CZ20004496A3 - Farmaceutická kompozice na bázi erythromycinu ve formě soli mastné kyseliny obsahující ve zbytku mastné kyseliny 12 až 22 uhlíkových atomů a použití erythromycinu ve formě této soli k topickému léčení kožních nemocí - Google Patents

Abstract

Farmaceutická kompozice, která obsahuje alespoň jeden erythromycin ve formě soli mastné kyseliny obsahující ve zbytku mastné kyseliny 12 až 22 uhlíkových atomů a tekutý nebo viskózní nosiě. Vynález se dále týká použití tohoto erythromycinu ve formě soli pro topické léčení kožních nemocí, zejména pro léčení akné. Tato farmaceutická kompozice se vyznačuje vysokou stabilitou také při dlouhodobém skladování, dobrou penetrací do kůže a tím, že je kůží dobře snášena.

Description

Oblast techniky ,

Vynález se týká farmaceutické kompozice na bázi erythromycinu' ve formě soli mastné kyseliny obsahující ve zbytku mastné' kyseliny 12 až 22 uhlíkových atomů, jakož i použití erythromycinu ve formě této soli k topickému léčení kožních nemocí.

Dosavadní stav techniky

Jednou z kožních nemocí, která je rozšířena zejména u mladistvých, je akné. Akné se vyznačuje hnisavou kožní vyrážkou, která se vyskytuje zejména na obličeji, na šiji a na prsou. Tato vyrážka je způsobena napadením, zvětšených tukových žláz kůže infekcí Propionibacterium acnes, která se vyskytuje na kůži. Tím dochází v oblasti tukových žláz kůže k tvorbě měchýřků naplněných hnisem (Herder, Lexikon der Biologie, Spektrum Akademischer Verlag, .Heidelberg, 1994, str.87). Podstatným znakem vzniku akné je tvorba mastných kyselin ve váčcích tukových žláz, která je vyvolána lipázou Propionibacteria acnes. Příčin vzniku akné je několik. U často rozšířené Akné vulgaris stimulují například androgeny sekreci loje, což přispívá ke vzniku akné. Přitom zřejmé dochází v kůží lidí onemocnělých akné k nadměrné konverzi test.osteronu na vlastní účinný dihydrotestosteron. Při vzniku akné hrají také určitou roli bakteriální sekundární infekce, dědičné a psychogenní faktory, jakož i nesprávná výživa (Pschyr.embel Klinisches

Wórterbuch, Walter de Gruyter, Berl.ín_z 1986, str.13)

Vzhledem k tomu, že při uvolňování dráždivých mastných kyselin hrají podstatnou roli bakterie, čímž se tyto bakterie podstatnou měrou spolupodílí na vzniku akné, bylo navrženo používat pro léčení akné antibiotika. V' tomto ohledu je zejména známo použití erythromycinu. Erythromycin je při nízké toxicitě velmi účinný proti širokému spektru Gram-pozitivních bakterií, mezi které patří například a Staphylococcus, proti bakteriím, mezi které patří některým například

Streptococcus Gram-negativníčh

Neisseria a Haemop.hilus, a také proti mykoplasmám (Rómpp

1997, str.

Dermatika, str. 94)..

Chemie-Lexikon, Georg Thieme Verlag, Stuttgart,

1210). . Kožní indikace erythromycinu akné-papulo-pustulosa (Niedner, Ziegenmayer,

Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1992,

Vlivem erythromycinu dochází ke snížení tvorby volných mastných, kyselin. Jednak dochází ke snížení hladiny bakterií v -důsledku antibakteriálního- účinku erythromycinu a jednak je možné, prokázat i přímý účinek erythromycinu na lípázu, přičemž jsou nutné koncentrace erythromycinu, které leží pod minimální inhibiční koncentrací. (MHK). Dodatečně také dochází i k redukci chemotaxe leukocytů, což vede k omezení zánětu.

Léčení antibiotiky a zejména erythromycinem lze rozdělit jednak na perorální podání a jednak na vnější podání. Jak erythromycin,. tak i erythromycinstearát pro perorální podání jsou na trhu dostupné jako schválená léčiva pro'léčení akné a infekcí kůže.' I když se perorálním podáním dosahuje dobré účinnosti při léčení akné, má toto systemické podání .nevýhodu spočívající' v tom, že je uvedenými léčivy zatížen celý organismus·. . Kromě toho dochází při tomto podání nezbytně v těle ke zředění účinné látky.

• ·		•	9 9 9		9 1		··
•	•	•	9 9	β	•	•	•
•	•	• 9	• ·	• ·	•	•	•
•	•		• ·	•	•	•	•
« ·		99 9	• · 9 9 9 99		• ·		• ·

Vzhledem k tomu, že při vnější terapii, t.j. při topickém podání Erythromycinu, se antibiotikum aplikuje lokálně, jsou v tomto případě eliminovány všechny výše uvedené nedostatky perorálního podání. Při vnějším podání dochází k rozdílné penetraci do tukové žlázy, přičemž lipofilní báze penetruje lépe než ve vodě rozpustné soli. Problém při léčení erythromycinem až dosud bylo udržování stability přípravku při současně dobré penetraci produktu. Stabilita topických přípravků erythromycinu byla předmětem různých výzkumů. Takto byla v patentovém dokumentu GB-A-1152644 navržena stabilní kompozice erythromycinu v oleji,, přičemž uvedený olej má 6 až 18 uhlíkových, atomů a jodové číslo 42. V těchto kompozicích na lipofilní bázi je erythromycin poměrně stabilní, avšak použití mastné nosičové látky při terapeutickém ošetření akné není obzvláště žádoucí, poněvadž tato látka neumožňuje, aby kompozice uvolňovala antibiotikum v, přiměřené míře.. Kromě toho tato kompozice neproniká rychle do kůže. Vzhledem k tomu, že kůže pacientů trpících, akné je přirozeně mastná, nepředstavují složky obsahující olej adekvátní nosičové látky. Kůže pacientů trpících akné spíše vyžaduje přípravky s nízkým obsahem tuku.

Výhodnými nosiči účinných látek používaných v rámci terapie akné jsou krémy nebo emulze typu Ó/W (olej-ve-vodě) vzhledem k tomu, že obsahuj'! pouze nepatrný tukový podíl a naopak vysoký vodný podíl. V důsledku kožně adekvátní vlastnosti těchto formulací mohou být antibiotika dobře přijímány kůží a jsou proto obzvláště účinná při léčení akné. Nicméně bylo zjištěno, že účinnost erythromycinu v emulzích s vysokým vodným podílem při skladování po dobu jednoho měsíce při teplotě 25 ^QC- klesne až' o 60 % výchozí hodnoty (International Journal of Pharmaceutics, 67 (1991) 195-199). Vzhledem k této nestabilitě vodných přípravků na bázi erythromycinu a tedy vzhledem ke snížené trvanlivosti těchto produktů není možná průmyslová, výroba a uvedení na trh krému a emulzí Ó/W na bázi erythromycinu.

V rámci provedených trvanlivostních studií dále vyplynulo, že si emulze typu W/Ó (voda-v-olej i) při 12 týdenním skladování zachovají účinnost představující více než 90 % výchozí účinnosti. Alkoholické roztoky a alkoholické gely mají mírně sníženou trvanlivost/ .přičemž skladování při teplotě 25 °C vede u alkoholického roztoku v průběhu prvních tří týdnů ke ztrátě účinné látky rovné 10 %, zatímco u alkoholického gelu dochází po dvou- měsících ke trátě účinné látky rovné 20 %,. Dále bylo zjištěno, že erythromycin je obzvláště účinný v alkalické oblasti, avšak nastavení pH na hodnotu 8,5 mělo škodlivý vliv na účinnost účinné látky. V důsledku toho jsou léčiva na bázi erythromycinu pro topické podání nabízeny téměř výlučně v alkoholických nosičích.

V patentovém dokumentu US-A-4. 000 263 se popisuje roztok na bázi erythromycinu s dobrou skladovací přičemž erythromycin , je 'rozpuštěn v nosiči, tvořen propylenglykolem,. ethylalkoholem a stabilitou, který je polyoxyethylen-laurylalkoholem.

V patentovém dokumentu US-A-4 469 684 je navržena kompozice stabilní při skladování, ve které se erythromycin nachází ve formě soli zinku v terč.butanolu.

V patentovém dokumentu DE-A-3712758 se popisuje stabilní kompozice pro léčení akné na bázi erythromycinu, ve které je erythromycin přítomen ve farmaceuticky přijatelném nosiči, který obsahuje 20 až 99,5 % hmotn. monomethyletheru propylengl.ykolu nebo dipropylenglykolu.

' Další kompozice jsou popsané v patentových dokumentech FR-A-7707785, FR-A-7732761 a EP-A-8020929, ve kterých je erythromycin přítomen rovněž v nosiči tvořeném polyolém, mastným alkoholem nebo esterem mastné kyseliny.

Všechny tyto průmyslově připravené topické erythromycinové deriváty jsou takto vytvořeny převážnou měrou na alkoholickém, popřípadě směsně alkoholickém, nebo vodoprostém masťo.vém základu. Tyto přípravky jsou sice dostatečně stabilní, avšak nemají požadované kožně adekvátní vlastnosti krému nebo emulzí s nízkým obsahem tuku, které jsou obzvláště vhodné pro terapii akné.

Je proto cílem vynálezu poskytnout farmaceutickou kompozici pro léčení kožních chorob, ' zejména pro léčení akné, přičemž tato kompozice by měla zůstat stabilní i při dlouhodobém skladování a měla by vykazovat vysokou účinnost, dobrou penetraci do kůže, a - měla by být kůži dobře snášena. Aby se vyloučily nedostatky pramenící z perorálního podání antibiotik, měla by tato kompozice být výhodně určena pro topické podání

Podstata vynálezu

Výše uvedeného cíle je podle vynálezu , dosaženo farmaceutickou kompozicí, která obsahuje alespoň jeden erythromycin ve formě soli mastné kyseliny obsahující ve zbytku mastné kyseliny 12 až 22 uhlíkových atomů a kapalný nebo viskózní nosič.

Vynález se dále týká použití, erythromycinu ve formě soli mastné kyseliny obsahující ve zbytku mastné kyseliny 12 až 22 uhlíkových atomů pro topické léčení kožních nemocí.

S překvapením bylo zjištěno, že podle vynálezu použitý erythromycin ve formě soli. mastné kyseliny obsahující ve zbytku mastné kyseliny 12 až 22 uhlíkových atomů může být použit pro topické podání namísto, až dosud používaného erythromycinu ve formě volné báze.

Φ 'φ Φ Φ . φ φ · · φ φ φ φ • Φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φφ · φ φφ φφ φ φφφ φφ φφφφ φφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ

Erythromycin ve formě soli mastné kyseliny obsáhující ve zbytku mastné kyseliny 12 až 22 uhlíkových atomů, který se používá v rámci vynálezu, může být odvozen od nasycených nebo nenasycených a rozvětvených nebo nerozvětvených mastných kyselin · nebo jejich směsí. Výhodné příklady takových použitelných kyselin jsou kyselina myristová, kyselina palmitová, kyselina laurová a kyselina stearová. Ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu se oblzvláště výhodně jako účinná látka použije erythromycinstearát.

Erythromycin ve formě soli mastné kyseliny obsahující ve zbytku mastné kyseliny 12 až' 22 uhlíkových atomů může být připraven o sobě známými způsoby. Tak například se erythromycinová báze izolovaná z 'kultivačního roztoku rozpustí v organickém rozpouštědle, jakým je aceton. Potom se takto získaný roztok uvede do reakce s mastnou kyselinou nebo se směsí mastných kyselin. Přitom se vyloučí praktický čistý erythromycin ve formě soli mastné kyseliny..

Uvedená farmaceutická kompozice obsahuje erythromycin ve formě soli mastné kyseliny obsahující ve zbytku mastné kyseliny,12 až 22 uhlíkových atomů ve farmaceuticky účinném množství. Erythromycin ve formě soli mastné kyseliny obsahující ve zbytku mastné kyseliny 12 až 22 uhlíkových atomů je výhodně obsažen v množství 0,5 až 10 % hmotn., výhodněji v množství 1 až 5 % hmotn., vztaženo na celkové množství farmaceutické kompozice. Jak bylo s- překvapením zjištěno, je účinnost erythromycinu ve formě soli mastné kyseliny obsahující ve_; zbytku mastné kyseliny 12 až 22 uhlíkových atomů, mající zvýšený podíl mastných kyselin stejně vysoká jako účinnost erythromycinu ve formě volné báze ve stejném nosiči. Použití uvedeného derivátu tedy nevede ke snížení účinnosti při terapii akné.

Uvedená farmaceutická kompozice obsahuje vedle erythromycinu ve formě soli mastné kyseliny obsahující ve

ΦΦ Φ Φ φφ 99 ·· • · Φ · · · · · Φ Φ · ·

ΦΦΦ · · · · Φ Φ • Φ Φ 9 Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ

ΦΦΦ - · · φ*·· φ» ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ zbytku mastné kyseliny 12 až 22 uhlíkových atomů ve funkci účinné látky ještě kapalný nebo viskózní nosič, který může být zvolen z množiny zahrnující obvyklé farmaceutické •nosiče. Výhodně se . nosič zvolí tak, aby získaná farmaceutická kompozice byla vhodná pro topické podání. Je obzvláště výhodné, když má nosič formu suspenze, emulze, krému nebo gelu, aby bylo možné bezproblémové nanášení kompozice na kůži. Je obzvláště výhodné, když má nosič malý tukový podíl a vysoký vodný podíl. Výhodné jsou zejména krémy nebo emulze s nízkým obsahem tuku, jako například krémy nebo emulze typu- Ó/W, ale. také aplikační formy s extrémně vysokým vodným podílem, jakými jsou gely. Obvykle činí vodný podíl alespoň 40 %, avšak je možný i vodný podíl činící téměř .100 % v případě čistě vodného nosiče

Obzvláště výhodný je vodný podíl činící 60 až téměř 100 %, poněvadž přípravek tohoto typu je obzvláště dobře přijímán kůží.

Jako další nosičové složky mohou být- ve farmaceutické kompozici podle vynálezu obsaženy tuky, například oleje á vosky, ja.kož i alkoholy. V případě, že se použiji krémy nebo emulze Ó/W, může být lipidová složka zvolena z množiny zahrnující cetearyloktanoát, decyloleát, triglyceridy se střední délkou řetězce, glycerylmonostearát, ' kyselinu stearovou, cetylalkohol, tekuté estery z vosku, isopropylmyristat a cetylpalmitát. Obzvláště výhodně se použijí cetearyloktanoát, glycerylmonostearát, cetylalkohol a triglyceridy se střední délkou řetězce.

Farmaceutická kompozice může mít jednak krémový, popřípadě past-ovitý charakter nebo také tekutou., gelovitou konzistenci Tato kompozice výhodně umožňuje rychlou penetraci do kůže a tukových žláz.

Kromě uvedených složek podlé vynálezu obsahovat přijatelné přísady, jako může farmaceutická kompozice také další farmaceuticky jsou zejména konzervační ·♦ « ·

prostředky, vonné látky, antioxidanty, pufrovací látky, barviva nebo/a pigmenty. Jak volba nosiče, tak i volba dalších přísad však není nikterak zvlášť omezena, pokud tyto látky nezhoršují účinnost erythromycinu ve formě soli mastné kyseliny obsahující ve zbytku mastné kyseliny 12 až 22 uhlíkových- atomů.

Farmaceutická kompozice může vedle erythromycinu ve formě soli mastné kyseliny obsahující ve zbytku mastné kyseliny 12 až 22 uhlíkových atomů obsahovat ještě další účinné látky, které jsou vhodné k léčení kožních nemocí. Příklady takových účinných látek nejsou nikterak omezeny, pokud nezhoršují účinnost erythromycinu ve formě soli mastné kyseliny obsahující ve. zbytku mastné kyseliny 12 až 22 uhlíkových atomů. Jako další účinné látky může kompozice podle vynálezu obsahovat například adapalen, isotretinoin, tretinoin, . metronidazol, benzoylperoxid, , triclosan, hexachlorophen, estradiol, clotrimazol, ketoconazol, miconazol, crotonazol, kyselinu azelainovou,- spironolakton, cyproteronacetát, chlormadinoacetát, cyoctol a jejich směsi.

Uvedená farmaceutická kompozice může být obvyklým způsobem.. Podle charakteru přípravku tekutá emulze, krém, gel) se jednotlivé složky, zejména teuktý nosič a účinná látka, vzájemně smísí. V případě, že jsou použity lipidové složky, potom se tyto složky obvykle přidají ke složkám vodné fáze. Aby se zlepšilo smíšení obou fází, může být buď mastná fáze nebo vodná fáze zahřáta. Obzvláště výhodně jsou obě fáze před vzájemným smíšením zahřátý. Teplota zahřátí je závislá na každé uvažované složce; obvykle však činí 30 až 90 °C, - výhodně 40 až 80 °C. Dále je výhodné, když se mastná fáze pozvolna za míchání nebo homogenizace přidává k vodné fází·. Pó vzájemném smíšení mastné a vodné fáze může být do takto získané směsi zapracován erythromycin ve formě soli mastné kyseliny připravena (například • · φ φ φ φ φ - φ φ ·· · φφφ., φ φ φφφφ φ φ φ φ · φ φ.φ φ φ φ φφφ φφ φφφφ φφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ obsahující ve zbytku mastné kyseliny 12 až 22 uhlíkových atomů. Před přidáním účinné látky se výše uvedená směs obvykle ochladí na teplotu 20 až 40 °C, výhodně na teplotu 25 až 35 °C.

Erythromycin ve formě soli mastné kyseliny obsahující ve zbytku mastné kyseliny 12 až 22 uhlíkových atomů může být použit pro topické léčení kožních nemocí, zejména akné.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které však mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezuji rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Erythromycinstearát		6,12	g
Decyloleát		145,OC	1 g
Glycerylstearát		10,00	g
Kyselina stearová		4,00	g
Ceteareth-3		2,50	g
Tromethamin		0,50	g
Cera Alba		0,50	g
parfém		0,50	g
konzervační činidlo		. q.s.
Voda	do	100,0	g

Příklad 2

Krém obsahující erythromycin

Erythromycinstearát 3,0 g

0 00·««· 0«0 «0 0 0 « 00« « .« ·« « 0 00 00 . Cetearyloktonoát Cetomacrogol 300 Cetomacrogol 1200 Glycerolmonostearát Cetylalkohol Dimeticon 100 1,2-Propylenglykol Konzervační prostředek Voda

Příklad 3

Erythromycinový krém

Erythromycinstearát Glycerolmonostearát. Neutrální olej Kyselina stearová Glycerylmonoricinoleát Konzervační prostředek Glycerin

Voda

Příklad 4 tekutá emulze

Erythromycinstearát Cetomacrogol 300 Cetomacrogol 1200 Getearyloktanoát Glycerolmonostearát Cetylalkohol l_z 2-Propylenglykol Konzervační činidlo Voda

8,0 g 3,0 g 1,5 g 3,0 g 3,0' g 0,5· g 4,0 g q.s.

do 100,0 g

6,0 g 8,0- g 5,0 g 2,0 g 9,0 g q.s.

3,0 g do 100 g ,4,0 g 1,5 g

1.5 g . 4,0 g

2.5 g

1.5 g , 3,0 g

q.s.

do 100,0 g • 9 · · 9··· · · · · 9 9 · · · · • · · '9 · 99· ··· ··· ···· ··

Příklad 5

Krém obsahující erythromycin a

Erythromycinstearát

Triclosan

Glycerolmonostearát

Neutrální olej

Emulgující Cetylstearylalkohol i,1-Propylenglykol Konzervační činidlo Voda

Příklad 6

Krém obsahující erythromycin a

Erythromycinstearát

Miconazolnitrát

Glycerolmonostearát

Neutrální olej

Kyselina stearová

Glycerolmonoricinoleát Konzervační činidlo Glycerin

Voda

Příklad 7

Krém obsahující erythromycin a

Erythromycinstearát

Adapalen

Cetearyloktanoát

Cetomacrogol 300

Cetomacrogol 1200

Glycerolmonostearát

Cetylalkohol

Dimeticon 100 triclosan

4,0. g 0,,5 . g 10,0 g θ/0 g 5,0 g 3,0 g q.s.

do 100,0g miconazol

6,0 g 2,0 g 8,0 g 5,0 g 2,0 g 5,0 g ,'q.s.

3,0 g do 100,0 g adapalen

6,0 g 0,1 g 8,0 g 3,0 g 1/5 g 3,0 g 3,0 g 0,5 g

BHT

1,2-Propylenglykol

Konzervační činidlo Voda

• 9 9 9 9 99 • · ·	• 9* • 9 · 9 • ·	• · • 9 9 • · 9
9 9 9 • · 9 9 9	9- 9 999 99··	9 9 9 9·
	0,04	g
	4,0	g
	q. s .

• · do 100,0 g

Přiklad 8

Krém obsahující erythromycin a isotretinoin

Erythromycinstearát

Isotretinoin

Cetearyloktanoát

Cetomacrogol 300

Cetomacrogol 1200.

Glycérolmonosteárát

Cetylalkohol

Dimeticon 100

BHT

1,2. - Propylen

Konzervační činidlo

Voda

Příklad 9

Krém obsahující erythromycin

Erythromycinstearát

Tretinoin

Cetearyloktanoát

Cetomacrogol 300

Ce.tomacrogol 1200

Glycérolmonosteárát

Cetylalkohol

Dimetíkon 100

BHT

1,2-Propylenglykol

6,0 g 0,05 g. 8,0 g 3,0. g 1,5 g 3,0 g 3,0 g 0,5 g 0,04 g 4,0 g q.s.

do 100,0 g a tretinoin

6,0 g 0,05 g 8,0 g 3,0 g 1,5 g 3,0 g 3,0 g 0,5 g 0,04 g 4,0 g

	9 9	0	* ··		• 9	' 9«
•	•	• 9	99 9 9	•	•	9	9
•	•	•	• 9	•	•	9	9
							9
•	• • 9 '	• 9 · ·	9 9 ··· 9*99	9	• 99	• • 9	•

Konzervační činidlo Voda q,s.

do 100,0 g

Příprava kompozice

Kompozice, která obsahuje složky uvedené v příkladu 3 (erythromycinový krém), se připraví následujícím způsobem. Složky mastné fáze, t.j. glycerolmonostearát, neutrální olej, kyselina stearová, glycerylmonoricioleát, a glycerin byly společně naváženy a zahřátý na teplotu 75 °C. Složky vodné fáze, t.j. voda a konzervační prostředek se rovněž zahřejí .na teplotu 75 °C. Když obě fáze dosáhly uvedené teploty, přidává se mastná fáze za míchání nebo

.. homogenizace pozvolna k vodné fázi. Získaná emulze se potom za míchání ochladí. Při teplotě asi 30 °C se do .emulze zapracuje erythromycinstearát k získání erythromycinového krému.

Stabilitní studie

Farmaceutická kompozice získaná podle příkladu 1 a obsahující 6,12 % hmotn. erythromycinstearátu (což odpovídá obsahu 4,0 % hmotn. erythromycinové báze) v krému Ó/W se skladuje po dobu 6 měsíců při teplotě 25' °C. Jak je to zřejmé z následující tabulky 1, nedochází k žádnému významnému poklesu účinné látky a tedy i účinnosti. .

Tabulka 1 (počítáno na erythromycinovou bází)

4 • · ·· · > ·

0 9 0 • · 0

000 • 00 ·· · · • · • 0 0 • ·

0·· 000 0

0« 00

0 0 0

0 0 0

0 0 0

0 0 0

0·

Výchozí hodnota	2 týdny	1 měsíc	2 měsíce	6 měsíců
4,01 %	3,86%	. 3,86 %	3,89 %	3,91 %
100,00 %	96,30 %	96,30 %	97,-00 %	97,60 %

·· 9 4 • 9 9

7/ jbaoo'

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutická kompozice, vyznačená t i m, že obsahuje alespoň jeden erythromycin ve formě soli mastné kyseliny obsahující ve zbytku mastné kyseliny 12 až 22 uhlíkových atomů a tekutý nebo viskózní nosič.
2. 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, v y z n a č e n á tím, že erythromycinem ve formě soli mastné kyseliny obsahující ve zbytku, mastné kyseliny 12 až 22 uhlíkových atomů je erythromycinstearát.
3. 3. Farmaceutická kompozice podle nároků 1- nebo 2, v y značená t í m, že nosič je ve formě emulze, suspenze, krému nebo gelu.
4. 4. Farmaceutická kompozice podle některého z. nároků 1 až 3, vyznačená tím, že nosič obsahuje vodu.
5. 5.

   4,

   Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až v y z na e n á tím, hmotn. erythromycinu ve formě obsahující ve zbytku mastné kyseliny 12 až atomů.

   že obsahuje 0,5 až 10 % soli mastné - kyseliny 22 uhlíkových
6. 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačená t i m, že obsahuje 1 až 5 % hmotn. erythromycinu ve formě soli mastné kyseliny obsahující ve zbytku mastné kyseliny 12 až 22 uhlíkových atomů.
7. 7. Použití' erythromycinu ve formě soli mastné kyseliny obsahující ve zbytku mastné kyseliny 12 až 22 uhlíkových atomů k topickému léčení kožních nemocí.
8. 8. Použití.podle nároku 7 pro léčení akné.