JP2009514953A - ヒドロキシ及びアルコキシ置換１ｈ−イミダゾキノリン及び方法 - Google Patents
ヒドロキシ及びアルコキシ置換１ｈ−イミダゾキノリン及び方法 Download PDFInfo
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Abstract
２-位置にヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ又はアルコキシアルコキシ置換基を有する１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン類、これらの化合物を含有する薬剤組成物、該化合物の製造方法、中間体、及び動物におけるサイトカイン生合成を誘導するため並びにウイルス性疾患及び新生物性疾患を含めた疾患の治療における免疫調節剤としてのこれらの化合物の使用方法を開示する。
Description
関連出願に対するクロスリファレンス
本発明は、米国仮出願No.60/733,952（２００５年１１月４日出願）に対する優先権を主張する、該仮出願は本明細書に援用される。
本発明は、米国仮出願No.60/733,952（２００５年１１月４日出願）に対する優先権を主張する、該仮出願は本明細書に援用される。
背景
ある一定の化合物が、免疫応答調節剤（ＩＲＭｓ）として有用であることが発見されており、このことがこれらの化合物を多様な疾患の治療に役に立つものにしている。しかし、サイトカイン生合成の誘導又は他の手段によって免疫応答を調節する能力を有する化合物が依然として関心を持たれ、必要とされている。
ある一定の化合物が、免疫応答調節剤（ＩＲＭｓ）として有用であることが発見されており、このことがこれらの化合物を多様な疾患の治療に役に立つものにしている。しかし、サイトカイン生合成の誘導又は他の手段によって免疫応答を調節する能力を有する化合物が依然として関心を持たれ、必要とされている。
発明の概要
ある一定の２−ヒドロキシ−及び２−アルコキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンがサイトカイン生合成を調節することが、今回発見された。１態様では、本発明は、下記式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ：
ある一定の２−ヒドロキシ−及び２−アルコキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンがサイトカイン生合成を調節することが、今回発見された。１態様では、本発明は、下記式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ：
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２、ｎ及びｍは以下で定義するとおりである］
で示される化合物と、それらの製薬的に受容される塩を提供する。
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで示される化合物若しくは塩は、動物に投与したときの、サイトカイン生合成を調節する（例えば、１つ以上のサイトカインの生合成又は産生を誘導する）、そして他のやり方で免疫応答を調節する、それらの能力のためにＩＲＭｓとして有用である。幾つかの実施態様では、式Ｉで示される化合物又は塩は、インターフェロン（α）（ＩＦＮ−α）を選択的に誘導する、それらの能力のために免疫応答調節剤として特に有用である可能性があり、したがって、炎症誘発性(pro-inflammatory)サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）をも誘導する又は高レベルの炎症誘発性サイトカインを誘導する化合物を超える利益を提供する。サイトカイン生合成を調節する能力は、該化合物を、免疫応答のこのような変化に反応しやすい、例えばウイルス性疾患及び新生物性疾患のような、多様な状態の治療に有用なものにする。
で示される化合物と、それらの製薬的に受容される塩を提供する。
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで示される化合物若しくは塩は、動物に投与したときの、サイトカイン生合成を調節する（例えば、１つ以上のサイトカインの生合成又は産生を誘導する）、そして他のやり方で免疫応答を調節する、それらの能力のためにＩＲＭｓとして有用である。幾つかの実施態様では、式Ｉで示される化合物又は塩は、インターフェロン（α）（ＩＦＮ−α）を選択的に誘導する、それらの能力のために免疫応答調節剤として特に有用である可能性があり、したがって、炎症誘発性(pro-inflammatory)サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）をも誘導する又は高レベルの炎症誘発性サイトカインを誘導する化合物を超える利益を提供する。サイトカイン生合成を調節する能力は、該化合物を、免疫応答のこのような変化に反応しやすい、例えばウイルス性疾患及び新生物性疾患のような、多様な状態の治療に有用なものにする。
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩで示される化合物を含有する薬剤組成物をも提供する。
特に重要な、別の実施態様では、本発明は、動物細胞におけるサイトカイン生合成を誘導し、動物細胞におけるＩＦＮ−αを選択的に誘導して、動物におけるウイルス性疾患を治療し、及び／又は動物における新生物性疾患を治療する方法であって、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩで示される１つ以上の化合物及び／又はそれらの製薬的に受容される塩を該動物に投与することによる方法を提供する。
特に重要な、別の実施態様では、本発明は、動物細胞におけるサイトカイン生合成を誘導し、動物細胞におけるＩＦＮ−αを選択的に誘導して、動物におけるウイルス性疾患を治療し、及び／又は動物における新生物性疾患を治療する方法であって、式Ｉ、ＩＩ及び／又はＩＩＩで示される１つ以上の化合物及び／又はそれらの製薬的に受容される塩を該動物に投与することによる方法を提供する。
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで示される化合物と、これらの化合物の合成に有用な中間体化合物との合成方法を提供する。
本明細書で用いる限り、不定冠詞（“a”、“an”）、冠詞（“the”）、少なくとも１つ（“at least one”）及び１つ以上（“one or more”）は互変的に用いられる。
本明細書で用いる限り、不定冠詞（“a”、“an”）、冠詞（“the”）、少なくとも１つ（“at least one”）及び１つ以上（“one or more”）は互変的に用いられる。
“含むこと(comprising)”とその変形は、これらの用語が明細書及び特許請求の範囲に出現する場合には、限定の意味を有さない。
本発明の上記概要は、開示した実施態様の各々又は本発明の実施の全てを記載することを意図していない。以下の記載は、具体的な実施態様をより詳しく例示する。ガイダンスも、本明細書に例のリストによって提供するが、これらのリストは種々な組み合わせで利用することができる。それぞれの場合に、列挙したリストは代表的なグループとしてのみ役立つのであり、排他的なリストと解釈すべきではない。
本発明の具体的な実施態様の詳細な説明
本発明は、下記式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ：
本発明の上記概要は、開示した実施態様の各々又は本発明の実施の全てを記載することを意図していない。以下の記載は、具体的な実施態様をより詳しく例示する。ガイダンスも、本明細書に例のリストによって提供するが、これらのリストは種々な組み合わせで利用することができる。それぞれの場合に、列挙したリストは代表的なグループとしてのみ役立つのであり、排他的なリストと解釈すべきではない。
本発明の具体的な実施態様の詳細な説明
本発明は、下記式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ：
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２、ｎ及びｍは、以下で定義するとおりである］
で示される化合物と、それらの製薬的に受容される塩を提供する。
で示される化合物と、それらの製薬的に受容される塩を提供する。
１実施態様では、本発明は、下記式Ｉ：
で示される化合物又はその製薬的に受容される塩を提供する、上記式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキレニル、及びＣ１−Ｃ４アルコキシＣ２−Ｃ４アルキレニルから成る群から選択される；
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、及び−Ｎ（Ｒ９）２から成る群から選択される；
ｎは０〜４の整数である；
Ｒ１は、水素、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｙ−Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−Ｒ５、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｒ５、−Ｘ１−Ｈｅｔ、及び−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４から成る群から選択される；
Ａｒは、アリールとヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールとヘテロアリールの各々は、非置換であるか、又はアルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される；
Ａｒ’は、アリーレンとヘテロアリーレンから成る群から選択され、該アリーレンとヘテロアリーレンの各々は、非置換であるか、又はアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される；
Ｈｅｔは、ヘテロサイクリルであり、該ヘテロサイクリルは、非置換であるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びオキソから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される；
Ｘ１は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１１は、水素とＣ１−Ｃ３アルキレンから成る群から選択される；
Ｒ３は、−Ｚ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、及び−Ｚ−Ｘ−Ｒ５から成る群から選択される；
ｍは０又は１である；但し、ｍが１である場合には、ｎは０又は１である；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロサイクリレンから成る群から選択され、この場合に、該アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン若しくはヘテロサイクリレンによって中断されている若しくは末端形成されていることも可能であり、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていることも可能である；
Ｙは、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキレニル、及びＣ１−Ｃ４アルコキシＣ２−Ｃ４アルキレニルから成る群から選択される；
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、及び−Ｎ（Ｒ９）２から成る群から選択される；
ｎは０〜４の整数である；
Ｒ１は、水素、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｙ−Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−Ｒ５、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｒ５、−Ｘ１−Ｈｅｔ、及び−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４から成る群から選択される；
Ａｒは、アリールとヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールとヘテロアリールの各々は、非置換であるか、又はアルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される；
Ａｒ’は、アリーレンとヘテロアリーレンから成る群から選択され、該アリーレンとヘテロアリーレンの各々は、非置換であるか、又はアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される；
Ｈｅｔは、ヘテロサイクリルであり、該ヘテロサイクリルは、非置換であるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びオキソから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される；
Ｘ１は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１１は、水素とＣ１−Ｃ３アルキレンから成る群から選択される；
Ｒ３は、−Ｚ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、及び−Ｚ−Ｘ−Ｒ５から成る群から選択される；
ｍは０又は１である；但し、ｍが１である場合には、ｎは０又は１である；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロサイクリレンから成る群から選択され、この場合に、該アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン若しくはヘテロサイクリレンによって中断されている若しくは末端形成されていることも可能であり、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていることも可能である；
Ｙは、
からなる群から選択される；
Ｚは、結合又は−Ｏ−である；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及びヘテロサイクリルから成る群から選択され、この場合、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及びヘテロサイクリル基は、非置換であることも、又はアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロサイクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロサイクリルの場合には、オキソもから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されることも可能である；
Ｒ５は、
Ｚは、結合又は−Ｏ−である；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及びヘテロサイクリルから成る群から選択され、この場合、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及びヘテロサイクリル基は、非置換であることも、又はアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロサイクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロサイクリルの場合には、オキソもから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されることも可能である；
Ｒ５は、
から成る群から選択される；
Ｒ６は、＝Ｏと＝Ｓから成る群から選択される；
Ｒ７は、Ｃ２−Ｃ７アルキレンである；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキレニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニル、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニル、及びヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニルから成る群から選択される；
Ｒ９は、水素とアルキルから成る群から選択される；
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ８アルキレンである；
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−から成る群から選択される；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−及び−ＣＨ２−から成る群から選択される；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−から成る群から選択される；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−から成る群から選択される；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−から成る群から選択される；そして
ａとｂは、ａ＋ｂが７以下であるという条件で、独立的に１〜６の整数である。
Ｒ６は、＝Ｏと＝Ｓから成る群から選択される；
Ｒ７は、Ｃ２−Ｃ７アルキレンである；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキレニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニル、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニル、及びヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニルから成る群から選択される；
Ｒ９は、水素とアルキルから成る群から選択される；
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ８アルキレンである；
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−から成る群から選択される；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−及び−ＣＨ２−から成る群から選択される；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−から成る群から選択される；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−から成る群から選択される；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−から成る群から選択される；そして
ａとｂは、ａ＋ｂが７以下であるという条件で、独立的に１〜６の整数である。
別の実施態様では、本発明は、プロドラッグである、下記式ＩＩで示される化合物又はその製薬的に受容される塩を提供する：
式中、
Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、−ＣＨ（ＯＣ１−Ｃ４アルキル）Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ１及び−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１から成る群から選択される；
Ｒ’とＲ”は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルから成る群から独立的に選択され、これらの各々は非置換であることも、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２から成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されることも可能である、但し、Ｒ”は水素であることも可能である；
α−アミノアシルは、ラセミ酸、Ｄ−及びＬ−アミノ酸から成る群から選択されるアミノ酸に由来するα−アミノアシル基である；
Ｙ’は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びベンジルから成る群から選択される；
Ｙ０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、及びジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニルから成る群から選択される；
Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及び４−Ｃ１−Ｃ４アルキルピペラジン−１−イルから成る群から選択される；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、ｍ及びｎは、上記式Ｉにおいて定義したとおりである。
Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、−ＣＨ（ＯＣ１−Ｃ４アルキル）Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ１及び−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１から成る群から選択される；
Ｒ’とＲ”は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルから成る群から独立的に選択され、これらの各々は非置換であることも、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２から成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されることも可能である、但し、Ｒ”は水素であることも可能である；
α−アミノアシルは、ラセミ酸、Ｄ−及びＬ−アミノ酸から成る群から選択されるアミノ酸に由来するα−アミノアシル基である；
Ｙ’は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びベンジルから成る群から選択される；
Ｙ０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、及びジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニルから成る群から選択される；
Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及び４−Ｃ１−Ｃ４アルキルピペラジン−１−イルから成る群から選択される；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、ｍ及びｎは、上記式Ｉにおいて定義したとおりである。
別の実施態様では、プロドラッグである、下記式ＩＩＩで示される化合物又はその製薬的に受容される塩を提供する：
上記式中、
Ｇ２は、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’から成る群から選択される；
Ｘ２は、結合；−ＣＨ２−Ｏ−；−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−；−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−；及び−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合の、−ＣＨ２−ＮＨ−から成る群から選択される；
Ｒ’とＲ”は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから成る群から独立的に選択され、これらの各々は、非置換であることも、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２から成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されることも可能である、但し、Ｒ”は水素であることも可能である；
α−アミノアシルは、ラセミ酸、Ｄ−及びＬ−アミノ酸から成る群から選択されるアミノ酸に由来するα−アミノアシル基である；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ、ｍ及びｎは、上記式Ｉにおいて定義したとおりである。
Ｇ２は、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’から成る群から選択される；
Ｘ２は、結合；−ＣＨ２−Ｏ−；−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−；−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−；及び−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合の、−ＣＨ２−ＮＨ−から成る群から選択される；
Ｒ’とＲ”は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから成る群から独立的に選択され、これらの各々は、非置換であることも、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２から成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されることも可能である、但し、Ｒ”は水素であることも可能である；
α−アミノアシルは、ラセミ酸、Ｄ−及びＬ−アミノ酸から成る群から選択されるアミノ酸に由来するα−アミノアシル基である；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ、ｍ及びｎは、上記式Ｉにおいて定義したとおりである。
本明細書に提示する化合物のいずれに関しても、任意のその実施態様における下記変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ４、Ｒ１１、Ｘ、Ｘ１、Ｙ、Ｙ１、Ａ、Ｑ等）の各変数は、当業者によって理解されるであろうように、任意のそれらの実施態様における他の変数のいずれか１つ以上と組み合わせて、本明細書に記載する式のいずれかに関連付けることができる。得られた変数組み合わせの各々は、本発明の実施態様である。
例えば、式ＩＩで示される、ある一定の実施態様に関して、Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、−ＣＨ（ＯＣ１−Ｃ４アルキル）Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ１及び−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１から成る群から選択される。これらの実施態様のうちの幾つかに関して、Ｒ’とＲ”は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルから成る群から独立的に選択され、これらの各々は、非置換であることも、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２から成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されることも可能である、但し、Ｒ”は水素であることも可能である；
α−アミノアシルは、ラセミ酸、Ｄ−及びＬ−アミノ酸から成る群から選択されるアミノ酸に由来するα−アミノアシル基である；
Ｙ’は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びベンジルから成る群から選択される；
Ｙ０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、及びジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニルから成る群から選択される；並びに
Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及び４−Ｃ１−Ｃ４アルキルピペラジン−１−イルから成る群から選択される。
α−アミノアシルは、ラセミ酸、Ｄ−及びＬ−アミノ酸から成る群から選択されるアミノ酸に由来するα−アミノアシル基である；
Ｙ’は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びベンジルから成る群から選択される；
Ｙ０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、及びジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニルから成る群から選択される；並びに
Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及び４−Ｃ１−Ｃ４アルキルピペラジン−１−イルから成る群から選択される。
式ＩＩで示される上記実施態様のいずれかを含めた、ある一定の実施態様に関して、Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’から成る群から選択される。
式ＩＩで示される上記実施態様のいずれかを含めた、ある一定の実施態様に関して、Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノ−Ｃ２−Ｃ１１アシル、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’から成る群から選択される。α−アミノ−Ｃ２−Ｃ１１アシルは、総数少なくとも２個の炭素原子及び総数１１個までの炭素原子を含有するα−アミノ酸を包含し、Ｏ、Ｓ及びＮから成る群から選択される１個以上のヘテロ原子を包含することもできる。
例えば、式ＩＩＩで示される、ある一定の実施態様に関して、Ｇ２は、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’から成る群から選択される。これらの実施態様の幾つかに関して、Ｘ２は、結合；−ＣＨ２−Ｏ−；−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−；−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−；及び−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合の、−ＣＨ２−ＮＨ−から成る群から選択される；
Ｒ’とＲ”は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから成る群から独立的に選択され、これらの各々は、非置換であることも、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２から成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されることも可能である、但し、Ｒ”は水素であることも可能である；並びに、
α−アミノアシルは、ラセミ酸、Ｄ−及びＬ−アミノ酸から成る群から選択されるアミノ酸に由来するα−アミノアシル基である。
Ｒ’とＲ”は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから成る群から独立的に選択され、これらの各々は、非置換であることも、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２から成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されることも可能である、但し、Ｒ”は水素であることも可能である；並びに、
α−アミノアシルは、ラセミ酸、Ｄ−及びＬ−アミノ酸から成る群から選択されるアミノ酸に由来するα−アミノアシル基である。
α−アミノアシル基を含む上記実施態様のいずれかを包含する、ある一定の実施態様に関して、α−アミノアシルは、ラセミ酸、Ｄ−及びＬ−アミノ酸から成る群から選択される天然生成アミノ酸に由来するα−アミノアシル基である。
α−アミノアシル基を含む上記実施態様のいずれかを包含する、ある一定の実施態様に関して、α−アミノアシルは、タンパク質中に見出されるアミノ酸に由来するα−アミノアシル基であり、この場合、該アミノ酸は、ラセミ酸、Ｄ−及びＬ−アミノ酸から成る群から選択される。
式ＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかを包含する、ある一定の実施態様に関して、Ｇ２は、α−アミノ−Ｃ２−Ｃ５アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、及びＣ１−Ｃ６アルキルカルバモイルから成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、式ＩＩで示されるＲ２基は、Ｇ２によって取り替えられ、この場合に、Ｇ２は、Ｇ２を含有する上記実施態様のいずれかにおけると同様に定義される。
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかを包含する、ある一定の実施態様に関して、Ｒ１は、水素、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｙ−Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−Ｒ５、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｒ５、−Ｘ１−Ｈｅｔ、及び−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４から成る群から選択される。
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかを包含する、ある一定の実施態様に関して、Ｒ１は−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒである。これらの実施態様の幾つかに関して、Ｒ１は、ベンジル、１−フェニルエチル、及びピリジニルメチルから成る群から選択され、これらの各々は非置換であるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びハロゲンから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される。これらの実施態様の幾つかに関して、Ｒ１は、ベンジル、４−メトキシベンジル、１−フェニルエチル、及びピリジン−３−イルメチルから成る群から選択される。
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかを包含する、ある一定の実施態様に関して、Ｒ１は、Ｒ１が−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒである場合を除いて、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｙ−Ｒ４である。これらの実施態様の幾つかに関して、各Ｒ１１は水素であり；Ａｒ’はフェニレンであり；−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｙ−Ｒ４中のＹは−ＮＨＱ−であり、この場合、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−から成る群から選択される；そして−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｙ−Ｒ４中のＲ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアリールアルキレニルから成る群から選択され、この場合、アルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ非置換であるか、又はアルキル、アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される。
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかを包含する、ある一定の実施態様に関して、Ｒ１は、Ｒ１が−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ又は−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｙ−Ｒ４である場合を除いて、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｒ５である。これらの実施態様の幾つかに関して、各Ｒ１１は水素であり；Ａｒ’はフェニレンであり；−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｒ５中のＲ５は、
［式中、Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、及び−Ｎ（アルキル）−から成る群から選択され、ａとｂは、それぞれ独立的に、１、２、又は３である］
で示される。
で示される。
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかを包含する、ある一定の実施態様に関して、Ｒ１は、Ｒ１が−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｙ−Ｒ４、又は−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｒ５である場合を除いて、−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４である。これらの実施態様の幾つかに関して、Ｘ１はＣ１−Ｃ４アルキレンであり；−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４中のＲ８は水素であり；−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４中のＱは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−から成る群から選択され；そして−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４中のＲ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びアリールアルキレニルから成る群から選択され、この場合に、アルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ非置換であるか、又はアルキル、アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される。或いは、これらの実施態様の幾つかに関して、Ｘ１はＣ１−Ｃ４アルキレンであり；−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４中のＲ８は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニルであり；−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４中のＱは結合であり；そして−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４中のＲ４は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル及びヘテロアリールアルキレニルから成る群から選択され、この場合に、アルキルは、アルコキシ及びヒドロキシから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかを包含する、ある一定の実施態様に関して、Ｒ１は、Ｒ１が−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｙ−Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｒ５又は−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４である場合を除いて、−Ｘ１−Ｈｅｔである。これらの実施態様の幾つかに関して、Ｈｅｔは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル及びジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イルから成る群から選択され、これらの各々は、アルキル及びヒドロキシから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかを包含する、ある一定の実施態様に関して、Ｒ１が−Ｘ１−Ｈｅｔであることができる場合に、Ｒ１はテトラヒドロピラニルメチルである。これらの実施態様の幾つかに関して、Ｒ１はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルである。
式Ｉ又はＩＩで示される上記実施態様のいずれかを包含する、ある一定の実施態様に関して、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４アルキレニル、及びＣ１−Ｃ４アルコキシＣ２−Ｃ４アルキレニルから成る群から選択される。
式Ｉ又はＩＩで示される上記実施態様のいずれかを包含する、ある一定の実施態様に関して、Ｒ２は水素である。
式Ｉ又はＩＩで示される上記実施態様のいずれかを包含する、ある一定の実施態様に関して、Ｒ２は、Ｒ２が水素である場合を除いて、エチル又はプロピルである。
式Ｉ又はＩＩで示される上記実施態様のいずれかを包含する、ある一定の実施態様に関して、Ｒ２は、Ｒ２が水素である場合を除いて、エチル又はプロピルである。
式Ｉ又はＩＩで示される上記実施態様のいずれかを包含する、ある一定の実施態様に関して、Ｒ２はエチル又はプロピルであり、Ｒ１は水素である、但し、Ｒ２が水素である場合又はＲ１が−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｙ−Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｒ５、−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４若しくは−Ｘ１−Ｈｅｔである場合を除外する。
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかを包含する、ある一定の実施態様に関して、Ｒ３は、−Ｚ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、及び−Ｚ−Ｘ−Ｒ５から成る群から選択される。
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかを包含する、ある一定の実施態様に関して、Ｒ３は、ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、又はベンジルオキシである。これらの実施態様の幾つかに関して、ｎは０である。
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかを包含する、ある一定の実施態様に関して、Ｒ３は７−位置に存在する。これらの実施態様の幾つかに関して、ｎは０である。
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかを包含する、ある一定の実施態様に関して、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ及び−Ｎ（Ｒ９）２から成る群から選択される。
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかを包含する、ある一定の実施態様に関して、Ｒはヒドロキシである。これらの実施態様の幾つかに関して、ｎは１である。これらの実施態様の幾つかに関して、ｍは０である。
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかを包含する、ある一定の実施態様に関して、ｍとｎは両方とも０である、但し、ｍとｎに関するこの定義が許されない場合を除外する。
１実施態様では、本発明は、４−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール、４−アミノ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール、４−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール、及び４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オールから成る群から選択される化合物、又はその製薬的に受容される塩を提供する。
別の実施態様では、本発明は、化合物４−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール又はその製薬的に受容される塩を提供する。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及びヘテロサイクリルから成る群から選択され、この場合、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及びヘテロサイクリル基は、非置換であることも、又はアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロサイクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロサイクリルの場合には、オキソもから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されることも可能である。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアリールアルキレニルから成る群から選択され、この場合にアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ非置換であるか、又はアルキル、アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル及びアリールアルキレニルから成る群から選択され、この場合にアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ非置換であるか、又はアルキル、アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル及びヘテロアリールアルキレニルから成る群から選択され、この場合にアルキルは、アルコキシ及びヒドロキシから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ５は、
から成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ５は、
ある一定の実施態様に関して、Ｒ５は、
である。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ６は、＝Ｏと＝Ｓから成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ６は＝Ｏである。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ６は、＝Ｏと＝Ｓから成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ６は＝Ｏである。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ６は＝Ｓである。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ７はＣ２−Ｃ７アルキレンである。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ７はＣ２−Ｃ４アルキレンである。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ７はＣ２−Ｃ７アルキレンである。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ７はＣ２−Ｃ４アルキレンである。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ７はエチレンである。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニル、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニル、及びヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニルから成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニル、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニル、及びヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニルから成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニルである。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニルである。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニルである。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ８は水素である。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ９は、水素とアルキルから成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ１０はＣ３−Ｃ８アルキレンである。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ９は、水素とアルキルから成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ１０はＣ３−Ｃ８アルキレンである。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ１０はペンチレンである。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ１１は、水素とＣ１−Ｃ３アルキレンから成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ１１は、水素とＣ１−Ｃ３アルキレンから成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ１１はメチルである。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ１１は水素である。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルから成る群から選択され、これらの各々は非置換であることも、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２から成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されることも可能である。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ１１は水素である。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルから成る群から選択され、これらの各々は非置換であることも、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２から成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されることも可能である。
ある一定の実施態様に関して、Ｒ”は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルから成る群から選択され、これらの各々は非置換であることも、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２から成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されることも可能である。
ある一定の実施態様に関して、Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−から成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−及び−Ｎ（アルキル）−から成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−及び−Ｎ（アルキル）−から成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ａは−Ｏ−である。
ある一定の実施態様に関して、Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−及び−ＣＨ２−から成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−及び−ＣＨ２−から成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ａｒは、アリールとヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールとヘテロアリールの各々は、非置換であるか、又はアルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される。
ある一定の実施態様に関して、Ａｒはフェニルである。
ある一定の実施態様に関して、Ａｒはピリジニルである。
ある一定の実施態様に関して、Ａｒ’は、アリーレンとヘテロアリーレンから成る群から選択され、該アリーレンとヘテロアリーレンの各々は、非置換であるか、又はアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される。
ある一定の実施態様に関して、Ａｒはピリジニルである。
ある一定の実施態様に関して、Ａｒ’は、アリーレンとヘテロアリーレンから成る群から選択され、該アリーレンとヘテロアリーレンの各々は、非置換であるか、又はアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される。
ある一定の実施態様に関して、Ａｒ’はフェニレンである。
ある一定の実施態様に関して、Ｈｅｔはヘテロサイクリルであり、該ヘテロサイクリルは、非置換であるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びオキソから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される。
ある一定の実施態様に関して、Ｈｅｔはヘテロサイクリルであり、該ヘテロサイクリルは、非置換であるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びオキソから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される。
ある一定の実施態様に関して、Ｈｅｔはヘテロサイクリルであり、該ヘテロサイクリルは、非置換であるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びオキソから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される。
ある一定の実施態様に関して、Ｈｅｔは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル及びジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イルから成る群から選択され、これらの各々は、アルキルとヒドロキシから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
ある一定の実施態様に関して、Ｈｅｔはテトラヒドロピラニルである。
ある一定の実施態様に関して、Ｈｅｔはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
ある一定の実施態様に関して、Ｈｅｔはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
ある一定の実施態様に関して、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−から成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−から成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−である。
ある一定の実施態様に関して、Ｑは−Ｃ（Ｒ６）−である。
ある一定の実施態様に関して、Ｑは−Ｃ（Ｒ６）−である。
ある一定の実施態様に関して、Ｑは結合である。
ある一定の実施態様に関して、Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−から成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−から成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｖは−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−である。
ある一定の実施態様に関して、Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−から成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−から成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｗは結合である。
ある一定の実施態様に関して、Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロサイクリレンから成る群から選択され、この場合に、該アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン若しくはヘテロサイクリレンによって中断されている若しくは末端形成されていることも可能であり、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていることも可能である。
ある一定の実施態様に関して、Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロサイクリレンから成る群から選択され、この場合に、該アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン若しくはヘテロサイクリレンによって中断されている若しくは末端形成されていることも可能であり、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていることも可能である。
ある一定の実施態様に関して、ＸはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
ある一定の実施態様に関して、Ｘはメチレンである。
ある一定の実施態様に関して、Ｘ１は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていることも可能であるＣ１−Ｃ６アルキレンである。
ある一定の実施態様に関して、Ｘはメチレンである。
ある一定の実施態様に関して、Ｘ１は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていることも可能であるＣ１−Ｃ６アルキレンである。
ある一定の実施態様に関して、Ｘ１はＣ１−Ｃ４アルキレンである。
ある一定の実施態様に関して、Ｘ２は、結合；−ＣＨ２−Ｏ−；−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−；−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−；及び−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合の、−ＣＨ２−ＮＨ−から成る群から選択される．
ある一定の実施態様に関して、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
ある一定の実施態様に関して、Ｘ２は、結合；−ＣＨ２−Ｏ−；−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−；−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−；及び−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合の、−ＣＨ２−ＮＨ−から成る群から選択される．
ある一定の実施態様に関して、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
から成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｙは−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−である。
ある一定の実施態様に関して、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、及び−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−から成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｙは−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−である。
ある一定の実施態様に関して、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、及び−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−から成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｙは−ＮＨＱ−である。
ある一定の実施態様に関して、Ｙは、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、及び−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−から成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｙは、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、及び−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−から成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及び４−Ｃ１−Ｃ４アルキルピペラジン−１−イルから成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｙ０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、及びジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニルから成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｙ’は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びベンジルから成る群から選択される。
ある一定の実施態様に関して、Ｚは結合又は−Ｏ−である。
ある一定の実施態様に関して、Ｚは結合又は−Ｏ−である。
ある一定の実施態様に関して、Ｚは結合である。
ある一定の実施態様に関して、Ｚは−Ｏ−である。
ある一定の実施態様に関して、ａとｂは、ａ＋ｂが７以下であるという条件で、独立的に１〜６の整数である。ある一定の実施態様に関して、ａとｂはそれぞれ独立的に１、２、又は３である。ある一定の実施態様に関して、ａとｂはそれぞれ２である。
ある一定の実施態様に関して、Ｚは−Ｏ−である。
ある一定の実施態様に関して、ａとｂは、ａ＋ｂが７以下であるという条件で、独立的に１〜６の整数である。ある一定の実施態様に関して、ａとｂはそれぞれ独立的に１、２、又は３である。ある一定の実施態様に関して、ａとｂはそれぞれ２である。
ある一定の実施態様に関して、ｍは０又は１である、但し、ｍが１である場合に、ｎは０又は１である。
ある一定の実施態様に関して、ｍは１であり、ｎは０又は１である。
ある一定の実施態様に関して、ｍは１であり、ｎは０又は１である。
ある一定の実施態様に関して、ｍは１であり、ｎは０である。
ある一定の実施態様に関して、ｍは０である。
ある一定の実施態様に関して、ｎは０〜４の整数である。
ある一定の実施態様に関して、ｍは０である。
ある一定の実施態様に関して、ｎは０〜４の整数である。
ある一定の実施態様に関して、ｎは１である。
ある一定の実施態様に関して、ｎは０である。
ある一定の実施態様に関して、ｍは０であり、ｎは０である。
ある一定の実施態様に関して、ｎは０である。
ある一定の実施態様に関して、ｍは０であり、ｎは０である。
ある一定の実施態様に関して、本発明は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかの化合物若しくは塩の治療有効量と、製薬的に受容されるキャリヤーを含む薬剤組成物を提供する。
ある一定の実施態様に関して、本発明は、動物におけるサイトカイン生合成を誘導する方法であって、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかの化合物若しくは塩の有効量を、又は式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかの化合物若しくは塩の有効量を含む薬剤組成物を該動物に投与することを含む方法を提供する。これらの実施態様の幾つかに関して、サイトカインは、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０及びＩＬ−１２から成る群から選択される。これらの実施態様の幾つかに関して、サイトカインはＩＦＮ−α又はＴＮＦ−αである。これらの実施態様の幾つかに関して、サイトカインはＩＦＮ−αである。
ある一定の実施態様に関して、本発明は、動物におけるＩＦＮ−αの生合成を選択的に誘導する方法であって、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかの化合物若しくは塩の有効量を、又は式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかの化合物若しくは塩の有効量を含む薬剤組成物を該動物に投与することを含む方法を提供する。
ある一定の実施態様に関して、本発明は、動物におけるウイルス性疾患を治療する方法であって、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかの化合物若しくは塩の治療有効量を、又は式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかの化合物若しくは塩の治療有効量を含む薬剤組成物を該動物に投与することを含む方法を提供する。
ある一定の実施態様に関して、本発明は、動物におけるウイルス性疾患を治療する方法であって、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかの化合物若しくは塩の治療有効量を、又は式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかの化合物若しくは塩の治療有効量を含む薬剤組成物を該動物に投与して、該動物におけるＩＦＮ−αの生合成を選択的に誘導することを含む方法を提供する。
ある一定の実施態様に関して、本発明は、動物における新生物性疾患を治療する方法であって、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかの化合物若しくは塩の治療有効量を、又は式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかの化合物若しくは塩の治療有効量を含む薬剤組成物を該動物に投与することを含む方法を提供する。
ある一定の実施態様に関して、本発明は、動物における新生物性疾患を治療する方法であって、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかの化合物若しくは塩の治療有効量を、又は式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで示される上記実施態様のいずれかの化合物若しくは塩の治療有効量を含む薬剤組成物を該動物に投与して、該動物におけるＩＦＮ−αの生合成を選択的に誘導することを含む方法を提供する。
本明細書で用いる限り、“アルキル”、“アルケニル”、“アルキニル”及び接頭語“アルク−(alk−)”は、直鎖基と分枝鎖基の両方及び環式基、例えばシクロアルキルとシクロアルケニルを含む。特に指定しない限り、これらの基は、炭素原子１〜２０個を含有し、アルケニル基は炭素原子２〜２０個を含有し、アルキニル基は炭素原子２〜２０個を含有する。幾つかの実施態様では、これらの基は、合計で、炭素原子１０個まで、炭素原子８個まで、炭素原子６個まで又は炭素原子４個までを有する。環式基は、単環式又は多環式であることができ、好ましくは、環炭素原子３〜１０個を有する。典型的な環式基はシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、並びに
置換及び非置換のボルニル、ノルボルニル及びノルボルネニルを包含する。
置換及び非置換のボルニル、ノルボルニル及びノルボルネニルを包含する。
他に指定しない限り、“アルキレン”、“−アルキレン−”、“アルケニレン”、“−アルケニレン−”、“アルキニレン”、及び“−アルキニレン−”は、上記で定義した“アルキル”、“アルケニル”及び“アルキニル”基の二価形である。“アルキレニル”、“アルケニレニル”及び“アルキニレニル”なる用語は、“アルキレン”、“アルケニレン”、及び“アルキニレン”がそれぞれ置換される場合に用いられる。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が付着する“アルキレン”部分を含む。
“ハロアルキル”なる用語は、過フッ素化基(perfluorinated groups)を含めた、１つ以上のハロゲン原子によって置換されているアルキル基を含む。このことは、接頭語“ハロ−”を含む、他の基にも該当する。適当なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチル等である。
本明細書で用いる“アリール”なる用語は、炭素環式芳香族環又は環系を包含する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル及びインデニルを包含する。
他に指定しない限り、“ヘテロ原子”なる用語は、原子Ｏ、Ｓ又はＮを意味する。
“ヘテロアリール”なる用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する芳香族環又は環系を包含する。幾つかの実施態様では、“ヘテロアリール”なる用語は、炭素原子２〜１２個、環１〜３個、ヘテロ原子１〜４個並びにヘテロ原子としてのＯ、Ｓ及び／又はＮを含有する環又は環系を包含する。適当なヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等を包含する。
“ヘテロアリール”なる用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する芳香族環又は環系を包含する。幾つかの実施態様では、“ヘテロアリール”なる用語は、炭素原子２〜１２個、環１〜３個、ヘテロ原子１〜４個並びにヘテロ原子としてのＯ、Ｓ及び／又はＮを含有する環又は環系を包含する。適当なヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等を包含する。
“ヘテロサイクリル(heterocyclyl)”なる用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する非芳香族環又は環系を包含し、上記ヘテロアリール基の完全飽和及び部分的不飽和誘導体の全てを包含する。幾つかの実施態様では、“ヘテロサイクリル”なる用語は、炭素原子２〜１２個、環１〜３個、ヘテロ原子１〜４個並びにヘテロ原子としてのＯ、Ｓ及びＮを含有する環又は環系を包含する。典型的なヘテロサイクリル基は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、１，４−オキサゼパニル、ホモピペラジニル（ジアゼパニル）、１，３−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル等を包含する。
“ヘテロサイクリル”なる用語は、二環式及び三環式複素環系を包含する。このような環系は、縮合した及び／又は架橋した環及びスピロ環を包含する。縮合環は、飽和又は部分的飽和環の他に、芳香環、例えばベンゼン環を包含することができる。スピロ環は、１つのスピロ原子によって結合した２つの環と、２つのスピロ原子によって結合した３つの環を包含する。
“ヘテロサイクリル”が窒素原子を含有する場合には、ヘテロサイクリル基の付着点は窒素原子であることができる。
“アリーレン”、“ヘテロアリーレン”及び“ヘテロサイクリレン”なる用語は、上記で定義した“アリール”、“ヘテロアリール”及び“ヘテロサイクリル”基の二価形である。“アリーレニル”、“ヘテロアリーレニル”及び“ヘテロサイクリレニル”なる用語は、“アリーレン”、“ヘテロアリーレン”及び“ヘテロサイクリレン”がそれぞれ置換されるときに用いられる。例えば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が付着しているアリーレン部分を含む。
“アリーレン”、“ヘテロアリーレン”及び“ヘテロサイクリレン”なる用語は、上記で定義した“アリール”、“ヘテロアリール”及び“ヘテロサイクリル”基の二価形である。“アリーレニル”、“ヘテロアリーレニル”及び“ヘテロサイクリレニル”なる用語は、“アリーレン”、“ヘテロアリーレン”及び“ヘテロサイクリレン”がそれぞれ置換されるときに用いられる。例えば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が付着しているアリーレン部分を含む。
本明細書に記載するいずれかの式に、基（又は置換基又は変数(variable)）が１度以上出現する場合に、各基（又は置換基又は変数）は、明記されているか否かに拘わらず、独立的に選択される。例えば、式：
に関して、各Ｒ７基は独立的に選択される。別の例では、１つより多いＹ基が存在する場合に、各Ｙ基は独立的に選択される。さらなる例では、１つより多い−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４基が存在する（例えば、１つより多い−Ｙ−Ｒ４基が存在し、両方が−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−基を含有する）場合に、各Ｒ８基は独立的に選択され、各Ｑ基は独立的に選択され、各Ｒ４基は独立的に選択される。
本発明は、本明細書に記載する化合物（中間体を包含する）を、異性体（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）、塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグ等を含めた、それらの製薬的に受容される形態のいずれかで包含する。特に、化合物が光学的に活性である場合には、本発明は具体的に該化合物のエナンチオマーの各々、並びに該エナンチオマーのラセミ混合物を包含する。“化合物”なる用語が、明記されているか否かに拘わらず（時には、塩が明記されているとしても）、このような形態のいずれか又は全てを包含することを理解すべきである。
“プロドラッグ”なる用語は、in vivoで変換して、上記塩形、溶媒和形、多形体又は異性体形の免疫応答調節化合物を生じることができる化合物を意味する。プロドラッグはそれ自体で、上記塩形、溶媒和形、多形体又は異性体形のいずれかで、免疫応答調節化合物であることができる。該変換は、例えば、化学的生体内変換（例えば、血液中での、加溶媒分解若しくは加水分解）又は酵素的生体内変換によるような、種々な機構によって起こりうる。プロドラッグの使用についての考察は、T. Higuchi と W. Stella, によって"Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series,と Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に与えられている。
本発明の化合物（中間体も包含）は、種々な互変異性体形で存在することができ、このような形態の全ては本発明の範囲内に包含される。“互変体”又は“互変異性形”なる用語は、低エネルギー・バリヤーを介して相互転換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変体（プロトタイプ互変体）は、例えばケト−エノールのような、プロトンの移行を介した相互転換と、イミン−エナミン異性化を包含する。本発明の化合物がＲ２基として水素原子を有する場合には、２−位置と３−位置における酸素原子間のプロトン移行が起こりうる。例えば、下記式ＩａとＩｂは、相互の互変異性形であり、式ＩＩａとＩＩｂは相互の互変異性形である。
化合物の製造
本発明の化合物は、特に、本明細書に含有される記載を考慮して、化学技術分野で周知の方法と同様な方法を包含する合成ルートによって、合成することができる。出発物質は一般に、例えばAldrich Chemicals(Milwaukee, Wisconsin, USA)のような商業的供給源から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を用いて、容易に製造される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v.1-19, Wiley, New York, (1967-1999 ed.); Alan R. Katritsky, Otto Meth- Cohn, Charles W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, v.1- 6, Pergamon Press, Oxford, England, (1995); Barry M. Trost and Ian Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, v.1-8, Pergamon Press, Oxford, England, (1991); 又は Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin, Germanyに一般的に記載されている方法によって製造される。サプルメント（Beilstein online databaseを介しても入手可能）も包含する）。
本発明の化合物は、特に、本明細書に含有される記載を考慮して、化学技術分野で周知の方法と同様な方法を包含する合成ルートによって、合成することができる。出発物質は一般に、例えばAldrich Chemicals(Milwaukee, Wisconsin, USA)のような商業的供給源から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を用いて、容易に製造される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v.1-19, Wiley, New York, (1967-1999 ed.); Alan R. Katritsky, Otto Meth- Cohn, Charles W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, v.1- 6, Pergamon Press, Oxford, England, (1995); Barry M. Trost and Ian Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, v.1-8, Pergamon Press, Oxford, England, (1991); 又は Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin, Germanyに一般的に記載されている方法によって製造される。サプルメント（Beilstein online databaseを介しても入手可能）も包含する）。
例示のために、以下に示す反応スキームは、本発明の化合物並びに重要な中間体を合成するための可能なルートを提供する。個々の反応工程のさらに詳細な説明のためには、以下の実施例の項を参照のこと。本発明の化合物を合成するために、他の合成ルートも使用可能であることを、当業者は理解するであろう。反応スキームには、特定の出発物質及び反応試薬を示して、以下で考察するが、他の出発物質及び反応試薬を容易に代用して、多様な誘導体及び／又は反応条件を与えることができる。さらに、以下に記載する方法によって製造される化合物の多くは、本開示を考慮して、当業者に周知の慣用的方法を用いてさらに修飾することが可能である。
本発明の化合物の製造では、特定の官能基を、中間体上の他の官能基を反応させる間、保護することが、時には、必要になりうる。このような保護の必要性は、特定の官能基の性質及び反応工程の条件に依存して、変化するであろう。適当なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を包含する。適当なヒドロキシ保護基は、アセチル基と、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基のような、シリル基を包含する。保護基とそれらの使用についての一般的な説明に関しては、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, USA, 1991を参照のこと。
分離及び精製の慣用的な方法及び技術を用いて、本発明の化合物並びにそれに関連した、種々な中間体を単離することができる。このような技術は、例えば、あらゆる種類のクロマトグラフィー（高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、例えばシリカゲルのような、一般的吸収剤を用いるカラムクロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィー）、再結晶、及び示差（即ち、液体−液体）抽出方法を包含することができる。
本発明の化合物は、反応スキームＩ［この場合、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びｎは上記で定義したとおりである］に従って製造することができる。反応スキームＩの工程（１）では、式Ｖで示される２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリンを、式Ｒ１−ＮＨ２で示されるアミンと反応させる。この反応は、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下の、式Ｖで示される化合物の溶液に該アミンを加えることによって、便利に行うことができる。この反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような、適当な溶媒中で行われ、室温、周囲温度未満の温度（例えば、０℃）又は例えば溶媒の還流温度のような高温において行われることができる。式Ｖで示される、多くの２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンは知られており、既知方法によって製造することができる；例えば、米国特許No. 4,988,815（Andre et al.）及びNo.6,518,265(Kato et al.)を参照のこと。例えば、これらの化合物は、３−ニトロキノリン−２，４−ジオールを例えばオキシ塩化リン（ＩＩＩ）のような塩素化剤によって塩素化することによって容易に製造される；３−ニトロキノリン−２，４−ジオールは商業的に入手可能であるか、又はKohler et al., Chem. Ber. 60, p.1108 (1927); Buckle et al., J Med. Chem., 18, pp.726-732 (1975), 及び Kappe et al., J. Heterocyclic Chem. 25, p. 857, (1988)に記載されている方法に従って、置換アニリンから製造することができる。
式Ｒ１−ＮＨ２で示される、非常に多くのアミンが商業的に入手可能であり；他のものは既知方法によって製造することができる。例えば、多様な、置換及び非置換のアリールアルキレニルアミンと異性体（アミノメチル）ピリジンが商業的に入手可能である。式ＶＩ［式中、Ｒ１はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル基である］で示される化合物の製造に用いることができるテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルアミン塩酸塩の合成は報告されている；米国特許出願公開No.2004/0147543(Hays et al.),Examples477-480を参照のこと。
反応スキームＩの工程（１）に他の第１級アミンを用いて、その後の合成変換後に、式ＶＩ［式中、Ｒ１は上記で定義したとおりである］で示される化合物を得ることができる。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを工程（１）に用いて、Ｒ１位置にｔｅｒｔ−ブチル基を有する、式ＶＩで示される化合物若しくは塩を得ることができ、これは、該ｔｅｒｔ−ブチル置換化合物を例えばメタノールのような、適当な溶媒中で、例えば７５℃のような高温において塩酸と共に加熱することによって、Ｒ１が水素である、式ＶＩで示される化合物に転化させることができる。別の例では、工程（１）にアミノアルコールを用いて、Ｒ１位置にヒドロキシアルキル基を有する、式ＶＩで示される化合物を得ることができる。該ヒドロキシ基は、反応スキームＩにおける次の工程のために任意に保護して、その後に脱保護して、慣用的な塩素化方法を用いて、クロロ基に転化させることができる。Ｒ１位置にクロロアルキル基を有する、式ＶＩ若しくはＩＸで示される化合物を環状第２級アミンで処理して、Ｒ１が−Ｘ１−Ｈｅｔである化合物を得ることができる。多くの環状第２級アミンは、例えば非置換若しくは置換のピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンのように、商業的に入手可能であり；他のものは、慣用的な方法を用いて製造することができる。該反応は、例えばＤＭＦのような、適当な溶媒中のクロロアルキル置換化合物に環状第２級アミンを加えることによって、便利に行うことができる。該反応は、例えば６５℃のような高温において塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で便利に行うことができる。別の例では、Ｒ１が−Ｘ１−ＮＨ−Ｂｏｃであり、Ｂｏｃがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、式ＶＩで示される化合物を、以下の反応スキームＩＶの方法の１つを用いて、Ｒ１が−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４である、式ＶＩで示される化合物に転化させることができる。
反応スキームＩの工程（２）では、式ＶＩで示される化合物を還元して、式ＶＩＩで示される２−クロロキノリン−３，４−ジアミンを得る。該反応は、不均一水素化触媒として炭素付き白金を用いる不均一系水素化によって行うことができる。水素化は、Ｐａｒｒ装置において、例えばトルエン、メタノール、アセトニトリル又は酢酸エチルのような、適当な溶媒中で便利に行うことができる。該反応は室温において行うことができる。該還元は、米国特許No.5,395,937(Nikolaides et al.)に記載されている代替方法を用いて、行うことができる。式ＶＩＩで示される、幾つかの２−クロロキノリン−３，４−ジアミンは既知化合物である。例えば、米国特許No.4,988,815(Andre et al.); No.5,268,376(Gerster); No.5,756,747(Gerster); No.6,069,149(Nanba et al.); No.6,518,265(Kato et al.); No.6,683,088(Crooks et al.); 及びNo.6,664,260(Charles et al.)を参照のこと。
反応スキームＩの工程（３）では、式ＶＩＩで示される２−クロロキノリン−３，４−ジアミンを環化して、式ＶＩＩＩで示される４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール又は２−アルコキシ−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。Ｒ２が水素である、式ＶＩＩＩで示される化合物を製造するには、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン又はＤＭＦのような、適当な溶媒中で、式ＶＩＩで示される２−クロロキノリン−３，４−ジアミンを１，１’−カルボニルジイミダゾールと結合させることによって、該環化を便利に行うことができる。場合によっては、該反応を、例えばピリジンのような塩基の存在下で行うことができる。該反応は、室温において、又は好ましくは、溶媒の還流温度のような高温において行うことができる。或いは、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシＣ２−Ｃ４アルキレニルである化合物を製造するには、例えば酢酸のような、適当な溶媒中で式ＶＩＩで示される２−クロロキノリン−３，４−ジアミンをオルトカーボネート（例えば、テトラエチルオルトカーボネート）と結合させることによって、該環化を便利に行うことができる。該反応は、室温において又は例えば３０℃〜５０℃のような高温において行うことができる。
反応スキームＩの工程（４）では、式ＶＩＩＩで示される化合物をアミノ化して、式Ｉの亜属である式ＩＸで示される２−ヒドロキシ−又は２−アルコキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。この反応は、式ＶＩＩＩで示される化合物に例えばメタノールのような適当な溶媒中のアンモニアの溶液を加えて、反応を例えば１３５℃〜１７５℃、好ましくは１５０℃〜１７０℃のような高温で加熱することによって、便利に行われる。
幾つかの実施態様に関して、本発明の化合物を反応スキームＩＩ［この場合、Ｒ、Ｒ１及びｎは上記で定義したとおりであり、Ｒ２ａは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキレニル及びＣ１−Ｃ４アルコキシＣ２−Ｃ４アルキレニルから成る群から選択される］に従って、製造することができる。反応スキームＩの工程（１）では、式Ｘで示されるキノリン−３，４−ジアミンを環化して、式ＸＩで示される１，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−チオンを得る。この反応は、反応スキームＩの工程（３）に記載した条件下で１，１’−カルボニルジイミダゾールの代わりに１，１’−チオカルボニルジイミダゾールを用いて行うことができる。式Ｘで示される、幾つかのキノリン−３，４−ジアミンは知られているか又は既知方法によって製造することができる；例えば、米国特許No. 4,689,338 (Gerster),No. 5,268,376 (Gerster), No.5,389,640 (Gerster et al.), No.6,331,539 (Crooks et al.), No.6,451,810 (Coleman et al.), No.6,541,485 (Crooks et al.), No.6,660,747 (Crooks et al.), No.6,683,088 (Crooks et al.), No.6,656,938 (Crooks et al.), 及び米国特許公開出願No. US 2004/0147543 (Hays et al.)を参照のこと。
反応スキームＩＩの工程（２）では、式ＸＩで示される１，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−チオンをメチル化して、式ＸＩＩで示される２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。該反応は、式ＸＩで示される化合物を適当な溶媒若しくは溶媒混合物（例えば、エタノール／水）中のヨードメタンと、例えば水酸化アンモニウム又はナトリウムメトキシドのような塩基の存在下で結合させることによって、便利に行うことができる。この反応は室温において行うことができる。
反応スキームＩＩの工程（３）では、式ＸＩＩで示される２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを、Ｎ−オキシド及びスルホンを形成することができる、慣用的な酸化剤を用いて酸化して、式ＸＩＩＩで示される２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得る。この反応は、例えばクロロホルム若しくはジクロロメタンのような溶媒中の式ＸＩＩで示される化合物の溶液と、少なくとも３当量の３−クロロペルオキシ安息香酸を結合させることによって、室温において便利に行われる。
反応スキームＩＩの工程（４）では、式ＸＩＩＩで示される２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドをアミノ化して、式ＸＩＶで示される２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。工程（４）は、式ＸＩＩＩで示されるＮ−オキシドをエステルへの転化によって活性化させ、次に該エステルをアミノ化剤と反応させることによって行うことができる。適当な活性化剤は、アルキル−若しくはアリールスルホニルクロリド、例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリドを包含する。適当なアミノ化剤は、例えば水酸化アンモニウムの形態でのアンモニアと、例えば炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム及びリン酸アンモニウムのようなアンモニウム塩を包含する。該反応は、例えばジクロロメタン若しくはクロロホルムのような、適当な溶媒中の式ＸＩＩＩで示されるＮ−オキシドの溶液に水酸化アンモニウムを加え、次にｐ−トルエンスルホニルクロリドを加えることによって、便利に行われる。この反応は室温において行うことができる。
反応スキームＩＩの工程（３）と（４）は、例えばジクロロメタン若しくはクロロホルムのような溶媒中の式ＸＩＩで示される化合物の溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸を加え、次に、式ＸＩＩＩで示されるＮ−オキシド化合物を単離せずに、水酸化アンモニウムとｐ−トルエンスルホニルクロリドを加えることによって、ワンポット処置として行うことができる。
反応スキームＩＩの工程（５）では、式ＸＩＶで示される２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのメチルスルホニル基を、式−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−Ｏ−Ｃ２−Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルで示されるアルコキシドと置換する。これらの式で示される、幾つかのアルコキシドは、例えばアルカリ金属塩として商業的に入手可能である。これらの式で示される、他のアルコキシドは、既知方法によって容易に製造することが可能である。該反応は、例えばメタノールのような、適当な溶媒中、室温においてアルコキシドを、式ＸＩＶで示される２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと結合させることによって行うことができる。
反応スキームＩ若しくはＩＩに記載した方法によって製造した、式ＩＸ若しくはＸＶ［式中、Ｒ２若しくはＲ２ａはＣ１−Ｃ４アルコキシＣ２−Ｃ４アルキレニルである］で示される化合物は、慣用的な脱アルキル方法を用いて、Ｒ２若しくはＲ２ａがヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキレニルである化合物に転化させることができる。例えば、式ＩＸ若しくはＸＶ［式中、Ｒ２若しくはＲ２ａはＣ１−Ｃ４アルコキシＣ２−Ｃ４アルキレニルである］で示される化合物を例えばジクロロメタンのような、適当な溶媒中、周囲温度未満の温度（例えば、−７８℃）において三臭化ホウ素によって処理することによって、脱メチルを行うことができる。
幾つかの実施態様に関して、反応スキームＩＩＩ［この場合、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義したとおりであり、ｎは０又は１であり、Ｄは−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＨ３又は−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３である］に従って、本発明の化合物を製造することができる。式ＸＶＩで示される化合物は、反応スキームＩ又はＩＩに記載した方法によって、式Ｖ若しくはＸ［式中、Ｒ基の１つは−Ｂｒ、−Ｉ又は−ＯＣＨ３である］で示される化合物から出発して得られる。式ＸＶＩ［式中、Ｄは−ＯＣＨ３である］で示される化合物は、式ＸＶＩ［式中、Ｄは−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３である］で示される化合物に２工程で転化させることができる。パート（ｉ）では、メトキシ基を脱メチルして、ヒドロキシ置換化合物を得る。メトキシ置換化合物の脱メチルは、反応スキームＩＩで上述したように、三臭化ホウ素によって行うことができる。或いは、メトキシ置換化合物を無水ピリジニウムクロリドと共に高温（例えば、２１０℃）において加熱することによって、脱メチルを行うことができる。生じたヒドロキシ基は、典型的に塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下でのトリフルオロメタンスルホニルクロリド、無水トリフルオロメタンスルホン酸、又はＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）との反応によって、トリフルオロメタンスルホネート（トリフラート(triflate)）基に転化する。この反応は、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）又はピリジンのような、適当な溶媒中で行うことができる。この反応は、室温において、又は例えば溶媒の還流温度のような高温において行うことができる。
Ｄが−Ｂｒ、−Ｉ又は−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３である場合に、式ＸＶＩで示される２−ヒドロキシ−若しくは２−アルコキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンは、例えばＳｕｚｕｋｉカップリング及びＨｅｃｋ反応のような、既知のパラジウム触媒作用カップリング反応を受けることができる。例えば、式ＸＶＩで示される化合物は、式Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２で示されるボロン酸、その無水物、又は式Ｒ３−Ｂ（Ｏ−アルキル）２で示されるボロン酸エステルによるＳｕｚｕｋｉカップリングを受けて、式Ｉの亜属である式ＸＶＩＩで示される化合物を生成する；上記式中、Ｒ３は−Ｒ４ｂ、−Ｘａ−Ｒ４、−Ｘｂ−Ｙ−Ｒ４又は−Ｘｂ−Ｒ５であり、この場合、Ｘａはアルケニレンであり、Ｘｂはアリーレン、ヘテロアリーレン、又はアリーレン若しくはヘテロアリーレンによって中断される若しくは末端形成されるアルケニレンであり；Ｒ４ｂはアリール若しくはヘテロアリールであり、該アリール若しくはヘテロアリール基は上記Ｒ４で定義したとおりに非置換であることも置換されることも可能である；そしてＲ４、Ｒ５及びＹは上記で定義したとおりである。非常に多くの、式Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２で示されるボロン酸、その無水物、又は式Ｒ３−Ｂ（Ｏ−アルキル）２で示されるボロン酸エステルが商業的に入手可能であり、他のものは、既知合成方法を用いて容易に製造することができる。
反応スキームＩＩＩにＨｅｃｋ反応を用いても、式ＸＶＩＩ［式中、Ｒ３は−Ｘａ−Ｒ４ｂ、及び−Ｘａ−Ｙ−Ｒ４である］で示される化合物を得ることができる。Ｈｅｃｋ反応は、式ＸＶＩで示される化合物を式Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｒ４ｂ又はＨ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｙ−Ｒ４で示される化合物とカップリングさせることによって行われる。これらのビニル置換化合物の幾つかは、商業的に入手可能であり；他のものは既知方法によって製造することができる。ＳｕｚｕｋｉカップリングとＨｅｃｋ反応は、米国特許出願公開No.2004/0147543(Hays et al.)に記載されている方法のいずれかによって行うことができる。
式ＸＶＩＩ［式中、Ｒ３は−Ｘｃ−Ｒ４であり、Ｘｃはアルキニレンであり、Ｒ４は上記で定義したとおりである］で示される化合物は、例えばＳｔｉｌｌｅカップリング又はＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングのようなパラジウム触媒作用カップリングによっても製造することができる。これらの反応は、式ＸＶＩで示される化合物を、式：
で示される化合物とカップリングさせることによって行われる。
パラジウム仲介カップリング反応によって上記のように製造された、式ＸＶＩＩで示される化合物［式中、Ｒ３は−Ｘａ−Ｒ４、−Ｘａ−Ｙ−Ｒ４、−Ｘｂ２−Ｙ−Ｒ４、−Ｘｂ２−Ｒ５、又は−Ｘｃ−Ｒ４であり、この場合、Ｘｂ２は、アリーレン若しくはヘテロアリーレンによって中断される若しくは末端形成されるアルケニレンであり、Ｘａ、Ｘｃ、Ｙ、Ｒ４及びＲ５は上記で定義したとおりである］は、存在するアルケニレン又はアルキニレン基の還元を受けて、式ＸＶＩＩで示される化合物［式中、Ｒ３は−Ｘｄ−Ｒ４、−Ｘｄ−Ｙ−Ｒ４、−Ｘｅ−Ｙ−Ｒ４、又は−Ｘｅ−Ｒ５であり、この場合、Ｘｄはアルキレンであり、Ｘｅはアリーレン若しくはヘテロアリーレンによって中断される若しくは末端形成されるアルキレンであり、Ｒ４、Ｒ５及びＹは上記で定義したとおりである］を生成することができる。該還元は、米国特許出願公開No.2004/0147543( Hays et al.)に記載されている方法に従って、水素化によって行うことができる。
パラジウム仲介カップリング反応によって上記のように製造された、式ＸＶＩＩで示される化合物［式中、Ｒ３は−Ｘａ−Ｒ４、−Ｘａ−Ｙ−Ｒ４、−Ｘｂ２−Ｙ−Ｒ４、−Ｘｂ２−Ｒ５、又は−Ｘｃ−Ｒ４であり、この場合、Ｘｂ２は、アリーレン若しくはヘテロアリーレンによって中断される若しくは末端形成されるアルケニレンであり、Ｘａ、Ｘｃ、Ｙ、Ｒ４及びＲ５は上記で定義したとおりである］は、存在するアルケニレン又はアルキニレン基の還元を受けて、式ＸＶＩＩで示される化合物［式中、Ｒ３は−Ｘｄ−Ｒ４、−Ｘｄ−Ｙ−Ｒ４、−Ｘｅ−Ｙ−Ｒ４、又は−Ｘｅ−Ｒ５であり、この場合、Ｘｄはアルキレンであり、Ｘｅはアリーレン若しくはヘテロアリーレンによって中断される若しくは末端形成されるアルキレンであり、Ｒ４、Ｒ５及びＹは上記で定義したとおりである］を生成することができる。該還元は、米国特許出願公開No.2004/0147543( Hays et al.)に記載されている方法に従って、水素化によって行うことができる。
式ＸＶＩ［式中、Ｄは−ＯＣＨ３である］で示される化合物は、反応スキームＩＩＩにおいて式ＸＶＩＩで示される化合物［式中、Ｒ３は−Ｏ−Ｒ４ｂ、−Ｏ−Ｘ−Ｒ４、−Ｏ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４又は−Ｏ−Ｘ−Ｒ５であり；この場合、Ｒ４、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｘ及びＹは上記で定義したとおりである］に転化することができる。Ｄが−ＯＣＨ３である場合に、反応スキームＩＩＩに示した反応は２パートで行われる。パート（ｉ）では、メトキシ基を脱メチルして、ヒドロキシ置換化合物を得る。該脱メチルは、上述したように行うことができる。パート（ｉｉ）では、パート（ｉ）で製造したヒドロキシ置換化合物を、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ型エーテル合成を用いて、式ＸＶＩＩ［式中、Ｒ３は−Ｏ−Ｒ４ｂ、−Ｏ−Ｘ−Ｒ４、−Ｏ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４又は−Ｏ−Ｘ−Ｒ５である］で示される化合物に転化させる。該反応は、塩基の存在下で、式ハライド−Ｒ４ｂ、ハライド−アルキレン−Ｒ４、ハライド−アルキレン−Ｙ−Ｒ４、又はハライド−アルキレン−Ｒ５で示される、アリールハライド、アルキルハライド又はアリールアルキレニルハライドによって該ヒドロキシ置換化合物を処理することによって、行われる。これらの式で示される、非常に多くのアルキルハライド、アリールアルキレニルハライド又はアリールハライドは、商業的に入手可能であり、置換ベンジルブロミドとクロリド、置換若しくは非置換アルキル若しくはアリールアルキレニルブロミドとクロリド、及び置換フルオロベンゼンを包含する。これらの式で示される、他のハライドは、慣用的な合成方法を用いて製造することができる。国際公開No.WO2005/020999(Lindstrom et al.)及びNo.WO2005/032484(Lindstrom et al.)に記載されている方法を用いることができる。
幾つかの実施態様に関して、本発明の化合物は反応スキームＩＶに従って製造することができ、該反応スキームＩＶにおいてＲ、Ｒ２及びｎは上記で定義したとおりであり；Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；Ｘ３は、Ｘ１又は−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−であり；Ｒ１ｂは−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４又は−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｒ５であり、この場合、Ｒ５は、
であり、Ｘ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｑ、Ａ、Ａｒ’、ａ、及びｂは上記で定義したとおりである。式ＸＶＩＩＩで示される化合物は、反応スキームＩに記載した方法に従って製造することができ、この場合に、反応スキームＩの工程（１）では式Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｘ３−ＮＨ２で示されるアミンが用いられる。
反応スキームＩＶの工程（１）では、反応スキームＩの工程（４）に記載した反応条件を用いて、４−クロロ基をアミノ化し、同時にＢｏｃ保護基を除去して、式Ｉの亜属である式ＸＩＸで示される１−アミノ−置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得ることができる。
反応スキームＩＶの工程（２）では、式ＸＩＸで示される化合物中の１−アミノ基を、式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌ若しくはＣｌ−Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃｌで示される酸塩化物、式Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ若しくはＣｌ−Ｒ７Ｓ（Ｏ）２Ｃｌで示されるスルホニルクロリド、式（Ｒ４Ｓ（Ｏ）２）２Ｏで示される無水スルホン酸、式Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ４（ＣＯ）Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｓ若しくはＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｎ＝Ｃ＝Ｏで示されるイソシアネート、式Ｒ４Ｎ−（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ若しくは
で示されるカルバモイルクロリド、又は式Ｒ４−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌで示されるスルファモイルクロリドで処理して、式Ｉの亜属である式ＸＸで示されるアミド、スルホンアミド、尿素又はスルファミドを得る。この反応は、酸塩化物、スルホニルクロリド、無水スルホン酸又はイソシアネートと、例えばジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）のような、適当な溶媒中のアミノ置換化合物及び例えばトリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の溶液とを一緒にすることによって、便利に行うことができる。この反応は、室温において行うことができる。式Ｃｌ−Ｒ７Ｓ（Ｏ）２Ｃｌで示されるクロロアルカンスルホニルクロリド又は式Ｃｌ−Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃｌで示されるクロロアルカノイルクロリドをこの反応に用いる場合には、単離可能な中間体クロロアルカンスルホンアミド又はクロロアルカンアミドを、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又は水素化ナトリウムのような塩基によって室温において適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で処理して、環化を行って、式ＸＸで示される化合物を得ることができる、式ＸＸにおいてＲ１ｂは−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｒ５であり、この場合、Ｒ５は、
である。
ある一定の実施態様に関して、反応スキームＶ［この場合、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２、ｍ、及びｎは上記で定義したとおりである］に従って、本発明の化合物を製造することができる。式Ｉで示される化合物は、反応スキームＩ〜ＩＶのいずれかの方法に従って製造することができる。反応スキームＶの工程（１）を用いて、式ＩＩで示される化合物を製造することができる。式Ｉ化合物のアミノ基を慣用的な方法によって、例えばアミド、カルバメート、尿素、アミジン又は他の加水分解可能な基のような官能基に転化させることができる。この型の化合物は、アミノ基の水素原子を，例えば−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）−Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、−ＣＨ（ＯＣ１−Ｃ４アルキル）Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ１、又は−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１のような基と置換することによって製造することができる、この場合、Ｒ’とＲ”は、それぞれ独立的に、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、これらの各々は非置換であることも、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ４アルキレニル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキレニル、ハロＣ１−Ｃ４アルキレニル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２から成る群から独立的に選択された１つ以上の置換基によって置換されることも可能である、但し、Ｒ”は水素であることも可能である；各α−アミノアシル基は、ラセミ酸、Ｄ−又はＬ−アミノ酸から独立的に選択される；Ｙ’は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はベンジルであり；Ｙ０はＣ１−Ｃ６アルキル、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキレニル、アミノＣ１−Ｃ４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキレニル、又はジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキレニルであり；そしてＹ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、又は４−Ｃ１−Ｃ４アルキルピペラジン−１−イルである。式ＩＩで示される、特に有用な化合物は、炭素原子１〜１０個を含有するカルボン酸に由来するアミド、アミノ酸に由来するアミド、及び炭素原子１〜１０個を含有するカルバメートである。該反応は、例えば、室温において適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で、式Ｉ化合物をクロロホルメート又は酸塩化物、例えばエチルクロロホルメート又はアセチルクロリドと一緒にすることによって、行うことができる。
反応スキームＶの工程（１ａ）を用いて、式ＩＩＩで示される化合物を製造することができる。式Ｉ化合物のアルコール基の水素原子を、慣用的な方法を用いて、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチル、１−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ）エチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）アミノメチル、スクシノイル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、α−アミノＣ１−Ｃ４アルカノイル、アリールアシル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、及びα−アミノアシル又はα−アミノアシル−α−アミノアシルのような基と置換することができる、この場合、各α−アミノアシル基はラセミ酸、Ｄ−及びＬ−アミノ酸から独立的に選択される。式ＩＩＩで示される、特に有用な化合物は、炭素原子１〜６個を含有するカルボン酸から製造されるエステル、非置換若しくは置換安息香酸エステル、又は天然生成アミノ酸から製造されるエステルである。反応スキームＩＶの工程（２）に上述した反応条件を用いることができる。
本発明の化合物は、当業者に自明であると考えられる、反応スキームＩ〜Ｖに示した合成ルートの変形を用いても製造することできる。本発明の化合物は、以下の実施例に記載する合成ルートを用いても製造することできる。
薬剤組成物と生物学的活性
本発明の薬剤組成物は、製薬的に受容されるキャリヤーと組み合わせた、上述したとおりの本発明の化合物又は塩の治療有効量を含有する。
本発明の薬剤組成物は、製薬的に受容されるキャリヤーと組み合わせた、上述したとおりの本発明の化合物又は塩の治療有効量を含有する。
“治療有効量”及び“有効量”なる用語は、例えば、サイトカイン誘導、サイトカイン阻害、免疫調節、抗腫瘍活性及び／又は抗ウイルス活性のような、治療効果又は予防効果を誘導するために充分な、化合物若しくは塩の量を意味する。本発明の薬剤組成物中の化合物若しくは塩の精確な使用量は、例えば、該化合物若しくは塩の物理的及び化学的性質、該キャリヤーの性質並びに予定の投与計画のような、当業者に知られた要因に依存して変化するが、本発明の薬剤組成物が、対象に該化合物若しくは塩の約１００ナノグラム／キログラム（ｎｇ／ｋｇ）〜約５０ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは約１０マイクログラム／キログラム（μｇ／ｋｇ）〜約５ｍｇ／ｋｇの投与量を与えるために充分な有効成分若しくはプロドラッグを含有することが予想される。例えば、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、非経口製剤、シロップ、クリーム、軟膏、エアロゾル製剤、経皮パッチ、経粘膜パッチ等のような、多様な投与形を用いることができる。
本発明の化合物若しくは塩は、治療計画において単独治療剤として投与することができる、或いは本発明の化合物若しくは塩は、相互に組み合わせて、又は付加的な免疫応答調節剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド等を含めた、他の活性剤と組み合わせて投与することができる。
本発明の化合物若しくは塩は、以下に記載する試験に従って行った実験においてある一定のサイトカインの産生を誘導することが判明している。これらの結果は、該化合物若しくは塩が、多くの種々なやり方で免疫応答をモジュレートすることができる免疫応答調節剤として有用であり、このことがそれらを多様な障害の治療に有用にすることを示している。
幾つかの実施態様では、式Ｉで示される化合物若しくは塩は、ＩＦＮ−αを選択的に誘導するそれらの能力のために、免疫応答調節剤として特に有用でありうる。本明細書で用いる限り、“ＩＦＮ−αを選択的に誘導する”とは、本明細書に記載する試験方法に従って試験するときに、（該化合物若しくは塩の）ＩＦＮ−α誘導の有効最小濃度が、ＴＮＦ−α誘導の有効最小濃度より小さいことを意味する。幾つかの実施態様では、ＩＦＮ−α誘導の有効最小濃度は、ＴＮＦ−α誘導の有効最小濃度よりも少なくとも３倍小さい。幾つかの実施態様では、ＩＦＮ−α誘導の有効最小濃度は、ＴＮＦ−α誘導の有効最小濃度よりも少なくとも６倍小さい。他の実施態様では、ＩＦＮ−α誘導の有効最小濃度は、ＴＮＦ−α誘導の有効最小濃度よりも少なくとも１０倍小さい。他の実施態様では、ＩＦＮ−α誘導の有効最小濃度は、ＴＮＦ−α誘導の有効最小濃度よりも少なくとも１００倍小さい。幾つかの実施態様では、本明細書中に記載した試験方法に従って試験したときに、本発明の化合物によって誘導されるＴＮＦ−α量は、該試験方法におけるＴＮＦ−αのバックグラウンド・レベル以下である。それ故、本発明の化合物若しくは塩は、例えば、特に全身投与した場合に、炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）をも誘導する化合物又はより高いレベルの炎症誘発性サイトカインを誘導する化合物を超える利益、例えば、低い炎症反応を生じる。
本発明の化合物若しくは塩の投与によって、その産生が誘導されうるサイトカインは、一般に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）及び腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）並びにある一定のインターロイキン（ＩＬ）を包含する。本発明の化合物若しくは塩の投与によって、その生合成が誘導されうるサイトカインは、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０及びＩＬ−１２、並びに多様な他のサイトカインを包含する。他の効果の中でも、これらの及び他のサイトカインはウイルス産生及び腫瘍細胞増殖を阻害することができ、このことが該化合物若しくは塩をウイルス性疾患及び新生物性疾患の治療に有用にしている。したがって、本発明は、動物におけるサイトカイン生合成を誘導する方法であって、本発明の化合物若しくは塩又は組成物の有効量を該動物に投与することを含む方法を提供する。サイトカイン生合成を誘導するために該化合物若しくは塩又は組成物を投与される動物は、以下に述べるような疾患、例えばウイルス性疾患又は新生物性疾患を有すると考えられ、該化合物若しくは塩の投与は治療的処置を与えることができる。或いは、該化合物若しくは塩の投与が予防的処置を与えることができるように、動物が疾患に罹る前に動物に該化合物若しくは塩を投与することができる。
サイトカイン産生を誘導する能力の他に、該化合物若しくは塩は、先天的免疫応答の他の面に影響与えることが可能である。例えば、ナチュラル・キラー細胞活性を刺激することができ、これはサイトカイン誘導によると考えられる効果である。該化合物若しくは塩はマクロファージを活性化することもでき、このマクロファージが次には一酸化窒素の分泌と、付加的なサイトカインの産生を刺激する。さらに、該化合物若しくは塩は、Ｂ−リンパ球の増殖と分化を惹起することができる。
本発明の化合物若しくは塩は、後天的免疫応答に効果を及ぼすことも可能である。例えば、Ｔヘルパー・タイプ１（ＴＨ１）サイトカインＩＦＮ−γの産生は間接的に誘導される可能性があり、Ｔヘルパー・タイプ２（ＴＨ２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５及びＩＬ−１３の産生は、該化合物若しくは塩の投与によって、阻害されうる。
疾患の予防的処置又は治療的処置のいずれのためであろうと、また先天的免疫又は後天的免疫のいずれを生じさせるためであろうと、該化合物若しくは塩又は組成物は、単独で又は例えばワクチン・アジュバントにおけるように１種類以上の有効成分と組み合わせて投与することができる。他の成分と共に投与する場合に、該化合物若しくは塩と他の成分（単数又は複数）を別々に；例えば１つの溶液中でのように独立的であるが一緒に；又は例えば（ａ）共有結合させて若しくは（ｂ）非共有的に関連付けて（例えばコロイド状懸濁液中で）のように、一緒に及び相互に関連付けて投与することができる。
本明細書で同定した化合物若しくは塩を治療として用いることができる状態は、非限定的に、下記を包含する：
（ａ）例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、若しくはＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、オルトポックスウイルス（例えば、痘瘡若しくはワクシニア）、又は伝染性軟属腫（molluscum contagiosum）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルス若しくはエンテロウイルス）、オルソミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプス・ウイルス、麻疹ウイルス、及び呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、パポバウイルス（例えば、パピローマウイルス、例えば、生殖器いぼ、尋常性いぼ、若しくは足底いぼを惹起するウイルス）、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス若しくはDengueウイルス）、又はレトロウイルス（例えば、ＨＩＶのようなレンチウイルス）による感染から生じるような、ウイルス性疾患；
（ｂ）例えば、エシェリキア属(Escherichia)、エンテロバクター属(Enterobacter)、 サルモネラ属(Salmonella)、ブドウ球菌属（Staphylococcus）、シゲラ属（Shigella）、リステリア菌属（Listeria）、アエロバクター属（Aerobacter）、ヘリコバクター属（Helicobacter）、 クレブシェラ属（Klebsiella）、プロテウス属（Proteus）、シュードモナス属（Pseudomonas）、連鎖球菌属（Streptococcus）、クラミジア属（Chlamydia）、マイコプラズマ属（ Mycoplasma）、肺炎球菌属（Pneumococcus）、ナイセリア属（Neisseria）、クロストリジウム属（Clostridium）、バシラス属（Bacillus）、コリネバクテリウム属（Corynebacterium）、マイコバクテリウム属（Mycobacterium）、カンピロバクター属（Campylobacter）、ビブリオ属（Vibrio）、セラシア属（Serratia）、プロビデンシア属（Providencia）、クロモバクテリウム属（Chromobacterium）、ブルセラ属（Brucella）、エルシニア属（Yersinia）、ヘモフィルス属（Haemophilus）又はボルデテラ属（Bordetella）の細菌による感染から生じる疾患のような、細菌性疾患；
（ｃ）その他の感染性疾患、例えば、クラミジア、非限定的に、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎を含めた真菌性疾患、又は非限定的に、マラリヤ、ニューモシスチス・カリニ肺炎、リューシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症及びトリパノゾーマ感染症を含めた寄生虫性疾患；
（ｄ）新生物性疾患、例えば、上皮内新生物、子宮頚部形成異常、紫外線角膜炎、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、白血病（非限定的に、骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、Ｂ細胞性リンパ腫及びヘアリー細胞白血病を包含する）並びにその他の癌；
（ｅ）ＴＨ２仲介アトピー性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎若しくは湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、及びＯｍｍｅｎ症候群；
（ｆ）ある一定の自己免疫疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状狼瘡、円形脱毛症；並びに
（ｇ）創傷修復、例えば、ケロイド形成及びその他の種類の瘢痕形成の防止（例えば、慢性創傷を含めた創傷治癒の促進）に関連した疾患。
（ａ）例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、若しくはＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、オルトポックスウイルス（例えば、痘瘡若しくはワクシニア）、又は伝染性軟属腫（molluscum contagiosum）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルス若しくはエンテロウイルス）、オルソミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプス・ウイルス、麻疹ウイルス、及び呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、パポバウイルス（例えば、パピローマウイルス、例えば、生殖器いぼ、尋常性いぼ、若しくは足底いぼを惹起するウイルス）、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス若しくはDengueウイルス）、又はレトロウイルス（例えば、ＨＩＶのようなレンチウイルス）による感染から生じるような、ウイルス性疾患；
（ｂ）例えば、エシェリキア属(Escherichia)、エンテロバクター属(Enterobacter)、 サルモネラ属(Salmonella)、ブドウ球菌属（Staphylococcus）、シゲラ属（Shigella）、リステリア菌属（Listeria）、アエロバクター属（Aerobacter）、ヘリコバクター属（Helicobacter）、 クレブシェラ属（Klebsiella）、プロテウス属（Proteus）、シュードモナス属（Pseudomonas）、連鎖球菌属（Streptococcus）、クラミジア属（Chlamydia）、マイコプラズマ属（ Mycoplasma）、肺炎球菌属（Pneumococcus）、ナイセリア属（Neisseria）、クロストリジウム属（Clostridium）、バシラス属（Bacillus）、コリネバクテリウム属（Corynebacterium）、マイコバクテリウム属（Mycobacterium）、カンピロバクター属（Campylobacter）、ビブリオ属（Vibrio）、セラシア属（Serratia）、プロビデンシア属（Providencia）、クロモバクテリウム属（Chromobacterium）、ブルセラ属（Brucella）、エルシニア属（Yersinia）、ヘモフィルス属（Haemophilus）又はボルデテラ属（Bordetella）の細菌による感染から生じる疾患のような、細菌性疾患；
（ｃ）その他の感染性疾患、例えば、クラミジア、非限定的に、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎を含めた真菌性疾患、又は非限定的に、マラリヤ、ニューモシスチス・カリニ肺炎、リューシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症及びトリパノゾーマ感染症を含めた寄生虫性疾患；
（ｄ）新生物性疾患、例えば、上皮内新生物、子宮頚部形成異常、紫外線角膜炎、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、白血病（非限定的に、骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、Ｂ細胞性リンパ腫及びヘアリー細胞白血病を包含する）並びにその他の癌；
（ｅ）ＴＨ２仲介アトピー性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎若しくは湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、及びＯｍｍｅｎ症候群；
（ｆ）ある一定の自己免疫疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状狼瘡、円形脱毛症；並びに
（ｇ）創傷修復、例えば、ケロイド形成及びその他の種類の瘢痕形成の防止（例えば、慢性創傷を含めた創傷治癒の促進）に関連した疾患。
さらに、本発明の化合物若しくは塩は、体液性免疫応答及び／又は細胞性免疫応答(humoral and/or cell mediated immune response)を高める任意の物質、例えば、生きている、ウイルス性、細菌性若しくは寄生虫性免疫原；不活性化された、ウイルス性、腫瘍由来の、原生動物性、生物由来、真菌性若しくは細菌性免疫原；トキソイド；トキシン；自己抗原；多糖類；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞性ワクチン；ＤＮＡワクチン；自己ワクチン；組み換えタンパク質；等と組み合わせて用いるため、例えば、ＢＣＧワクチン、コレラワクチン、ペストワクチン、腸チフスワクチン、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、Ｃ型肝炎ワクチン、Ａ型インフルエンザワクチン、Ｂ型インフルエンザワクチン、パラインフルエンザワクチン、ポリオワクチン、狂犬病ワクチン、はしかワクチン、おかふく風邪ワクチン、風疹ワクチン、黄熱病ワクチン、破傷風ワクチン、ジフテリアワクチン、ヘモフィルスインフルエンザｂ菌ワクチン、結核ワクチン、髄膜炎菌ワクチン及び肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水疱瘡ウイルス、サイトメガロウイルス、デング熱ウイルス、ネコ白血病ウイルス、家禽ペストウイルス、ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２、豚コレラウイルス、日本脳炎ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、黄熱病及びアルツハイマー病に関連して用いるためのワクチン・アジュバントとして有用でありうる。
本発明の化合物若しくは塩は、免疫機能が弱化している(having compromised immune function)個体において特に役に立ちうる。例えば、該化合物若しくは塩は、例えば、移植を受けた患者、癌患者及びＨＩＶ患者における細胞性免疫(cell mediated immunity)の抑制後に生じる日和見感染及び腫瘍の治療に用いることが可能である。
したがって、治療を必要とする（疾患を有する）動物における上記疾患又は疾患種類（例えば、ウイルス性疾患若しくは新生物性疾患）の１つ以上が、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩで示される化合物若しくは塩、本明細書に記載する実施態様のいずれか、又はそれらの組み合わせの治療有効量を該動物に投与することによって治療することができる。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩで示される化合物若しくは塩、本明細書に記載する実施態様のいずれか、又はそれらの組み合わせの有効量をワクチン・アジュバントとして動物に投与することによって、該動物に予防接種することも可能である。１実施態様では、動物に予防接種する方法であって、本明細書に記載する化合物若しくは塩の有効量を該動物にワクチン・アジュバントとして投与することを含む方法を提供する。
サイトカイン生合成を誘導するための化合物若しくは塩の有効量は、１種類以上の細胞、例えば、単球、マクロファージ、樹状細胞及びＢ細胞に、例えば、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０及びＩＬ−１２のような、１種類以上のサイトカインの、このようなサイトカインのバックグラウンドレベルを超えて増加した（誘導された）量を産生させるために充分な量である。該精確な量は、当該技術分野で知られた要因に依存して変化するであろうが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投与量であると予想される。本発明はまた、動物におけるウイルス性疾患の治療方法及び動物における新生物性疾患の治療方法であって、本発明の化合物若しくは塩又は組成物の有効量を該動物に投与することを含む方法も提供する。ウイルス性感染症を治療又は防止するための有効量は、例えば、ウイルス性病変、ウイルス負荷、ウイルス産生速度、及び死亡率のような、ウイルス性感染症の症状発現（manifestations）の１つ以上を未処置対照動物に比べて減少させる量である。このような治療のために有効である精確な量は、当該技術分野で知られた要因に依存して変化するであろうが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投与量であると予想される。新生物性状態を治療するための化合物若しくは塩の有効量は、腫瘍サイズ又は腫瘍病巣の数を減少させる量である。この場合も、精確な量は、当該技術分野で知られた要因に依存して変化するであろうが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投与量であると予想される。
本明細書に具体的に記載した製剤及び使用の他に、本発明の化合物に適した、他の製剤、使用、及び投与デバイスは、例えば、国際公開No.WO 03/077944とWO 02/036592、米国特許No.6,245,776と米国公開No.2003/0139364、No.2003/185835、No.2004/0258698、No.2004/0265351、No.2004/076633 及びNo.2005/0009858に記載されている。
本発明の目的及び利点を、下記実施例においてさらに説明するが、これらの実施例に列挙した特定の物質とそれらの量、並びにその他の条件及び詳細を、本発明を不当に限定すると解釈すべきではない。
以下の実施例では、自動化フラッシュクロマトグラフィーは、COMBIFLASH系（Toledyne Isco, Inc., Lincoln, Nebraska, USAから入手可能な、自動化高性能フラッシュ精製製品）、HORIZON HPFC系（Biotage, Inc., Charlottesville, Virginia, USAから入手可能な、自動化高性能フラッシュ精製製品）,又はこれらの組み合わせを用いて行った。これらの精製の幾つかに関しては、FLASH 40+M シリカ・カートリッジ又はFLASH 651 シリカ・カートリッジ（両方とも、Biotage, Inc., Charlottesville, Virginia, USAから入手可能）のいずれかを用いた。各精製に用いた溶離剤は、実施例中に記載する。
実施例１
４−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール
４−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール
パートＡ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１３０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（２５ｇ，０．１０ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（１７．２ｍｌ，０．１２３ｍｏｌ）とベンジルアミン（１１．２ｍｌ，０．１０ｍｏｌ）とを連続的に加えて、反応を周囲温度において一晩撹拌した。この反応を水（１Ｌ）中に注入して、この懸濁液を室温において３０分間撹拌した。生じた沈殿を濾過によって単離し、水で洗浄して、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−アミン（３１．９２ｇ）を鮮黄色粉末として得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１３０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（２５ｇ，０．１０ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（１７．２ｍｌ，０．１２３ｍｏｌ）とベンジルアミン（１１．２ｍｌ，０．１０ｍｏｌ）とを連続的に加えて、反応を周囲温度において一晩撹拌した。この反応を水（１Ｌ）中に注入して、この懸濁液を室温において３０分間撹拌した。生じた沈殿を濾過によって単離し、水で洗浄して、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−アミン（３１．９２ｇ）を鮮黄色粉末として得た。
パートＢ
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−アミン（３１．９ｇ，０．１０２ｍｏｌ）、炭素付き５％白金（３．２ｇ）及びアセトニトリル（３２５ｍｌ）をＰａｒｒ容器に加えて、水素圧（３０ｐｓｉ，２．１ｘ１０５Ｐａ）下で一晩振とうした。混合物をCELITE濾過剤の層に通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、高真空下でさらに乾燥させて、Ｎ４−ベンジル−２−クロロキノリン−３，４−ジアミン（２７．８２ｇ）を得て、これを精製せずに用いた。
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−アミン（３１．９ｇ，０．１０２ｍｏｌ）、炭素付き５％白金（３．２ｇ）及びアセトニトリル（３２５ｍｌ）をＰａｒｒ容器に加えて、水素圧（３０ｐｓｉ，２．１ｘ１０５Ｐａ）下で一晩振とうした。混合物をCELITE濾過剤の層に通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、高真空下でさらに乾燥させて、Ｎ４−ベンジル−２−クロロキノリン−３，４−ジアミン（２７．８２ｇ）を得て、これを精製せずに用いた。
パートＣ
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍｌ）中のＮ４−ベンジル−２−クロロキノリン−３，４−ジアミン（５．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．９ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を５０℃において３日間加熱した。液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）による分析は、出発物質の存在を示し、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を８０℃において数時間撹拌して、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．９ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を８０℃において１時間、そして５０℃において一晩撹拌した。固体が存在し、この固体を濾過によって単離して、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、１−ベンジル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（３．４８ｇ）を綿毛状白色固体として得た。濾液にジエチルエーテルを加えて、生じた混合物を２０分間撹拌した。固体が存在し、この固体を濾過によって単離して、真空下で乾燥させて、１−ベンジル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（０．９５ｇ）を綿毛状ベージュ色固体として得た。
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍｌ）中のＮ４−ベンジル−２−クロロキノリン−３，４−ジアミン（５．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．９ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を５０℃において３日間加熱した。液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）による分析は、出発物質の存在を示し、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を８０℃において数時間撹拌して、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．９ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を８０℃において１時間、そして５０℃において一晩撹拌した。固体が存在し、この固体を濾過によって単離して、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、１−ベンジル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（３．４８ｇ）を綿毛状白色固体として得た。濾液にジエチルエーテルを加えて、生じた混合物を２０分間撹拌した。固体が存在し、この固体を濾過によって単離して、真空下で乾燥させて、１−ベンジル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（０．９５ｇ）を綿毛状ベージュ色固体として得た。
パートＤ
１−ベンジル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（約１．１ｇ）とアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液約１００ｍｌ）を高圧容器に加えて、この容器を密封して、１７０℃のオーブン内で５日間加熱した。生じた溶液を減圧下で濃縮して、残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカ・カートリッジ、０：０：１００から０．２：４．８：９５までの勾配での水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ジクロロメタンによって溶離）によって精製した。カラムの上部に固体が存在し、この固体を回収して、アセトニトリル（６ｘ１００ｍｌ）で洗浄して、再び自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカ・カートリッジ、０．２：４．８：９５から１：１９：８０までの勾配での水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ジクロロメタンによって溶離）によって精製して、４−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（７０ｍｇ）を白色固体として得た、ｍｐ ２５０℃より高い。
１−ベンジル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（約１．１ｇ）とアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液約１００ｍｌ）を高圧容器に加えて、この容器を密封して、１７０℃のオーブン内で５日間加熱した。生じた溶液を減圧下で濃縮して、残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカ・カートリッジ、０：０：１００から０．２：４．８：９５までの勾配での水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ジクロロメタンによって溶離）によって精製した。カラムの上部に固体が存在し、この固体を回収して、アセトニトリル（６ｘ１００ｍｌ）で洗浄して、再び自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカ・カートリッジ、０．２：４．８：９５から１：１９：８０までの勾配での水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ジクロロメタンによって溶離）によって精製して、４−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（７０ｍｇ）を白色固体として得た、ｍｐ ２５０℃より高い。
実施例２
４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール
４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール
パートＡ
実施例１のパートＡに記載した方法を用いて、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（１０．０ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（８．５３ｍｌ，６１．２ｍｍｏｌ）と３−アミノメチルピリジン（４．１６ｍｌ，４０．８ｍｍｏｌ）で処理した。沈殿を濾過によって単離した後に、これを６０℃の真空オーブン中で３時間乾燥させて、２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）キノリン−４−アミン（１３．０ｇ）を黄色固体として得た。
実施例１のパートＡに記載した方法を用いて、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（１０．０ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（８．５３ｍｌ，６１．２ｍｍｏｌ）と３−アミノメチルピリジン（４．１６ｍｌ，４０．８ｍｍｏｌ）で処理した。沈殿を濾過によって単離した後に、これを６０℃の真空オーブン中で３時間乾燥させて、２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）キノリン−４−アミン（１３．０ｇ）を黄色固体として得た。
パートＢ
２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）キノリン−４−アミン（１３．０ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）、炭素付き５％白金（１．３ｇ）及びアセトニトリル（６０ｍｌ）を水素化容器に加えて、水素圧（５０ｐｓｉ，３．４ｘ１０５Ｐａ）下に一晩置いた。混合物をCELITE濾過剤の層に通して濾過して、フィルターケーキをアセトニトリルとメタノールで洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮して、２−クロロ−Ｎ４−（ピリジン−３−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミン（１０．２５ｇ）を得て、これを精製せずに用いた。
２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）キノリン−４−アミン（１３．０ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）、炭素付き５％白金（１．３ｇ）及びアセトニトリル（６０ｍｌ）を水素化容器に加えて、水素圧（５０ｐｓｉ，３．４ｘ１０５Ｐａ）下に一晩置いた。混合物をCELITE濾過剤の層に通して濾過して、フィルターケーキをアセトニトリルとメタノールで洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮して、２−クロロ−Ｎ４−（ピリジン−３−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミン（１０．２５ｇ）を得て、これを精製せずに用いた。
パートＣ
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ４−（ピリジン−３−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミン（５．０９ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．２０ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）を加えて、生じた懸濁液を８０℃において３日間加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発物質の存在を示し、ピリジン（１００ｍｌ）と追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１当量）を加えた。この反応を８０℃において２時間撹拌して、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１当量）を加えた。この反応を８０℃において一晩撹拌して、冷却させた；固体が存在した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加えて、該固体を濾過によって単離して、真空下で乾燥させて、４−クロロ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（４．２ｇ）を灰色固体として得た。
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ４−（ピリジン−３−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミン（５．０９ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．２０ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）を加えて、生じた懸濁液を８０℃において３日間加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発物質の存在を示し、ピリジン（１００ｍｌ）と追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１当量）を加えた。この反応を８０℃において２時間撹拌して、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１当量）を加えた。この反応を８０℃において一晩撹拌して、冷却させた；固体が存在した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加えて、該固体を濾過によって単離して、真空下で乾燥させて、４−クロロ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（４．２ｇ）を灰色固体として得た。
パートＤ
４−クロロ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（２．６４ｇ，８．５２ｍｍｏｌ）とアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液４０ｍｌ）を高圧容器に加えて、この容器を密封して、１６５℃のオーブン内で４２時間加熱し、冷却させた。固体が存在し、この固体を濾過によって単離して、ジエチルエーテルで洗浄して、４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（１．２ｇ）を得た。固体の第２収穫物(crop)（５５０ｍｇ）を濾液から回収した。第１収穫物の一部をジクロロメタン、メタノール、ジエチルエーテル及びアセトニトリルで洗浄して、サンプルを黄褐色針状結晶(tan needles)として得た、ｍｐ ２５０℃より高い。
４−クロロ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（２．６４ｇ，８．５２ｍｍｏｌ）とアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液４０ｍｌ）を高圧容器に加えて、この容器を密封して、１６５℃のオーブン内で４２時間加熱し、冷却させた。固体が存在し、この固体を濾過によって単離して、ジエチルエーテルで洗浄して、４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（１．２ｇ）を得た。固体の第２収穫物(crop)（５５０ｍｇ）を濾液から回収した。第１収穫物の一部をジクロロメタン、メタノール、ジエチルエーテル及びアセトニトリルで洗浄して、サンプルを黄褐色針状結晶(tan needles)として得た、ｍｐ ２５０℃より高い。
実施例３
４−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール
４−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール
パートＡ
実施例１のパートＡに記載した方法を用いて、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（１０．０ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（８．５３ｍｌ，６１．２ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンジルアミン（４．８５ｍｌ，４０．８ｍｍｏｌ）で処理した。沈殿を濾過によって単離した後に、これを６０℃の真空オーブン中で３時間乾燥させて、２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（１３．１ｇ）を褐色固体として得た。
実施例１のパートＡに記載した方法を用いて、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（１０．０ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（８．５３ｍｌ，６１．２ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンジルアミン（４．８５ｍｌ，４０．８ｍｍｏｌ）で処理した。沈殿を濾過によって単離した後に、これを６０℃の真空オーブン中で３時間乾燥させて、２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（１３．１ｇ）を褐色固体として得た。
パートＢ
実施例２のパートＢの方法を用いて、２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（１３．０ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）を水素化して、２−クロロ−Ｎ４−（４−メトキシベンジル）キノリン−３，４−ジアミン（１１．５ｇ）を暗色油状物として得た。
実施例２のパートＢの方法を用いて、２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（１３．０ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）を水素化して、２−クロロ−Ｎ４−（４−メトキシベンジル）キノリン−３，４−ジアミン（１１．５ｇ）を暗色油状物として得た。
パートＣ
ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ４−（４−メトキシベンジル）キノリン−３，４−ジアミン（１１．４９ｇ，３６．６２ｍｍｏｌ）とピリジン（７５ｍｌ）との溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．５３ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を８０℃において一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発物質の存在を示し、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１当量）を加えた。この反応を８０℃において一晩撹拌して、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１当量）を加えた。この反応を８０℃において一晩撹拌して、冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（５００ｍｌ）中に溶解して、生じた溶液をブラインと水で連続的に洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、固体を得た。この固体をアセトニトリルと混合して、濾過によって単離して、４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（５．２ｇ）を得た。
ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ４−（４−メトキシベンジル）キノリン−３，４−ジアミン（１１．４９ｇ，３６．６２ｍｍｏｌ）とピリジン（７５ｍｌ）との溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．５３ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を８０℃において一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発物質の存在を示し、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１当量）を加えた。この反応を８０℃において一晩撹拌して、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１当量）を加えた。この反応を８０℃において一晩撹拌して、冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（５００ｍｌ）中に溶解して、生じた溶液をブラインと水で連続的に洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、固体を得た。この固体をアセトニトリルと混合して、濾過によって単離して、４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（５．２ｇ）を得た。
パートＤ
４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（２．０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）とアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液３０ｍｌ）を高圧容器に加えて、この容器を密封して、１５０℃において２日間加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、反応が不完全であることを示した、該容器を密封して、１６５℃において３日間加熱した。揮発物を減圧下で除去して、残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカ・カートリッジ、０：０：１００から０．５：９．５：９０までの勾配での水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ジクロロメタンによって溶離）によって２回精製した。生じた白色固体をアセトニトリルと混合して、濾過によって単離し、真空下で一晩乾燥させて、４−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オールを白色固体として得た、ｍｐ ２６０℃より高い。
４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（２．０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）とアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液３０ｍｌ）を高圧容器に加えて、この容器を密封して、１５０℃において２日間加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、反応が不完全であることを示した、該容器を密封して、１６５℃において３日間加熱した。揮発物を減圧下で除去して、残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカ・カートリッジ、０：０：１００から０．５：９．５：９０までの勾配での水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ジクロロメタンによって溶離）によって２回精製した。生じた白色固体をアセトニトリルと混合して、濾過によって単離し、真空下で一晩乾燥させて、４−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オールを白色固体として得た、ｍｐ ２６０℃より高い。
実施例４
４−アミノ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール
４−アミノ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール
パートＡ
実施例１のパートＡに記載した方法を用いて、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（２０．６ｇ，８５．１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（３５ｍｌ，０．２２５ｍｏｌ）と（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（１３．３ｍｌ，１０２ｍｍｏｌ）で処理した。沈殿を濾過によって単離した後に、これを水とジエチルエーテルで洗浄して、２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−４−アミン（２４．３５ｇ）を橙色固体として得た。
実施例１のパートＡに記載した方法を用いて、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（２０．６ｇ，８５．１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（３５ｍｌ，０．２２５ｍｏｌ）と（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（１３．３ｍｌ，１０２ｍｍｏｌ）で処理した。沈殿を濾過によって単離した後に、これを水とジエチルエーテルで洗浄して、２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−４−アミン（２４．３５ｇ）を橙色固体として得た。
パートＢ
実施例１のパートＢの方法を用いて、但し、反応を１時間後に停止して、濾過前の混合物に硫酸マグネシウムを加えるという変更を加えて、２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−４−アミン（２４．３５ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）を水素化した。２−クロロ−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−３，４−ジアミン（２１．０ｇ）を琥珀色油状物として単離した。
実施例１のパートＢの方法を用いて、但し、反応を１時間後に停止して、濾過前の混合物に硫酸マグネシウムを加えるという変更を加えて、２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−４−アミン（２４．３５ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）を水素化した。２−クロロ−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−３，４−ジアミン（２１．０ｇ）を琥珀色油状物として単離した。
パートＣ
ピリジン（１００ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−３，４−ジアミン（１０．０ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．１ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）を連続的に加えて、この反応を９０℃において一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発物質の存在を示したので、９０℃における加熱を２日目にわたって(for a second day)続けながら、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（６当量）を数回に分けて(in portions)加えた。この反応を約０℃に冷却し、水（３００ｍｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌した。沈殿が存在したので、これを濾過によって単離して、水とジエチルエーテルで洗浄して、４−クロロ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（６．６７ｇ）を得た。該生成物の小部分を熱アセトニトリルと共に摩砕して、濾過によって単離し、冷アセトニトリルとジエチルエーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、下記分析データを有する白色固体を得た、ｍｐ２２７〜２２９℃。
ピリジン（１００ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］キノリン−３，４−ジアミン（１０．０ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．１ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）を連続的に加えて、この反応を９０℃において一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発物質の存在を示したので、９０℃における加熱を２日目にわたって(for a second day)続けながら、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（６当量）を数回に分けて(in portions)加えた。この反応を約０℃に冷却し、水（３００ｍｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌した。沈殿が存在したので、これを濾過によって単離して、水とジエチルエーテルで洗浄して、４−クロロ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（６．６７ｇ）を得た。該生成物の小部分を熱アセトニトリルと共に摩砕して、濾過によって単離し、冷アセトニトリルとジエチルエーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、下記分析データを有する白色固体を得た、ｍｐ２２７〜２２９℃。
パートＤ
４−クロロ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（３．８７ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）とアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液６５ｍｌ）を高圧容器に加えて、この容器を密封して、１３５℃のオーブン内で一晩加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカ・カートリッジ、０：０：１００から０．２：４．８：９５までの勾配での水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ジクロロメタンによって溶離）によって精製した。クロマトグラフィー精製した生成物を熱アセトニトリル、熱イソプロパノール及び熱エタノールと共に連続的に摩砕して、各摩砕と濾過の後に、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を一緒にして、減圧下で濃縮して、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、４−アミノ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（２１４ｍｇ）を黄褐色針状結晶として得た、ｍｐ ２５０℃より高い。
４−クロロ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（３．８７ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）とアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液６５ｍｌ）を高圧容器に加えて、この容器を密封して、１３５℃のオーブン内で一晩加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカ・カートリッジ、０：０：１００から０．２：４．８：９５までの勾配での水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ジクロロメタンによって溶離）によって精製した。クロマトグラフィー精製した生成物を熱アセトニトリル、熱イソプロパノール及び熱エタノールと共に連続的に摩砕して、各摩砕と濾過の後に、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を一緒にして、減圧下で濃縮して、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、４−アミノ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（２１４ｍｇ）を黄褐色針状結晶として得た、ｍｐ ２５０℃より高い。
実施例５
４−アミノ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール
４−アミノ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール
パートＡ
実施例１のパートＡに記載した方法を用いて、但し、反応を室温に温度上昇させ、２時間撹拌するという変更を加えて、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（１９．４ｇ，７８．５ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（３２ｍｌ，０．２３５ｍｏｌ）と（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（１１．５ｇ，９４．２ｍｍｏｌ）で処理した。単離した沈殿を水で洗浄した後に、これを高真空下で一晩乾燥させて、２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］キノリン−４−アミン（２５．１ｇ）を橙色固体として得た。
実施例１のパートＡに記載した方法を用いて、但し、反応を室温に温度上昇させ、２時間撹拌するという変更を加えて、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（１９．４ｇ，７８．５ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（３２ｍｌ，０．２３５ｍｏｌ）と（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（１１．５ｇ，９４．２ｍｍｏｌ）で処理した。単離した沈殿を水で洗浄した後に、これを高真空下で一晩乾燥させて、２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］キノリン−４−アミン（２５．１ｇ）を橙色固体として得た。
パートＢ
実施例４のパートＢの方法を用いて、２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］キノリン−４−アミン（２５ｇ，７６ｍｍｏｌ）を水素化して、２−クロロ−Ｎ４−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］キノリン−３，４−ジアミンを琥珀色油状物として得た。
実施例４のパートＢの方法を用いて、２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］キノリン−４−アミン（２５ｇ，７６ｍｍｏｌ）を水素化して、２−クロロ−Ｎ４−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］キノリン−３，４−ジアミンを琥珀色油状物として得た。
パートＣ
ピリジン（１００ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ４−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］キノリン−３，４−ジアミン（１３．０ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０．６ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）を連続的に加えて、この反応を９０℃において１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発物質の存在を示したので、９０℃における加熱を一晩続けながら、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（３当量）を加えた。反応がまだ不完全であったので、９０℃における加熱を翌晩にわって(for a second night)続けながら、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（３当量）を数回に分けて加えた。この反応を約０℃に冷却し、水（３００ｍｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌した。沈殿が存在したので、これを濾過によって単離して、水で洗浄して、真空オーブン内で一晩乾燥させて、４−クロロ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（９．９８ｇ）を得た。
ピリジン（１００ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ４−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］キノリン−３，４−ジアミン（１３．０ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０．６ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）を連続的に加えて、この反応を９０℃において１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発物質の存在を示したので、９０℃における加熱を一晩続けながら、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（３当量）を加えた。反応がまだ不完全であったので、９０℃における加熱を翌晩にわって(for a second night)続けながら、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（３当量）を数回に分けて加えた。この反応を約０℃に冷却し、水（３００ｍｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌した。沈殿が存在したので、これを濾過によって単離して、水で洗浄して、真空オーブン内で一晩乾燥させて、４−クロロ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（９．９８ｇ）を得た。
パートＤ
４−クロロ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（４．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）とアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液６５ｍｌ）を高圧容器に加えて、この容器を密封して、１３５℃のオーブン内で二晩にわたって(over two nights)加熱した。揮発物を減圧下で除去した。粗生成物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカ・カートリッジ、０：０：１００から０．２：３．８：９６までの勾配での水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ジクロロメタンによって溶離）によって２回精製した。クロマトグラフィー精製した生成物をアセトニトリルとジエチルエーテルで数回洗浄して、真空オーブン内で乾燥させて、４−アミノ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（２６０ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た、ｍｐ ２９２〜２９５℃。
４−クロロ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（４．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）とアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液６５ｍｌ）を高圧容器に加えて、この容器を密封して、１３５℃のオーブン内で二晩にわたって(over two nights)加熱した。揮発物を減圧下で除去した。粗生成物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカ・カートリッジ、０：０：１００から０．２：３．８：９６までの勾配での水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ジクロロメタンによって溶離）によって２回精製した。クロマトグラフィー精製した生成物をアセトニトリルとジエチルエーテルで数回洗浄して、真空オーブン内で乾燥させて、４−アミノ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（２６０ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た、ｍｐ ２９２〜２９５℃。
実施例６
４−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール
４−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール
パートＡ
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（６ｇ，２５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（１０．０ｍｌ，７４．４ｍｍｏｌ）を加え、次にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルアミン（米国特許出願公開No.2004/0147543(Hays et al.)実施例４７７〜４８０を参照のこと）（３．４ｇ，０．０３０ｍｏｌ）を徐々に加えた。追加のＤＭＦを加えて、この反応を室温において１時間撹拌し、０℃に冷却した。水（３００ｍｌ）を加えて、混合物を０℃に３０分間維持した。沈殿が存在したので、これを濾過によって単離し、水とジエチルエーテルで連続的に洗浄して、２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−４−アミン（７ｇ）を黄色固体として得た。
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（６ｇ，２５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（１０．０ｍｌ，７４．４ｍｍｏｌ）を加え、次にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルアミン（米国特許出願公開No.2004/0147543(Hays et al.)実施例４７７〜４８０を参照のこと）（３．４ｇ，０．０３０ｍｏｌ）を徐々に加えた。追加のＤＭＦを加えて、この反応を室温において１時間撹拌し、０℃に冷却した。水（３００ｍｌ）を加えて、混合物を０℃に３０分間維持した。沈殿が存在したので、これを濾過によって単離し、水とジエチルエーテルで連続的に洗浄して、２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−４−アミン（７ｇ）を黄色固体として得た。
パートＢ
実施例１のパートＢの方法を用いて、但し、反応を４時間後に停止して、濾過前の混合物に硫酸マグネシウムを加えるという変更を加えて、２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−４−アミン（７ｇ，２０ｍｍｏｌ）を水素化した。２−クロロ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミン（５ｇ）を粘着性琥珀色固体として単離した。
実施例１のパートＢの方法を用いて、但し、反応を４時間後に停止して、濾過前の混合物に硫酸マグネシウムを加えるという変更を加えて、２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−４−アミン（７ｇ，２０ｍｍｏｌ）を水素化した。２−クロロ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミン（５ｇ）を粘着性琥珀色固体として単離した。
パートＣ
ピリジン（５０ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミン（５ｇ，１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．２ｇ，２６ｍｍｏｌ）を連続的に加えて、この反応を９０℃において一晩加熱した。この反応を約０℃に冷却して、水（４００ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。沈殿が存在したので、濾過によって単離し、水とジエチルエーテルで洗浄して、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（４ｇ）を得た。該生成物の小部分を熱アセトニトリルと共に摩砕して、濾過によって単離し、冷アセトニトリルとジエチルエーテルによって洗浄して、下記分析データを有するベージュ色針状結晶を得た、ｍｐ ２７５℃より高い。
ピリジン（５０ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミン（５ｇ，１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．２ｇ，２６ｍｍｏｌ）を連続的に加えて、この反応を９０℃において一晩加熱した。この反応を約０℃に冷却して、水（４００ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。沈殿が存在したので、濾過によって単離し、水とジエチルエーテルで洗浄して、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（４ｇ）を得た。該生成物の小部分を熱アセトニトリルと共に摩砕して、濾過によって単離し、冷アセトニトリルとジエチルエーテルによって洗浄して、下記分析データを有するベージュ色針状結晶を得た、ｍｐ ２７５℃より高い。
パートＤ
４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（３．９ｇ，１２ｍｍｏｌ）とアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液７０ｍｌ）を高圧容器に加えて、この容器を密封して、１５０℃のオーブン内で一晩加熱した。揮発物を減圧下で除去した。粗生成物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカ・カートリッジ、０：０：１００から０．４：７．６：９２までの勾配での水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ジクロロメタンによって溶離）によって精製した。クロマトグラフィー精製した生成物を熱アセトニトリルと共に２回摩砕して、濾過によって回収して、真空オーブン内で乾燥させて、４−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（８００ｍｇ）を白色固体として得た、ｍｐ ２５０℃より高い。
４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（３．９ｇ，１２ｍｍｏｌ）とアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液７０ｍｌ）を高圧容器に加えて、この容器を密封して、１５０℃のオーブン内で一晩加熱した。揮発物を減圧下で除去した。粗生成物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカ・カートリッジ、０：０：１００から０．４：７．６：９２までの勾配での水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ジクロロメタンによって溶離）によって精製した。クロマトグラフィー精製した生成物を熱アセトニトリルと共に２回摩砕して、濾過によって回収して、真空オーブン内で乾燥させて、４−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（８００ｍｇ）を白色固体として得た、ｍｐ ２５０℃より高い。
実施例７
１−ベンジル−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
１−ベンジル−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
パートＡ
ピリジン（５０ｍｌ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＮ４−ベンジルキノリン−３，４−ジアミン（米国特許No.4,689,338(Gerster),実施例１２４，パートＡとＢ参照のこと）（６．６９ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（５．７４ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を８０℃において２時間加熱して、室温に冷却した。沈殿が存在したので、これを濾過によって単離して、ジエチルエーテルで洗浄して、１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−チオール（４．１７ｇ）を白色固体として得た。濾液をジエチルエーテルで処理すると、追加の沈殿が形成された。沈殿を濾過によって単離して、ジエチルエーテルで洗浄して、追加の生成物１．９０ｇを淡黄色固体として得た。
ピリジン（５０ｍｌ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＮ４−ベンジルキノリン−３，４−ジアミン（米国特許No.4,689,338(Gerster),実施例１２４，パートＡとＢ参照のこと）（６．６９ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（５．７４ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を８０℃において２時間加熱して、室温に冷却した。沈殿が存在したので、これを濾過によって単離して、ジエチルエーテルで洗浄して、１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−チオール（４．１７ｇ）を白色固体として得た。濾液をジエチルエーテルで処理すると、追加の沈殿が形成された。沈殿を濾過によって単離して、ジエチルエーテルで洗浄して、追加の生成物１．９０ｇを淡黄色固体として得た。
パートＢ
１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−チオール（４．１５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、脱イオン水（３５ｍｌ）、エタノール（３５ｍｌ）及び水酸化アンモニウム水溶液（３．２ｍｌ）を一緒にして、ヨードメタン〔１．０６ｍｌ，１７．０ｍｍｏｌ〕を加えた。この反応を室温において１時間撹拌すると、沈殿が形成された。この沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテル（５ｘ１００ｍｌ）で洗浄して、真空下で乾燥させて、１−ベンジル−２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−チオール（４．１５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、脱イオン水（３５ｍｌ）、エタノール（３５ｍｌ）及び水酸化アンモニウム水溶液（３．２ｍｌ）を一緒にして、ヨードメタン〔１．０６ｍｌ，１７．０ｍｍｏｌ〕を加えた。この反応を室温において１時間撹拌すると、沈殿が形成された。この沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテル（５ｘ１００ｍｌ）で洗浄して、真空下で乾燥させて、１−ベンジル−２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
パートＣ
１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中のパートＢからの物質の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％純粋物質５．０ｇ）を加えて、この反応を室温において一晩撹拌した。濃水酸化アンモニウム（１００ｍｌ）とｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．７８ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を連続的に加えて、反応を室温において２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、反応が不完全であることを示した、水層を分離して、酢酸エチル（１００ｍｌ）とクロロホルム（１００ｍｌ）で抽出した。１，２−ジクロロエタンと酢酸エチル画分を一緒にして、減圧下で濃縮した。残渣を１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中に溶解して、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％純粋物質６．５ｇ）を加えた。この反応を室温において一晩撹拌して、濃水酸化アンモニウム（１００ｍｌ）とｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．７８ｇ）を連続的に加えた。この反応混合物を室温において３時間撹拌した、ＬＣ／ＭＳによる分析は、反応が不完全であることを示した。追加のｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．７ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において一晩撹拌し、脱イオン水（２００ｍｌ）によって希釈して、クロロホルム（２ｘ２００ｍｌ）と酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮した。粗生成物（６．５８ｇ）を自動化フラッシュクロマトグラフィーによって２回（シリカ・カートリッジ、最初は０：０：１００から０．２：２．８：９７までの勾配、次は０：０：１００から０．２：３．８：９６までの勾配での水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ジクロロメタンによって溶離）精製して、１−ベンジル−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（８９０ｍｇ）を得た。
１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中のパートＢからの物質の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％純粋物質５．０ｇ）を加えて、この反応を室温において一晩撹拌した。濃水酸化アンモニウム（１００ｍｌ）とｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．７８ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を連続的に加えて、反応を室温において２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、反応が不完全であることを示した、水層を分離して、酢酸エチル（１００ｍｌ）とクロロホルム（１００ｍｌ）で抽出した。１，２−ジクロロエタンと酢酸エチル画分を一緒にして、減圧下で濃縮した。残渣を１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中に溶解して、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％純粋物質６．５ｇ）を加えた。この反応を室温において一晩撹拌して、濃水酸化アンモニウム（１００ｍｌ）とｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．７８ｇ）を連続的に加えた。この反応混合物を室温において３時間撹拌した、ＬＣ／ＭＳによる分析は、反応が不完全であることを示した。追加のｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．７ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において一晩撹拌し、脱イオン水（２００ｍｌ）によって希釈して、クロロホルム（２ｘ２００ｍｌ）と酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮した。粗生成物（６．５８ｇ）を自動化フラッシュクロマトグラフィーによって２回（シリカ・カートリッジ、最初は０：０：１００から０．２：２．８：９７までの勾配、次は０：０：１００から０．２：３．８：９６までの勾配での水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ジクロロメタンによって溶離）精製して、１−ベンジル−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（８９０ｍｇ）を得た。
パートＤ
メタノール（１０ｍｌ）中の１−ベンジル−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（８９０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温において２時間撹拌して、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％ｗ／ｗ溶液５ｍｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温において１時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）とに分配した。有機層を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカ・カートリッジ、０：０：１００から０．３：４．７：９５までの勾配での水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ジクロロメタンによって溶離）によって精製した。生じたオフホワイト色固体を熱アセトニトリルと共に摩砕して、濾過によって単離し、真空下で乾燥させて、１−ベンジル−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５０ｍｇ）を白色固体として得た、ｍｐ ２４０〜２４２℃。
メタノール（１０ｍｌ）中の１−ベンジル−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（８９０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温において２時間撹拌して、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％ｗ／ｗ溶液５ｍｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温において１時間撹拌して、次に減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）とに分配した。有機層を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカ・カートリッジ、０：０：１００から０．３：４．７：９５までの勾配での水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ジクロロメタンによって溶離）によって精製した。生じたオフホワイト色固体を熱アセトニトリルと共に摩砕して、濾過によって単離し、真空下で乾燥させて、１−ベンジル−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５０ｍｇ）を白色固体として得た、ｍｐ ２４０〜２４２℃。
実施例８〜５５
パートＡ
ＤＭＦ（９０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（１８．２ｇ，０．０７５０ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１２．５ｍｌ，０．０８８９ｍｏｌ）と１−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−３−（アミノメチル）ベンゼン（１７．７１ｇ，７４．９４ｍｍｏｌ）を連続的に加えて、この反応を窒素下、室温において１．５時間撹拌した。該反応を水（２Ｌ）中に注入して、懸濁液を１５分間撹拌した。生じた沈殿から、水の大部分をデカントによって除去し、該沈殿を酢酸エチル（６００ｍｌ）中に溶解した。該酢酸エチルを少量の残留水から分離し、次に減圧下で除去した。生じた固体を真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンジルカルバメート（３８．２４ｇ）を粘着性琥珀色固体として得た。
パートＡ
ＤＭＦ（９０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（１８．２ｇ，０．０７５０ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１２．５ｍｌ，０．０８８９ｍｏｌ）と１−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−３−（アミノメチル）ベンゼン（１７．７１ｇ，７４．９４ｍｍｏｌ）を連続的に加えて、この反応を窒素下、室温において１．５時間撹拌した。該反応を水（２Ｌ）中に注入して、懸濁液を１５分間撹拌した。生じた沈殿から、水の大部分をデカントによって除去し、該沈殿を酢酸エチル（６００ｍｌ）中に溶解した。該酢酸エチルを少量の残留水から分離し、次に減圧下で除去した。生じた固体を真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンジルカルバメート（３８．２４ｇ）を粘着性琥珀色固体として得た。
パートＢ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンジルカルバメート（１９．６４ｇ，４４．３４ｍｍｏｌ）、炭素付き５％白金（２．０ｇ）及びアセトニトリル（３２５ｍｌ）をＰａｒｒ容器に加えて、水素圧（３０ｐｓｉ，２．１ｘ１０５Ｐａ）下で一晩振とうした。この混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、さらに高真空下で１．５時間乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［（３−アミノ−２−クロロキノリン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンジルカルバメート（１７．０３ｇ）を濃厚な褐色油状物として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンジルカルバメート（１９．６４ｇ，４４．３４ｍｍｏｌ）、炭素付き５％白金（２．０ｇ）及びアセトニトリル（３２５ｍｌ）をＰａｒｒ容器に加えて、水素圧（３０ｐｓｉ，２．１ｘ１０５Ｐａ）下で一晩振とうした。この混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、さらに高真空下で１．５時間乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［（３−アミノ−２−クロロキノリン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンジルカルバメート（１７．０３ｇ）を濃厚な褐色油状物として得た。
パートＣ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［（３−アミノ−２−クロロキノリン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンジルカルバメート（１７．０３ｇ，４１．２４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）、ピリジン（１０ｍｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６．７ｇ，１０３ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を８０℃において一晩加熱し、冷却させた。揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと混合し、濾過によって回収し、真空下で２時間乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−クロロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ベンジルカルバメート（１２．０６ｇ）を白色固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［（３−アミノ−２−クロロキノリン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンジルカルバメート（１７．０３ｇ，４１．２４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）、ピリジン（１０ｍｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６．７ｇ，１０３ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を８０℃において一晩加熱し、冷却させた。揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと混合し、濾過によって回収し、真空下で２時間乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−クロロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ベンジルカルバメート（１２．０６ｇ）を白色固体として得た。
パートＤ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−クロロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ベンジルカルバメート（８．０４ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）とアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液１００ｍｌ）を高圧容器に加えて、この容器を密封して、１６０℃のオーブン内で５日間加熱し、冷却させた。揮発物を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−アミノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ベンジルカルバメートと４−アミノ−１−［（３−アミノメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オールとの混合物（５．１ｇ）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−クロロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ベンジルカルバメート（８．０４ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）とアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液１００ｍｌ）を高圧容器に加えて、この容器を密封して、１６０℃のオーブン内で５日間加熱し、冷却させた。揮発物を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（４−アミノ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ベンジルカルバメートと４−アミノ−１−［（３−アミノメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オールとの混合物（５．１ｇ）を得た。
パートＥ
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３．２μｌ，０．３０５ｍｍｏｌ）とパートＥからの物質（４−アミノ−１−［（３−アミノメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（５３ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ））との溶液を含有する試験管に、以下の表中に示した酸クロリド、スルホニルクロリド、イソシアネート又はカルボニルクロリド（０．１１ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。次に、この試験管に蓋をして、該試験管を室温において一晩撹拌した。該試験管に２滴の水を加えて、真空遠心分離によって溶媒を除去した。実施例９〜２４の各々に対して、ＴＨＦ（１ｍｌ）と、水（１ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物（１２．５ｍｇ）の溶液とを加えて、反応を４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。該化合物を逆相分取高性能液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐＨＰＬＣ）によって、Water FractionLynx 自動化精製系を用いて精製した。ｐｒｅｐＨＰＬＣ画分をWaters LC/TOF-MSを用いて分析して、適当な画分を遠心分離蒸発させて、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。Ａが０．０５％トリフルオロ酢酸／水であり、Ｂが０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである場合に５〜９５％Ｂからの非線形勾配溶離によって、逆相分取液体クロマトグラフィーを行った。画分を質量選択的トリガーリング(mass-selective triggering)によって回収した。以下の表は、各実施例に対して用いた試薬、得られた化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の実測された精確な質量を示す。
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３．２μｌ，０．３０５ｍｍｏｌ）とパートＥからの物質（４−アミノ−１−［（３−アミノメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（５３ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ））との溶液を含有する試験管に、以下の表中に示した酸クロリド、スルホニルクロリド、イソシアネート又はカルボニルクロリド（０．１１ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。次に、この試験管に蓋をして、該試験管を室温において一晩撹拌した。該試験管に２滴の水を加えて、真空遠心分離によって溶媒を除去した。実施例９〜２４の各々に対して、ＴＨＦ（１ｍｌ）と、水（１ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物（１２．５ｍｇ）の溶液とを加えて、反応を４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。該化合物を逆相分取高性能液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐＨＰＬＣ）によって、Water FractionLynx 自動化精製系を用いて精製した。ｐｒｅｐＨＰＬＣ画分をWaters LC/TOF-MSを用いて分析して、適当な画分を遠心分離蒸発させて、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。Ａが０．０５％トリフルオロ酢酸／水であり、Ｂが０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである場合に５〜９５％Ｂからの非線形勾配溶離によって、逆相分取液体クロマトグラフィーを行った。画分を質量選択的トリガーリング(mass-selective triggering)によって回収した。以下の表は、各実施例に対して用いた試薬、得られた化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の実測された精確な質量を示す。
実施例５６〜６１
パートＡ
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（１１．４ｇ，４７．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（１９．６ｍｌ，０．１４１ｍｏｌ）と１−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−（アミノメチル）ベンゼン（１３．３ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）を連続的に加えて、反応を１時間撹拌してから、再び０℃に冷却した。水（３００ｍｌ）を加えて、混合物を０℃において３０分間撹拌してから、ジクロロメタンで抽出した。該ジクロロメタン画分を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンジルカルバメート（２０ｇ）を赤色油状物として得た。
パートＡ
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（１１．４ｇ，４７．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（１９．６ｍｌ，０．１４１ｍｏｌ）と１−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−（アミノメチル）ベンゼン（１３．３ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）を連続的に加えて、反応を１時間撹拌してから、再び０℃に冷却した。水（３００ｍｌ）を加えて、混合物を０℃において３０分間撹拌してから、ジクロロメタンで抽出した。該ジクロロメタン画分を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンジルカルバメート（２０ｇ）を赤色油状物として得た。
パートＢ
実施例１のパートＢの方法を用いて、但し、濾過前の混合物に硫酸マグネシウムを加えるという変更を加えて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンジルカルバメート（２０ｇ，４５ｍｍｏｌ）を水素化した。ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（３−アミノ−２−クロロキノリン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンジルカルバメート（１８ｇ）が濃厚な橙赤色油状物として単離された。
実施例１のパートＢの方法を用いて、但し、濾過前の混合物に硫酸マグネシウムを加えるという変更を加えて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンジルカルバメート（２０ｇ，４５ｍｍｏｌ）を水素化した。ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（３−アミノ−２−クロロキノリン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンジルカルバメート（１８ｇ）が濃厚な橙赤色油状物として単離された。
パートＣ
実施例６のパートＣの方法を用いて、但し、単離した沈殿を自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカ・カートリッジ，ジクロロメタン中３％メタノールによって溶離）によって精製するという変更を加えて、パートＢからの物質を、ピリジン（１００ｍｌ）とＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０．９ｇ，６７．７ｍｍｏｌ）によって処理して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ベンジルカルバメートを赤色油状物として得た。
実施例６のパートＣの方法を用いて、但し、単離した沈殿を自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカ・カートリッジ，ジクロロメタン中３％メタノールによって溶離）によって精製するという変更を加えて、パートＢからの物質を、ピリジン（１００ｍｌ）とＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０．９ｇ，６７．７ｍｍｏｌ）によって処理して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ベンジルカルバメートを赤色油状物として得た。
パートＤ
パートＣからの物質と、アンモニア（メタノール中７Ｎ溶液７０ｍｌ）を高圧容器に加えて、該容器を密封して、１５０℃のオーブン内で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、回収した固体をアセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（８ｇ）を自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカ・カートリッジ，０：０：１００から１．５：２８．５：７０までの勾配での水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ジクロロメタンで溶離）によって精製した。クロマトグラフィー精製した生成物を熱アセトニトリルと共に摩砕して、濾過によって回収し、真空オーブン内で乾燥させて、４−アミノ−１−［（４−アミノメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（９４０ｍｇ）を得た。
パートＣからの物質と、アンモニア（メタノール中７Ｎ溶液７０ｍｌ）を高圧容器に加えて、該容器を密封して、１５０℃のオーブン内で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、回収した固体をアセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（８ｇ）を自動化フラッシュクロマトグラフィー（シリカ・カートリッジ，０：０：１００から１．５：２８．５：７０までの勾配での水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ジクロロメタンで溶離）によって精製した。クロマトグラフィー精製した生成物を熱アセトニトリルと共に摩砕して、濾過によって回収し、真空オーブン内で乾燥させて、４−アミノ−１−［（４−アミノメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（９４０ｍｇ）を得た。
パートＥ
ＤＭＡ（１ｍｌ）中のトリエチルアミン（２８．３μｌ，０．２０３ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−［（４−アミノメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（３２．４ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ））との溶液を含有する試験管に、以下の表中に示した酸クロリド、スルホニルクロリド、イソシアネート又はカルボニルクロリド（０．１１ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。次に、この試験管に蓋をして、該試験管を室温において一晩渦流させた(vortexed)。該試験管に２滴の水を加えて、真空遠心分離によって溶媒を除去した。実施例８〜５５に記載した方法に従って、化合物をｐｒｅｐＨＰＬＣによって精製した。以下の表は、各実施例に対して用いた試薬、得られた化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の実測された精確な質量を示す。
ＤＭＡ（１ｍｌ）中のトリエチルアミン（２８．３μｌ，０．２０３ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−［（４−アミノメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（３２．４ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ））との溶液を含有する試験管に、以下の表中に示した酸クロリド、スルホニルクロリド、イソシアネート又はカルボニルクロリド（０．１１ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。次に、この試験管に蓋をして、該試験管を室温において一晩渦流させた(vortexed)。該試験管に２滴の水を加えて、真空遠心分離によって溶媒を除去した。実施例８〜５５に記載した方法に従って、化合物をｐｒｅｐＨＰＬＣによって精製した。以下の表は、各実施例に対して用いた試薬、得られた化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の実測された精確な質量を示す。
実施例６２〜８８
パートＡ
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（３２ｇ，１３０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（２７．５ｍｌ，１９８ｍｍｏｌ）を加えて、３−アミノ−１−プロパノール（１１．９ｇ，１５８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応を室温において２時間撹拌し、再び０℃に冷却した。水（３００ｍｌ）を加えて、混合物を０℃において３０分間撹拌した。固体が存在したので、該固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、３−［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］プロパン−１−オール（１０ｇ）を黄色及び橙色固体として得た。
パートＡ
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（３２ｇ，１３０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（２７．５ｍｌ，１９８ｍｍｏｌ）を加えて、３−アミノ−１−プロパノール（１１．９ｇ，１５８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応を室温において２時間撹拌し、再び０℃に冷却した。水（３００ｍｌ）を加えて、混合物を０℃において３０分間撹拌した。固体が存在したので、該固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空オーブン内で一晩乾燥させて、３−［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］プロパン−１−オール（１０ｇ）を黄色及び橙色固体として得た。
パートＢ
実施例１のパートＢの方法を用いて、但し、反応を１時間後に停止させ、濾過前の混合物に硫酸マグネシウムを加えるという変更を加えて、３−［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］プロパン−１−オール（１０．０ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）を水素化した。３−［（３−アミノ−２−クロロキノリン−４−イル）アミノ］プロパン−１−オール（１０ｇ）が琥珀色油状物として単離され、これに別の実験で製造された物質を一緒にした。
実施例１のパートＢの方法を用いて、但し、反応を１時間後に停止させ、濾過前の混合物に硫酸マグネシウムを加えるという変更を加えて、３−［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］プロパン−１−オール（１０．０ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）を水素化した。３−［（３−アミノ−２−クロロキノリン−４−イル）アミノ］プロパン−１−オール（１０ｇ）が琥珀色油状物として単離され、これに別の実験で製造された物質を一緒にした。
パートＣ
ＴＨＦ（１４０ｍｌ）中の３−［（３−アミノ−２−クロロキノリン−４−イル）アミノ］プロパン−１−オール（２６ｇ，０．０１０ｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２５ｇ，１５５ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を室温において３時間撹拌した。追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２５ｇ）とピリジン（５０ｍｌ）を加えて、反応を９０℃において３時間加熱して、冷却させた。反応を０℃に冷却して、水（３００ｍｌ）を加えた。生じた混合物を３０分間撹拌すると、沈殿が形成された。該沈殿を濾過によって単離して、水で洗浄して、３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（３８ｇ）を白色固体として得た。
ＴＨＦ（１４０ｍｌ）中の３−［（３−アミノ−２−クロロキノリン−４−イル）アミノ］プロパン−１−オール（２６ｇ，０．０１０ｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２５ｇ，１５５ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を室温において３時間撹拌した。追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２５ｇ）とピリジン（５０ｍｌ）を加えて、反応を９０℃において３時間加熱して、冷却させた。反応を０℃に冷却して、水（３００ｍｌ）を加えた。生じた混合物を３０分間撹拌すると、沈殿が形成された。該沈殿を濾過によって単離して、水で洗浄して、３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（３８ｇ）を白色固体として得た。
パートＤ
メタノール（１００ｍｌ）中の３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（３８ｇ，０．０１０ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎを７００ｍｌ）を加えて、生じた溶液を室温において２時間撹拌してから、１０％ｗ／ｗクエン酸水溶液の添加によってｐＨ７に調節した。沈殿が形成され、該混合物を一晩撹拌した。沈殿を濾過によって単離し、アセトニトリルで洗浄して、４−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（２４ｇ）を得た。
メタノール（１００ｍｌ）中の３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル １Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（３８ｇ，０．０１０ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎを７００ｍｌ）を加えて、生じた溶液を室温において２時間撹拌してから、１０％ｗ／ｗクエン酸水溶液の添加によってｐＨ７に調節した。沈殿が形成され、該混合物を一晩撹拌した。沈殿を濾過によって単離し、アセトニトリルで洗浄して、４−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（２４ｇ）を得た。
パートＥ
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の４−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（１２ｇ，４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキシ塩化リン（ＩＩＩ）（７．９ｇ，５２ｍｍｏｌ）を滴加し、この反応を室温において一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発物質の存在を示したので、追加のオキシ塩化リン（ＩＩＩ）（７．９ｇ）を加えた。この反応を室温において一晩撹拌してから、約０℃に冷却した。水（３００ｍｌ）を徐々に加えると、沈殿が形成された。該混合物を数分間撹拌し、沈殿を濾過によって単離し、水とジエチルエーテルによって洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、４−クロロ−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（８．２ｇ）を得た。
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の４−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（１２ｇ，４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキシ塩化リン（ＩＩＩ）（７．９ｇ，５２ｍｍｏｌ）を滴加し、この反応を室温において一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発物質の存在を示したので、追加のオキシ塩化リン（ＩＩＩ）（７．９ｇ）を加えた。この反応を室温において一晩撹拌してから、約０℃に冷却した。水（３００ｍｌ）を徐々に加えると、沈殿が形成された。該混合物を数分間撹拌し、沈殿を濾過によって単離し、水とジエチルエーテルによって洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、４−クロロ−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（８．２ｇ）を得た。
パートＦ
４−クロロ−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（２．６ｇ，８．８ｍｍｏｌ）とアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液６５ｍｌ）を高圧容器に加えて、該容器を密封して、１５０℃のオーブン内で４日間加熱してから、冷却させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０％メタノールで溶離）によって精製した。得られた固体（２ｇ）を熱エタノールと共に摩砕し、濾過によって回収し、ジエチルエーテルによって洗浄して、４−アミノ−１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（１．２４ｇ）を得た。
４−クロロ−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（２．６ｇ，８．８ｍｍｏｌ）とアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液６５ｍｌ）を高圧容器に加えて、該容器を密封して、１５０℃のオーブン内で４日間加熱してから、冷却させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０％メタノールで溶離）によって精製した。得られた固体（２ｇ）を熱エタノールと共に摩砕し、濾過によって回収し、ジエチルエーテルによって洗浄して、４−アミノ−１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（１．２４ｇ）を得た。
パートＧ
ＤＭＡ（１ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２μｌ，０．２４ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（２５．８ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）との溶液を含有する試験管に、以下の表中に示した酸クロリド、スルホニルクロリド、イソシアネート又はカルボニルクロリド（０．１１ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。次に、この試験管に蓋をして、該試験管を室温において一晩渦流させた(vortexed)。該試験管に２滴の水を加えて、真空遠心分離によって溶媒を除去した。実施例８〜５５に記載した方法に従って、化合物をｐｒｅｐＨＰＬＣによって精製した。以下の表は、各実施例に対して用いた試薬、得られた化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の実測された精確な質量を示す。
ＤＭＡ（１ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２μｌ，０．２４ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（２５．８ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）との溶液を含有する試験管に、以下の表中に示した酸クロリド、スルホニルクロリド、イソシアネート又はカルボニルクロリド（０．１１ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。次に、この試験管に蓋をして、該試験管を室温において一晩渦流させた(vortexed)。該試験管に２滴の水を加えて、真空遠心分離によって溶媒を除去した。実施例８〜５５に記載した方法に従って、化合物をｐｒｅｐＨＰＬＣによって精製した。以下の表は、各実施例に対して用いた試薬、得られた化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の実測された精確な質量を示す。
実施例８９〜１２９
パートＡ
無水ＤＭＦ（４００ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（９０％純粋物質５０ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（３１ｇ，０．３１ｍｏｌ）を加えた。４−アミノ−１−ブタノール（２１ｍｌ，０．２３ｍｏｌ）を１０分間の時間にわたって数回に分けて加えて、反応を室温において一晩撹拌してから、脱イオン水（１．５Ｌ）と酢酸エチル（８００ｍｌ）とに分配した。有機層を分離すると、沈殿が形成された。沈殿を濾過によって回収して、濾液を減圧下で濃縮して、固体を得た。２つの固体を真空下で乾燥させて、４−（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ブタン−１−オール（４４．３４ｇ）を得た。
パートＡ
無水ＤＭＦ（４００ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（９０％純粋物質５０ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（３１ｇ，０．３１ｍｏｌ）を加えた。４−アミノ−１−ブタノール（２１ｍｌ，０．２３ｍｏｌ）を１０分間の時間にわたって数回に分けて加えて、反応を室温において一晩撹拌してから、脱イオン水（１．５Ｌ）と酢酸エチル（８００ｍｌ）とに分配した。有機層を分離すると、沈殿が形成された。沈殿を濾過によって回収して、濾液を減圧下で濃縮して、固体を得た。２つの固体を真空下で乾燥させて、４−（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ブタン−１−オール（４４．３４ｇ）を得た。
パートＢ
４−（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ブタン−１−オール（４４．３４ｇ，１４９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８３ｍｌ，０．６０ｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（６０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（トルエン中５０％ｗ／ｗ溶液１００ｇ，０．３３ｍｏｌ）の溶液を徐々に加えて、次に、反応を室温において５時間撹拌した。追加のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（トルエン中５０％ｗ／ｗ溶液５０ｇ）を加えて、反応を室温において３日間撹拌した。追加のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（トルエン中５０％ｗ／ｗ溶液１００ｇ，０．３３ｍｏｌ）を加えて、反応を室温において３時間撹拌した。最後に、追加のトリエチルアミン（８３ｍｌ，０．６０ｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（トルエン中５０％ｗ／ｗ溶液１００ｇ，０．３３ｍｏｌ）を加えて、反応を室温において１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過して、固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム（２５０ｍｌ）中に溶解して、得られた溶液を５％ｗ／ｗ塩化アンモニウム水溶液（３ｘ１５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ１５０ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）によって連続的に洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をさらに真空下で乾燥させ、シリカゲル層に通過させ（ジクロロメタンによって溶離）、Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］−２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−アミン（５６．０４ｇ）を黄色固体として得た。
４−（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ブタン−１−オール（４４．３４ｇ，１４９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８３ｍｌ，０．６０ｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（６０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（トルエン中５０％ｗ／ｗ溶液１００ｇ，０．３３ｍｏｌ）の溶液を徐々に加えて、次に、反応を室温において５時間撹拌した。追加のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（トルエン中５０％ｗ／ｗ溶液５０ｇ）を加えて、反応を室温において３日間撹拌した。追加のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（トルエン中５０％ｗ／ｗ溶液１００ｇ，０．３３ｍｏｌ）を加えて、反応を室温において３時間撹拌した。最後に、追加のトリエチルアミン（８３ｍｌ，０．６０ｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（トルエン中５０％ｗ／ｗ溶液１００ｇ，０．３３ｍｏｌ）を加えて、反応を室温において１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過して、固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム（２５０ｍｌ）中に溶解して、得られた溶液を５％ｗ／ｗ塩化アンモニウム水溶液（３ｘ１５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ１５０ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）によって連続的に洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をさらに真空下で乾燥させ、シリカゲル層に通過させ（ジクロロメタンによって溶離）、Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］−２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−アミン（５６．０４ｇ）を黄色固体として得た。
パートＣ
実施例１のパートＢの方法を用いて、但し、反応を３日間ランさせるという変更を加えて、Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］−２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−アミン（５６．０４ｇ，１３６．７ｍｍｏｌ）を水素化した。Ｎ４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］−２−クロロキノリン−３，４−ジアミン（５０．９６ｇ）が、緑灰色油状物(greenish-gray oil)として単離された。
実施例１のパートＢの方法を用いて、但し、反応を３日間ランさせるという変更を加えて、Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］−２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−アミン（５６．０４ｇ，１３６．７ｍｍｏｌ）を水素化した。Ｎ４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］−２−クロロキノリン−３，４−ジアミン（５０．９６ｇ）が、緑灰色油状物(greenish-gray oil)として単離された。
パートＤ
Ｎ４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］−２−クロロキノリン−３，４−ジアミン（５０．９６ｇ，１３４．１ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）と、ピリジン（２５０ｍｌ）との溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２．６ｇ，２０１ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を８０℃において一晩加熱し、冷却させた。揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（６００ｍｌ）中に溶解して、生じた溶液をブライン（２ｘ４００ｍｌ）と水（２ｘ４００ｍｌ）によって連続的に洗浄し、減圧下で濃縮した。生じた固体をジエチルエーテル（１Ｌ）と共に摩砕して、濾過によって回収し、ジエチルエーテル（８００ｍｌ）で洗浄して、真空下で３０分間乾燥させて、１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（２８．３９ｇ）を白色固体として得た。
Ｎ４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］−２−クロロキノリン−３，４−ジアミン（５０．９６ｇ，１３４．１ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）と、ピリジン（２５０ｍｌ）との溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２．６ｇ，２０１ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を８０℃において一晩加熱し、冷却させた。揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（６００ｍｌ）中に溶解して、生じた溶液をブライン（２ｘ４００ｍｌ）と水（２ｘ４００ｍｌ）によって連続的に洗浄し、減圧下で濃縮した。生じた固体をジエチルエーテル（１Ｌ）と共に摩砕して、濾過によって回収し、ジエチルエーテル（８００ｍｌ）で洗浄して、真空下で３０分間乾燥させて、１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（２８．３９ｇ）を白色固体として得た。
パートＥ
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（５．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）とアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液２００ｍｌ）を高圧容器に加えて、該容器を密封して、１５０℃のオーブン内で５日間加熱してから、冷却させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサンと共に１５分間摩砕して、生じた固体を濾過によって単離して、ヘキサン（５００ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−アミノ−１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（３．５３ｇ）を薄い灰色の固体として得た。
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（５．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）とアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液２００ｍｌ）を高圧容器に加えて、該容器を密封して、１５０℃のオーブン内で５日間加熱してから、冷却させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサンと共に１５分間摩砕して、生じた固体を濾過によって単離して、ヘキサン（５００ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−アミノ−１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（３．５３ｇ）を薄い灰色の固体として得た。
パートＦ
１，２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）中の４−アミノ−１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（３．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．１ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を５０℃において一晩撹拌した。固体が存在したので、これを濾過によって回収して、ジエチルエーテル（５００〜６００ｍｌ）で洗浄して、４−アミノ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（３．２４ｇ）を薄い灰色の固体として得た。
１，２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）中の４−アミノ−１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（３．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．１ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を５０℃において一晩撹拌した。固体が存在したので、これを濾過によって回収して、ジエチルエーテル（５００〜６００ｍｌ）で洗浄して、４−アミノ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（３．２４ｇ）を薄い灰色の固体として得た。
パートＧ
ＤＭＡ（１ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０．４μｌ，０．２９ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（２９．１ｍｇ，０．１００ｍｏｌ）との溶液を含有する試験管に、以下の表に示したアミン（０．１５ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。次に、該試験管に蓋をして、該試験管を７０℃において一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発物質の存在を示したので、各試験管を８５℃において７０時間加熱した。真空遠心分離によって溶媒を除去した。実施例８〜５５に記載した方法に従って、化合物をｐｒｅｐＨＰＬＣによって精製した。以下の表は、各実施例に対して用いた試薬、得られた化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の実測された精確な質量を示す。
ＤＭＡ（１ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０．４μｌ，０．２９ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール（２９．１ｍｇ，０．１００ｍｏｌ）との溶液を含有する試験管に、以下の表に示したアミン（０．１５ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。次に、該試験管に蓋をして、該試験管を７０℃において一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発物質の存在を示したので、各試験管を８５℃において７０時間加熱した。真空遠心分離によって溶媒を除去した。実施例８〜５５に記載した方法に従って、化合物をｐｒｅｐＨＰＬＣによって精製した。以下の表は、各実施例に対して用いた試薬、得られた化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の実測された精確な質量を示す。
実施例１３０
２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
パートＡ
酢酸（８ｍｌ）中の２−クロロキノリン−３，４−ジアミン（米国特許No.5,756,747(Gerster)実施例３０を参照のこと）（１．５ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラメチルオルトカーボネート（１．２４ｍｌ，９．３ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を室温において一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、反応が不完全であることを示したので、追加のテトラメチルオルトカーボネート（０．５当量）を加えた。この反応を室温において一晩撹拌し、水（１００ｍｌ）で希釈した。混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ７に調節した。該混合物にジクロロメタン（１００ｍｌ）を加えると、沈殿が形成された。該沈殿を濾過によって単離して、４−クロロ−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．１３ｇ）を灰色固体として得た。
酢酸（８ｍｌ）中の２−クロロキノリン−３，４−ジアミン（米国特許No.5,756,747(Gerster)実施例３０を参照のこと）（１．５ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラメチルオルトカーボネート（１．２４ｍｌ，９．３ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を室温において一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、反応が不完全であることを示したので、追加のテトラメチルオルトカーボネート（０．５当量）を加えた。この反応を室温において一晩撹拌し、水（１００ｍｌ）で希釈した。混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ７に調節した。該混合物にジクロロメタン（１００ｍｌ）を加えると、沈殿が形成された。該沈殿を濾過によって単離して、４−クロロ−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．１３ｇ）を灰色固体として得た。
パートＢ
４−クロロ−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（７００ｍｇ）をアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液４０ｍｌ）と共に高圧容器に加えて、該容器を密封して、１５０℃において２４時間加熱してから、冷却させた。内容物を減圧下で濃縮した。粗生成物を自動化フラッシュクロマトグラフィーによって２回（シリカ・カートリッジ，最初は０：０：１００から０．３：４．７：９５までの勾配で、次は０：０：１００から０．２：３．８：９６までの勾配での水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ジクロロメタンで溶離）精製して、２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２０ｍｇ）を白色固体として得た。実施例８〜５５に記載した方法に従って、該化合物をｐｒｅｐＨＰＬＣによってさらに精製した。単離されたトリフルオロ酢酸塩の実測された精確な質量（Ｍ＋Ｈ）は２１５．０９３１であった。
４−クロロ−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（７００ｍｇ）をアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液４０ｍｌ）と共に高圧容器に加えて、該容器を密封して、１５０℃において２４時間加熱してから、冷却させた。内容物を減圧下で濃縮した。粗生成物を自動化フラッシュクロマトグラフィーによって２回（シリカ・カートリッジ，最初は０：０：１００から０．３：４．７：９５までの勾配で、次は０：０：１００から０．２：３．８：９６までの勾配での水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ジクロロメタンで溶離）精製して、２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２０ｍｇ）を白色固体として得た。実施例８〜５５に記載した方法に従って、該化合物をｐｒｅｐＨＰＬＣによってさらに精製した。単離されたトリフルオロ酢酸塩の実測された精確な質量（Ｍ＋Ｈ）は２１５．０９３１であった。
実施例１３１
２−エトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
２−エトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
パートＡ
実施例１３２のパートＡに記載した方法を、次の変更を加えて、用いた。テトラメチルオルトカーボネートの代わりに、テトラエチルオルトカーボネート（１．９５ｍｌ，９．３ｍｍｏｌ）を用いた。一晩撹拌した後に、反応が不完全であった場合に、追加テトラエチルオルトカーボネートを加えなかった、しかし、その代わりに、反応を４０℃において一晩加熱した。ジクロロメタンを加えたときに、生成物は沈殿しなかったので、ジクロロメタン層を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−２−エトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（７２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
実施例１３２のパートＡに記載した方法を、次の変更を加えて、用いた。テトラメチルオルトカーボネートの代わりに、テトラエチルオルトカーボネート（１．９５ｍｌ，９．３ｍｍｏｌ）を用いた。一晩撹拌した後に、反応が不完全であった場合に、追加テトラエチルオルトカーボネートを加えなかった、しかし、その代わりに、反応を４０℃において一晩加熱した。ジクロロメタンを加えたときに、生成物は沈殿しなかったので、ジクロロメタン層を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−２−エトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（７２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
パートＢ
４−クロロ−２−エトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（５００ｍｇ）をアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液４０ｍｌ）と共に高圧容器に加えて、該容器を密封して、１５０℃において一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発物質の存在を示したので、反応を１５０℃においてさらに４時間加熱して、冷却させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を自動化フラッシュクロマトグラフィーによって（シリカ・カートリッジ，０：０：１００から０．４：７．６：９２までの勾配での水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ジクロロメタンで溶離）２回精製して、２−エトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ２２９．１７（Ｍ＋Ｈ）＋
４−クロロ−２−エトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（５００ｍｇ）をアンモニア（メタノール中７Ｎ溶液４０ｍｌ）と共に高圧容器に加えて、該容器を密封して、１５０℃において一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発物質の存在を示したので、反応を１５０℃においてさらに４時間加熱して、冷却させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を自動化フラッシュクロマトグラフィーによって（シリカ・カートリッジ，０：０：１００から０．４：７．６：９２までの勾配での水酸化アンモニウム水溶液：メタノール：ジクロロメタンで溶離）２回精製して、２−エトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ ｍ／ｚ２２９．１７（Ｍ＋Ｈ）＋
典型的な化合物
実施例における上記化合物の幾つかを含めた、ある一定の典型的な化合物は、下記式（Ｉｃ）で表され、下記表中に示す置換基Ｒ１ａとＲ３ａを有する、下記表において表の各行は、式（Ｉｃ）に適合して、本発明の特定の実施態様を表す。
実施例における上記化合物の幾つかを含めた、ある一定の典型的な化合物は、下記式（Ｉｃ）で表され、下記表中に示す置換基Ｒ１ａとＲ３ａを有する、下記表において表の各行は、式（Ｉｃ）に適合して、本発明の特定の実施態様を表す。
本発明の化合物は、ヒト細胞におけるインターフェロンαの産生、又はインターフェロンαと腫瘍壊死因子αの産生を誘導することによって、サイトカイン生合成をモジュレートすることが、以下に述べる方法の１つを用いて試験したときに発見されている。
ヒト細胞におけるサイトカイン生合成
in vitroヒト血液細胞系を用いて、サイトカイン誘導を評価する。活性は、"Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (September, 1995)にTesterman et al. によって記載されているように、培養培地中に分泌されたインターフェロン（α）及び腫瘍壊死因子（α）（それぞれ、ＩＦＮ−αとＴＮＦ−α）の測定に基づく。
in vitroヒト血液細胞系を用いて、サイトカイン誘導を評価する。活性は、"Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (September, 1995)にTesterman et al. によって記載されているように、培養培地中に分泌されたインターフェロン（α）及び腫瘍壊死因子（α）（それぞれ、ＩＦＮ−αとＴＮＦ−α）の測定に基づく。
培養のための血液細胞の準備
健康なヒトドナーからの全血を静脈穿刺によって、ＥＤＴＡを含有するバキュテイナー管若しくは注射器中に回収する。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、HISTOPAQUE-1077 (Sigma, St. Louis, MO) 又は Ficoll-Paque Plus (Amersham Biosciences Piscataway, NJ)を用いる密度勾配遠心分離によって全血から分離する。血液をDulbecco's Phosphate Buffered Saline (DPBS) 又はHank's Balanced Salts Solution (HBSS)によって１：１で希釈する。或いは、全血を、密度勾配培地を含有するAccuspin (Sigma) 又はLeucoSep (Greiner Bio-One, Inc., Longwood, FL) 遠心分離フリット管中に入れる。ＰＢＭＣ層を回収し、ＤＰＢＳ又はＨＢＳＳによって２回洗浄して、ＲＰＭＩcomplete中に４ｘ１０６細胞／ｍｌで再懸濁させる。該ＰＢＭＣ懸濁液を、試験化合物を含有するＲＰＭＩcomplete培地の等量を含有する９６ウェル平底無菌組織培養プレートに加える。
健康なヒトドナーからの全血を静脈穿刺によって、ＥＤＴＡを含有するバキュテイナー管若しくは注射器中に回収する。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、HISTOPAQUE-1077 (Sigma, St. Louis, MO) 又は Ficoll-Paque Plus (Amersham Biosciences Piscataway, NJ)を用いる密度勾配遠心分離によって全血から分離する。血液をDulbecco's Phosphate Buffered Saline (DPBS) 又はHank's Balanced Salts Solution (HBSS)によって１：１で希釈する。或いは、全血を、密度勾配培地を含有するAccuspin (Sigma) 又はLeucoSep (Greiner Bio-One, Inc., Longwood, FL) 遠心分離フリット管中に入れる。ＰＢＭＣ層を回収し、ＤＰＢＳ又はＨＢＳＳによって２回洗浄して、ＲＰＭＩcomplete中に４ｘ１０６細胞／ｍｌで再懸濁させる。該ＰＢＭＣ懸濁液を、試験化合物を含有するＲＰＭＩcomplete培地の等量を含有する９６ウェル平底無菌組織培養プレートに加える。
化合物の準備
化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化する。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルに添加するために１％の最終濃度を超えるべきではない。化合物は一般に、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験する。対照は、培地のみを有する細胞サンプル、ＤＭＳＯのみ（化合物を含まない）を有する細胞サンプル、及び基準化合物を有する細胞サンプルを包含する。
化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化する。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルに添加するために１％の最終濃度を超えるべきではない。化合物は一般に、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験する。対照は、培地のみを有する細胞サンプル、ＤＭＳＯのみ（化合物を含まない）を有する細胞サンプル、及び基準化合物を有する細胞サンプルを包含する。
インキュベーション
ＲＰＭＩcompleteを含有する第１ウェルに、試験化合物の溶液を６０μＭで加えて、ウェルにおいて連続３倍希釈を行う。次に、ＰＢＭＣ懸濁液をウェルに等量で加えて、試験化合物濃度を所望の範囲（通常は、３０〜０．０１４μＭ）にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、２ｘ１０６細胞／ｍｌである。プレートに無菌プラスチック蓋をかぶせて、プレートを穏やかに混合し、次に５％二酸化炭素雰囲気中で３７℃において１８〜２４時間インキュベートする。
ＲＰＭＩcompleteを含有する第１ウェルに、試験化合物の溶液を６０μＭで加えて、ウェルにおいて連続３倍希釈を行う。次に、ＰＢＭＣ懸濁液をウェルに等量で加えて、試験化合物濃度を所望の範囲（通常は、３０〜０．０１４μＭ）にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、２ｘ１０６細胞／ｍｌである。プレートに無菌プラスチック蓋をかぶせて、プレートを穏やかに混合し、次に５％二酸化炭素雰囲気中で３７℃において１８〜２４時間インキュベートする。
分離
インキュベーション後に、４℃においてプレートを１０００ｒｐｍ（約２００ｘｇ）で１０分間遠心分離する。細胞を含まない培養上澄み液を取り出して、無菌のポリプロピレン管に移す。分析まで、サンプルを−３０〜−７０℃に維持する。サンプルを、ＩＦＮ−αに関してはＥＬＩＳＡによって、そしてＴＮＦ−αに関してはＩＧＥＮ／ＢｉｏＶｅｒｉｓ Ａｓｓａｙによって分析する。
インキュベーション後に、４℃においてプレートを１０００ｒｐｍ（約２００ｘｇ）で１０分間遠心分離する。細胞を含まない培養上澄み液を取り出して、無菌のポリプロピレン管に移す。分析まで、サンプルを−３０〜−７０℃に維持する。サンプルを、ＩＦＮ−αに関してはＥＬＩＳＡによって、そしてＴＮＦ−αに関してはＩＧＥＮ／ＢｉｏＶｅｒｉｓ Ａｓｓａｙによって分析する。
インターフェロン（α）と腫瘍壊死因子（α）分析
ＩＦＮ−α濃度を、PBL Biomedical Laboratories, Piscataway, NJ. からのヒト マルチ−サブタイプ比色サンドイッチＥＬＩＳＡ(Catalog Number 41105)によって測定する。結果は、ｐｇ／ｍｌで表す。
ＩＦＮ−α濃度を、PBL Biomedical Laboratories, Piscataway, NJ. からのヒト マルチ−サブタイプ比色サンドイッチＥＬＩＳＡ(Catalog Number 41105)によって測定する。結果は、ｐｇ／ｍｌで表す。
ＴＦＮ−α濃度は、ＯＲＩＧＥＮ Ｍ−Ｓｅｒｉｅｓ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙによって測定して、以前はＩＧＥＮ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｓとして知られたＢｉｏＶｅｒｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Gaithersburg, MD）からのＩＧＥＮ Ｍ−８アナライザーで読み取る。イムノアッセイは、Biosource International, Camarillo, CA からのヒトＴＮＦ−α キャプチャーと検出抗体ペア (Catalog Numbers AHC3419 及び AHC3712) を用いる。結果は、ｐｇ／ｍｌで表す。
アッセイ・データと分析
全体として、アッセイのデータ出力は、化合物濃度（ｘ軸）の関数としてのＴＮＦ−αとＩＦＮ−αの濃度値（ｙ軸）から成る。
全体として、アッセイのデータ出力は、化合物濃度（ｘ軸）の関数としてのＴＮＦ−αとＩＦＮ−αの濃度値（ｙ軸）から成る。
データの分析は２段階を有する。最初に、平均ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ対照ウェル）又は実験バックグラウンド（通常、ＩＦＮ−αでは２０ｐｇ／ｍｌそしてＴＮＦ−αでは４０ｐｇ／ｍｌ）の大きいほうを各読み取り値から控除する。バックグラウンド控除から何らかの負の値が生じた場合には、読み取り値を“＊”として報告し、精確に検出不能と注記する。その後の計算と統計では、“＊”はゼロとして処理する。第二に、実験間の変動を減ずるために、全てのバックグラウンド控除値に単一の調整比率を乗ずる。調整比率は、過去６１回実験（非調整読み取り値）に基づく基準化合物の予測面積によって分割した、新たな実験における基準化合物の面積である。このことは、用量―反応曲線の形状を変えずに新たなデータのための読み取り値のスケーリング（ｙ軸）を生じる。用いる基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許No.5,352,784；実施例９１）であり、予測面積は、過去６１回実験からのメジアン用量値の合計である。
特定の実験と化合物に関するバックグラウンド−控除し、基準―調節した結果に基づいて、最小有効濃度を計算する。最小有効濃度（μmolar）は、試験サイトカインに関して一定サイトカイン濃度（通常、ＩＦＮ−αでは２０ｐｇ／ｍｌそしてＴＮＦ−αでは４０ｐｇ／ｍｌ）を超える反応を誘導する試験化合物濃度の最低濃度である。最大反応は、用量−反応において産生したサイトカインの最大量（ｐｇ／ｍｌ）である。
ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
（高スループット・スクリーン）
上記ヒト細胞におけるサイトカイン誘導試験方法を、高スループット・スクリーニングのために次のように修飾した。
（高スループット・スクリーン）
上記ヒト細胞におけるサイトカイン誘導試験方法を、高スループット・スクリーニングのために次のように修飾した。
培養のための血液細胞の準備
健康なヒトドナーからの全血を静脈穿刺によって、ＥＤＴＡを含有するバキュテイナー管若しくは注射器中に回収する。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、HISTOPAQUE-1077 (Sigma, St. Louis, MO) 又は Ficoll-Paque Plus (Amersham Biosciences Piscataway, NJ)を用いる密度勾配遠心分離によって全血から分離する。全血を、密度勾配培地を含有するAccuspin (Sigma) 又はLeucoSep (Greiner Bio-One, Inc., Longwood, FL) 遠心分離フリット管中に入れる。ＰＢＭＣ層を回収し、ＤＰＢＳ又はＨＢＳＳによって２回洗浄して、ＲＰＭＩcomplete中に４ｘ１０６細胞／ｍｌ（最終細胞密度の２倍）で再懸濁させる。該ＰＢＭＣ懸濁液を９６ウェル平底無菌組織培養プレートに加える。
健康なヒトドナーからの全血を静脈穿刺によって、ＥＤＴＡを含有するバキュテイナー管若しくは注射器中に回収する。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、HISTOPAQUE-1077 (Sigma, St. Louis, MO) 又は Ficoll-Paque Plus (Amersham Biosciences Piscataway, NJ)を用いる密度勾配遠心分離によって全血から分離する。全血を、密度勾配培地を含有するAccuspin (Sigma) 又はLeucoSep (Greiner Bio-One, Inc., Longwood, FL) 遠心分離フリット管中に入れる。ＰＢＭＣ層を回収し、ＤＰＢＳ又はＨＢＳＳによって２回洗浄して、ＲＰＭＩcomplete中に４ｘ１０６細胞／ｍｌ（最終細胞密度の２倍）で再懸濁させる。該ＰＢＭＣ懸濁液を９６ウェル平底無菌組織培養プレートに加える。
化合物の準備
化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化する。化合物は一般に、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験する。対照は、培地のみを有する細胞サンプル、ＤＭＳＯのみ（化合物を含まない）を有する細胞サンプル、及び基準化合物２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許No.5,352,784；実施例９１）を有する細胞サンプルを各プレート上に包含する。試験化合物の溶液を７．５ｍＭでドージング・プレート(dosing plate)の第１ウェルに加えて、ＤＭＳＯ中の７連続濃度のために連続３倍希釈を行う。次に、最終試験濃度範囲より２倍高い最終化合物濃度（６０〜０．０２８μＭ）に達するように、ＲＰＭＩcomplete培地を試験化合物希釈物に加える。
化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化する。化合物は一般に、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験する。対照は、培地のみを有する細胞サンプル、ＤＭＳＯのみ（化合物を含まない）を有する細胞サンプル、及び基準化合物２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許No.5,352,784；実施例９１）を有する細胞サンプルを各プレート上に包含する。試験化合物の溶液を７．５ｍＭでドージング・プレート(dosing plate)の第１ウェルに加えて、ＤＭＳＯ中の７連続濃度のために連続３倍希釈を行う。次に、最終試験濃度範囲より２倍高い最終化合物濃度（６０〜０．０２８μＭ）に達するように、ＲＰＭＩcomplete培地を試験化合物希釈物に加える。
インキュベーション
次に、ＰＢＭＣ懸濁液を含有するウェルに化合物溶液を加えて、試験化合物濃度を所望の範囲（通常、３０〜０．０１４μＭ）に、そしてＤＭＳＯ濃度を０．４％にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、２ｘ１０６細胞／ｍｌである。プレートに無菌プラスチック蓋をかぶせて、プレートを穏やかに混合し、次に５％二酸化炭素雰囲気中で３７℃において１８〜２４時間インキュベートする。
次に、ＰＢＭＣ懸濁液を含有するウェルに化合物溶液を加えて、試験化合物濃度を所望の範囲（通常、３０〜０．０１４μＭ）に、そしてＤＭＳＯ濃度を０．４％にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、２ｘ１０６細胞／ｍｌである。プレートに無菌プラスチック蓋をかぶせて、プレートを穏やかに混合し、次に５％二酸化炭素雰囲気中で３７℃において１８〜２４時間インキュベートする。
分離
インキュベーション後に、４℃においてプレートを１０００ｒｐｍ（約２００ｇ）で１０分間遠心分離する。4-plex Human Panel MSD MULTI-SPOT９６ウェル・プレートに、Meso Scale Discovery, Inc.( MSD, Gaithersburg, MD)による適当なキャプチャー抗体をプレコートする。細胞を含まない培養上澄み液を取り出して、ＭＳＤプレートに移す。新鮮なサンプルを、分析まで、−３０〜−７０℃に維持することができるが、典型的には、新鮮なサンプルを試験する。
インキュベーション後に、４℃においてプレートを１０００ｒｐｍ（約２００ｇ）で１０分間遠心分離する。4-plex Human Panel MSD MULTI-SPOT９６ウェル・プレートに、Meso Scale Discovery, Inc.( MSD, Gaithersburg, MD)による適当なキャプチャー抗体をプレコートする。細胞を含まない培養上澄み液を取り出して、ＭＳＤプレートに移す。新鮮なサンプルを、分析まで、−３０〜−７０℃に維持することができるが、典型的には、新鮮なサンプルを試験する。
インターフェロン−αと腫瘍壊死因子−αの分析
MSD MULTI-SPOTプレートは、各ウェル内に、特定のスポット上にプレコートされている、ヒトＴＮＦ−α及びヒトＩＦＮ−αに対するキャプチャー抗体を有する。各ウェルは、４スポット：１つはヒトＴＮＦ−αキャプチャー抗体（MSD）スポット、１つはヒトＴＮＦ−αキャプチャー抗体(PBL Biomedical Laboratories, Piscataway, NJ)スポット、そして２つは不活性ウシ血清アルブミン・スポットを含有する。ヒトＴＮＦ−αキャプチャーと検出抗体ペアは、MesoScale Discoveryからである。ヒトＩＦＮ−αマルチ−サブタイプ抗体（PBL Biomedical Laboratories,）は、ＩＦＮ−αＦ（ＩＦＮＡ２１）以外の全てのＩＦＮ−αサブタイプを捕捉する。基準(standards)は、組み換えヒトＴＮＦ−α（R&D Systems, Minneapolis, MN）と、ＩＦＮ−α（PBL Biomedical Laboratories,）から成る。分析の時点で、各MSDプレートに、サンプルと別の基準とを加える。２つのヒトＩＦＮ−α検出抗体(Cat. Nos.21112 & 21100, PBL)を、相互に２対１の比率（重量：重量）で用いて、ＩＦＮ−α濃度を測定する。サイトカイン特異的検出抗体をSULFO-TAG試薬（ＭＳＤ）で標識する。SULFO-TAG標識検出抗体をウェルに加えた後に、各ウェルの電気化学発光レベルを、MSDのSECTOR HTS READERを用いて読み取る。結果は、既知サイトカイン基準によって算出して、ｐｇ／ｍｌで表す。
MSD MULTI-SPOTプレートは、各ウェル内に、特定のスポット上にプレコートされている、ヒトＴＮＦ−α及びヒトＩＦＮ−αに対するキャプチャー抗体を有する。各ウェルは、４スポット：１つはヒトＴＮＦ−αキャプチャー抗体（MSD）スポット、１つはヒトＴＮＦ−αキャプチャー抗体(PBL Biomedical Laboratories, Piscataway, NJ)スポット、そして２つは不活性ウシ血清アルブミン・スポットを含有する。ヒトＴＮＦ−αキャプチャーと検出抗体ペアは、MesoScale Discoveryからである。ヒトＩＦＮ−αマルチ−サブタイプ抗体（PBL Biomedical Laboratories,）は、ＩＦＮ−αＦ（ＩＦＮＡ２１）以外の全てのＩＦＮ−αサブタイプを捕捉する。基準(standards)は、組み換えヒトＴＮＦ−α（R&D Systems, Minneapolis, MN）と、ＩＦＮ−α（PBL Biomedical Laboratories,）から成る。分析の時点で、各MSDプレートに、サンプルと別の基準とを加える。２つのヒトＩＦＮ−α検出抗体(Cat. Nos.21112 & 21100, PBL)を、相互に２対１の比率（重量：重量）で用いて、ＩＦＮ−α濃度を測定する。サイトカイン特異的検出抗体をSULFO-TAG試薬（ＭＳＤ）で標識する。SULFO-TAG標識検出抗体をウェルに加えた後に、各ウェルの電気化学発光レベルを、MSDのSECTOR HTS READERを用いて読み取る。結果は、既知サイトカイン基準によって算出して、ｐｇ／ｍｌで表す。
アッセイ・データと分析
全体として、アッセイのデータ出力は、化合物濃度（ｘ軸）の関数としてのＴＮＦ−α又はＩＦＮ−αの濃度値（ｙ軸）から成る。
全体として、アッセイのデータ出力は、化合物濃度（ｘ軸）の関数としてのＴＮＦ−α又はＩＦＮ−αの濃度値（ｙ軸）から成る。
同じ実験内に関連したプレート間変動を減ずることを目的として、特定の実験内でプレートに関するスケーリング(plate-wise scaling)を行う。最初に、平均ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ対照ウェル）又は実験バックグラウンド（通常、ＩＦＮ−αでは２０ｐｇ／ｍｌそしてＴＮＦ−αでは４０ｐｇ／ｍｌ）の大きいほうを各読み取り値から控除する。バックグラウンド控除から生じる可能性がある負の値は、ゼロに設定する。特定の実験内での各プレートは、対照として役立つ基準化合物を有する。この対照は、アッセイにおける全てのプレートでメジアン予測曲線下面積を算出するために用いられる。プレートに関するスケーリング係数(plate-wise scaling factor)は、各プレートに関して、特定プレート上の基準化合物の面積の、実験全体のメジアン予測面積に対する比率として算出される。次に、各プレートからのデータに、全てのプレートに対するプレートに関するスケーリング係数を乗ずる。０．５〜２．０のスケーリング係数（両サイトカイン、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−αに対する）を有するプレートからのデータのみを報告する。上記範囲外(outside the above mentioned interval)のスケーリング係数を有するプレートからのデータは、それらが上記範囲内のスケーリング係数を有するまで、再検査する。上記方法は、曲線の形状を変化させずに、ｙ値のスケーリングを生じる。用いた基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許No.5,352,784；実施例９１）である。メジアン予測面積は、特定の実験の一部である全てのプレートにわたるメジアン面積である。
実験間変動（複数の実験にわたる）を減ずるために、第２スケーリングを行うこともできる。全てのバックグラウンド控除値に、実験間変動を減ずるために単一調整比率を乗ずる。調整比率は、以前の実験の平均（非調整読み取り値）に基づく基準化合物の予測面積によって分割した、新たな実験における基準化合物の面積である。このことは、用量―反応曲線の形状を変えずに新たなデータのための読み取り値のスケーリング（ｙ軸）を生じる。用いる基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許No.5,352,784；実施例９１）であり、予測面積は、以前の実験の平均からのメジアン用量値の合計である。
特定の実験と化合物に関するバックグラウンド−控除し、基準―調節した結果に基づいて、最小有効濃度を計算する。最小有効濃度（μmolar）は、試験サイトカインに関して一定サイトカイン濃度（通常、ＩＦＮ−αでは２０ｐｇ／ｍｌそしてＴＮＦ−αでは４０ｐｇ／ｍｌ）を超える反応を誘導する試験化合物濃度の最低濃度である。最大反応は、用量−反応において産生したサイトカインの最大量（ｐｇ／ｍｌ）である。
本明細書に引用した特許、特許資料、及び刊行物の完全な開示は、あたかもそれぞれが個別に組み込まれているかのように、それらの全体において、本明細書に援用される。本発明の範囲及び要旨から逸脱しない、本発明に対する種々な修飾及び変更は、当業者に明らかになると思われる。本明細書に記載した具体的な実施態様及び実施例によって、本発明が不当に制限されないように意図されること、及びこのような実施例及び実施態様が単なる例として提示され、本発明の範囲が上記特許請求の範囲によってのみ限定されるように意図されることは、理解すべきである。
Claims (33)
- 式Ｉ：
上記式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキレニル、及びＣ１−Ｃ４アルコキシＣ２−Ｃ４アルキレニルから成る群から選択される；
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、及び−Ｎ（Ｒ９）２から成る群から選択される；
ｎは０〜４の整数である；
Ｒ１は、水素、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｙ−Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−Ｒ５、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｒ５、−Ｘ１−Ｈｅｔ、及び−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４から成る群から選択される；
Ａｒは、アリールとヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールとヘテロアリールの各々は、非置換であるか、又はアルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される；
Ａｒ’は、アリーレンとヘテロアリーレンから成る群から選択され、該アリーレンとヘテロアリーレンの各々は、非置換であるか、又はアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される；
Ｈｅｔは、ヘテロサイクリルであり、該ヘテロサイクリルは、非置換であるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びオキソから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される；
Ｘ１は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１１は、水素とＣ１−Ｃ３アルキレンから成る群から選択される；
Ｒ３は、−Ｚ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、及び−Ｚ−Ｘ−Ｒ５から成る群から選択される；
ｍは０又は１である；但し、ｍが１である場合には、ｎは０又は１である；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロサイクリレンから成る群から選択され、この場合に、該アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン若しくはヘテロサイクリレンによって中断されている若しくは末端形成されていることも可能であり、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていることも可能である；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
Ｚは、結合又は−Ｏ−である；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及びヘテロサイクリルから成る群から選択され、この場合、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及びヘテロサイクリル基は、非置換であることも、又はアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロサイクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロサイクリルの場合には、オキソもから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されることも可能である；
Ｒ５は、
Ｒ６は、＝Ｏと＝Ｓから成る群から選択される；
Ｒ７は、Ｃ２−Ｃ７アルキレンである；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキレニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニル、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニル、及びヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニルから成る群から選択される；
Ｒ９は、水素とアルキルから成る群から選択される；
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ８アルキレンである；
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−から成る群から選択される；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−及び−ＣＨ２−から成る群から選択される；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−から成る群から選択される；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−から成る群から選択される；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−から成る群から選択される；そして
ａとｂは、ａ＋ｂが７以下であるという条件で、独立的に１〜６の整数である。 - 式ＩＩ：
上記式中、
Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、−ＣＨ（ＯＣ１−Ｃ４アルキル）Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ１及び−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１から成る群から選択される；
Ｒ’とＲ”は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル及びベンジルから成る群から独立的に選択され、これらの各々は非置換であることも、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２から成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されることも可能である、但し、Ｒ”は水素であることも可能である；
α−アミノアシルは、ラセミ酸、Ｄ−及びＬ−アミノ酸から成る群から選択されるアミノ酸に由来するα−アミノアシル基である；
Ｙ’は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びベンジルから成る群から選択される；
Ｙ０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、及びジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニルから成る群から選択される；
Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、及び４−Ｃ１−Ｃ４アルキルピペラジン−１−イルから成る群から選択される；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４アルキレニル、及びＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４アルキレニルから成る群から選択される；
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ及び−Ｎ（Ｒ９）２から成る群から選択される；
ｎは、０〜４の整数である；
Ｒ１は、水素、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｙ−Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−Ｒ５、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｒ５、−Ｘ１−Ｈｅｔ、及び−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４から成る群から選択される；
Ａｒは、アリールとヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールとヘテロアリールの各々は、非置換であるか、又はアルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される；
Ａｒ’は、アリーレンとヘテロアリーレンから成る群から選択され、該アリーレンとヘテロアリーレンの各々は、非置換であるか、又はアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される；
Ｈｅｔは、ヘテロサイクリルであり、該ヘテロサイクリルは、非置換であるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びオキソから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される；
Ｘ１は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１１は、水素とＣ１−Ｃ３アルキレンから成る群から選択される；
Ｒ３は、−Ｚ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、及び−Ｚ−Ｘ−Ｒ５から成る群から選択される；
ｍは０又は１である；但し、ｍが１である場合には、ｎは０又は１である；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロサイクリレンから成る群から選択され、この場合に、該アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン若しくはヘテロサイクリレンによって中断されていることも可能であり、また１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていることも可能である；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
Ｚは、結合又は−Ｏ−である；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及びヘテロサイクリルから成る群から選択され、この場合、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及びヘテロサイクリル基は、非置換であることも、又はアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロサイクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロサイクリルの場合には、オキソもから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されることも可能である；
Ｒ５は、
Ｒ６は、＝Ｏと＝Ｓから成る群から選択される；
Ｒ７は、Ｃ２−Ｃ７アルキレンである；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ１０アルキレニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニル、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニル、及びヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニルから成る群から選択される；
Ｒ９は、水素とアルキルから成る群から選択される；
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ８アルキレンである；
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−から成る群から選択される；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−及び−ＣＨ２−から成る群から選択される；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−から成る群から選択される；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−から成る群から選択される；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−から成る群から選択される；そして
ａとｂは、ａ＋ｂが７以下であるという条件で、独立的に１〜６の整数である。 - Ｒ２が水素である、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は塩。
- Ｒ２がエチル又はプロピルであり、Ｒ１が水素である、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は塩。
- 式ＩＩＩ：
上記式中、
Ｇ２は、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’から成る群から選択される；
Ｘ２は、結合；−ＣＨ２−Ｏ−；−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−；−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−；及び−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合の、−ＣＨ２−ＮＨ−から成る群から選択される；
Ｒ’とＲ”は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから成る群から独立的に選択され、これらの各々は、非置換であることも、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２から成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されることも可能である、但し、Ｒ”は水素であることも可能である；
α−アミノアシルは、ラセミ酸、Ｄ−及びＬ−アミノ酸から成る群から選択されるアミノ酸に由来するα−アミノアシル基である；
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、及び−Ｎ（Ｒ９）２から成る群から選択される；
ｎは０〜４の整数である；
Ｒ１は、水素、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｙ−Ｒ４、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−Ｒ５、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｒ５、−Ｘ１−Ｈｅｔ、及び−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４から成る群から選択される；
Ａｒは、アリールとヘテロアリールから成る群から選択され、該アリールとヘテロアリールの各々は、非置換であるか、又はアルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される；
Ａｒ’は、アリーレンとヘテロアリーレンから成る群から選択され、該アリーレンとヘテロアリーレンの各々は、非置換であるか、又はアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される；
Ｈｅｔは、ヘテロサイクリルであり、該ヘテロサイクリルは、非置換であるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びオキソから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される；
Ｘ１は、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１１は、水素とＣ１−Ｃ３アルキレンから成る群から選択される；
Ｒ３は、−Ｚ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、及び−Ｚ−Ｘ−Ｒ５から成る群から選択される；
ｍは０又は１である；但し、ｍが１である場合には、ｎは０又は１である；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロサイクリレンから成る群から選択され、この場合に、該アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン若しくはヘテロサイクリレンによって中断されている若しくは末端形成されていることも可能であり、１つ以上の−Ｏ−基によって中断されていることも可能である；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
Ｚは、結合又は−Ｏ−である；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及びヘテロサイクリルから成る群から選択され、この場合、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及びヘテロサイクリル基は、非置換であることも、又はアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロサイクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロサイクリルの場合には、オキソもから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されることも可能である；
Ｒ５は、
Ｒ６は、＝Ｏと＝Ｓから成る群から選択される；
Ｒ７は、Ｃ２−Ｃ７アルキレンである；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニル、アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニル、及びヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニルから成る群から選択される；
Ｒ９は、水素とアルキルから成る群から選択される；
Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ８アルキレンである；
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−から成る群から選択される；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−及び−ＣＨ２−から成る群から選択される；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−から成る群から選択される；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−から成る群から選択される；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−から成る群から選択される；そして
ａとｂは、ａ＋ｂが７以下であるという条件で、独立的に１〜６の整数である。 - Ｒ１が−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒである、請求項１、２、３及び５のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
- Ｒ１が、ベンジル、１−フェニルエチル、及びピリジニルメチルから成る群から選択され、これらの各々が非置換であるか、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びハロゲンから成る群から独立的に選択された１つ以上の置換基によって置換される、請求項６記載の化合物又は塩。
- Ｒ１が、ベンジル、４−メトキシベンジル、１−フェニルエチル、及びピリジン−３−イルメチルから成る群から選択される、請求項７記載の化合物又は塩。
- Ｒ１が−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｙ−Ｒ４である、請求項１、２、３及び５のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
- 各Ｒ１１が水素であり；Ａｒ’がフェニレンであり；−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｙ−Ｒ４中のＹが−ＮＨＱ−であり、この場合にＱは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−から成る群から選択される；そして−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｙ−Ｒ４中のＲ４がアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアリールアルキレニルから成る群から選択され、この場合、アルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ非置換であるか、又はアルキル、アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される、請求項９記載の化合物又は塩。
- Ｒ１が−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｒ５である、請求項１、２、３及び５のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
- 各Ｒ１１が水素であり；Ａｒ’がフェニレンであり；−ＣＨ（Ｒ１１）−Ａｒ’−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｒ５中のＲ５が、
- ａとｂが、それぞれ２である、請求項１２記載の化合物又は塩。
- Ｒ１が−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４である、請求項１、２、３及び５のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
- Ｘ１がＣ１−Ｃ４アルキレンであり；−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４中のＲ８が水素であり；−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４中のＱが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−から成る群から選択され；−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４中のＲ４がアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル及びアリールアルキレニルから成る群から選択され、この場合に、アルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ非置換であるか、又はアルキル、アルコキシ及びハロゲンから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換される、請求項１４記載の化合物又は塩。
- Ｘ１がＣ１−Ｃ４アルキレンであり；−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４中のＲ８がＣ１−Ｃ１０アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ１０アルキレニルであり；−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４中のＱが結合であり；そして−Ｘ１−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４中のＲ４が、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルから成る群から選択され、この場合にアルキルが、アルコキシとヒドロキシから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１４記載の化合物又は塩。
- Ｒ１が−Ｘ１−Ｈｅｔである、請求項１、２、３及び５のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
- Ｈｅｔが、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、及びジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イルから成る群から選択され、これらの各々は、アルキルとヒドロキシから成る群から独立的に選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１７記載の化合物又は塩。
- Ｒ１がテトラヒドロピラニルメチルである、請求項１、２、３及び５のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
- Ｒ１がテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルである、請求項１９記載の化合物又は塩。
- ｎが０であり、Ｒ３がピリジン−３−イル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル又はベンジルオキシである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
- ｎが０であり、Ｒ３が７位に存在する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
- ｍが０であり、Ｒがヒドロキシである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
- ｍとｎの両方が０である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
- ４−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール、４−アミノ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール、４−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール、及び４−アミノ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オールから成る群から選択される化合物、又はその製薬的に受容される塩。
- 化合物４−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オール又はその製薬的に受容される塩。
- 請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物又は塩の治療有効量及び製薬的に受容されるキャリヤーを含む薬剤組成物。
- 動物におけるサイトカイン生合成を誘導する方法であって、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物若しくは塩又は請求項２７に記載の薬剤組成物の有効量を該動物に投与することを含む方法。
- 動物におけるＩＦＮ−α生合成を選択的に誘導する方法であって、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物若しくは塩又は請求項２７に記載の薬剤組成物の有効量を該動物に投与することを含む方法。
- 動物におけるウイルス性疾患の治療方法であって、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物若しくは塩又は請求項２７に記載の薬剤組成物の治療有効量を該動物に投与することを含む方法。
- 動物におけるウイルス性疾患の治療方法であって、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物若しくは塩又は請求項２７に記載の薬剤組成物の治療有効量を該動物に投与して；該動物におけるＩＦＮ−α生合成を選択的に誘導することを含む方法。
- 動物における新生物性疾患の治療方法であって、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物若しくは塩又は請求項２７に記載の薬剤組成物の治療有効量を該動物に投与することを含む方法。
- 動物における新生物性疾患の治療方法であって、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物若しくは塩又は請求項２７に記載の薬剤組成物の治療有効量を該動物に投与して；該動物におけるＩＦＮ−α生合成を選択的に誘導することを含む方法。
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