SE464167B - Topisk farmaceutisk beredning av podophyllotoxin - Google Patents

Description

464 167 2 10 15 20 25 30 35 För behandling av condyloma acuminata bör beredningen innehålla mellan 0,01 och 1 viktprocent podophyllotoxin, och lämpligen då mellan 0,15 och 0,5 viktprocent. En beredning som innehåller ca 0,3 viktprocent är speciellt att föredraga.

Beredningarna innehåller vanligen mellan 3 och 15 vikt- procent av den vätskeformiga triglvceriden eller triglyceri- derna, och lämpligen då ca 10 viktprocent. Den vätskeformiga triglyceriden har vanligen medellång kolkedja och innehåller 6 till 14 kolatomer per kedja, och främst består den av en triglycerid av kaprylsyra/kaprinsyra (fraktionerad kokosnöt- olja). En typ av sådan fraktionerad kokosnötolja saluföres under handelsnamnet Miglyol.

Förutom podophyllotoxinet och den vätskeformiga trigly- ceriden eller triglyceriderna innehåller beredningarna även vatten i en mängd från ca 50 till ca 85 viktprocent, och hjälpsubstanser, såsom emulgatorer, utbredningsmedel, konser- veringsmedel, antioxidanter och buffertar för att hålla pH- -värdet vid en given nivå. Beredningarna kan även innehålla en glykol eller polyol.

Som lämpliga emulgatorer kan nämnas de produkter som saluföres under handelsnamnen “Emulsifier E 2155" (polyetylen- glykol(7)stearyleter + polyetylenglykol(19)stearyleter+stea- rylalkohol), "Brij 72" (polyetylenglykol(2)stearyleter), "Brij 721" (polyetylenglykol(21)stearyleter), Arlatone 983 S" (poly- etylenglykol(5)glycerylstearat) och "Arlacel 582" (polyetylen- glykol-glycerol-sorbitanisostearat). Denna uppräkning är icke uttömmande, och andra nonjoniska emulgatorer som har liknande HLB-värden (hydrofil-lipofil balans) kan även användas. Emul- gatorn användes i en tillräcklig mängd för att den önskade emulgeringsverkan skall uppnås. Denna mängd kan lätt faststäl- las av en fackman inom emulgeringsområdet genom enkla rutin- prov. Vanligen användes en mängd från ca 3 till ca 10 viktpro- cent, beroende på det specifika emulgersystem som användes, men dessa värden är icke kritiska.

Utbredningsmedel bidrager till utbredningen av bered- ningen när den anbringas på hud eller slemhinnor. Som ett känt sådant medel kan nämnas isopropylmyristat, men andra medel är även kända för fackmannen. Utbredningsmedlet kan användas i en mängd upp till ca 5 viktprocent.

Qi 10 15 20 25 30 35 3 464 167 Konserveringsmedel och antioxidanter användes för att stabilisera beredningen mot skadliga yttre påverkningar, såsom mikroorganismer och syre. Som lämpliga konserveringsmedel kan nämnas metylparaben (propyl-4-hydroxibensoat) och sorbinsvra. Konserveringsmedlen användes konventionellt i mängder upp till ca 0,5 viktprocent, och vanligen da i mängder upp till ca 0,2 viktprocent. Som exempel på en lämplig antioxidant kan nämnas t-butylhydroxi- anisol, t-butylhydroxitoluen och askorbinsyra och dess deri- vat, såsom askorbylpalmitat, men andra lämpliga antioxidanter är välkända för fackmannen. Antioxidanten användes i en mycket liten mängd, vanligen upp till ca 0,2 viktprocent.

För att stabilisera podophyllotoxinet mot kemisk föränd- ring bör beredningen ha ett pH-värde på den sura sidan, vanli- gen då mellan 2 och 6, och företrädesvis mellan 2,6 och 3,5.

Detta uppnås genom tillsats av en lämplig syra eller sur buffert, buffertar är välkända för fackmannen, och det är givet att den såsom fosforsyra. Andra lämpliga syror eller sura använda syran eller sura bufferten måste vara farmaceutiskt godtagbar. Syran eller den sura bufferten tillsättes i en mängd som ger det önskade pH-värdet i den färdiga beredningen.

Andra tillsatser som är välkända och användes inom området kan-även innefattas i beredningen.

Beredningarna är avsedda att administreras topikalt på lesionerna hos en patient som lider av psoriasis. I fallet med condyloma acuminata är beredningarna avsedda för topikal, vaginal och anal användning. Den mängd som skall pàföras och frekvensen för påförandet bestämmas av läkaren på basis av sådana faktorer som patientens ålder och hälsostatus, angrep- pets svårighet, och andra faktorer.

Vid kliniska prövningar har de farmaceutiska bered- ningarna enligt uppfinningen visat sig ha en gynnsam aktivitet med minimala eller inga ogynnsamma reaktioner. ~ Hos män och kvinnor som drabbats av condyloma acuminata har de flesta patienter varit fullständigt botade efter endast några veckors topikal behandling. Dessutom har antalet behand- lingsperioder minskats med krämer enligt uppfinningen. Vid jämförelse med placebo är skillnaden statistiskt signifikant (p = ( 0,05). 464 167 4 10 15 20 25 30 35 40 Vid behandling av psoriasis har patienter med sådana symptom som fjällning och induration starkt förbättrats inom nagra veckor genom en topikal applikation tva gånger per dag.

Varje patient har behandlats pá en specifik yta med lesioner, medan andra, obehandlade ytor tjänat som kontrollprov. Krämen enligt uppfinningen har uppvisat en överlägsen verkan i jämfö- relse med placebo efter endast fyra veckors behandling. Denna verkan är statistiskt signifikant (p = < 0,05).

I bada fallen observerades endast ett minimum av ogynn- samma reaktioner.

Uppfinningen askàdliggöres ytterligare av de följande exemplen pa ett antal beredningar i enlighet med uppfinningen.

Dessa exempel är pá intet sett avsedda att begränsa uppfin- ningens omfång.

Vid framställningen av de följande krämerna blandas vattenfasen och fettfasen var och en separat och värmes.

Vattenfasen sattes sedan till fettfasen, varefter tillsättes den aktiva bestàndsdelen suspenderad i den vätskeformiga triglyceriden eller triglyceriderna. Blandningen homogeniseras sedan, samt omröres och kyles till att ge den önskade krämen.

Exempel 1: Kräm för behandling av condyloma acuminata Fettfas ' gig Emulgator E~2155 8 Hexadekanol 2 Oktadekanol 2 Isopropylmyristat 2 Flytande paraffin 3 Fraktionerad kokosnötolja 10 Butylhydroxianisol 0,008 Vattenfas Vatten 72,34 Metylparaben 0,10 Propylparaben 0,03 Fosforsyra 1M 0,1 Sorbinsyra 0,12 Aktiv beståndsdel Podophyllotoxin 0,3 J* 10 15 20 25 30 35 40 464 167 Exemgel 2: Kräm för behandling av psoriasis Fettfas Protegin WX Fraktionerad kokosnötolja Isopropylmyrístat Vattenfas Vatten Metylparaben Propylparaben Propylenglykol Fosforsyra 1M Magnesiumsulfat x 7 H20 Sorbinsyra Aktiv beståndsdel Podophyllotoxin 59,05 0,10 0,3 0,1 0,5 0,12 0,1 Protegin WX är en emulgeringsberedning för krämer, och består av en blandning av petrolatum, ozokerit, hydrogenerad ricinolja,-glyceryloleat, polyglyceryl(4)isostearat och t- butylhydroxitoluen.

Exemgel 3 Fettfas Emulgator E-2155 Hexadekanøl Oktadekanol Fraktionerad kokosnötolja Flytande paraffin Butylhydroxianisol Vattenfas Vatten metylparaben Propylparaben Fosforsyra IM Sorbinsyra 15 0,008 69,04 0,10 0,03 0,1 0,12 464 167 10 15 20 25 30 Aktiv beståndsdel Podophyllotoxin Exemgel 4 Fettfas Brij 72 Brij 721 Hexadekanol Stearinsyra Fraktionerad kokosnötolja Butylhydroxianisol Vattenfas Vatten Metylparaben Propylparaben Fosforsyra 1M Sorbinsyra Aktiv beståndsdel Pcdophyllotoxin' 81,64 0,10 0,03 0,1 0,12 0,5 Exemgel 5: Kräm för behandling av condyloma acuminata Fettfas Arlaton 983 S Hexadekanøl Stearinsyra Fraktionerad kokosnötolja Flytande paraffin Butylhydroxianisol Gram ,008 h* 10 15 20 25 30 Vattenfas Vatten Metylparaben Propylparaben Fosforsyra 1M Propylenglykol Sorbinsyra Aktiv beståndsdel Podophyllctoxin Exemgel 6 Fettfas Arlacel 582 Isopropylmyristat Flytande paraffin Fraktionerad køkosnötolja Butylhydroxianisol Vattenfas Vatten Propylenglfkol MQSO4 . 7H20 Fosforsyra 1M Metylparaben Prøpylparaben Sorbinsyra Aktiv beståndsdel Podophyllotoxin 82,10 0,10 0,03 0,1 0,12 Gram 10 10 12 0,008 59,89 0,5 0,1 0,10 0,03 0,12 464 167

Claims (11)

464 167 10 15 20 25 30 35 Patentkrav

1. Farmaceutisk beredning, innehållande podophyllotoxin, k ä n n e t e c k n a d därav, att podophyllotoxinet är suspenderat i en vätskeformig triglycerid.

2. Beredning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den föreligger i form av en kräm, vari triglyceri- derna är emulgerade tillsammans med en vattenfas.

3. Beredning enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k ~ n a d därav, att den vätskeformiga triglyceriden är av medel- lång kedjelängd, och innehåller 8 till 14 kolatomer per kedja.

4. Beredning enligt något av krav 1-3, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den har ett pH-värde mellan 2 och 6, företrädesvis då mellan 2,6 och 3,5.

5. Beredning enligt något av krav 1-4, för användning till behandling av psoriasis.

6. Beredning enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller mellan 0,02 och 1 viktprocent, företrädesvis då mellan 0,05 och 0,5 viktprocent podophyllo- toxin, och mellan 3 och 15 viktprocent av en eller flera vätskeformiga triglyceriden.

7. Beredning enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller ca 0,1 viktprocent podophyllotoxin och ca 10 viktprocent av en fraktionerad kokosnötolja.

8. Beredning enligt något av krav 1-4, för användning till behandling av condyloma acuminata.

9. Beredning enligt krav 8, k ä n n e t e o k n a d därav, att den innehåller mellan 0,01 och 1 viktprocent, företrädesvis då mellan 0,15 och 0,5 viktprocent podophyllo- toxin, och mellan 3 och 15 viktprocent av en eller flera vätskeformiga triglycerider.

10. Beredning enligt krav 9, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller ca 0,3 viktprocent podophyllotoxin och ca 10 viktprocent av en fraktionerad kokosnötolja.

11. Beredning enligt något av krav 1-10, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den innehåller en antioxidant i en mängd upp till 0,2 viktprocent.