JP4991520B2 - 免疫応答調節剤製剤および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮特許出願第60/553148号(2004年3月15日出願)の優先権を主張するものであり、その仮出願を参照により本明細書に援用する。
一つの態様において、本発明は、5員の窒素含有複素環に縮合された2−アミノピリジン部分を含む免疫応答調節剤を含む製剤を提供する。
R11は、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜6個の炭素原子のヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル(ここでそのアシルオキシ部分は、2〜4個の炭素原子のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、そしてそのアルキル部分は1〜6個の炭素原子を含む)、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニルから選択されるが、前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は、場合によっては、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシおよびハロゲンから独立して選択される1個または2個の部分によって前記ベンゼン環の上で置換されているが、ただし、前記ベンゼン環が2個の前記部分によって置換されている場合には、前記部分が合わせて6個以下の炭素原子を含み;
R21は、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニルから選択されるが、前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は、場合によっては、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシおよびハロゲンから独立して選択される1個または2個の部分によって前記ベンゼン環の上で置換されているが、ただし、前記ベンゼン環が2個の前記部分によって置換されている場合には、前記部分が合わせて6個以下の炭素原子を含み;
それぞれのR1は独立して、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、および1〜4個の炭素原子のアルキルから選択され、nは0〜2の整数であるが、ただし、nが2の場合には、前記R1基は合わせて6個以下の炭素原子を含む]
R12は、2〜10個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルケニルおよび置換された2〜10個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルケニル(ここで前記置換基は、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキルおよび3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキルから選択される);および1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキルによって置換された3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキルから選択され;そして
R22は、水素、1〜8個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニルから選択されるが、前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は、場合によっては、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルコキシ、およびハロゲンから独立して選択される1個または2個の部分によって前記ベンゼン環の上で置換されているが、ただし、前記ベンゼン環が2個のそのような部分によって置換されている場合には、前記部分が合わせて6個以下の炭素原子を含み;そして
それぞれのR2は独立して、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルコキシ、ハロゲン、および1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキルから選択され、そして、nは0〜2の整数であるが、ただし、nが2の場合には、前記R2基は合わせて6個以下の炭素原子を含む]
R23は、水素、1〜8個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルキル、ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニルから選択されるが、前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は、場合によっては、1〜4個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルキル、1〜4個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルコキシ、およびハロゲンから独立して選択される1個または2個の部分によって前記ベンゼン環の上で置換されているが、ただし、前記ベンゼン環が2個のそのような部分によって置換されている場合には、前記部分が合わせて6個以下の炭素原子を含み;そして
それぞれのR3は独立して、1〜4個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルコキシ、ハロゲン、および1〜4個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルキルから選択され、そしてnは0〜2の整数であるが、ただし、nが2の場合には、前記R3基は合わせて6個以下の炭素原子を含む]
R14は、−CHRxRyであるが、ここでRyは水素または炭素−炭素結合であるが、ただし、Ryが水素である場合には、Rxは、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、1〜4個の炭素原子のヒドロキシアルコキシ、2〜10個の炭素原子の1−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキル(ここでそのアルコキシ部分は1〜4個の炭素原子を含み、そしてそのアルキル部分は1〜4個の炭素原子を含む)、または2−、3−、もしくは4−ピリジルであり、そしてさらに、ただし、Ryが炭素−炭素結合の場合には、RyとRxが合体して、場合によってはヒドロキシおよび1〜4個の炭素原子のヒドロキシアルキルから独立して選択される1個または複数の置換基を用いて置換された、テトラヒドロフラニル基を形成し;
R24は、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル、フェニル、および置換フェニル(ここで、その置換基は、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンから選択される)から選択され;そして
R4は、水素、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルコキシ、ハロゲン、および1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキルから選択される]
R15は、水素;1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル、および置換された1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル(ここで前記置換基は、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル、および1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキルにより置換された3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキルから選択される);
2〜10個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルケニル、および置換された2〜10個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル(ここで前記置換基は、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル、および1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキルにより置換された3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキルから選択される);1〜6個の炭素原子のヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル(ここでそのアルコキシ部分は1〜4個の炭素原子を含み、そのアルキル部分は1〜6個の炭素原子を含む);アシルオキシアルキル(ここでそのアシルオキシ部分は2〜4個の炭素原子のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、そしてそのアルキル部分は1〜6個の炭素原子を含む);ベンジル;(フェニル)エチル;およびフェニル;(前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は、場合によっては、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンから独立して選択される1個または2個の部分によって前記ベンゼン環の上で置換されているが、ただし、前記ベンゼン環が2個の前記部分によって置換されている場合には、前記部分が合わせて6個以下の炭素原子を含む)、から選択され;
R25は次式であるが、
RSおよびRTは独立して、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル、フェニル、および置換フェニル(ここで、その置換基は、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンから選択される)から選択され;
Xは、1〜4個の炭素原子を含むアルコキシ、アルコキシアルキル(ここでそのアルコキシ部分は1〜4個の炭素原子を含み、そしてそのアルキル部分は1〜4個の炭素原子を含む)、1〜4個の炭素原子のヒドロキシアルキル、1〜4個の炭素原子のハロアルキル、アルキルアミド(ここでそのアルキル基は1〜4個の炭素原子を含む)、アミノ、置換アミノ(ここでその置換基は、アルキルまたは1〜4個の炭素原子のヒドロキシアルキルである)、アジド、クロロ、ヒドロキシ、1−モルホリノ、1−ピロジジノ、1〜4個の炭素原子のアルキルチオから選択され;そして
R5は、水素、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルコキシ、ハロゲン、および1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキルから選択される]
および、上述のすべてのものの薬学的に許容される塩、から選択することができる。
mは、1、2、または3であり;
R16は、水素;3個、4個または5個の炭素原子のシクリックアルキル;1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル、および置換された1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル(ここで前記置換基は、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル、および1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキルにより置換された3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキルから選択される);1〜10個の炭素原子と1個または複数のフッ素または塩素原子を含む、フルオロ−またはクロロアルキル;2〜10個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルケニル、および置換された2〜10個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル(ここで前記置換基は、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル、および1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキルにより置換された3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキルから選択される);1〜6個の炭素原子のヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル(ここでそのアルコキシ部分は1〜4個の炭素原子を含み、そのアルキル部分は1〜6個の炭素原子を含む);アシルオキシアルキル(ここでそのアシルオキシ部分は、2〜4個の炭素原子のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、そしてそのアルキル部分は1〜6個の炭素原子を含む)、ただし、そのようなアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアシルオキシアルキル基はいずれも、窒素原子に直接結合した完全に炭素置換された炭素原子を含まず;ベンジル;(フェニル)エチル;およびフェニル;(前記ベンジル、(フェニル)エチルまたはフェニル置換基は、場合によっては、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンから独立して選択される1個または2個の部分によって前記ベンゼン環の上で置換されているが、ただし、前記ベンゼン環が2個の前記部分によって置換されている場合には、前記部分が合わせて6個以下の炭素原子を含む);および−CHRxRy
(ここで、
Ryは、水素または炭素−炭素結合であるが、ただし、Ryが水素である場合には、Rxは、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、1〜4個の炭素原子のヒドロキシアルコキシ、2〜10個の炭素原子の1−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキル(ここでそのアルコキシ部分は1〜4個の炭素原子を含み、そしてそのアルキル部分は1〜4個の炭素原子を含む)、2−、3−、もしくは4−ピリジルであり、そしてさらに、ただし、Ryが炭素−炭素結合の場合には、RyとRxが合体して、場合によってはヒドロキシおよび1〜4個の炭素原子のヒドロキシアルキルから独立して選択される1個または複数の置換基を用いて置換された、テトラヒドロフラニル基を形成する)から選択され;
R26は、水素;1〜8個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル;1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のヒドロキシアルキル;モルホリノアルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;およびフェニル(そのベンジル、(フェニル)エチル、またはフェニル置換基は、場合によっては、メチル、メトキシ、およびハロゲンから選択される部分によって、ベンゼン環の上で置換されている);および−C(RS)(RT)X,(ここで、RSおよびRTは独立して、水素、1〜4個の炭素原子のアルキル、フェニル、および置換フェニル(ここで、その置換基は、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンから選択され;
Xは、1〜4個の炭素原子を含むアルコキシ、アルコキシアルキル(ここでそのアルコキシ部分は1〜4個の炭素原子を含み、そしてそのアルキル部分は1〜4個の炭素原子を含む)、1〜4個の炭素原子のハロアルキル、アルキルアミド(ここでそのアルキル基は1〜4個の炭素原子を含む)、アミノ、置換アミノ(ここでその置換基は、アルキルまたは1〜4個の炭素原子のヒドロキシアルキルである)、アジド、1〜4個の炭素原子のアルキルチオ、およびモルホリノアルキル(ここでそのアルキル部分は1〜4個の炭素原子を含む)、から選択され;そして
R6は、水素、フルオロ、クロロ、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル、ならびに1〜4個の炭素原子および少なくとも1個のフッ素または塩素原子を含む直鎖または分岐鎖のフルオロ−またはクロロアルキルから選択される]
ならびにそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
R17は、水素;−CH2RW(ここでRWは、1〜10個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖、またはシクリックアルキル、2〜10個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルケニル、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル(ここでそのアルコキシ部分は1〜4個の炭素原子を含み、そのアルキル部分は1〜6個の炭素原子を含む)、およびフェニルエチル、から選択される);および−CH=CRZRZ(ここで、それぞれのRZは独立して、1〜6個の炭素原子の直鎖、分岐鎖、またはシクリックアルキルである)、から選択され;
R27は、水素;1〜8個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル;1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル(ここでそのアルコキシ部分は1〜4個の炭素原子を含み、そのアルキル部分は1〜6個の炭素原子を含む);ベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニル(そのベンジル、(フェニル)エチルおよびフェニルは、場合によっては、メチル、メトキシ、およびハロゲンから選択される部分によって、ベンゼン環の上で置換されている);およびモルホリノアルキル(ここでそのアルキル部分は1〜4個の炭素原子を含む)、から選択され;
R67およびR77は独立して、水素および1〜5個の炭素原子のアルキルから選択されるが、ただし、R67とR77は合わせて6個以下の炭素原子を含み、そしてさらに、ただし、R77が水素である場合には、R67は水素以外のものであり、またR27は水素以外またはモルホリノアルキルであり、そしてさらに、ただし、R67が水素である場合には、R77およびR27は水素以外のものである]
ならびにそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
Zは、以下のものから選択され、
−(CH2)p−(ここでpは1〜4である);
−(CH2)a−C(RDRE)(CH2)b−(ここで、aおよびbは整数であって、a+bが0〜3であり、RDは、水素または1〜4個の炭素原子のアルキルであり、REは、1〜4個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ、−ORF(ここでRFは1〜4個の炭素原子のアルキルである)、および−NRGR’G(ここでRGおよびR’Gは独立して、水素または1〜4個の炭素原子のアルキルである)から選択される);および
−(CH2)a−(Y)−(CH2)b−(ここで、aおよびbは整数であって、a+bが0〜3であり、そしてYは、O、S、または−NRJ−(ここで、RJは水素または1〜4個の炭素原子のアルキルである)である);
qは、0または1であり;そして
R8は、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンから選択される]
ならびにそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
R19は、酸素、硫黄およびセレンから選択され;
R29は、以下のものから選択され、
−水素
−アルキル;
−アルキル−OH;
−ハロアルキル;
−アルケニル;
−アルキル−X−アルキル;
−アルキル−X−アルケニル;
−アルケニル−X−アルキル;
−アルケニル−X−アルケニル;
−アルキル−N(R59)2;
−アルキル−N3;
−アルキル−O−C(O)−N(R59)2;
−ヘテロシクリル;
−アルキル−X−ヘテロシクリル;
−アルケニル−X−ヘテロシクリル;
−アリール;
−アルキル−X−アリール;
−アルケニル−X−アリール;
−ヘテロアリール;
−アルキル−X−ヘテロアリール;および
−アルケニル−X−ヘテロアリール;
R39およびR49はそれぞれ独立して以下のものであり:
−水素
−X−アルキル;
−ハロ;
−ハロアルキル;
−N(R59)2;
または、R39とR49とが合体して、縮合芳香族、ヘテロアロマティック、シクロアルキルまたは複素環を形成し;
Xは、−O−、−S−、−NR59−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、および単結合から選択され;そして
それぞれのR59は独立して、HまたはC1~8アルキルである]
ならびにそれらの薬学的に許容される塩から選択することができる。
Aは、=N−CR=CR−CR=;=CR−N=CR−CR=;=CR−CR=N−CR=;または=CR−CR=CR−N=であり;
R110は以下のものより選択され:
−水素;
非置換であっても、以下のものから選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよい、−C1~20アルキルまたはC2~20アルケニル:
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−O−C1~20アルキル;
−O−(C1~20アルキル)0~1−アリール;
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリール;
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリル;
−CO−O−C1~20アルキル;
−S(O)0~2−C1~20アルキル;
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−アリール;
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリール;
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリル;
−N(R310)2;
−N3、
オキソ;
−ハロゲン;
−NO2;
−OH;および
−SH;および
−C1~20アルキル−NR310−Q−X−R410または−C2~20アルケニル−NR310−Q−X−R410であって、ここでQは、−CO−または−SO2−であり;Xは、単結合、−O−または−NR310−、そしてR410はアリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;または、非置換であっても、以下のものから選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよい、−C1~20アルキルまたはC2~20アルケニルであり:
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−O−C1~20アルキル;
−O−(C1~20アルキル)0~1−アリール;
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリール;
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリル;
−CO−O−C1~20アルキル;
−S(O)0~2−C1~20アルキル;
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−アリール;
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリール;
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリル;
−N(R310)2;
−NR310−CO−O−C1~20アルキル;
−N3、
オキソ;
−ハロゲン;
−NO2;
−OH;および
−SH;またはR410が
R210は以下のものから選択され:
−水素
−C1~10アルキル;
−C2~10アルケニル;
−アリール;
−C1~10アルキル−O−C1~10アルキル;
−C1~10アルキル−O−C2~10アルケニル;および
以下のものより選択される1個または複数の置換基によって置換された−C1~10アルキルまたはC2~10アルケニル:
−OH;
−ハロゲン;
−N(R310)2;
−CO−N(R310)2;
−CO−C1~10アルキル;
−N3、
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
それぞれのR310は独立して、水素およびC1~10アルキルから選択され;そして
それぞれのRは独立して、水素、C1~10アルキル、C1~10アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される]
Bは、−NR−C(R)2−C(R)2−C(R)2−;−C(R)2−NR−C(R)2−C(R)2−;−C(R)2−C(R)2−NR−C(R)2−、または−C(R)2−C(R)2−C(R)2−NR−であり;
R111は以下のものより選択され:
−水素;
非置換であっても、以下のものから選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよい、−C1~20アルキルまたはC2~20アルケニル:
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−O−C1~20アルキル;
−O−(C1~20アルキル)0~1−アリール;
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリール;
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリル;
−CO−O−C1~20アルキル;
−S(O)0~2−C1~20アルキル;
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−アリール;
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリール;
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリル;
−N(R311)2;
−N3、
オキソ;
−ハロゲン;
−NO2;
−OH;および
−SH;および
−C1~20アルキル−NR311−Q−X−R411または−C2~20アルケニル−NR311−Q−X−R411であって、ここでQは、−CO−または−SO2−であり;Xは、単結合、−O−または−NR311−、そしてR411はアリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;または、非置換であっても、以下のものから選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよい、−C1~20アルキルまたはC2~20アルケニルであり:
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−O−C1~20アルキル;
−O−(C1~20アルキル)0~1−アリール;
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリール;
−O−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリル;
−CO−O−C1~20アルキル;
−S(O)0~2−C1~20アルキル;
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−アリール;
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロアリール;
−S(O)0~2−(C1~20アルキル)0~1−ヘテロシクリル;
−N(R311)2;
−NR311−CO−O−C1~20アルキル;
−N3、
オキソ;
−ハロゲン;
−NO2;
−OH;および
−SH;またはR411は
R211は以下のものより選択され:
−水素
−C1~10アルキル;
−C2~10アルケニル;
−アリール;
−C1~10アルキル−O−C1~10−アルキル;
−C1~10アルキル−O−C2~10アルケニル;および
以下のものより選択される1個または複数の置換基によって置換された−C1~10アルキルまたはC2~10アルケニル:
−OH;
−ハロゲン;
−N(R311)2;
−CO−N(R311)2;
−CO−C1~10アルキル;
−N3、
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
それぞれのR311は独立して、水素およびC1~10アルキルから選択され;そして
それぞれのRは独立して、水素、C1~10アルキル、C1~10アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される]
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、から選択することができる。
R112は、−アルキル−NR312−CO−R412または−アルケニル−NR312−CO−R412であるが、ここでR412は、アリール、ヘテロアリール、アルキルまたはアルケニルであって、それらのそれぞれは、非置換であっても、下記のものより選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよく:
−アルキル;
−アルケニル;
−アルキニル;
−(アルキル)0~1−アリール;
−(アルキル)0~1−(置換アリール);
−(アルキル)0~1−ヘテロアリール;
−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール);
−O−アルキル;
−O−(アルキル)0~1−アリール;
−O−(アルキル)0~1−(置換アリール);
−O−(アルキル)0~1−ヘテロアリール;
−O−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール);
−CO−アリール;
−CO−(置換アリール);
−CO−ヘテロアリール;
−CO−(置換ヘテロアリール);
−COOH;
−CO−O−アルキル;
−CO−アルキル;
−S(O)0~2−アルキル;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−アリール;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換アリール);
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロアリール;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール);
−P(O)(OR312)2;
−NR312−CO−O−アルキル;
−N3、
−ハロゲン;
−NO2;
−CN;
−ハロアルキル;
−O−ハロアルキル;
−CO−ハロアルキル;
−OH;
−SH;および、R412がアルキル、アルケニル、またはヘテロシクリルの場合には、オキソ;
またはR412は次式のもの、
R212は、以下のものから選択され:
−水素
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−(置換アリール);
−ヘテロアリール;
−(置換ヘテロアリール);
−ヘテロシクリル;
−(置換ヘテロシクリル);
−アルキル−O−アルキル;
−アルキル−O−アルケニル;および
以下のものから選択される1個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル:
−OH;
−ハロゲン;
−N(R312)2;
−CO−N(R312)2;
−CO−C1~10アルキル;
−CO−O−C1~10アルキル;
−N3、
−アリール;
−(置換アリール);
−ヘテロアリール;
−(置換ヘテロアリール);
−ヘテロシクリル;
−(置換ヘテロシクリル);
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
それぞれのR312は独立して、水素;C1~10アルキル−ヘテロアリール;C1~10アルキル−(置換ヘテロアリール);C1~10アルキル−アリール;C1~10アルキル−(置換アリール)およびC1~10アルキルから選択され;
vは0〜4であり;
そして、存在しているそれぞれのR12は独立して、C1~10アルキル、C1~10アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される]
R113は、−アルキル−NR313−SO2−X−R413または−アルケニル−NR313−SO2−X−R413であり;
Xは、単結合または−NR513−であり;
R413は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであるが、それらそれぞれは、非置換であっても、以下のものから選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよく:
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−置換シクロアルキル;
−置換アリール;
−置換ヘテロアリール;
−置換ヘテロシクリル;
−O−アルキル;
−O−(アルキル)0~1−アリール;
−O−(アルキル)0~1−置換アリール;
−O−(アルキル)0~1−ヘテロアリール;
−O−(アルキル)0~1−置換ヘテロアリール;
−O−(アルキル)0~1−ヘテロシクリル;
−O−(アルキル)0~1−置換ヘテロシクリル;
−COOH;
−CO−O−アルキル;
−CO−アルキル;
−S(O)0~2−アルキル;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−アリール;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−置換アリール;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロアリール;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−置換ヘテロアリール;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロシクリル;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−置換ヘテロシクリル;
−(アルキル)0~1−NR313R313;
−(アルキル)0~1−NR313−CO−O−アルキル;
−(アルキル)0~1−NR313−CO−アルキル;
−(アルキル)0~1−NR313−CO−アリール;
−(アルキル)0~1−NR313−CO−置換アリール;
−(アルキル)0~1−NR313−CO−ヘテロアリール;
−(アルキル)0~1−NR313−CO−置換ヘテロアリール;
−N3、
−ハロゲン;
−ハロアルキル;
−ハロアルコキシ;
−CO−ハロアルキル;
−CO−ハロアルコキシ;
−NO2;
−CN;
−OH;
−SH;および、R413がアルキル、アルケニル、またはヘテロシクリルの場合には、オキソ;
R213は以下のものから選択され:
−水素
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−置換アリール;
−ヘテロアリール;
−置換ヘテロアリール;
−アルキル−O−アルキル;
−アルキル−O−アルケニル;および
以下のものから選択される1個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル:
−OH;
−ハロゲン;
−N(R313)2;
−CO−N(R313)2;
−CO−C1~10アルキル;
−CO−O−C1~10アルキル;
−N3、
−アリール;
−置換アリール;
−ヘテロアリール;
−置換ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−置換ヘテロシクリル;
−CO−アリール;
−CO−(置換アリール);
−CO−ヘテロアリール;および
−CO−(置換ヘテロアリール);
それぞれのR313は独立して、水素およびC1~10アルキルから選択されるか;または、Xが単結合の場合には、R313とR413が合体して3〜7員の複素環または置換複素環を形成することが可能であり;
R513は、水素およびC1~10アルキルから選択されるか、または、R413とR513が合体して3〜7員の複素環または置換複素環を形成することが可能であり;
vは0〜4であり;
そして、存在しているそれぞれのR13は独立して、C1~10アルキル、C1~10アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される]
R114は、−アルキル−NR314−CY−NR514−X−R414または−アルケニル−NR314−CY−NR514−X−R414であるが、
ここで、
Yは、=Oまたは=Sであり;
Xは、単結合、−CO−または−SO2−であり;
R414は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであるが、それらそれぞれは、非置換であっても、以下のものから選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよく:
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−置換アリール;
−置換ヘテロアリール;
−置換ヘテロシクリル;
−O−アルキル;
−O−(アルキル)0~1−アリール;
−O−(アルキル)0~1−置換アリール;
−O−(アルキル)0~1−ヘテロアリール;
−O−(アルキル)0~1−置換ヘテロアリール;
−O−(アルキル)0~1−ヘテロシクリル;
−O−(アルキル)0~1−置換ヘテロシクリル;
−COOH;
−CO−O−アルキル;
−CO−アルキル;
−S(O)0~2−アルキル;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−アリール;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−置換アリール;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロアリール;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−置換ヘテロアリール;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロシクリル;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−置換ヘテロシクリル;
−(アルキル)0~1−NR314R314;
−(アルキル)0~1−NR314−CO−O−アルキル;
−(アルキル)0~1−NR314−CO−アルキル;
−(アルキル)0~1−NR314−CO−アリール;
−(アルキル)0~1−NR314−CO−置換アリール;
−(アルキル)0~1−NR314−CO−ヘテロアリール;
−(アルキル)0~1−NR314−CO−置換ヘテロアリール;
−N3、
−ハロゲン;
−ハロアルキル;
−ハロアルコキシ;
−CO−ハロアルコキシ;
−NO2;
−CN;
−OH;
−SH;および、R414がアルキル、アルケニルまたはヘテロシクリルの場合には、オキソ;
ただし、Xが単結合の場合には、R414はさらに水素であってもよく;
R214は以下のものから選択され:
−水素
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−置換アリール;
−ヘテロアリール;
−置換ヘテロアリール;
−アルキル−O−アルキル;
−アルキル−O−アルケニル;および
以下のものから選択される1個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル:
−OH;
−ハロゲン;
−N(R314)2;
−CO−N(R314)2;
−CO−C1~10アルキル;
−CO−O−C1~10アルキル;
−N3、
−アリール;
−置換アリール;
−ヘテロアリール;
−置換ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−置換ヘテロシクリル;
−CO−アリール;
−CO−(置換アリール);
−CO−ヘテロアリール;および
−CO−(置換ヘテロアリール);
それぞれのR314は独立して、水素およびC1~10アルキルから選択され;そして
R514は、水素およびC1~10アルキルから選択されるか、または、R414とR514が合体して3〜7員の複素環または置換複素環を形成することが可能であり;
vは0〜4であり;
そして、存在しているそれぞれのR14は独立して、C1~10アルキル、C1~10アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される]
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、から選択することができる。
Xは、−CHR515−、−CHR515−アルキル−、または−CHR515−アルケニル−であり;
R115は以下のものから選択され:
−R415−CR315−Z−R615−アルキル;
−R415−CR315−Z−R615−アルケニル;
−R415−CR315−Z−R615−アリール;
−R415−CR315−Z−R615−ヘテロアリール;
−R415−CR315−Z−R615−ヘテロシクリル;
−R415−CR315−Z−H;
−R415−NR715−CR315−R615−アルキル;
−R415−NR715−CR315−R615−アルケニル;
−R415−NR715−CR315−R615−アリール;
−R415−NR715−CR315−R615−ヘテロアリール;
−R415−NR715−CR315−R615−ヘテロシクリル;および
−R415−NR715−CR315−R815;
Zは、−NR515−、−O−、または−S−であり;
R215は、以下のものから選択され:
−水素
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−アルキル−Y−アルキル;
−アルキル−Y−アルケニル;
−アルキル−Y−アリール;および
以下のものから選択される1個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル:
−OH;
−ハロゲン;
−N(R515)2;
−CO−N(R515)2;
−CO−C1~10アルキル;
−CO−O−C1~10アルキル;
−N3、
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
R315は、=Oまたは=Sであり;
R415は、アルキルまたはアルケニルであるが、それらは1個または複数の−O−基によって中断されていてもよく;
それぞれのR515は独立して、HまたはC1~10アルキルであり;
R615は、単結合、アルキル、またはアルケニルであるが、それらは1個または複数の−O−基によって中断されていてもよく;
R715は、H、C1~10アルキル、またはアリールアルキルであるか;またはR415とR715とが合体して環を形成することも可能であり;
R815は、HまたはC1~10アルキルであるか;またはR715とR815とが合体して環を形成することも可能であり;
Yは、−O−または−S(O)0~2−であり;
vは0〜4であり;そして
存在しているそれぞれのR15は独立して、C1~10アルキル、C1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される]
Xは、−CHR516−、−CHR516−アルキル−、または−CHR516−アルケニル−であり;
R116は、以下のものから選択され:
−R416−CR316−Z−R616−アルキル;
−R416−CR316−Z−R616−アルケニル;
−R416−CR316−Z−R616−アリール;
−R416−CR316−Z−R616−ヘテロアリール;
−R416−CR316−Z−R616−ヘテロシクリル;
−R416−CR316−Z−H;
−R416−NR716−CR316−Z−R616−アルキル;
−R416−NR716−CR316−Z−R616−アルケニル;
−R416−NR716−CR316−Z−R616−アリール;
−R416−NR716−CR316−Z−R616−ヘテロアリール;
−R416−NR716−CR316−R616−ヘテロシクリル;および
−R416−NR716−CR316−R816;
Zは、−NR516−、−O−、または−S−であり;
R216は、以下のものから選択され:
−水素
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−アルキル−Y−アルキル;
−アルキル−Y−アルケニル;
−アルキル−Y−アリール;および
以下のものから選択される1個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル:
−OH;
−ハロゲン;
−N(R516)2;
−CO−N(R516)2;
−CO−C1~10アルキル;
−CO−O−C1~10アルキル;
−N3、
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
R316は、=Oまたは=Sであり;
R416は、アルキルまたはアルケニルであるが、それらは1個または複数の−O−基によって中断されていてもよく;
それぞれのR516は独立して、HまたはC1~10アルキルであり;
R616は、単結合、アルキル、またはアルケニルであるが、それらは1個または複数の−O−基によって中断されていてもよく;
R716は、H、C1~10アルキル、またはアリールアルキルであるか;またはR416とR716とが合体して環を形成することも可能であり;
R816は、HまたはC1~10アルキルであるか;またはR716とR816とが合体して環を形成することも可能であり;
Yは、−O−または−S(O)0~2−であり;
vは0〜4であり;そして
存在しているそれぞれのR16は独立して、C1~10アルキル、C1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される]
Xは、−CHR317−、−CHR317−アルキル−、または−CHR317−アルケニル−であり;
R117は、以下のものから選択され:
−アルケニル;
−アリール;および
−R417−アリール;
R217は、以下のものから選択され:
−水素
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−アルキル−Y−アルキル;
−アルキル−Y−アルケニル;
−アルキル−Y−アリール;および
以下のものから選択される1個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル:
−OH;
−ハロゲン;
−N(R317)2;
−CO−N(R317)2;
−CO−C1~10アルキル;
−CO−O−C1~10アルキル;
−N3、
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
R417は、アルキルまたはアルケニルであるが、それらは1個または複数の−O−基によって中断されていてもよく;
それぞれのR317は独立して、HまたはC1~10アルキルであり;
それぞれのYは独立して、−O−または−S(O)0~2−であり;
vは0〜4であり;そして
存在しているそれぞれのR17は独立して、C1~10アルキル、C1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される]
Xは、−CHR318−、−CHR318−アルキル−、または−CHR318−アルケニル−であり;
R118は、以下のものから選択され:
−アリール;
−アルケニル;および
−R418−アリール;
R218は、以下のものから選択され:
−水素
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−アルキル−Y−アルキル;
−アルキル−Y−アリール;
−アルキル−Y−アルケニル;および
以下のものから選択される1個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル:
−OH;
−ハロゲン;
−N(R318)2;
−CO−N(R318)2;
−CO−C1~10アルキル;
−CO−O−C1~10アルキル;
−N3、
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
R418は、アルキルまたはアルケニルであるが、それらは1個または複数の−O−基によって中断されていてもよく;
それぞれのR318は独立して、HまたはC1~10アルキルであり;
それぞれのYは独立して、−O−または−S(O)0~2−であり;
vは0〜4であり;そして
存在しているそれぞれのR18は独立して、C1~10アルキル、C1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される]
Xは、−CHR319−、−CHR319−アルキル−、または−CHR319−アルケニル−であり;
R119は、以下のものから選択され:
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−R419−ヘテロアリール;および
−R419−ヘテロシクリル;
R219は、以下のものから選択され:
−水素
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−アルキル−Y−アルキル;
−アルキル−Y−アルケニル;
−アルキル−Y−アリール;および
以下のものから選択される1個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル:
−OH;
−ハロゲン;
−N(R319)2;
−CO−N(R319)2;
−CO−C1~10アルキル;
−CO−O−C1~10アルキル;
−N3、
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
R419は、アルキルまたはアルケニルであるが、それらは1個または複数の−O−基によって中断されていてもよく;
それぞれのR319は独立して、HまたはC1~10アルキルであり;
それぞれのYは独立して、−O−または−S(O)0~2−であり;
vは0〜4であり;そして
存在しているそれぞれのR19は独立して、C1~10アルキル、C1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される]
Xは、−CHR320−、−CHR320−アルキル−、または−CHR320−アルケニル−であり;
R120は、以下のものから選択され:
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−R420−ヘテロアリール;および
−R420−ヘテロシクリル;
R220は、以下のものから選択され:
−水素
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−アルキル−Y−アルキル;
−アルキル−Y−アルケニル;
−アルキル−Y−アリール;および
以下のものから選択される1個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル:
−OH;
−ハロゲン;
−N(R320)2;
−CO−N(R320)2;
−CO−C1~10アルキル;
−CO−O−C1~10アルキル;
−N3、
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
R420は、アルキルまたはアルケニルであるが、それらは1個または複数の−O−基によって中断されていてもよく;
それぞれのR320は独立して、HまたはC1~10アルキルであり;
それぞれのYは独立して、−O−または−S(O)0~2−であり;
vは0〜4であり;そして
存在しているそれぞれのR20は独立して、C1~10アルキル、C1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される]
Xは、−CHR521−、−CHR521−アルキル−、または−CHR521−アルケニル−であり;
R121は、以下のものから選択され:
−R421−NR321−SO2−R621−アルキル;
−R421−NR321−SO2−R621−アルケニル;
−R421−NR321−SO2−R621−アリール;
−R421−NR321−SO2−R621−ヘテロアリール;
−R421−NR321−SO2−R621−ヘテロシクリル;
−R421−NR321−SO2−R721;
−R421−NR321−SO2−NR521−R621−アルキル;
−R421−NR321−SO2−NR521−R621−アルケニル;
−R421−NR321−SO2−NR521−R621−アリール;
−R421−NR321−SO2−NR521−R621−ヘテロアリール;
−R421−NR321−SO2−NR521−R621−ヘテロシクリル;および
−R421−NR321−SO2−NH2;
R221は、以下のものから選択され:
−水素
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−アルキル−Y−アルキル;
−アルキル−Y−アルケニル;
−アルキル−Y−アリール;および
以下のものから選択される1個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル:
−OH;
−ハロゲン;
−N(R521)2;
−CO−N(R521)2;
−CO−C1~10アルキル;
−CO−O−C1~10アルキル;
−N3、
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
Yは、−O−または−S(O)0~2−であり;
R321は、H、C1~10アルキル、またはアリールアルキルであり;
それぞれのR421は独立して、アルキルまたはアルケニルであるが、それらは、1個または複数の−O−基によって中断されていてもよく;またはR321とR421とが合体して環を形成することも可能であり;
それぞれのR521は独立して、H、C1~10アルキル、またはC2~10アルケニルであり;
R621は、単結合、アルキル、またはアルケニルであるが、それらは1個または複数の−O−基によって中断されていてもよく;
R721は、C1~10アルキルであるか;またはR321とR721とが合体して環を形成することも可能であり;
vは0〜4であり;そして
存在しているそれぞれのR21は独立して、C1~10アルキル、C1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される]
Xは、−CHR522−、−CHR522−アルキル−、または−CHR522−アルケニル−であり;
R122は、以下のものから選択され:
−R422−NR322−SO2−R622−アルキル;
−R422−NR322−SO2−R622−アルケニル;
−R422−NR322−SO2−R622−アリール;
−R422−NR322−SO2−R622−ヘテロアリール;
−R422−NR322−SO2−R622−ヘテロシクリル;
−R422−NR322−SO2−R722;
−R422−NR322−SO2−NR522−R622−アルキル;
−R422−NR322−SO2−NR522−R622−アルケニル;
−R422−NR322−SO2−NR522−R622−アリール;
−R422−NR322−SO2−NR522−R622−ヘテロアリール;
−R422−NR322−SO2−NR522−R622−ヘテロシクリル;および
−R422−NR322−SO2−NH2;
R222は、以下のものから選択され:
−水素
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−アルキル−Y−アルキル;
−アルキル−Y−アルケニル;
−アルキル−Y−アリール;および
以下のものから選択される1個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル:
−OH;
−ハロゲン;
−N(R522)2;
−CO−N(R522)2;
−CO−C1~10アルキル;
−CO−O−C1~10アルキル;
−N3、
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
Yは、−O−または−S(O)0~2−であり;
R322は、H、C1~10アルキル、またはアリールアルキルであり;
それぞれのR422は独立して、アルキルまたはアルケニルであるが、それらは、1個または複数の−O−基によって中断されていてもよく;またはR322とR422とが合体して環を形成することも可能であり;
それぞれのR522は独立して、H、C1~10アルキル、またはC2~10アルケニルであり;
R622は、単結合、アルキル、またはアルケニルであるが、それらは1個または複数の−O−基によって中断されていてもよく;
R722は、C1~10アルキルであるか;またはR322とR722とが合体して環を形成することも可能であり;
vは0〜4であり;そして
存在しているそれぞれのR22は独立して、C1~10アルキル、C1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される]
Xは、−CHR323−、−CHR323−アルキル−、または−CHR323−アルケニル−であり;
Zは、−S−、−SO−、または−SO2−であり;
R123は、以下のものから選択され:
−アルキル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−アルケニル;
−R423−アリール;
−R423−ヘテロアリール;および
−R423−ヘテロシクリル;
R223は、以下のものから選択され:
−水素
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−アルキル−Y−アルキル;
−アルキル−Y−アルケニル;
−アルキル−Y−アリール;および
以下のものから選択される1個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル:
−OH;
−ハロゲン;
−N(R323)2;
−CO−N(R323)2;
−CO−C1~10アルキル;
−CO−O−C1~10アルキル;
−N3、
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
それぞれのR323は独立して、HまたはC1~10アルキルであり;
それぞれのR423は独立して、アルキルまたはアルケニルであり;
それぞれのYは独立して、−O−または−S(O)0~2−であり;
vは0〜4であり;そして
存在しているそれぞれのR23は独立して、C1~10アルキル、C1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される]
Xは、−CHR324−、−CHR324−アルキル−、または−CHR324−アルケニル−であり;
Zは、−S−、−SO−、または−SO2−であり;
R124は、以下のものから選択され:
−アルキル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−アルケニル;
−R424−アリール;
−R424−ヘテロアリール;および
−R424−ヘテロシクリル;
R224は、以下のものから選択され:
−水素
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−アルキル−Y−アルキル;
−アルキル−Y−アルケニル;
−アルキル−Y−アリール;および
以下のものから選択される1個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル:
−OH;
−ハロゲン;
−N(R324)2;
−CO−N(R324)2;
−CO−C1~10アルキル;
−CO−O−C1~10アルキル;
−N3、
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
それぞれのR324は独立して、HまたはC1~10アルキルであり;
それぞれのR424は独立して、アルキルまたはアルケニルであり;
それぞれのYは独立して、−O−または−S(O)0~2−であり;
vは0〜4であり;そして
存在しているそれぞれのR24は独立して、C1~10アルキル、C1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される]
Xは、−CHR525−、−CHR525−アルキル−、または−CHR525−アルケニル−であり;
R125は、以下のものから選択され:
−R425−NR825−CR325−NR525−Z−R625−アルキル;
−R425−NR825−CR325−NR525−Z−R625−アルケニル;
−R425−NR825−CR325−NR525−Z−R625−アリール;
−R425−NR825−CR325−NR525−Z−R625−ヘテロアリール;
−R425−NR825−CR325−NR525−Z−R625−ヘテロシクリル;
−R425−NR825−CR325−NR525R725;
−R425−NR825−CR325−NR925−Z−R625−アルキル;
−R425−NR825−CR325−NR925−Z−R625−アルケニル;
−R425−NR825−CR325−NR925−Z−R625−アリール;
−R425−NR825−CR325−NR925−Z−R625−ヘテロアリール;および
−R425−NR825−CR325−NR925−Z−R625−ヘテロシクリル;
R225は、以下のものから選択され:
−水素
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−アルキル−Y−アルキル;
−アルキル−Y−アルケニル;
−アルキル−Y−アリール;および
以下のものから選択される1個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル:
−OH;
−ハロゲン;
−N(R525)2;
−CO−N(R525)2;
−CO−C1~10アルキル;
−CO−O−C1~10アルキル;
−N3、
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
それぞれのR325は、=Oまたは=Sであり;
それぞれのR425は独立して、アルキル、またはアルケニルであるが、それらは1個または複数の−O−基によって中断されていてもよく;
それぞれのR525は独立して、HまたはC1~10アルキルであり;
R625は、単結合、アルキル、またはアルケニルであるが、それらは1個または複数の−O−基によって中断されていてもよく;
R725は、HまたはC1~10アルキルであるが、それらはヘテロ原子によって中断されていてもよく、あるいはR725がR525と合体して環を形成することも可能であり;
R825は、H、C1~10アルキル、またはアリールアルキルであるか;またはR425とR825とが合体して環を形成することも可能であり;
R925は、C1~10アルキルであるが、それがR825と合体して環を形成することも可能であり;
それぞれのYは独立して、−O−または−S(O)0~2−であり;
Zは、単結合、−CO−、または−SO2−であり;
vは0〜4であり;そして
存在しているそれぞれのR25は独立して、C1~10アルキル、C1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される]
Xは、−CHR526−、−CHR526−アルキル−、または−CHR526−アルケニル−であり;
R126は、以下のものから選択され:
−R426−NR826−CR326−NR526−Z−R626−アルキル;
−R426−NR826−CR326−NR526−Z−R626−アルケニル;
−R426−NR826−CR326−NR526−Z−R626−アリール;
−R426−NR826−CR326−NR526−Z−R626−ヘテロアリール;
−R426−NR826−CR326−NR526−Z−R626−ヘテロシクリル;
−R426−NR826−CR326−NR526R726;
−R426−NR826−CR326−NR926−Z−R626−アルキル;
−R426−NR826−CR326−NR926−Z−R626−アルケニル;
−R426−NR826−CR326−NR926−Z−R626−アリール;
−R426−NR826−CR326−NR926−Z−R626−ヘテロアリール;および
−R426−NR826−CR326−NR926−Z−R626−ヘテロシクリル;
R226は、以下のものから選択され:
−水素
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−アルキル−Y−アルキル;
−アルキル−Y−アルケニル;
−アルキル−Y−アリール;および
以下のものから選択される1個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル:
−OH;
−ハロゲン;
−N(R526)2;
−CO−N(R526)2;
−CO−C1~10アルキル;
−CO−O−C1~10アルキル;
−N3、
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−CO−アリール;および
−CO−ヘテロアリール;
それぞれのR326は、=Oまたは=Sであり;
それぞれのR426は独立して、アルキル、またはアルケニルであるが、それらは1個または複数の−O−基によって中断されていてもよく;
それぞれのR526は独立して、HまたはC1~10アルキルであり;
R626は、単結合、アルキル、またはアルケニルであるが、それらは1個または複数の−O−基によって中断されていてもよく;
R726は、HまたはC1~10アルキルであるが、それらはヘテロ原子によって中断されていてもよく、あるいはR726がR526と合体して環を形成することも可能であり;
R826は、H、C1~10アルキル、またはアリールアルキルであるか;またはR426とR826とが合体して環を形成することも可能であり;
R926は、C1~10アルキルであるが、それがR826と合体して環を形成することも可能であり;
それぞれのYは独立して、−O−または−S(O)0~2−であり;
Zは、単結合、−CO−、または−SO2−であり;
vは0〜4であり;そして
存在しているそれぞれのR26は独立して、C1~10アルキル、C1~10アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される]
および、上述のすべてのものの薬学的に許容される塩、から選択することができる。
Xは、アルキレンまたはアルケニレンであり;
Yは、−CO−または−CSであり;
Zは、単結合、−O−、または−S−であり;
R127は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであるが、それらそれぞれは、非置換であっても、以下のものから独立して選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよく:
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−置換シクロアルキル;
−置換アリール;
−置換ヘテロアリール;
−置換ヘテロシクリル;
−O−アルキル;
−O−(アルキル)0~1−アリール;
−O−(アルキル)0~1−(置換アリール);
−O−(アルキル)0~1−ヘテロアリール;
−O−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール);
−O−(アルキル)0~1−ヘテロシクリル;
−O−(アルキル)0~1−(置換ヘテロシクリル);
−COOH;
−CO−O−アルキル;
−CO−アルキル;
−S(O)0~2−アルキル;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−アリール;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換アリール);
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロアリール;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール);
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロシクリル;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換ヘテロシクリル);
−(アルキル)0~1−N(R627)2;
−(アルキル)0~1−NR627−CO−O−アルキル;
−(アルキル)0~1−NR627−CO−アルキル;
−(アルキル)0~1−NR627−CO−アリール;
−(アルキル)0~1−NR627−CO−(置換アリール);
−(アルキル)0~1−NR627−CO−ヘテロアリール;
−(アルキル)0~1−NR627−CO−(置換ヘテロアリール);
−N3、
−ハロゲン;
−ハロアルキル;
−ハロアルコキシ;
−CO−ハロアルキル;
−CO−ハロアルコキシ;
−NO2;
−CN;
−OH;
−SH;ならびに、アルキル、アルケニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソ;
R227は、以下のものから選択され:
−水素
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−置換アリール;
−ヘテロアリール;
−置換ヘテロアリール;
−アルキル−O−アルキル;
−アルキル−S−アルキル;
−アルキル−O−アリール;
−アルキル−S−アリール:
−アルキル−O−アルケニル;
−アルキル−S−アルケニル;および
以下のものから選択される1個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル:
−OH;
−ハロゲン;
−N(R627)2;
−CO−N(R627)2;
−CS−N(R627)2;
−SO2−N(R627)2;
−NR627−CO−C1~10アルキル;
−NR627−CS−C1~10アルキル;
−NR627−SO2−C1~10アルキル;
−CO−C1~10アルキル;
−CO−O−C1~10アルキル;
−N3、
−アリール;
−置換アリール;
−ヘテロアリール;
−置換ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−置換ヘテロシクリル;
−CO−アリール;
−CO−(置換アリール);
−CO−ヘテロアリール;および
−CO−(置換ヘテロアリール);
R327およびR427は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオから選択され;
R527は、HもしくはC1~10アルキルであるか、または、R527がXと合体して、1個または2個のヘテロ原子を含む環を形成することもでき、または、R127がアルキルの場合、R527とR127とが合体して環を形成することもでき;
それぞれのR627は独立して、HまたはC1~10アルキルである]
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、から選択することができる。
Xは、アルキレンまたはアルケニレンであり;
Yは、−SO2−であり;
Zは、単結合または−NR628−であり;
R128は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであるが、それらそれぞれは、非置換であっても、以下のものから独立して選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよく:
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−置換シクロアルキル;
−置換アリール;
−置換ヘテロアリール;
−置換ヘテロシクリル;
−O−アルキル;
−O−(アルキル)0~1−アリール;
−O−(アルキル)0~1−(置換アリール);
−O−(アルキル)0~1−ヘテロアリール;
−O−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール);
−O−(アルキル)0~1−ヘテロシクリル;
−O−(アルキル)0~1−(置換ヘテロシクリル);
−COOH;
−CO−O−アルキル;
−CO−アルキル;
−S(O)0~2−アルキル;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−アリール;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換アリール);
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロアリール;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール);
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロシクリル;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換ヘテロシクリル);
−(アルキル)0~1−N(R628)2;
−(アルキル)0~1−NR628−CO−O−アルキル;
−(アルキル)0~1−NR628−CO−アルキル;
−(アルキル)0~1−NR628−CO−アリール;
−(アルキル)0~1−NR628−CO−(置換アリール);
−(アルキル)0~1−NR628−CO−ヘテロアリール;
−(アルキル)0~1−NR628−CO−(置換ヘテロアリール);
−N3、
−ハロゲン;
−ハロアルキル;
−ハロアルコキシ;
−CO−ハロアルキル;
−CO−ハロアルコキシ;
−NO2;
−CN;
−OH;
−SH;ならびに、アルキル、アルケニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソ;
R228は、以下のものから選択され:
−水素
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−置換アリール;
−ヘテロアリール;
−置換ヘテロアリール;
−アルキル−O−アルキル;
−アルキル−S−アルキル;
−アルキル−O−アリール;
−アルキル−S−アリール:
−アルキル−O−アルケニル;
−アルキル−S−アルケニル;および
以下のものから選択される1個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル:
−OH;
−ハロゲン;
−N(R628)2;
−CO−N(R628)2;
−CS−N(R628)2;
−SO2−N(R628)2;
−NR628−CO−C1~10アルキル;
−NR628−CS−C1~10アルキル;
−NR628−SO2−C1~10アルキル;
−CO−C1~10アルキル;
−CO−O−C1~10アルキル;
−N3、
−アリール;
−置換アリール;
−ヘテロアリール;
−置換ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−置換ヘテロシクリル;
−CO−アリール;
−CO−(置換アリール);
−CO−ヘテロアリール;および
−CO−(置換ヘテロアリール);
R328およびR428は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオから選択され;
R528は、HもしくはC1~10アルキルであるか、または、R528がXと合体して環を形成することもできるし、あるいは、R128がアルキルの場合には、R528とR128とが合体して環を形成することも可能であり;
それぞれのR628は独立して、HまたはC1~10アルキルである]
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、から選択することができる。
Xは、アルキレンまたはアルケニレンであり;
Yは、−CO−または−CSであり;
Zは、−NR629−、−NR629−CO−、−NR629−SO2−、または−NR729−であり;
R129は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであるが、それらそれぞれは、非置換であっても、以下のものから独立して選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよく:
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−置換シクロアルキル;
−置換アリール;
−置換ヘテロアリール;
−置換ヘテロシクリル;
−O−アルキル;
−O−(アルキル)0~1−アリール;
−O−(アルキル)0~1−(置換アリール);
−O−(アルキル)0~1−ヘテロアリール;
−O−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール);
−O−(アルキル)0~1−ヘテロシクリル;
−O−(アルキル)0~1−(置換ヘテロシクリル);
−COOH;
−CO−O−アルキル;
−CO−アルキル;
−S(O)0~2−アルキル;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−アリール;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換アリール);
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロアリール;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換ヘテロアリール);
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−ヘテロシクリル;
−S(O)0~2−(アルキル)0~1−(置換ヘテロシクリル);
−(アルキル)0~1−N(R629)2;
−(アルキル)0~1−NR629−CO−O−アルキル;
−(アルキル)0~1−NR629−CO−アルキル;
−(アルキル)0~1−NR629−CO−アリール;
−(アルキル)0~1−NR629−CO−(置換アリール);
−(アルキル)0~1−NR629−CO−ヘテロアリール;
−(アルキル)0~1−NR629−CO−(置換ヘテロアリール);
−P(O)(O−アルキル)2;
−N3、
−ハロゲン;
−ハロアルキル;
−ハロアルコキシ;
−CO−ハロアルキル;
−CO−ハロアルコキシ;
−NO2;
−CN;
−OH;
−SH;ならびに、アルキル、アルケニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソ;
R229は、以下のものから選択され:
−水素
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−置換アリール;
−ヘテロアリール;
−置換ヘテロアリール;
−アルキル−O−アルキル;
−アルキル−S−アルキル;
−アルキル−O−アリール;
−アルキル−S−アリール:
−アルキル−O−アルケニル;
−アルキル−S−アルケニル;および
以下のものから選択される1個または複数の置換基により置換された−アルキルまたはアルケニル:
−OH;
−ハロゲン;
−N(R629)2;
−CO−N(R629)2;
−CS−N(R629)2;
−SO2−N(R629)2;
−NR629−CO−C1~10アルキル;
−NR629−CS−C1~10アルキル;
−NR629−SO2−C1~10アルキル;
−CO−C1~10アルキル;
−CO−O−C1~10アルキル;
−N3、
−アリール;
−置換アリール;
−ヘテロアリール;
−置換ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−置換ヘテロシクリル;
−CO−アリール;
−CO−(置換アリール);
−CO−ヘテロアリール;および
−CO−(置換ヘテロアリール);
R329およびR429は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオから選択され;
R529は、HもしくはC1~10アルキルであるか、または、R529がXと合体して、1個または2個のヘテロ原子を含む環を形成することも可能であり;
それぞれのR629は独立して、HまたはC1~10アルキルであり;
R729は、Hまたはヘテロ原子によって中断されていてもよいC1~10アルキルであるか、またはR129がアルキルの場合には、R729とR129とが合体して環を形成することも可能である]
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、から選択することができる。
Xは、−CH(R530)−、−CH(R530)−アルキレン−、−CH(R530)−アルケニレン−、またはCH(R530)−アルキレン−Y−アルキレン−であり;
Yは、−O−、または−S(O)0~2−であり;
−W−R130は、−O−R130-1-5および−S(O)0~2−R130-6から選択され;
R130-1-5は、以下のものから選択され;
−R630−C(R730)−Z−R830−アルキル;
−R630−C(R730)−Z−R830−アルケニル;
−R630−C(R730)−Z−R830−アリール;
−R630−C(R730)−Z−R830−ヘテロアリール;
−R630−C(R730)−Z−R830−ヘテロシクリル;
−R630−C(R730)−Z−H;
−R630−N(R930)−C(R730)−R830−アルキル;
−R630−N(R930)−C(R730)−R830−アルケニル;
−R630−N(R930)−C(R730)−R830−アリール;
−R630−N(R930)−C(R730)−R830−ヘテロアリール;
−R630−N(R930)−C(R730)−R830−ヘテロシクリル;
−R630−N(R930)−C(R730)−R1030;
−R630−N(R930)−SO2−R830−アルキル;
−R630−N(R930)−SO2−R830−アルケニル;
−R630−N(R930)−SO2−R830−アリール;
−R630−N(R930)−SO2−R830−ヘテロアリール;
−R630−N(R930)−SO2−R830−ヘテロシクリル;
−R630−N(R930)−SO2−R1030;
−R630−N(R930)−SO2−N(R530)−R830−アルキル;
−R630−N(R930)−SO2−N(R530)−R830−アルケニル;
−R630−N(R930)−SO2−N(R530)−R830−アリール;
−R630−N(R930)−SO2−N(R530)−R830−ヘテロアリール;
−R630−N(R930)−SO2−N(R530)−R830−ヘテロシクリル;
−R630−N(R930)−SO2−NH2;
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R530)−Q−R830−アルキル;
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R530)−Q−R830−アルケニル;
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R530)−Q−R830−アリール;
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R530)−Q−R830−ヘテロアリール;
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R530)−Q−R830−ヘテロシクリル;
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R530)2;
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R1130)−Q−R830−アルケニル;
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R1130)−Q−R830−アリール;
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R1130)−Q−R830−ヘテロアリール;
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R1130)−Q−R830−ヘテロシクリル;
−R630−N(R930)−C(R730)−N(R1130)H;
−アルケニル;
−アリール;
−R630−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−R630−ヘテロアリール;および
−R630−ヘテロシクリル;
Zは、−N(R530)−、−O−、または−S−であり;
Qは、単結合、−CO−、または−SO2−であり;
Aは、3個までのヘテロ原子を含む5員または6員の複素環またはヘテロ芳香環を得るのに必要な原子を表し;
R130-6は、以下のものから選択され:
−アルキル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−アルケニル;
−R630−アリール;
−R630−ヘテロアリール;および
−R630−ヘテロシクリル;
それぞれのR530は独立して、水素、C1~10アルキル、またはC2~10アルケニルであり;
R630は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであるが、それらは1個または複数の−O−基によって中断されていてもよく;
R730は、=Oまたは=Sであり;
R830は、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであるが、それらは1個または複数の−O−基によって中断されていてもよく;
R930は、水素、C1~10アルキル、またはアリールアルキルであるか;または、R930がR630のいずれかの炭素原子と合体して、次式の環を形成することも可能であり;
R230、R330およびR430は独立して、水素および非妨害置換基から選択される]
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、から選択することができる。
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−アルキレン−Y−アルキル;
−アルキレン−Y−アルケニル;
−アルキレン−Y−アリール;および
以下のものからなる群より選択される1個または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル:
−OH;
−ハロゲン;
−N(R530)2;
−C(O)−C1~10アルキル;
−C(O)−O−C1~10アルキル;
−N3、
−アリール;
−ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−C(O)−アリール;および
−C(O)−ヘテロアリール。
C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C1~10アルコキシ、C1~10アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、およびニトロ。
Aは、以下のものからなる群より選択される2価の結合基であり:
直鎖または分岐鎖のC4~20アルキレン;
直鎖または分岐鎖のC4~20アルケニレン;
直鎖または分岐鎖のC4~20アルキニレン;および
−Z−Y−W−Y−Z−;
それぞれのZは独立して、以下のものからなる群より選択され:
直鎖または分岐鎖のC2~20アルキレン;
直鎖または分岐鎖のC4~20アルケニレン;および
直鎖または分岐鎖のC4~20アルキニレン;
それらのいずれにおいても、場合によっては−O−、−N(R531)−、または
−S(O)2−によって中断されていてもよく、、
それぞれのYは独立して、以下のものからなる群より選択され:
単結合;
−N(R531)C(O)−;
−C(O)N(R531)−;
−N(R531)C(O)N(R531)−;
−N(R531)S(O)2−;
−S(O)2N(R531)−;
−OC(O)O−;
−OC(O)−;
−C(O)O−;
−N(R531)C(O)O−;および
−OC(O)N(R531)−;
Wは、以下のものからなる群より選択され:
直鎖または分岐鎖のC2~20アルキレン;
直鎖または分岐鎖のC2~20アルケレン;
直鎖または分岐鎖のC4~20アルキニレン;
直鎖または分岐鎖のペルフルオロC2~20アルキレン;
C1~4アルキレン−O−C1~4アルキレン;
−C(O)−;
−S(O)2−;
−OC(O)O−;
−N(R531)C(O)N(R531)−;
2,6−ピリジニレン;
1,2−シクロヘキシレン;
1,3−シクロヘキシレン;
1,4−シクロヘキシレン;
トランス−1,4−シクロヘキシレン;
ここでnは0〜4であり;それぞれのRは独立して、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択され;そしてQは、単結合、−CH2−、および−O−からなる群より選択され;
R231は、以下のものからなる群より選択され:
−水素
−アルキル;
−アルケニル;
−アリール;
−置換アリール;
−ヘテロアリール;
−置換ヘテロアリール;
−アルキル−X−アルキル;
−アルキル−X−アリール;
−アルキル−X−アルケニル;および
以下のものからなる群より選択される1個または複数の置換基により置換されたアルキルまたはアルケニル:
−OH;
−ハロゲン;
−N(R631)2;
−C(O)−N(R631)2;
−C(S)−N(R631)2;
−S(O)2−N(R631)2;
−N(R631)−C(O)−C1~10アルキル;
−N(R631)−C(S)−C1~10アルキル;
−N(R631)−S(O)2−C1~10アルキル;
−C(O)−C1~10アルキル;
−C(O)−O−C1~10アルキル;
−N3、
−アリール;
−置換アリール;
−ヘテロアリール;
−置換ヘテロアリール;
−ヘテロシクリル;
−置換ヘテロシクリル;
−C(O)−アリール;
−C(O)−(置換アリール);
−C(O)−ヘテロアリール;および
−C(O)−(置換ヘテロアリール);
R331およびR431は、それぞれ独立して以下のものからなる群より選択され:
−水素
−ハロゲン;
−アルキル;
−アルケニル;
−X−アルキル;および
−N(R631)2;
または、R331とR431とが合体して、縮合アリールまたはヘテロアリール環を形成するが、それらの環は非置換であっても、以下のものからなる群より選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよく:
−ハロゲン;
−アルキル;
−アルケニル;
−X−アルキル;および
−N(R631)2;
または、R331とR431とが合体して、縮合5員〜7員飽和環を形成するが、その環には0〜2個のヘテロ原子を含み、非置換であっても、以下のものからなる群より選択される1個または複数の置換基によって置換されていてもよく:
−ハロゲン;
−アルキル;
−アルケニル;
−X−アルキル;および
−N(R631)2;
それぞれのR531は独立して、以下のものからなる群より選択され:
水素;
C1~6アルキル;
C3~7シクロアルキル;および
ベンジル;または
Yが、−N(R531)C(O)−、−C(O)N(R531)−、−N(R531)C(O)N(R531)−、−N(R531)S(O)2−、−S(O2)N(R531)−、−N(R531)C(O)O−、または−OC(O)N(R531)−であり、N(R531)基の窒素がZに結合している場合には、R531がZと合体して、次の構造を有する環を形成することも可能であり;
R731は、C3~8アルキレンであり;そして
Xは、−O−または−S−であるが;
ただし、Wが−C(O)−、−S(O)2−、−OC(O)O−、または−N(R531)C(O)N(R531)−の場合には、それぞれのYは単結合である]
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、から選択することができる。
R32は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルからなる群より選択され;
nは、0または1であり;
R132およびR232は独立して、水素および非妨害置換基からなる群より選択され;そして
R332は、以下のものからなる群より選択され:
−Z−Ar、
−Z−Ar’−Y−R432、
−Z−Ar’−X−Y−R432、
−Z−Ar’−R532、および
−Z−Ar’−X−R532;
Arは、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されるが、そのいずれもが、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立して選択される1種または複数の置換基によって置換されていてもよく;
Ar’は、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択されるが、そのいずれもが、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より独立して選択される1種または複数の置換基によって置換されていてもよく;
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテリシクリレンからなる群より選択されるが、ここで、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテリシクリレンによって中断または末端封止されていたり、場合によっては1個または複数の−O−基によって中断されていたりしてもよく;
Yは、以下のものからなる群より選択され:
−S(O)0~2−、
−S(O)2−N(R832)−、
−C(R632)−、
−C(R632)−O−、
−O−C(R632)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R832)−Q−、
−C(R632)−N(R832)−、
−O−C(R632)−N(R832)−、
−C(R632)−N(OR932)−、
R432は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、あるいは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、およびアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合には、オキソ、からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基により置換されていてもよく;
R532は、以下のものからなる群より選択され:
それぞれのR732は独立して、C2~7アルキレンであり;
それぞれのR832は独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群より選択され;
R932は、水素およびアルキルからなる群より選択され;
それぞれのR1032は独立して、C3~8アルキレンであり;
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0~2−、−CH2−、および−N(R432)−からなる群より選択され;
Qは、単結合、−C(R632)−、−C(R632)−C(R632)、−S(O)2−、−C(R632)−N(R832)−W−、−S(O)2−N(R832)−、−C(R632)−O−、および−C(R632)−N(OR932)−からなる群より選択され;
Vは、−C(R632)−、−O−C(R632)−、−N(R832)−C(R632)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
Wは、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;そして
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である]
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、から選択することができる。
−R432、
−X−R432、
−X−Y−R432、
−X−Y−X−Y−R432、および
−X−R532;
[式中、
それぞれのXは独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテリシクリレンからなる群より選択されるが、ここで、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテリシクリレンによって中断または末端封止されていたり、場合によっては1個または複数の−O−基によって中断されていたりしてもよく;
それぞれのYは独立して、以下のものからなる群より選択され:
−S(O)0~2−、
−S(O)2−N(R832)−、
−C(R632)−、
−C(R632)−O−、
−O−C(R632)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R832)−Q−、
−C(R632)−N(R832)−、
−O−C(R632)−N(R832)−、
−C(R632)−N(OR932)−、
R532は、以下のものからなる群より選択され:
それぞれのR732は独立して、C2~7アルキレンであり;
それぞれのR832は独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群より選択され;
それぞれのR932は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
それぞれのR1032は独立して、C3~8アルキレンであり;
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0~2−、−CH2−、および−N(R432)−からなる群より選択され;
それぞれのQは独立して、単結合、−C(R632)−、−C(R632)−C(R632)−、−S(O)2−、−C(R632)−N(R832)−W−、−S(O)2−N(R832)−、−C(R632)−O−、および−C(R632)−N(OR932)−からなる群より選択され;
それぞれのVは独立して、−C(R632)−、−O−C(R632)−、−N(R832)−C(R632)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
それぞれのWは独立して、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;そして
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である]。
−R432、
−X−R432、
−X−Y−R432、および
−X−R532;
[式中、
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテリシクリレンからなる群より選択されるが、ここで、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によってはアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテリシクリレンによって中断または末端封止されていたり、場合によっては1個または複数の−O−基によって中断されていたりしてもよく;
Yは、以下のものからなる群より選択され:
−S(O)0~2−、
−S(O)2−N(R832)−、
−C(R632)−、
−C(R632)−O−、
−O−C(R632)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R832)−Q−、
−C(R632)−N(R832)−、
−O−C(R632)−N(R832)−、
−C(R632)−N(OR932)−、
R532は、以下のものからなる群より選択され:
それぞれのR732は独立して、C2~7アルキレンであり;
それぞれのR832は独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群より選択され;
R932は、水素およびアルキルからなる群より選択され;
それぞれのR1032は独立して、C3~8アルキレンであり;
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0~2−、−CH2−、および−N(R432)−からなる群より選択され;
Qは、単結合、−C(R632)−、−C(R632)−C(R632)−、−S(O)2−、−C(R632)−N(R832)−W−、−S(O)2−N(R832)−、−C(R632)−O−、および−C(R632)−N(OR932)−からなる群より選択され;
Vは、−C(R632)−、−O−C(R632)−、−N(R832)−C(R632)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;
Wは、単結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群より選択され;そして
aとbは独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+b≦7である]。
製剤には、保存剤システムが含まれる。保存剤システムには、(たとえば、生産中および使用中における)製剤の中での微生物の生育(たとえば、真菌および細菌の生育)を禁止する1種または複数の化合物が含まれる。保存剤システムとしては、ソルビン酸、そのエステルまたは塩、たとえば、ソルビン酸イソプロピル、ソルビン酸カルシウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、およびソルビン酸ナトリウムトリエタノールアンモニウムから選択される少なくとも1種の保存剤化合物などが挙げられる。本発明の製剤においては、それらを組み合わせたものも使用することができる。そのような保存剤は、本明細書に記載するように、製剤の安定性に悪影響を与える。
驚くべきことには、IRM/ソルビン酸保存剤を組み合わせた場合の安定性の問題が、1種または複数の抗酸化剤を添加することによって、対処できることが見いだされた。本明細書で用いるのに適した抗酸化剤は、ソルビン酸保存剤の自動酸化を禁止するようなものである。具体的には、官能基を供与する水素原子を有する抗酸化剤が、他のものよりもはるかに大きな改良効果を示した。限定されることを望むものではないが、抗酸化剤がソルビン酸保存剤の自動酸化中間体(典型的には、ラジカル)と反応して、IRMとは反応しない生成物が形成されると考えられる。
本発明のある種の実施態様においては、製剤に少なくとも1種のキレート化剤を含んでいてもよい。キレート化剤は、製剤中に存在する抗酸化剤(1種または複数)を安定化させる機能を有する。
本発明の外用製剤には、脂肪酸をさらに加えてもよい。本明細書で使用するとき、「脂肪酸」という用語は、6〜28個の炭素原子、たとえば10〜22個の炭素原子を有する、飽和または不飽和いずれかのカルボン酸を意味する。そのような脂肪酸の例を非限定的に挙げれば、イソステアリン酸、オレイン酸、および6〜18個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のカルボン酸がある。
本発明の外用製剤には、脂肪酸と混和性があり、7個以上の炭素原子のヒドロカルビル基を含む、少なくとも1種の疎水性、非プロトン性成分がさらに含まれていてもよい。「疎水性」という用語は、水に実質的に不溶性である、すなわち、水には非混和性で、水中でミセルを形成することができず、ポリオキシエチレンまたは酸塩の基を含まない成分を意味する。その疎水性、非プロトン性成分が、2未満の親水性親油性バランス(HLB)を有しているのが好ましい。成分のHLBは、たとえば、アトウッド・D.(Attwood,D.)、フローレンス・A.T.(Florence,A.T.)『サーファクタント・システムズ:ゼア・ケミストリー・ファーマシー・アンド・バイオロジー(Surfactant Systems:Their Chemistry,Pharmacy,and Biology)』(ニューヨーク(New York)、チャップマン・アンド・ホール(Chapman & Hall))、471〜473、1983の記述に従って測定することができる。「非プロトン性」という用語は、その成分が、IRMに対してプロトンを供与することができず、たとえば、カルボキシル、ヒドロキシ、一級および二級アミノ、一級および二級アミド、または四級アンモニウム基のような基を含んでいないことを意味する。この成分が、少なくとも14.2のpKaを有し、たとえば酸塩基ペアのような錯体、またはIRM化合物と共に錯体もしくは水素結合錯体を実質的に可溶化したり、形成したりしないのが好ましい。「実質的に」という用語は、IRM化合物の親水性、非プロトン性成分中における溶解度と、イソステアリン酸の中における溶解度との比が、1:40未満である、ということを意味する。
本発明の製剤には、増粘剤を含ませることもできる。水が連続相である場合には、その増粘剤は親水性増粘剤となるであろう。好適な親水性増粘剤を挙げれば、セルロースエーテルたとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース;多糖ガムたとえばキサンタンガム;およびアリルスクロースまたはアリルペンタエリスリオールを用いて架橋させたアクリル酸のホモポリマーおよびコポリマー、たとえば米国薬局方においてカルボマーと命名されているようなポリマー、などがある。好適なカルボマーとしては、たとえば、カルボポール(CARBOPOL)934P、カルボポール(CARBOPOL)971P、カルボポール(CARBOPOL)940、カルボポール(CARBOPOL)974P、カルボポール(CARBOPOL)980、およびペミュレン(PEMULEN)TR−1(米国薬局方/NFモノグラフ;カルボマー1342)として入手可能なもの(いずれも、オハイオ州クリーブランド(Cleveland,Ohio)のノベオン(Noveon)から入手可能)などが挙げられる。本発明の一つの実施態様においては、増粘剤がカルボポール(CARBOPOL)974Pおよび980から選択される。
本発明の製剤には、乳化剤がさらに含まれていてもよい。公的な乳化剤としては、ノニオン界面活性剤たとえば、ポリソルベート60、ソルビタンモノステアレート、ポリグリセリル−4オレエート、ポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテル、などが挙げられる。ある種の実施態様においては、乳化剤は、ポロキサマー(たとえば、プルロニック(PLURONIC)F68、別名ポロキサマー(POLOXAMER)188、ポリ(エチレングリコール)−ブロック−ポリ(プロピレングリコール)−ブロック−ポリ(エチレングリコール)、ドイツ国ルードビッヒスハーフェン(Ludwigshafen,Germany)のBASFから入手可能)およびソルビタントリオレエート(たとえば、スパン(SPAN)85、デラウェア州ニュー・キャスル(New Castle,DE)のユニケマ(Uniqema)から入手可能)から選択することができる。
本発明の製剤には、少なくとも1種のpH調節剤がさらに含まれていてもよい。好適なpH調節剤としては、有機塩基および無機塩基、たとえば、KOHおよびNaOH(たとえば、水性配合)などが挙げられる。本発明の外用製剤のpHは通常、3.5〜7.0の範囲である。一つの実施態様において、本発明の外用製剤のpHを、4.0〜6.0の範囲、好ましくは5.0とすることができる。
本発明の好適な製剤は、下記のとおりである。使用する水は、典型的には精製水である。
0.001重量%〜5.0重量%のイミダゾナフチリジンアミン(好ましくは、2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン);
0.02重量%〜0.2重量%の、ソルビン酸、そのエステル、その塩、およびそれらの組合せからなる群より選択される、ソルビン酸保存剤;
0〜10.0重量%のプロピレングリコール;
0.05重量%〜0.2重量%のメチルパラベン;
0.001重量%〜0.2重量%のブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、またはそれらの組合せ;
0〜0.1重量%のエチレンジアミン四酢酸、その水和物、その塩、その塩の水和物、またはそれらの組合せ;
1重量%〜30重量%のイソステアリン酸;
1重量%〜15重量%の、中鎖トリグリセリド;
0.2重量%〜2.0重量%のカルボマー;
0.1重量%〜6.0重量%のポロキサマー;および
水;
ここで、その製剤は、4.0〜6.0のpHを有し、またその重量パーセントは、製剤の全重量を基準としたものである。
0.3重量%の2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン;
0.15重量%のソルビン酸;
5.0重量%のプロピレングリコール;
0.2重量%のメチルパラベン;
0.1重量%のブチル化ヒドロキシアニソール;
0.05重量%のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物;
7.0重量%のイソステアリン酸;
4.0重量%のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;
1.0重量%のカルボマー;
3.5重量%のポロキサマー;
0.8重量%の、水中20重量%のNaOH溶液;および
77.9重量%の水;
ここで、重量パーセントは、製剤の全重量を基準としたものである。
0.30重量%の2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン;
0.10重量%のソルビン酸;
5.00重量%のプロピレングリコール;
0.20重量%のメチルパラベン;
0.01重量%のブチル化ヒドロキシアニソール;
0.05重量%のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物;
7.00重量%のイソステアリン酸;
4.00重量%のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;
1.00重量%のカルボマー;
3.50重量%のポロキサマー;
0.80重量%の、水中20重量%のNaOH溶液;および
78.04重量%の水;
ここで、重量パーセントは、製剤の全重量を基準としたものである。
0.3重量%の2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン;
0.1重量%のソルビン酸;
5.0重量%のプロピレングリコール;
0.2重量%のメチルパラベン;
0.01重量%のブチル化ヒドロキシアニソール;
0.05重量%のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物;
7.0重量%のイソステアリン酸;
4.0重量%のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;
1.0重量%のカルボマー;
3.5重量%のポロキサマー;
0.8重量%の、水中20重量%のNaOH溶液;および
78.0重量%の水;
ここで、重量パーセントは、製剤の全重量を基準としたものである。
0.03重量%の2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン;
0.15重量%のソルビン酸;
5.0重量%のプロピレングリコール;
0.2重量%のメチルパラベン;
0.1重量%のブチル化ヒドロキシアニソール;
0.05重量%のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物;
5.0重量%のイソステアリン酸;
4.0重量%のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;
1.0重量%のカルボマー;
3.5重量%のポロキサマー;
0.8重量%の、水中20重量%のNaOH溶液;および
80.17重量%の水;
ここで、重量パーセントは、製剤の全重量を基準としたものである。
0.1重量%の2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン;
0.15重量%のソルビン酸;
5.0重量%のプロピレングリコール;
0.2重量%のメチルパラベン;
0.1重量%のブチル化ヒドロキシアニソール;
0.05重量%のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物;
5.0重量%のイソステアリン酸;
4.0重量%のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド;
1.0重量%のカルボマー;
3.5重量%のポロキサマー;
0.8重量%の、水中20重量%のNaOH溶液;および
80.1重量%の水;
ここで、重量パーセントは、製剤の全重量を基準としたものである。
本発明による製剤は、各種適切な部位、たとえば皮膚表面および/または粘膜表面に局所的に、あるいは、特定の組織の部位に体内植込みで、適用することが可能である。皮膚適用の場合においては、たとえばIRM化合物の濃度、処方組成、および皮膚表面に応じて、そのIRM化合物の治療効果を、皮膚表面の表面層のみに及ぼすことも、あるいは皮膚表面より下の組織に及ぼすことも可能である。したがって、本発明のまた別な態様では、皮膚に前述の製剤の1種を適用することを含む、皮膚および/または粘膜に関連する症状を処置するための方法を対象とする。本明細書で使用するとき、「皮膚および/または粘膜に関連する症状」という用語は、皮膚表面および/または粘膜表面を含むか、または表面に局所的に適用された治療剤によって影響を受ける、皮膚表面および/または粘膜表面に充分に近い部分にある、炎症性、感染性、腫瘍性またはその他の症状を意味する。皮膚および/または粘膜に関連する症状の例としては、疣贅、アトピー性皮膚炎、術後瘢痕、ヘルペスウイルスが原因の病変、および表皮異常増殖、たとえば、光線性角化症、前光線性角化症病変、悪性黒色腫、基底細胞癌、および扁平上皮癌などが挙げられる。
試験方法1:IRM1化合物含量およびソルビン酸含量
グラジエント逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法を使用して、クリーム剤製剤中の2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン(IRM化合物1)およびソルビン酸の量を求めた。
グラジエント逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法を使用して、IRM化合物1を含むクリーム剤製剤中のBHAの量を求めた。
グラジエント逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法を使用して、クリーム剤製剤中の2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン(IRM化合物1)の量を求めたが、BHAおよびBHTを抗酸化剤として使用した。
グラジエント逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法を使用して、IRM化合物1を含むクリーム剤製剤中のソルビン酸およびBHAの量を求めた。
下記の実施例におけるクリーム剤製剤は、以下の一般的な方法を用いて調製した。
表1に、本発明に従って製造した外用製剤をまとめた(パーセントは、重量−重量基準)。製剤は、エポキシフェノール系ラッカーのライナーを用いたアルミニウムチューブの中に充填した。
表3に、本発明に従って製造した外用製剤についてまとめ(パーセントは、重量−重量基準)、また、抗酸化剤なしで調製した製剤(C1)を示した。製剤はガラス容器の中に充填した。
表5に、本発明に従って製造した外用製剤をまとめた(パーセントは、重量−重量基準)。製剤は、エポキシフェノール系ラッカーのライナーを用いたアルミニウムチューブの中に充填した。実施例9〜18の製剤を、40℃、相対湿度75%で貯蔵した。選択したタイムポイントで、IRM1、ソルビン酸(SA)、およびBHA含量について、試料の分析を行った。それらの結果を下記の表6に示すが、IRMおよびSAの初期値は、6個(3本のチューブそれぞれからの2試料)の独立した測定の平均値であり、BHAの初期値は、3個(3本のチューブそれぞれからの1試料)の測定の平均値であり、それより後のタイムポイントにおける数値は、1本のチューブからの1試料の値である。数値については、貯蔵の間に起きていたかもしれない重量損失についての基準化は行っていない。試験方法1を用いて、IRM1含量およびソルビン酸含量を求めた。試験方法2を用いて、BHA含量を求めた。
表7に、本発明に従って製造した外用製剤をまとめた(パーセントは、重量−重量基準)。製剤は、エポキシフェノール系ラッカーのライナーを用いたアルミニウムチューブの中に充填した。実施例19〜24の製剤を、40℃、相対湿度75%で貯蔵した。選択したタイムポイントで、IRM1、ソルビン酸(SA)、およびBHA含量について、試料の分析を行った。それらの結果を下記の表8に示すが、IRM、SA、およびBHAの初期値は、3個の独立した測定の平均値であり、それより後のタイムポイントにおける値は、1本のチューブからのものである。数値については、貯蔵の間に起きていたかもしれない重量損失についての基準化は行っていない。試験方法3を使用して、IRM1含量を求めた。試験方法4を使用して、SA含量およびBHA含量を求めた。
Claims (1)
- 以下の:
0.001重量%〜5.0重量%の、2−メチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミン;
0.02重量%〜0.2重量%の、ソルビン酸、そのエステル、その塩、およびそれらの組合せからなる群より選択される、ソルビン酸保存剤;
0〜10.0重量%のプロピレングリコール;
0.05重量%〜0.2重量%のメチルパラベン;
0.001重量%〜0.2重量%のブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、またはそれらの組合せ;
0〜0.1重量%のエチレンジアミン四酢酸、その水和物、その塩、その塩の水和物、またはそれらの組合せ;
1重量%〜30重量%のイソステアリン酸;
1重量%〜15重量%の、中鎖トリグリセリド;
0.2重量%〜2.0重量%のカルボマー;
0.1重量%〜6.0重量%のポロキサマー;および
水;
を含む、医薬製剤であって、ここで、該製剤は、4.0〜6.0のpHを有し、また上記重量パーセントは、前記製剤の全重量を基準としたものである、前記製剤。
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