CN101309687A

CN101309687A - 经羟基和烷氧基取代的1h-咪唑并喹啉及其方法

Info

Publication number: CN101309687A
Application number: CNA2006800410512A
Authority: CN
Inventors: 图沙尔·A·克斯里萨格尔; 菲利普·D·海浦内; 斯科特·E·蓝格尔
Original assignee: Coley Pharmaceutical GmbH
Current assignee: Coley Pharmaceutical GmbH; Coley Pharmaceutical Group Inc
Priority date: 2005-11-04
Filing date: 2006-11-03
Publication date: 2008-11-19
Also published as: ZA200803677B; EP1948173A2; JP5247458B2; EP1948173B1; ES2429170T3; US20120071463A1; WO2007056112A2; JP2009514953A; NO20082500L; EP1948173A4; WO2007056112A3; KR20080083270A; CA2628131A1; CA2628131C; AU2006311871B2; US20090221556A1; IL191060A0; US8088790B2; AU2006311871A1; US8377957B2

Abstract

本发明公开了一种在2－位上具有羟基、烷氧基、羟基烷氧基或烷氧基烷氧基取代基的1H－咪唑并[4，5－c]喹啉－4－胺，含有上述化合物的药物组合物，用于制备所述化合物的方法，所述化合物的中间体以及所述化合物作为免疫调节剂使用的方法，上述化合物或组合物用于诱导动物中的细胞因子生物合成并且可用于治疗包括病毒疾病和肿瘤疾病的疾病。

Description

经羟基和烷氧基取代的1H-咪唑并喹啉及其方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2005年11月4日递交的US临时申请60/733,952的优先权，所述临时申请通过引用插入本文。

背景技术

已发现某些化合物可用作免疫应答改进剂(IRM)，这使得所述化合物可用于治疗各种失调症。然而，对于能够通过诱导细胞因子(cytokine)的生物合成或其它手段调整免疫应答的化合物具有持续的需求。

发明内容

现在已发现某些2-羟基-和2-烷氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺调整细胞因子的生物合成。一方面，本发明提供了一种化合物，其具有如下式I、II和III：

其中R、R₁、R₂、R₃、G₁、G₂、n和m如下文所示；并且提供了其药学上可接受盐。

式I、II和III化合物或其盐，当被施予动物时，由于能够调节细胞因子的生物合成(例如诱导一种或多种细胞因子的生物合成或生成)并以其它方式调节免疫应答，所以被用作IRM。在一些实施方式中，式I化合物或其盐尤其可用作免疫应答改进剂，因为它们能够选择诱导干扰素(α)(IFN-α)，从而比也会诱导炎症前期细胞因子(例如TNF-α)或会在较高水平诱导炎症前期细胞因子的化合物更有益。这些化合物能够调节细胞因子的生物合成，因而可用于治疗各种病症，诸如对免疫响应中的上述变化具有响应的病毒疾病和肿瘤疾病。

另一方面，本发明还提供了含有式I、II和/或III化合物的药物组合物。

特别重要的另一方面，本发明提供了诱导动物细胞中细胞因子生物合成的方法，选择性诱导动物细胞中的IFN-α的方法、治疗动物中的病毒疾病的方法和/或治疗动物中的肿瘤疾病的方法，所述方法施予所述动物一种或多种式I、II和/或III化合物，和/或其药学上可接受盐。

另一方面，本发明提供了一种合成式I、II和III化合物的方法，以及可用于合成上述化合物的中间体化合物。

本文中，“一”、“该”、“至少一种”和“一种或多种”可互换使用。

出现在说明书和权利要求书中的术语“包括”及其变形不具有限制性含义。

本发明的上述发明内容并未详细描述本发明中所公开的每个实施方式或每种施行方式。以下描述更具体地阐述各个实施方式。本文还通过实施例列表给出了可在各种组合中使用的指导方针。在各个情况下，所列实例仅仅作为典型实例，不应被解释为排他性实例。

具体实施方式

本发明提供了一种化合物，其具有如下式I、II和III：

本发明提供了下式I化合物：

其中：

R₂选自氢、C_1-4烷基、羟基C_2-4亚烷基和C_1-4烷氧基C_2-4亚烷基；

R选自：

卤素、

羟基、

烷基、

烷烯基、

卤代烷基、

烷氧基、

烷硫基(alkylthio)和

-N(R₉)₂；

n是0-4的整数；

R₁选自：

氢、

-CH(R₁₁)-Ar、

-CH(R₁₁)-Ar′-R₄、

-CH(R₁₁)-Ar′-Y-R₄、

-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-Y-R₄、

-CH(R₁₁)-Ar′-R₅、

-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-R₅、

-X₁-Het和

-X₁-N(R₈)-Q-R₄；

Ar选自芳基和杂芳基，各个基团未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷烯基、烷氧基、亚甲基二氧、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、烷氨基和二烷基氨基的取代基取代；

Ar’选自亚芳基和杂亚芳基，各个基团未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、烷氨基和二烷氨基的取代基取代；

Het是杂环，其未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、氰基、羟亚烷基氧亚烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基和氧代基的取代基取代；

X₁是C_1-6亚烷基，其可选被一个或多个-O-基团插入；

R₁₁选自氢和C_1-3亚烷基；

R₃选自

-Z-R₄、

-Z-X-R₄、

-Z-X-Y-R₄、

-Z-X-Y-X-Y-R₄和

-Z-X-R₅；

m是0或1；前提条件是当m是1时，n是0或1；

X选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基和亚杂环基，其中，亚烷基、亚烯基和亚炔基可选被亚芳基、杂亚芳基或亚杂环基插入或终止，并且可选被一个或多个-O-基团插入；

Y选自

-O-、

-S(O)_0-2-、

-S(O)₂-N(R₈)-、

-C(R₆)-、

-C(R₆)-O-、

-O-C(R₆)-、

-O-C(O)-O-、

-N(R₈)-Q-、

-C(R₆)-N(R₈)-、

-O-C(R₆)-N(R₈)-、

-C(R₆)-N(OR₉)-、

-O-N(R₈)-Q-、

-O-N＝C(R₄)-、

-C(＝N-O-R₈)-、

-CH(-N(-O-R₈)-Q-R₄)-、

Z是键或-O-；

R₄选自氢、烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基(alkylarylenyl)、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基，其中，所述烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基可以未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷基氧、杂芳基、杂芳基氧、杂芳基亚烷基氧、杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亚烷基氧和氧代基(在烷基、烷烯基、烷炔基和杂环基的情况下)的取代基取代；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇为C_2-7亚烷基；

R₈选自氢、C_1-10烷基、C_2-10烷烯基、羟基-C_1-10亚烷基、C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基、芳基-C_1-10亚烷基和杂芳基-C_1-10亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

A选自-CH₂-、-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-和-N(-Q-R₄)-；

A’选自-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-N(-Q-R₄)-和-CH₂-；

Q选自键、-C(R₆)-、-C(R₆)-C(R₆)-、-S(O)₂-、-C(R₆)-N(R₈)-W-、-S(O)₂-N(R₈)-、-C(R₆)-O-、-C(R₆)-S-和-C(R₆)-N(OR₉)-；

V选自-C(R₆)-、-O-C(R₆)-、-N(R₈)-C(R₆)-和-S(O)₂-；

W选自键、-C(O)-和-S(O)₂-；并且

a和b独立地为1-6的整数，前提条件是a+b≤7；

或者提供了一种上述化合物的药学上可接受盐。

在另一实施方式中，本发明提供了一种下式II化合物，所述化合物为前体药物：

其中：

G₁选自：

-C(O)-R′、

α-氨基酰基、

α-氨基酰基-α-氨基酰基、

-C(O)-O-R′、

-C(O)-N(R″)R′、

-C(＝NY′)-R′、

-CH(OH)-C(O)-OY′、

-CH(OC_1-4烷基)Y₀、

-CH₂Y₁、和

-CH(CH₃)Y₁；

R’和R”独立地选自C_1-10烷基、C_3-7环烷基、苯基和苄基，各个基团未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、羰基、C_1- ₆烷基、C_1-4烷氧基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-4亚烷基、杂芳基-C_1-4亚烷基、卤代-C_1-4亚烷基、卤代-C_1-4烷氧基、-O-C(O)-CH₃、-C(O)-O-CH₃、-C(O)-NH₂、-O-CH₂-C(O)-NH₂、-NH₂和-S(O)₂-NH₂的取代基取代，前提条件是R”也可以为氢；

α-氨基酰基是由选自外消旋氨基酸、D-氨基酸和L-氨基酸的氨基酸衍生的α-氨基酰基；

Y’选自氢、C_1-6烷基和苄基；

Y₀选自C_1-6烷基、羧基-C_1-6亚烷基、氨基-C_1-4亚烷基、N-单C_1-6烷基氨基-C_1-4亚烷基和N，N-二C_1-6烷基氨基-C_1-4亚烷基；

Y₁选自N-单C_1-6烷基氨基、N，N-二C_1-6烷基氨基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和4-C_1-4烷基哌嗪-1-基；并且

R₁、R₂、R₃、R、m、n如上述式I所定义；

或者提供了一种上述化合物的药学上可接受盐。

在另一实施方式中，本发明提供了一种下式III化合物，所述化合物为前体药物：

其中：

G₂选自：

-X₂-C(O)-R′、

α-氨基酰基、

α-氨基酰基-α-氨基酰基、

-X₂-C(O)-O-R′、

-C(O)-N(R″)R′和

-S(O)₂-R′；

X₂选自键、-CH₂-O-、-CH(CH₃)-O-、-C(CH₃)₂-O-和(在-X₂-C(O)-O-R′的情况下)-CH₂-NH-；

R’和R”独立地选自C_1-10烷基、C_3-7环烷基、苯基和苄基，各个基团未被取代或被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-4亚烷基、杂芳基-C_1-4亚烷基、卤代-C_1-4亚烷基、卤代-C_1-4烷氧基、-O-C(O)-CH₃、-C(O)-O-CH₃、-C(O)-NH₂、-O-CH₂-C(O)-NH₂、-NH₂和-S(O)₂-NH₂的取代基取代，前提条件是R”也可以是氢；

α-氨基酰基是由选自外消旋氨基酸、D-氨基酸和L-氨基酸的氨基酸衍生的α-氨基酰基；并且

R₁、R₃、R、m、n如上述式I所定义；

或者提供了一种所述化合物的药学上可接受盐。

正如本领域技术人员应当理解到的，对于本文中存在的任意化合物，在所述化合物任意实施方式中的以下各个变量(例如R₁、R₂、G₁、G₂、R₄、R₁₁、X、X₁、Y、Y₁、A、Q等)可以与所述化合物任意实施方式中的一个或多个其它变量组合并且与本文所述任意结构式相关联。各个变量的所得组合中的每一个都是本发明的实施方式。

对于某些实施方式，例如式II的实施方式，G1选自-C(O)-R′、α-氨基酰基、α-氨基酰基-α-氨基酰基、-C(O)-O-R′、-C(O)-N(R″)R′、-C(＝NY′)-R′、-CH(OH)-C(O)-OY′、-CH(OC_1-4烷基)Y₀、-CH₂Y₁和-CH(CH₃)Y₁。对于这些实施方式中的一些，R’和R”独立地选自C_1-10烷基、C_3-7环烷基、苯基和苄基，各个基团未被取代，或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、羧基、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-4亚烷基、杂芳基-C_1-4亚烷基、卤代-C_1-4亚烷基、卤代-C_1-4烷氧基、-O-C(O)-CH₃、-C(O)-O-CH₃、-C(O)-NH₂、-O-CH₂-C(O)-NH₂、-NH₂和-S(O)₂-NH₂的取代基取代，前提条件是R”也可以是氢；

Y’选自氢、C_1-6烷基和苄基；

Y₀选自C_1-6烷基、羧基-C_1-6亚烷基、氨基-C_1-4亚烷基、N-单C_1-6烷氨基-C_1-4亚烷基和N，N-二C_1-6烷氨基-C_1-4亚烷基；和

Y₁选自N-单C_1-6烷基氨基、N，N-二C_1-6烷基氨基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和4-C_1-4烷基哌嗪-1-基。

对于某些实施方式，包括上述式II实施方式中的任意一个，G₁选自-C(O)-R′、α-氨基酰基和-C(O)-O-R′。

对于某些实施方式，包括上述式II实施方式中的任意一个，G₁选自-C(O)-R′、α-氨基-C_2-11酰基和-C(O)-O-R′。α-氨基-C_2-11酰基包括含有总共至少2个碳原子并且总共至多11个碳原子的α-氨基酸，并且可以包括一个或多个选自O、S和N的杂原子。

对于某些实施方式，例如式III的实施方式，G₂选自-X₂-C(O)-R′、α-氨基酰基、α-氨基酰基-α-氨基酰基、-X₂-C(O)-O-R′、-C(O)-N(R″)R′和-S(O)₂-R′。对这些实施方式中的一些，X₂选自键、-CH₂-O-、-CH(CH₃)-O-、-C(CH₃)₂-O-和-CH₂-NH-(在-X₂-C(O)-O-R′的情况下)；

R’和R”独立地选自C_1-10烷基、C_3-7环烷基、苯基和苄基，各个基团未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C_1- ₆烷基、C_1-4烷氧基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-4亚烷基、杂芳基-C_1-4亚烷基、卤代-C_1-4亚烷基、卤代-C_1-4烷氧基、O-C(O)-CH₃、-C(O)-O-CH₃、-C(O)-NH₂、-O-CH₂-C(O)-NH₂、-NH₂和-S(O)₂-NH₂的取代基取代，前提条件是R”也可以为氢；并且

α-氨基酰基是由选自外消旋氨基酸、D-氨基酸和L-氨基酸的氨基酸衍生的α-氨基酰基。

对于某些实施方式，包括任意一个上述包括α-氨基酰基的实施方式，α-氨基酰基是由选自外消旋氨基酸、D-氨基酸和L-氨基酸的天然氨基酸衍生的α-氨基酰基。

对于某些实施方式，包括任意一个上述包括α-氨基酰基的实施方式，α-氨基酰基是由在蛋白质中发现的氨基酸的α-氨基酰基，其中，所述氨基酸选自外消旋氨基酸、D-氨基酸和L-氨基酸。

对于某些实施方式，包括任意一个上述式III的实施方式，G₂选自α-氨基-C_2-5烷酰基、C_2-6烷酰基、C_1-6烷氧基羰基和C_1-6烷基氨基甲酰基。

对于某些实施方式，式II的R₂基团被G₂代替，其中，G₂如任意一个上述含G₂的实施方式所定义。

对于某些实施方式，包括任意一个上述式I、II或III的实施方式，R₁选自氢、-H(R₁₁)-Ar、-CH(R₁₁)-Ar′-R₄、-CH(R₁₁)-Ar′-Y-R₄、-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-Y-R₄、-CH(R₁₁)-Ar′-R₅、-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-R₅、-X₁-Het和-X₁-N(R₈)-Q-R₄。

对于某些实施方式，包括任意一个上述式I、II或III的实施方式，R₁为-CH(R₁₁)-Ar。对于这些实施方式中的一些，R₁选自苄基、1-苯基乙基和吡啶基甲基，各个基团未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和卤素的取代基取代。对于这些实施方式中的一些，R₁选自苄基、4-甲氧基苄基、1-苯基乙基和吡啶-3-基甲基。

对于某些实施方式，包括任意一个上述式I、II或II的实施方式，R₁为-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-Y-R₄，但R₁为-CH(R₁₁)-Ar那些除外。对于某些实施方式，各个R₁₁为氢；Ar’为亚苯基；-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-Y-R₄中的Y为-NHQ-，其中Q选自-C(O)-、-S(O)₂-、-C(R₆)-N(R₈)-、-S(O)₂-N(R₈)-、-C(O)-O-和-C(O)-S-；并且-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-Y-R₄中的R₄选自烷基、芳基、杂芳基和芳基亚烷基，其中各个烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基和卤素的取代基取代。

对于某些实施方式，包括任意一个上述式I、II或III的实施方式，R₁为-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-R₅，但R₁为-CH(R₁₁)-Ar或-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-Y-R₄那些除外。对于这些实施方式中的一些，各个R₁₁为氢；Ar’为亚苯基；-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-R₅中的R₅为

其中A选自-CH₂-、-O-和-N(烷基)-，a和b各自独立地为1、2或3。

对于某些实施方式，包括任意一个上述式I、II或III的实施方式，R₁为-X₁-N(R₈)-Q-R₄，但R₁为-CH(R₁₁)-Ar、-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-Y-R₄或-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-R₅那些除外。对于某些实施方式，R₁为C_1-4亚烷基；-X₁-N(R₈)-Q-R₄中的R₈为氢；-X₁-N(R₈)-Q-R₄中的Q选自-C(O)-、-S(O)₂-、-C(R₆)-N(R₈)-和-S(O)₂-N(R₈)-；并且-X₁-N(R₈)-Q-R₄中的R₄选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基和芳基亚烷基，其中，各个烷基芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基和卤素的取代基取代。或者对于这些实施方式中的一些，X₁是C_1-4亚烷基；-X₁-N(R₈)-Q-R₄中的R₈是C_1-10烷基或羟基-C_1-10亚烷基；-X₁-N(R₈)-Q-R₄中的Q是键；-X₁-N(R₈)-Q-R₄中的R₄选自烷基、芳基、芳基亚烷基和杂芳基亚烷基，其中，烷基可选被一个或多个独立地选自烷氧基和羟基的取代基取代。

对于某些实施方式，包括任意一个上述式I、II或III的实施方式，R₁是-X₁-Het，但除了R₁为-CH(R₁₁)-Ar、-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-Y-R₄、-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-R₅或-X₁-N(R₈)-Q-R₄那些以外。对于这些实施方式中的一些，Het选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基和二氢异喹啉-(1H)-基，各个基团可选被一个或多个独立地选自烷基和羟基的取代基取代。

对于某些实施方式，包括任意一个上述式I、II或III的实施方式(其中R₁可以为-X₁-Het)，R₁为四氢吡喃甲基。对于这些实施方式中的一些，R₁为四氢-2H-吡喃-4-基甲基。

对于某些实施方式，包括任意一个上述式I或II的实施方式，R₂选自氢、C_1-4烷基、羟基C_2-4亚烷基和C_1-4烷氧基C_2-4亚烷基。

对于某些实施方式，包括任意一个上述式I或II的实施方式，R₂为氢。

对于某些实施方式，包括任意一个上述式I或II的实施方式，R₂为乙基或丙基，除了R₂为氢的那些以外。

对于某些实施方式，包括任意一个上述式I或II的实施方式，R₂为乙基或丙基，R₁为氢，除了R₂为氢或R₁为-CH(R₁₁)-Ar、-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-Y-R₄、-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-R₅、-X₁-N(R₈)-Q-R₄或-X1-Het那些以外。

对于某些实施方式，包括任意一个上述式I、II或III的实施方式，R₃选自-Z-R₄、-Z-X-R₄、-Z-X-Y-R₄、-Z-X-Y-X-Y-R₄和-Z-X-R₅。

对于某些实施方式，包括任意一个上述式I、II或III的实施方式，R₃为吡啶-3-基、3-羟基苯基、4-羟基甲基苯基或苯甲氧基。对于这些实施方式中的一些，n为0。

对于某些实施方式，包括任意一个上述式I、II或III的实施方式，R₃在7-位上。对于这些实施方式中的一些，n为0。

对于某些实施方式，包括任意一个上述式I、II或III的实施方式，R选自卤素、羟基、烷基、烷烯基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基和-N(R₉)₂。

对于某些实施方式，包括任意一个上述式I、II或III的实施方式，R为羟基。对于这些实施方式中的一些，n为1。对于某些实施方式中的一些，m为0。

对于某些某些实施方式，包括任意一个上述式I、II或III的实施方式，m和n都为0，除了排除了该m和n的定义的那些以外。

在一个实施方式中，本发明提供了一种化合物，其选自4-氨基-1-苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇、4-氨基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇、4-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇和4-氨基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2-醇或其药学上可接受盐。

在另一实施方式中，本发明提供了化合物4-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇或其药学上可接受盐。

对于某些实施方式，R₄选自氢、烷基、烷烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基，其中，所述烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基可以未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷基氧、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基亚烷基氧、杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亚烷基氧和(在烷基、烷烯基、烷炔基和杂环基的情况下)氧代基的取代基取代。

对于某些实施方式，R₄选自烷基、芳基、杂芳基和芳基亚烷基，其中，各个烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基和卤素的取代基取代。

对于某些实施方式，R₄选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基和芳基亚烷基，其中，各个烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基和卤素的取代基取代。

对于某些实施方式，R₄选自烷基、芳基、芳基亚烷基和杂芳基亚烷基，其中，烷基可选被一个或多个独立地选自烷氧基和羟基的取代基取代。

对于某些实施方式，R₅选自：

对于某些实施方式，R₅为

对于某些实施方式，R₆选自＝O和＝S。

对于某些实施方式，R₆为＝O。

对于某些实施方式，R₆为＝S。

对于某些实施方式，R₇为C_2-7亚烷基。

对于某些实施方式，R₇为C_2-4亚烷基。

对于某些实施方式，R₇为亚乙基。

对于某些实施方式，R₈选自氢、C_1-10烷基、C_2-10亚烷基、羟基-C_1-10亚烷基、C_1-10烷氧基-C_1-10亚烷基、芳基-C_1-10亚烷基和杂芳基-C_1-10亚烷基。

对于某些实施方式，R₈为氢、C_1-10烷基或羟基-C_1-10亚烷基。

对于某些实施方式，R₈为C_1-10烷基或羟基-C_1-10亚烷基。

对于某些实施方式，R₈为氢。

对于某些实施方式，R₉选自氢和烷基。

对于某些实施方式，R₁₀为C_3-8亚烷基。

对于某些实施方式，R₁₀为亚戊基。

对于某些实施方式，R₁₁选自氢和C_1-3烷基。

对于某些实施方式，R₁₁为甲基。

对于某些实施方式，R₁₁为氢。

对于某些实施方式，R’选自C_1-10烷基、C_3-7环烷基、苯基和苄基，上述各个基团可以未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-4亚烷基、杂芳基-C_1-4亚烷基、卤代-C_1-4亚烷基、卤代-C_1-4烷氧基、-O-C(O)-CH₃、-C(O)-O-CH₃、-C(O)-NH₂、-O-CH₂-C(O)-NH₂、-NH₂和-S(O)₂-NH₂的取代基取代。

对于某些实施方式，R”选自C_1-10烷基、C_3-7环烷基、苯基和苄基，上述各个基团可以未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、芳基、杂芳基、芳基C_1-4亚烷基、杂芳基-C_1-4亚烷基、卤代-C_1-4亚烷基、卤代-C_1-4烷氧基、-O-C(O)-CH₃、-C(O)-O-CH₃、-C(O)-NH₂、-O-CH₂-C(O)-NH₂、-NH₂和-S(O)₂-NH₂的取代基取代。

对于某些实施方式，A选自-CH₂-、-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-和-N(-Q-R₄)-

对于某些实施方式，A选自-CH₂-、-O-和-N(烷基)-。

对于某些实施方式，A为-O-。

对于某些实施方式，A’选自-O-、-S(O)_0-2-和-N(-Q-R₄)-和-CH₂-。

对于某些实施方式，Ar选自芳基和杂芳基，上述各个基团未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷烯基、烷氧基、亚甲基二氧、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、烷氨基和二烷氨基的取代基取代。

对于某些实施方式，Ar为苯基。

对于某些实施方式，Ar为吡啶基。

对于某些实施方式，Ar’选自亚芳基和杂亚芳基，上述各个基团未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、烷氨基和二烷氨基的取代基取代。

对于某些实施方式，Ar’为亚苯基。

对于某些实施方式，Het为杂环基，所述基团未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、氰基、羟亚烷基氧亚烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基和氧代基的取代基取代。

对于某些实施方式，Het为杂环基，所述基团未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基和氧代基的取代基取代。

对于某些实施方式，Het选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氢异喹啉-(1H)基，上述各个基团可选被一个或多个独立地选自烷基和羟基的取代基取代。

对于某些实施方式，Het为四氢吡喃基。

对于某些实施方式，Het为四氢-2H-吡喃-4-基。

对于某些实施方式，Q选自键、-C(R₆)-、-C(R₆)-C(R₆)-、-S(O)₂-、-C(R₆)-N(R₈)-W-、-S(O)₂-N(R₈)-、-C(R₆)-O-、-C(R₆)-S-和-C(R₆)-N(OR₉)-。

对于某些实施方式，Q选自-C(O)-、-S(O)₂-、-C(R₆)-N(R₈)-、-S(O)₂-N(R₈)-、-C(O)-O-和-C(O)-S-。

对于某些实施方式，Q为-C(O)-、-S(O)₂-、-C(R₆)-N(R₈)-和-S(O)₂-N(R₈)-。

对于某些实施方式，Q为-C(R₆)-。

对于某些实施方式，Q为键。

对于某些实施方式，V选自-C(R₆)-、-O-C(R₆)-、-N(R₈)-C(R₆)-和-S(O)₂-。

对于某些实施方式，V为-N(R₈)-C(O)-。

对于某些实施方式，W选自键、-C(O)-和-S(O)₂-。

对于某些实施方式，W为键。

对于某些实施方式，X选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基和亚杂环基，其中，所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可选被亚芳基、杂亚芳基或亚杂环基插入或终止并且可选被一个或多个-O-基团插入。

对于某些实施方式，X为C_1-4亚烷基。

对于某些实施方式，X为亚甲基。

对于某些实施方式，X为C_1-6亚烷基，其可选被一个或多个-O-基团插入。

对于某些实施方式，X₁为C_1-4亚烷基。

对于某些实施方式，X₂选自键、-CH₂-O-、-CH(CH₃)-O-、-C(CH₃)₂-O-并且在-X₂-C(O)-O-R′的情况下，选自-CH₂-NH-。

对于某些实施方式，Y选自-O-、-S(O)_0-2-、-S(O)₂-N(R₈)-、-C(R₆)-、-C(R₆)-O-、-O-C(R₆)-、-O-C(O)-O-、-N(R₈)-Q-、-C(R₆)-N(R₈)-、-O-C(R₆)-N(R₈)-、-C(R₆)-N(OR₉)-、-O-N(R₈)-Q-、-O-N＝C(R₄)-、-C(＝N-O-R₈)-、-CH(-N(-O-R₈)-Q-R₄)-、

对于某些实施方式，Y为-N(R₈)-Q-。

对于某些实施方式，Y选自-N(R₈)-C(O)-、-N(R₈)-S(O)₂-、-N(R₈)-C(R₆)-N(R₈)-、-N(R₈)-S(O)₂-N(R₈)-、-N(R₈)-C(R₆)-O-和-N(R₈)-C(R₆)-S-。

对于某些实施方式，Y为-NHQ-。

对于某些实施方式，Y选自-N(H)-C(O)-、-N(H)-S(O)₂-、-N(H)-C(R₆)-N(R₈)-、-N(H)-S(O)₂-N(R₈)-、-N(H)-C(O)-O-和-N(H)-C(O)-S-。

对于某些实施方式，Y₁选自N-单C_1-6烷基氨基、N，N-二C_1-6烷基氨基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和4-C_1-4烷基哌嗪-1-基。

对于某些实施方式，Y₀选自C_1-6烷基、羧基-C_1-6亚烷基、氨基-C_1-4亚烷基、N-单C_1-6烷基氨基-C_1-4亚烷基和N，N-二C_1-6烷基氨基-C_1-4亚烷基。

对于某些实施方式，Y’选自氢、C_1-6烷基和苄基。

对于某些实施方式，Z为键或-O-。

对于某些实施方式，Z为键。

对于某些实施方式，Z为-O-。

对于某些实施方式，a和b各自独立地为1至6的整数，前提条件是，a+b≤7。对于某些实施方式，a和b各自独立地为1、2或3。对于某些实施方式，各个a和b均为2。

对于某些实施方式，m为0或1，前提条件是，当m为1时，n为0或1。

对于某些实施方式，m为1，n为0或1。

对于某些实施方式，m为1，n为0。

对于某些实施方式，m为0。

对于某些实施方式，n为0至4的整数。

对于某些实施方式，n为1。

对于某些实施方式，n为0。

对于某些实施方式，m为0，n为0。

对于某些实施方式，本发明提供了一种药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的上述式I、II和III的实施方式中任意一个的化合物或盐和药学上可接受载剂。

对于某些实施方式，本发明提供了一种诱导动物中细胞因子生物合成的方法，所述方法包括施予所述动物有效量的上述式I、II和III的实施方式中任意一个的化合物或盐，或包括有效量的上述式I、II和III的实施方式中任意一个的化合物或盐的药物组合物。对于这些实施方式中的一些，细胞因子选自IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-10和IL-12。对于这些实施方式中的一些，细胞因子为IFN-α或TNF-α。对于这些实施方式中的一些，细胞因子为IFN-α。

对于某些实施方式，本发明提供了一种选择性诱导动物中的IFN-α生物合成的方法，所述方法包括，施予所述动物有效量的上述式I、II和III的实施方式中任意一个的化合物或盐，或包括有效量的上述式I、II和III的实施方式中任意一个的化合物或盐的药物组合物。

对于某些实施方式，本发明提供了一种治疗动物中的病毒疾病的方法，所述方法包括施予所述动物治疗有效量的上述式I、II和III的实施方式中任意一个的化合物或盐，或包括治疗有效量的上述式I、II和III的实施方式中任意一个的化合物或盐的药物组合物。

对于某些实施方式，本发明提供了一种治疗动物中的病毒疾病的方法，所述方法包括施予所述动物治疗有效量的上述式I、II和III的实施方式中任意一个的化合物或盐，或包括治疗有效量的上述式I、II和III的实施方式中任意一个的化合物或盐的药物组合物；并且选择性诱导所述动物中的IFN-α的生物合成。

对于某些实施方式，本发明提供了一种治疗动物中的肿瘤疾病的方法，所述方法包括施予所述动物治疗有效量的上述式I、II和III的实施方式中任意一个的化合物或盐，或包括治疗有效量的上述式I、II和III的实施方式中任意一个的化合物或盐的药物组合物。

对于某些实施方式，本发明提供了一种治疗动物中的肿瘤疾病的方法，所述方法包括施予所述动物治疗有效量的上述式I、II和III的实施方式中任意一个的化合物或盐，或包括治疗有效量的上述式I、II和III的实施方式中任意一个的化合物或盐的药物组合物；并且选择性诱导所述动物中的IFN-α的生物合成。

本文中所用术语“烷基”、“烷烯基”、“烷炔基”和前缀“烷”包括直链和支链基团和环状基团，例如环烷基和环烷烯基。除非另有声明，这些基团包括1至20个碳原子，烷烯基包括2至20个碳原子，烷炔基包括2至20个碳原子。在一些实施方式中，这些基团总共具有至多10个碳原子，至多8个碳原子，至多6个碳原子或至多4个碳原子。环状基团可以为单环或多环，并且优选具有3至10个环碳原子。示例性环状基团包括，环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、金刚烷基和被取代的和未被取代的冰片基、降冰片基和降冰片烯基。

除非另有声明，“亚烷基”、“-亚烷基-”、“亚烯基”、“-亚烯基-”、“亚炔基”和“-亚炔基-”为二价形式的上述“烷基”、“烷烯基”和“烷炔基”。当“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”被取代时，分别使用术语“亚烷基”、“亚烷烯基”和“亚烷炔基”。例如芳基亚烷基包括“亚烷基”片段，其中芳基连接到所述片段上。

术语“卤代烷基”包括被一个或多个卤原子取代的烷基，包括全氟化基团。其它包括前缀“卤代”的基团也属于这类。合适的卤代烷基的实例为氯代甲基、三氟甲基等。

本文中所用术语“芳基”包括碳环芳环或环系。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基、芴基和茚基。

除非另有声明，术语“杂原子”指原子O、S或N。

术语“杂芳基”包括含有至少一个环杂原子(例如O、S、N)的芳族环或环系。在一些实施方式中，术语“杂芳基”包括含有2至12个碳原子、1-3个环、1-4个杂原子并且O、S和/或N作为杂原子的环或环系。合适的杂芳基包括，呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、吡咯基、四唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并噁唑基、嘧啶基、苯并嘧啶基、喹喔啉基、苯并噻唑基、萘啶基、异噁唑基、异噻唑基、嘌呤基、喹唑啉基、吡嗪基、1-氧吡啶基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、噁二唑基、噻二唑基等。

术语“杂环基”包括含有至少一个环杂原子(例如O、S、N)的非芳族环或环系，并且包括所有上述杂芳基的全饱和和部分不饱和衍生基团。在一些实施方式中，术语“杂环基”包括含有2至12个碳原子、1至3个环、1至4个杂原子和O、S和N作为杂原子的环或环系。示例性杂环基团包括，吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、咪唑烷基、异噻唑烷基、四氢吡喃基、奎宁环基、环己亚胺基(氮杂环庚烷基)、1，4-氧氮杂环庚烷基(1，4-oxazepanyl)、高哌嗪(二氮杂环庚烷)、1，3-二氧戊环基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、二氢异喹啉-(1H)-基、八氢异喹啉-(1H)-基、二氢喹啉-(2H)-基、八氢喹啉-(2H)-基、二氢-1H-咪唑基、3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基等。

术语“杂环基”包括双环和三环杂环系。上述环系包括稠环和/或桥环以及螺环。稠环除了饱和或部分饱和环以外，还可以包括芳族环，例如苯环。螺环包括通过一个螺环原子连接形成的两个环，并且包括通过两个螺环原子连接形成的三个环。

当“杂环”包括氮原子时，杂环基团的连接点可以为所述氮原子。

术语“亚芳基”、“杂亚芳基”和“亚杂环基”为上述“芳基”、“杂芳基“和“杂环基”的二价形式。当“亚芳基”、“杂亚芳基”和“亚杂环基”被取代时，分别使用术语“亚芳基”、“杂亚芳基”和“亚杂环基”。例如烷基亚芳基包括亚芳基片段，其中烷基连接到所述片段上。

当本文中所述任意式子中存在一个以上基团(或取代基或变量)时，各个基团(取代基或变量)被独立地选择，而不管是否明示。例如，对于式

各个R₇基团被独立地选择。在另一实施例中，当存在一个以上Y基团时，各个Y基团被独立地选择。在另一实施例中，当存在一个以上-N(R₈)-Q-R₄基团(例如存在一个以上-Y-R₄基团，并且这些基团都含有-N(R₈)-Q-基团)时，各个R₈基团被独立地选择，各个Q基团被独立地选择，并且各个R₄基团被独立地选择。

本发明包括本文所述化合物(包括中间体)的药学上可接受形式中的任意一种，包括异构体(例如非对映异构体和对映异构体)、盐、溶剂化物、多晶型物、前体药物等。具体地，如果化合物具有光学活性，那么本发明具体包括该化合物的各种对映异构体以及所述对映异构体的外消旋混合物。应当理解到，术语“化合物”包括上述形式中的任意一种或全部，而不论是否明示(尽管在一些情况下，“盐类”是明示的)。

术语“前体药物”意指可以如下化合物，该化合物可以在体内发生转化从而形成上述盐、溶剂物、多晶型物或异构体形式中任意一种形式的免疫响应改进化合物。前体药物本身可以是上述盐、溶剂化物、多晶型物或异构体形式中任意一种形式的免疫响应改进化合物。可以通过各种机理发生所述转化，例如通过化学(例如溶剂分解或在例如血液中水解)或酶生物转化。T.Higuchi和W.Stella的″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，and in Bioreversible Carriers in DrugDesign，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中提供了对各种前提药物用途进行的讨论。

本发明的化合物(包括中间体)可以以不同互变异构形式存在，并且所有所述形式都包括在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”指具有不同能量的结构异构体，这些异构体可经过低能量势垒相互转化。例如，质子互变异构体(质子转移互变异构体)包括通过质子迁移发生的相互转化，诸如酮类-烯醇和亚胺-烯胺异构化作用。当本发明的化合物具有R₂基团的氢原子时，可以发生在2位的氧原子和3-位氧原子之间的质子迁移。例如，下式Ia和Ib是互变异构形式，式IIa和IIb是互变异构形式。

化合物的制备

本发明的化合物可以通过各种合成路线来合成，所述合成路线包括具体在本说明书的启示下与化学领域那些已知的方法类似的方法。原料通常可得自商业供应商，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，Wisconsin，USA)并且可利用本领域技术人员已知的方法容易地制备(例如通过在如下一般性描述的方法来制备：Louis F.Fieser and Mary Fieser，Reagents forOrganic Synthesis，v.1-19，Wiley，New York，(1967-1999版)；Alan R.Katritsky，Otto Meth-Cohn，Charles W.Rees，Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations，v.1-6，Pergamon Press，Oxford，England，(1995)；Barry M.Trost and Ian Fleming，Comprehensive Organic Synthesis，v.1-8，Pergamon Press，Oxford，England，(1991)或Beilsteins Handbuch derorganischen Chemie，4，Aufl.Ed.Springer-Verlag，Berlin，Germany(包括附录)，这些也可通过Beilstein在线数据库得到。

为了说明，以下所描述的反应示意图提供了用于合成本发明化合物以及重要中间体的潜在路线。对于更详细地描述各个反应步骤，参见以下实施例部分。本领域技术人员将了解到，其它合成路线也可用于合成本发明的化合物。尽管在以下反应性示意图中描述并讨论了具体原料和试剂，但是可以容易地替换成其它原料和试剂，以得到各种衍生物和/或反应条件。另外，通过下述方法制成的化合物中的一些还可以在本发明公开内容的启示下利用本领域技术人员已知的常规方法进一步改性。

在本发明化合物的制备中，有时需要保护特定官能团，同时在中间体的其它官能团上进行反应。根据特定官能团的形式和反应步骤的条件，对于上述保护的要求会发生变化。合适的氨基保护基团包括，乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲酰氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。合适的羟基保护基包括，乙酰基和甲硅烷基，诸如叔丁基二甲基甲硅烷基。对于保护基团的一般性描述及其用途，参见T.W.Greene andP.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，USA，1991。

常规的分离和纯化方法和技术可用于分离本发明的化合物以及其中所涉及的各种中间体。所述技术可以包括例如所有类型的色谱法(高效液相色谱法(HPLC)、利用诸如硅胶的常用吸收剂的柱色谱法和薄层色谱法)、重结晶法和差异(例如液-液)萃取技术。

本发明的化合物可以根据反应示意图I来制备，其中R、R₁、R₂和n如上定义。在反应示意图I的步骤(1)中，式V的2，4-二氯-3-硝基喹啉与式R₁-NH₂发生反应。可以通过将所述胺在诸如三乙胺的碱的存在下添加到式V化合物的溶液中便利地实施上述反应。所述反应在合适的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺(DMF))中实施，并且可以在室温、环境温度以下(例如0℃)或在诸如溶剂的回流温度的高温下实施。一些式V的2，4-二氯-3-硝基喹啉是已知的，或者可以通过已知方法来制备，参见例如美国专利4,988,815(Andréet al.)和6,518,265(Kato et al.)。例如可通过使用氯化试剂(诸如氧氯化磷(III))氯化3-硝基喹啉-2，4-二醇容易地制备上述2，4-二氯-3-硝基喹啉；3-硝基喹啉-2，4-二醇可商购或可通过如下所述方法由被取代的苯胺来制备：Kohler等的Chem.Ber.60，p.1108(1927)；Buckle等的J.Med.Chem.，18，pp.726-732(1975)和Kappe等的J.Heterocyclic Chem.25，p.857，(1988)。

众多式R₁-NH₂的胺可商购，其它胺可通过已知方法来制备。例如各种被取代的和未被取代的芳基亚烷基胺和异构(氨基甲基)吡啶可商购。美国专利申请2004/0147543(Hays等)，实施例477-480已报道了四氢-2H-吡喃-4-基甲基胺盐酸盐的合成，该化合物可用于制备式VI化合物，其中R₁为四氢-2H-吡喃-4-基甲基。

在反应示意图I的步骤(1)中可以使用其它伯胺，从而在随后的合成转化以后得到式VI化合物，其中R₁如上定义。例如，步骤(1)中可以使用叔丁胺，从而得到R₁位为叔丁基的式VI化合物或盐，该化合物可以通过如下步骤转化成式VI化合物，其中R₁为氢：将经叔丁基取代的化合物与盐酸在合适的溶剂(诸如甲醇)中在高温(诸如75℃)下加热。在另一实施例中，步骤(1)中可以使用氨基醇，从而得到R₁为为羟烷基的式VI化合物。在反应示意图I中的随后步骤中可选保护该羟基，然后利用常规氯化方法使该羟基脱保护并转化成氯基。可以采用环仲胺对R₁为氯烷基的式VI或IX化合物进行处理，从而得到R₁为-X₁-Het的化合物。一些环状仲胺可商购，诸如未被取代的或被取代的吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪；另外一些可以利用常规方法制备。可以通过将环状仲胺添加到在合适溶剂(诸如DMF)中的经氯烷基取代的化合物中，从而便利地实施上述反应。该反应可以在碱(诸如碳酸钾)的存在下在高温(诸如65℃)下便利地实施。在另一实施例中，利用以下反应示意图IV的方法之一，R₁为-X₁-NH-Boc的式VI化合物(其中Boc为叔丁氧基羰基)可以转化成式VI化合物，其中R₁为-X₁-N(R₈)-Q-R₄。

在反应示意图I的步骤(2)中，使式VI化合物环原，从而得到式VII的2-氯喹啉-3，4-二胺。利用在碳上的铂作为非均相氢化催化剂通过非均相氢化实施该反应。可以在Parr装置中在适当的溶剂(诸如甲苯、甲醇、乙腈和乙酸乙酯)中便利地实施氢化。该反应可以在室温下实施。该还原反应可以利用美国专利5,395,937(Nikolaides等)所述的可供选择的方法来实施。数种式VII的2-氯喹啉-3，4-二胺是已知化合物，参见例如美国专利4,988,815(André等)；5,268,376(Gerster)；5,756,747(Gerster)；6,069,149(Nanba等)；6,518,265(Kato等)；6,683,088(Crooks等)；和6,664,260(Charles等)。

反应示意图I的步骤(3)中，式VII的2-氯喹啉-3，4-二胺成环，从而形成式VIII的4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇或2-烷氧基-4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。为了制备R₂为氢的式VIII化合物，可以通过将式VII的2-氯喹啉-3，4-二胺与1，1’-羰基二咪唑在合适的溶剂(诸如四氢呋喃(THF)、叔丁基甲基醚、二氯甲烷或DMF)中组合，从而便利地实施上述环化。可选地，该反应可以在碱(诸如吡啶)的存在下实施。该反应可以在室温下或者优选在高温(诸如溶剂的回流温度)下实施。或者，为了制备R₂为C_1-4烷基或C_1-4烷氧基C_2-4亚烷基的化合物，可以通过将式VII的2-氯喹啉-3，4-二胺与原碳酸酯(例如原碳酸四乙酯)在合适的溶剂(诸如乙酸)中组合，从而便利地实施上述环化。该反应可以在室温下或在高温下实施，诸如在30至50℃下。

在反应示意图I的步骤(4)中，氨化式VIII的化合物，从而形成式IX的2-羟基-或2-烷氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(式I中的一类)。通过将氨在合适溶剂(诸如甲醇)中的溶液添加至式VIII化合物中，并将反应加热至高温(诸如135℃至175℃，优选150℃至170℃)，从而便利地实施上述反应。

反应示意图I

对于一些实施方式，可以根据反应示意图II制备本发明的化合物，其中，R、R₁和n如上所定义，R_2a选自C_1-4烷基、羟基C_2-4亚烷基和C_1-4烷氧基C_2-4亚烷基。在反应示意图II的步骤(1)中，使式X的喹啉-3，4-二胺环化，从而形成式XI的1，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-噻酮。使用1，1’-硫代羰基二咪唑替代1，1’-羰基二咪唑在反应示意图I的步骤(3)中所示的条件下实施该反应。数种式X的喹啉-3，4-二胺是已知的，或可以通过已知方法来制备；参见例如美国专利4,689,338(Gerster)、5,268,376(Gerster)、5,389,640(Gerster等)、6,331,539(Crooks等)、6,451,810(Coleman等)、6,541,485(Crooks等)、6,660,747(Crooks等)、6,683,088(Crooks等)、6,656,938(Crooks等)和美国专利申请2004/0147543(Hays等)。

在反应示意图II的步骤(2)中，使式XI的1，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-噻酮甲基化，从而得到式XII的2-(甲基硫代)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。通过将式XI的化合物与碘代甲烷在合适的溶剂或溶剂混合物(诸如乙醇/水)中、在碱(诸如氢氧化氨或甲氧化钠)的存在下合并，从而便利地实施所述反应。该反应可以在室温下实施。

在反应示意图II的步骤(3)中，利用能够形成N-氧化物和磺酰基的常规氧化剂将式XII的2-(甲基硫代)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉氧化成式XIII的2-(甲基磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。通过将至少三当量的3-氯过氧苯甲酸与式XII化合物的溶液在溶剂(诸如氯仿或二氯甲烷)中合并，可在室温下便利地实施所述反应。

在反应示意图II的步骤(4)中，将式XIII的2-(甲基磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物氨化形成式XIV的2-(甲基磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。通过将式XIII的N-氧化物转化成酯进行活化，然后使所述酯与氨化试剂进行反应，从而实施步骤(4)。合适的活化试剂包括，烷基酰氯或芳基磺酰氯，诸如苯磺酰氯、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。合适的氨化试剂包括氨，例如氢氧化铵形式和铵盐(诸如碳酸铵、碳酸氢铵和磷酸铵)形式。通过将氢氧化铵加入式XIII的N-氧化物在合适溶剂(诸如二氯甲烷或氯仿)中的溶液中，然后添加对甲苯磺酰氯，从而便利地实施上述反应。该反应可以在室温下实施。

可以通过将3-氯过氧苯甲酸加入式XII的化合物在溶剂(诸如二氯甲烷或氯仿)中的溶液中，然后加入氢氧化铵和对甲苯磺酰氯而不分离式XIII的N-氧化物化合物，从而以一锅过程形式实施反应示意图II的步骤(3)和(4)。

在反应示意图II的步骤(5)中，式XIV的2-(甲基磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺中的甲基磺酰基团被式-O-C_1-4烷基或-O-C_2-4亚烷基-O-C_1-4烷基的烷氧化物替代。上式中的一些烷氧化物(例如碱金属盐)可商购。这些式中的其它烷氧化物可以通过已知方法容易地制备。通过将烷氧化物与XIV的2-(甲基磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺在室温下在合适的溶剂(诸如甲醇)中合并，从而实施上述反应。

利用常规的脱烷基化方法，可以将式IX或XV的化合物(其中R₂或R_2a为C_1-4烷氧基C_2-4亚烷基)转化成R₂或R_2a为羟基C_2-4亚烷基的化合物，其中所述式IX或XV的化合物通过反应示意图I或II中所述的方法制备。例如，可以采用三溴化硼在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中在低于环境温度(诸如-78℃)下对式IX或XV(R₂或R_2a为C_1-4烷氧基C_2-4亚烷基)进行处理，从而实施脱甲基化。

反应示意图II

对于一些实施方式，可以根据反应示意图III制备本发明的化合物，其中，R、R₁、R₂和R₃如上所定义，n为0或1，D为-Br、-I、-OCH₃或-OS(O)₂CF₃。从式V或X的化合物(其中，R基团中的一个为-Br、-I或-OCH₃)出发，由反应示意图I或II中所述的方法得到式XVI化合物。可以采用两步将式XVI的化合物(其中D为-OCH₃)转化成式XVI的化合物(其中D为-OS(O)₂CF₃)。在部分(i)中，使甲氧基脱甲基，从而得到经羟基取代的化合物。如反应示意图II中所述，可以采用三溴化硼实施经甲氧基取代的化合物的脱甲基化。或者，可以通过将经甲氧基取代的化合物与无水氯化吡啶在高温(诸如210℃)下加热，从而实施脱甲基化。所得羟基通过与三氟甲烷磺酰氯、三氟甲烷磺酸酐或N-苯基二(三氟甲烷磺酰基酰亚胺)通过在碱(诸如三乙胺)的存在下进行反应，转化成三氟甲磺酸酯基。该反应可以在合适的溶剂(诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、THF、DMF、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或吡啶)中实施。该反应可以在室温或高温(诸如溶剂的回流温度)下实施。

当D为-Br、-I或-OS(O)₂CF₃时，式XVI的2-羟基-或2-烷氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺可以进行已知的经钯催化的偶联反应，诸如Suzuki偶联和Heck反应。例如，式XVI的化合物采用式R₃-B(OH)₂的硼酸、其酸酐或式R₃-B(O-alkyl)₂的硼酸酯进行Suzuki偶联，从而得到式XVII化合物(式I中的一类)，其中R₃为-R_4b、-X_a-R₄、-X_b-Y-R₄或-X_b-R₅，上式中，X_a为亚烯基；X_b为亚芳基、杂亚烷基或被亚芳基或杂亚芳基插入或终止的亚烯基；R_4b为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以未被取代或如上述R₄中所定义被取代；R₄、R₅和Y如上所定义。多种式R₃-B(OH)₂的硼酸、其酸酐和式R₃-B(O-烷基)2的硼酸酯可商购；另一些可利用已知的合成方法容易地制备。

还可以在反应示意图III中使用Heck反应，从而形式式XVII化合物，其中R₃为-X_a-R_4b和-X_a-Y-R₄。通过将式XVI的化合物与式H₂C＝C(H)-R_4b或H₂C＝C(H)-Y-R₄的化合物偶联，从而实施Heck反应。数种经乙烯基取代的化合物可商购，另一些可通过已知方法制备。可以根据美国专利申请2004/0147543(Hays等)中所述的任意一种方法实施Suzuki偶联和Heck反应。

还可以通过经钯催化的偶联反应(诸如Stille偶联或Sonogashira偶联)来制备式XVII的化合物，其中，R₃为-X_c-R₄，X_c为亚炔基，R₄如上所定义。通过将式XVI的化合物与式(烷基)₃Sn-C≡C-R₄、(烷基)₃Si-C≡C-R₄或H-C≡C-R₄偶联，来实施这些反应。

如上所述通过采用钯作为媒介的偶联反应制备的式XVII化合物(其中R₃为-X_a-R₄、-X_a-Y-R₄、-X_b2-Y-R₄、-X_b2-R₅或-X_c-R₄，上式中，X_b2为被芳基或杂芳基插入或终止的亚烷基，X_a、X_c、Y、R₄和R₅如上所定义)可以进行其中所存在的亚烯基或亚炔基的还原，从而得到式XVII的化合物(其中R₃为-X_d-R₄、-X_d-Y-R₄、-X_e-Y-R₄或-X_e-R₅，上式中X_d为亚烷基；X_e为被亚芳基或杂亚芳基插入或终止的亚烷基；R₄、R₅和Y如上所定义)。可以根据美国专利申请2004/0147543(Hays等)中所述的方法通过氢化实施上述还原。

在反应示意图III中，式XVI的化合物(其中D为-OCH₃)可以转化成式XVII的化合物(其中R₃为-O-R_4b、-O-X-R₄、-O-X-Y-R₄或-O-X-R₅；其中R₄、R_4b、R₅、X和Y如上所定义)。当D为-OCH₃时，反应示意图III中所示的反应以两部分实施。在部分(i)中，使甲氧基脱甲基，从而得到经羟基取代的化合物。可以如上所述实施脱甲基化。在部分(ii)中，部分(i)中制备的经羟基取代的化合物利用Williamson型醚合成转化成式XVII，其中R₃为-O-R_4b、-O-X-R₄、-O-X-Y-R₄或-O-X-R₅。采用式卤化物-R_4b、卤化物-亚烷基-R₄、卤化物-亚烷基-Y-R₄或卤化物-亚烷基-R₅中的芳基、烷基或芳基亚烷基卤化物在碱的存在下对经羟基取代的化合物进行处理，从而实现上述反应。上述式中的各种芳基、烷基或芳基亚烷基卤化物可商购，包括被取代的苯甲基溴化物和氯化物，被取代的或未被取代的烷基或芳基亚烷基溴化物和氯化物和被取代的氟化苯。上述式中的其它卤化物可以利用常规合成方法制备。可以使用国际申请WO2005/020999(Lindstrom等)和WO2005/032484(Lindstrom等)中所述的方法。

反应示意图III

对于一些实施方式，可以根据反应示意图IV制备本发明的化合物，其中，R、R₂和n如上所定义；Boc为叔丁氧羰基；X₃为X₁或-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)；和R_1b为-X₁-N(R₈)-Q-R₄、-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-N(R₈)-Q-R₄、或-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-R₅，上式中R₅为

或并且其中X₁、R₄、R₆、R₇、R₈、R₁₁、Q、A、Ar′、a和b如上所定义。可以根据反应示意图I中所述的方法制备式XVII的化合物，其中，在反应示意图I的步骤(1)中采用式Boc-NH-X₃-NH₂的胺。

在反应示意图IV的步骤(1)中，可以使用反应示意图I的步骤(4)中所描述的反应条件，来氨化4-氯基并同时除去Boc保护基团，从而得到式XIX的经1-氨基-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(式I中的一类)。

在反应示意图IV的步骤(2)中，采用式R₄C(O)Cl或Cl-R₇C(O)Cl的酰氯，式R₄S(O)₂Cl或Cl-R₇S(O)₂Cl的磺酰氯，式(R₄S(O)₂)₂O的磺酸酐，R₄N＝C＝O、R₄(CO)N＝C＝O、R₄N＝C＝S或R₄S(O)₂N＝C＝O的异氰酸酯，式R₄N-(R₈)-C(O)Cl或

的氨基甲酰氯或式R₄-N(R₈)-S(O)₂Cl的氨磺酰对式XIX化合物中的1-氨基进行处理，从而得到式XX的酰胺、氨磺酰胺、脲或硫酰胺(式I中的一类)。可以通过将酰氯、磺酰氯、磺酸酐或异氰酸酯与经氨基取代的化合物和碱(诸如三乙胺或N，N-二异内基乙基胺)在合适溶剂(诸如二氯甲烷或N，N-二甲基乙酰胺(DMA))中的溶液合并，从而便利地实施上述反应。该反应可以在室温下实施。当式Cl-R₇S(O)₂Cl的氯烷烃磺酰氯或式Cl-R₇C(O)Cl的氯烷烃碳酰氯用在上述反应中时，然后采用碱(诸如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或氢化钠)在室温下在合适的溶剂(诸如DMF)中对可分离的中间体氯烷烃磺酰胺或氯烷烃酰胺进行处理，从而实现环化，并得到其中R_1b为-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-R₅的式XX的化合物，上式中R₅为

或

反应示意图IV

对于某些实施方式，可以根据反应示意图V制备本发明的化合物，其中，R、R₁、R₂、R₃、G₁、G₂、m和n如上所定义。可以根据反应示意图I至IV中任意一种方法制备式I的化合物。反应示意图V的步骤(1)可用于制备式II的化合物。通过常规方法，式I的化合物中的氨基可以转化成官能团，诸如酰胺基团、氨基甲酸酯基、脲基、脒基或其它可水解基团。可以采用如下基团替代氨基中的氢，从而制成上述类型的化合物，所述基团诸如-C(O)-R′、α-氨基酰基、α-氨基酰基-α-氨基酰基、-C(O)-O-R′、-C(O)-N(R″)-R′、-C(＝NY′)-R′、-CH(OH)-C(O)-OY′、-CH(OC_1-4烷基)Y₀、-CH₂Y₁或-CH(CH₃)Y₁，其中，R’和R”各自独立地为C_1-10烷基、C_3-7环烷基、苯基或苄基，上述各个基团可以未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、芳基、杂芳基、芳基C_1-4亚烷基、杂芳基C_1-4亚烷基、卤代C_1-4亚烷基、卤代C_1-4烷氧基、-O-C(O)-CH₃、-C(O)-O-CH₃、-C(O)-NH₂、-O-CH₂-C(O)-NH₂、-NH₂和-S(O)₂-NH₂的取代基取代；前提条件是，R”也可以为氢；各个α-氨基酰基独立地选自外消旋氨基酸、D-氨基酸或L-氨基酸；Y’为氢、C_1-6烷基或苄基；Y₀为C_1-6烷基、羧基C_1-6亚烷基、氨基C_1-4亚烷基、N-单C_1-6烷基氨基亚烷基或N，N-二C_1-6烷基氨基亚烷基；并且Y₁为N-单C_1-6烷基氨基、N，N-二C_1-6烷基氨基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或4-C_1-4烷基哌嗪-1-基。特别有益的式II化合物为由含有1至10个碳原子的羧酸衍生的酰胺、由氨基酸衍生的酰胺和含有1至10个碳原子的氨基甲酸酯。可以通过将式I的化合物与氯甲酸酯或酰氯(诸如氯甲酸乙酯或乙酰氯)在碱(诸如三乙胺)的存在下在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中在室温下合并，从而实施上述反应。

反应示意图V的步骤(1a)可用于制备式III的化合物。利用常规方法，式I化合物中的醇基的氢原子可以被如下基团替代，所述基团诸如为C_1-6烷酰氧基甲基、1-(C_1-6烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-(C_1-6烷酰氧基)乙基、C_1-6烷氧基羰基氧甲基、N-(C_1-6烷氧基羰基)氨基甲基、琥珀酰基(succinoyl)、C_1-6烷酰基、α-氨基C_1-4烷酰基、芳基酰基、-P(O)(OH)₂、-P(O)(O-C_1-6烷基)₂、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基氨基甲酰基、和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各个α-氨基氨基独立地选自外消旋、D和L氨基酸。特别有益的式III化合物为由含有1至6个碳原子的羧酸制成的酯、未被取代的或被取代的苯甲酸酯或由天然的氨基酸制成的酯。可以使用以上反应示意图IV的步骤(a)中所述的反应条件。

反应V

也可以利用反应示意图I至V中所述的合成路线的各种变化来制备本发明的化合物，这对本领域技术人员来说是明显的。还可以利用以下实施例中所述的合成路线来制备本发明的化合物。

药物组合物和生物活性

本发明的药物组合物包含治疗有效量的上述本发明的化合物或盐以及药学上可接受载剂。

术语“治疗有效量”和“有效量”意指，足以起到治疗或预防疾病作用的化合物或盐的量，所述治疗作用或预防疾病作用诸如为诱导细胞因子、抑制细胞因子、免疫调节、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性。尽管在本发明的药物组合物中使用的化合物或盐的精确量可以根据本领域技术人员已知的因素发生变化，所述因素诸如为化合物或盐的物理和化学特征、载剂的性质、所需给药方案，但是应当预料到，本发明的组合物将包含足量的活性成分或前体药物，从而使施予研究对象的化合物或盐的剂量为约100纳克/千克(ng/kg)至约50毫克/千克(mg/kg)，优选为约10微克/千克(μg/kg)至约5mg/kg。可以使用各种剂型，诸如片剂、锭剂、胶囊、非肠道配制品、糖浆、乳膏、软膏剂、气雾配制剂、透皮贴剂、透粘膜贴剂等。

在治疗方案中，本发明的化合物或盐可以以单一治疗剂的形式施予，或者本发明的化合物或盐可以与一种或多种其它活性试剂组合施予，所述活性剂包括额外免疫响应改进剂、抗病毒剂、抗生素、抗体、蛋白质、多肽、寡核苷酸等。

根据下述测试进行的实验已表明本发明的化合物或盐诱导某些细胞因子的生成。这些结果表明，该化合物或盐可用作可以以多种不同方式调节免疫响应的免疫响应改进剂，从而该化合物或盐可用于治疗各种失调症。

在一些实施方式中，式I的化合物或盐尤其可用作免疫响应调节剂，因为它能够选择性诱导IFN-α。本文中所用的“选择性诱导IFN-α”意指，当根据本文所述的测试方法进行测试时，用于IFN-α诱导的化合物或盐的最低有效浓度小于用于TNF-α诱导的最低有效浓度。在一些实施方式中，用于IFN-α诱导的最低有效浓度比用于TNF-α诱导的最低有效浓度低至少3倍。在一些实施方式中，用于IFN-α诱导的最低有效浓度比用于TNF-α诱导的最低有效浓度低至少6倍。在其它实施方式中，用于IFN-α诱导的最低有效浓度比用于TNF-α诱导的最低有效浓度低至少10倍。在其它实施方式中，用于IFN-α诱导的最低有效浓度比用于TNF-α诱导的最低有效浓度低至少100倍。在一些实施方式中，当根据本文所述的测试方法进行测试时，由本发明的化合物诱导的TNF-α的量处于或低于测试方式中TNF-α的背景水平。因此，本发明的化合物或盐优于其它也可诱导炎症前期细胞因子(例如TNF-α)或者可诱导炎症前期细胞因子处于更高水平的化合物，其例如特别在系统服用的情况下，可减少炎症响应。

可通过服用本发明的化合物或盐诱导产生的细胞因子通常包括干扰素-α(IFN-α)、肿瘤坏死因子(TNF-α)以及某些白介素(IL)。通过本发明的化合物或盐诱导生物合成的细胞因子包括IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12以及各种其它细胞因子。特别地，这些和其它细胞因子可以抑制病毒的生成和肿瘤细胞的生长，这使得所述化合物或盐可用于治疗病毒疾病和肿瘤疾病。因此，本发明提供了一种诱导动物中的细胞因子生物合成的方法，所述方法包括，施予所述动物有效量的本发明的化合物、盐或组合物。服用所述化合物、盐或组合物从而诱导细胞因子生物合成的动物含有下文所述疾病，例如病毒疾病或肿瘤疾病，并且化合物或盐的施予可以提供一种治疗疗法。或者，可以将所述化合物或盐在动物患上所述疾病以前施予所述动物，从而该化合物或盐的施予可以提供一种预防性治疗。

除了能够诱导细胞因子的生成以外，本发明的化合物或盐还能够影响先天免疫响应的其它方面。例如可以刺激自然杀伤细胞的活性，这是由于细胞因子诱导所产生的作用。所述化合物或盐还可以活化巨噬细胞，反过来这刺激了氧化氮的分泌和其它细胞因子的生成。另外，该化合物或盐可以引起B-淋巴细胞的繁殖和分化。

本发明的化合物或盐还可以对已获得的免疫响应具有影响。例如，在施予所述化合物或盐的过程中，可以间接诱导T助手型1(T_H1)细胞因子IFN-γ的生成并且可以抑制T助手型1(T_H2)细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的生成。

无论是用于疾病的预防性治疗或治疗疗法，还是对先天或已获取的免疫性起作用，所述化合物、盐或组合物可以单独施予或与一种或多种例如疫苗佐剂形式的活性组分组合使用。当施予其它组分时，所述化合物或盐可以与其它组分单独施予，一起但彼此不相关(例如溶液形式)施予，或一起并且彼此相关(诸如(a)共价连接或(b)非共价相关，例如以胶状悬浮液形式)。

本文所确定的本发明的化合物或盐可用于治疗的病症包括，但不限于：

(a)病毒疾病，诸如由如下病毒感染所引起的疾病：线病毒、疱疹病毒(例如HSV-I、HSV-II、CMV或VZV)、痘病毒(例如正痘病毒，诸如天花或牛痘，或触染性软疣)、小核糖核酸病毒(例如鼻病毒或肠道病毒)、正粘病毒(例如流感病毒)、副粘病毒(副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒和呼吸道合胞体病毒(RSV))、冠状病毒(例如SARS)、乳多空病毒(例如乳头状瘤病毒，诸如那些引起生殖疣、常见疣或脚底疣的那些病毒)、嗜肝DNA病毒(例如B型肝炎病毒)、黄病毒(例如C型肝炎病毒或登革热病毒)或逆转录酶病毒(慢病毒，例如HIV)；

(b)细菌疾病，诸如由如下细菌感染所引起的疾病，所述细菌例如为，埃希杆菌、肠杆菌、沙门菌、葡萄球菌、志贺菌、利斯特菌、气杆菌、螺杆菌、克雷白菌、变形杆菌、假单胞菌、粪链球菌、衣原体、支原体、肺炎球菌、萘瑟菌、梭菌、杆菌、棒状杆菌、分支杆菌、弯曲杆菌、弧菌、沙雷氏菌、普罗威斯特菌、色素杆菌、布鲁杆菌、耶尔森菌、嗜血杆菌或鲍特杆菌；

(c)其它传染性疾病，诸如衣原体、真菌疾病，其包括，但不限于，念珠菌病、曲霉病、组织胞浆菌病、隐球菌脑膜盐；或寄生疾病，其包括，但不限于，疟疾、肺孢子虫病、利什曼病、隐孢子虫病、弓形虫病和锥体虫感染；

(d)肿瘤疾病，诸如上皮内肿瘤、宫颈异常、光化性角化病、基细胞癌、扁平细胞癌、肾细胞癌、卡波西肉瘤、黑素瘤、白血病，所述白血病包括，但不限于，髓细胞源性白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤和毛细胞白血病和其它癌症；

(e)T_H2-介导的遗传性过敏症，诸如遗传性过敏皮炎或湿疹、嗜曙红细胞过多、哮喘、过敏、过敏性鼻炎和Ommen氏综合征；

(f)某些自体免疫性疾病，诸如系统性红斑狼疮、自发性凝血细胞增多、多发性硬化、盘状红斑狼疮、局限性脱发；和

(g)与伤口修复相关的疾病，诸如抑制瘢痕疙瘩形成和其它类型的疤痕(例如增强包括慢性伤口的伤口的愈合)。

另外，本发明的化合物或盐可用作疫苗佐剂，与任何会提高体液和/或细胞介导的免疫响应的物质结合使用，所述物质例如为活性病毒免疫原、细菌免疫原或寄生免疫原；非活性病毒免疫原、源瘤免疫原、原生动物免疫原、源于生物体免疫原、真菌免疫原或细菌免疫原；类毒素；毒素；自抗原；多糖；蛋白质；糖蛋白；多肽；细胞疫苗；DNA疫苗；自体同源疫苗；重组蛋白质等，上述物质可用于如下疾病：BCG、霍乱、瘟疫、伤寒症、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、A型流感、B型流感、副流感、脊髓灰质炎、狂犬病、麻疹、腮腺炎、风疹、黄热病、破伤风、白喉、嗜血杆菌流感b、肺结核、脑膜炎球菌和肺炎球菌疫苗、腺病毒、HIV、水痘、细胞巨化病毒、登革热、猫白血病、禽疫、HSV-1和HSV-2、猪瘟、日本脑炎、呼吸道合胞体病毒、轮状病毒、乳突淋瘤病毒、黄热病和Alzheimer氏疾病。

本发明的化合物特别有助于缺乏免疫功能的个体。例如，该化合物或盐可用于治疗机会性感染和肿瘤，上述疾病会在抑制例如移植患者、癌症患者和HIV患者中的细胞介导的免疫性后出现。

因此，可以通过如下方法治疗患有上述各种类型的疾病(例如病毒疾病或肿瘤疾病)中的一种或多种的动物：施予所述动物治疗有效量的本文所述实施方式中任意一个式I、II、III的化合物或盐或其组合。也可以通过如下方法对动物进行接种：施予所述动物治疗有效量的本文所述实施方式中任意一个式I、II、III的化合物或盐或其组合作为疫苗佐剂。在一个实施方式中，提供了一种对动物进行接种的方法，所述方法包括：施予所述动物有效量的本文所述化合物或盐作为疫苗佐剂。

对诱导细胞因子生物合成有效的化合物或盐的用量指，足以使一种或多种类型的细胞(诸如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和B细胞)生成一定量的一种或多种其背景水平被提高(被诱导)的细胞因子(诸如IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12)的用量。其精确量可以根据本领域技术人员已知的因素发生变化，但预期的剂量为约100ng/kg至约50mg/kg，优选为约10μg/kg至约5mg/kg。本发明还提供了一种治疗动物中病毒感染的方法和一种治疗动物中肿瘤疾病的方法，所述方法包括，施予所述动物有效量的本发明的化合物、盐或组合物。对治疗或抑制病毒感染有效的用量是指，与未经治疗的对照动物相比，会降低病毒感染如下显性中的一种或多种的用量，所述显性例如为病毒损害、病毒负载、病毒生成速率和迁移率。对于上述治疗有效的精确量可以根据本领域技术人员已知的因素发生变化，但预期的剂量为约100ng/kg至约50mg/kg，优选为约10μg/kg至约5mg/kg。对治疗肿瘤病症有效的化合物或盐的用量是指，会减小肿瘤尺寸或瘤灶数量的用量。同样地，其精确量可以根据本领域技术人员已知的因素发生变化，但预期的剂量为约100ng/kg至约50mg/kg，优选为约10μg/kg至约5mg/kg。

除了本文详细描述的配制品和用途以外，对适用于本发明化合物的其它配制品、用途和施予装置在例如国际申请WO 03/077944和WO02/036592以及美国申请2003/0139364、2003/185835、2004/0258698、2004/0265351、2004/076633和2005/0009858中进行描述。

通过以下实施例对本发明的目的和优点进一步进行阐述，但这些实施例中所述的特定物质及其用量以及其它条件和细节并不构成对本发明的过度限制。

实施例

在一些实施例中，利用COMBIFLASH系统(可得自Teledyne Isco，Inc.，Lincoln，Nebraska，USA的自动高效快速纯化产品)和HORIZONHPFC系统(可得自Biotage，Inc，Charlottesville，Virginia，USA的自动高效快速纯化产品)或其组合来实施自动快速色谱(flash chromatography)。对于这些纯化中的一些，使用FLASH 40+M硅胶管或FLASH 651硅胶管。实施例中给出了各个纯化中所用的洗脱液。

实施例1

4-氨基-1-苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇

A部分

将2，4-二氯-3-硝基喹啉(25g，0.10mol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(130mL)中的溶液冷却至0℃。顺序加入三乙胺(17.2mL，0.123mol)和苯甲胺(11.2mL，0.10mol)，并将该反应在环境温度下搅拌整夜。将该反应倒入水(1L)中，并将悬浮液在室温下搅拌30分钟。将所得沉淀通过过滤分离，并用水洗涤，得到31.92g浅黄色粉末状N-苄基-2-氯-3-硝基喹啉-4-胺。

B部分

将N-苄基-2-氯-3-硝基喹啉-4-胺(31.9g，0.102mol)、在碳上的5％铂(3.2g)和乙腈(325mL)加入帕尔(Parr)容器中，并在氢压力(30psi，2.1×10⁵Pa)下摇动整夜。将混合物滤过一层CELITE过滤试剂，并将滤液在减压下浓缩，并在高真空下进一步干燥，得到27.82g N⁴-苄基-2-氯喹啉-3，4-二胺，该产物直接使用无需纯化。

C部分

将1，1’羰基二咪唑(2.9g，18mmol)加入N⁴-苄基-2-氯喹啉-3，4-二胺(5.0g，18mmol)在四氢呋喃(THF)(50mL)中的溶液中，并将该反应在50℃下加热三天。通过液相色谱/质谱(LC/MS)分析，表明存在原料，然后加入额外的1，1’羰基二咪唑(1.5g，9.2mmol)。该反应在80℃下搅拌数小时，并加入额外的1，1’羰基二咪唑(2.9g，18mmol)。该反应在80℃下搅拌1小时，在50℃下搅拌整夜。将存在的固体通过过滤分离，采用二乙醚洗涤，并真空干燥，得到3.48g绒毛、白色固状1-苄基-4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。将二乙醚加入所得滤液中，并将所得混合物搅拌20分钟。将存在的固体通过过滤分离，并真空干燥，得到0.95g绒毛、米色固状1-苄基-4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。

D部分

将1-苄基-4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(大约1.1g)和氨(大约100mL在甲醇中的7N溶液)加入高压容器中，所述容器被密封并在170℃的烘箱中加热5天。将所得溶液在减压下浓缩，并通过自动快速色谱(硅胶管，采用梯度为0∶0∶100至0.2∶4.8∶95的氢氧化铵水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脱)纯化残余物。将存在于柱顶部的固体收集，采用乙腈(6×100mL)洗涤，并通过自动快速色谱(硅胶管，采用梯度为0.2∶4.8∶95至1∶19∶80的氢氧化铵水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脱)再次纯化，从而得到70mg白色固状4-氨基-1-苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇，mp高于250℃。C₁₇H₁₄N₄O·0.3CH₄O的计算分析为C，69.28；H，5.11；N，18.68。测试为：C，69.24；H，5.15；N，18.32。

实施例2

4-氨基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇

A部分

采用实施例1的A部分中所述的方法，采用三乙胺(8.53mL，61.2mmol)和3-氨基甲基吡啶(4.16mL，40.8mmol)处理2，4-二氯-3-硝基喹啉(10.1g，40.8mmol)在DMF(100mL)中的溶液。在通过过滤分离沉淀物后，将所得沉淀物在60℃的真空烘箱中干燥三小时，从而得到13.0g黄色固状2-氯-3-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-4-胺。

B部分

将2-氯-3-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)喹啉-4-胺(13.0g，41.0mmol)、在碳上的5％铂(1.3g)和乙腈(60mL)加入氢化容器中，并放置在氢压力(50psi，3.4×10⁵Pa)下整夜。将混合物滤过一层CELITE过滤试剂，并将滤饼采用乙腈和甲醇洗涤。将滤液在减压下浓缩，从而得到10.25g 2-氯-N⁴-(吡啶-3-基甲基)喹啉-3，4-二胺，该产物直接使用无需纯化。

C部分

将1，1’羰基二咪唑(3.20g，19.7mmol)加入2-氯-N⁴-(吡啶-3-基甲基)喹啉-3，4-二胺(5.09g，17.9mmol)在四氢呋喃(THF)(100mL)中的溶液中，并将所得悬浮液在80℃下加热三天。通过LC/MS分析，表明存在原料，然后加入额外的1，1’羰基二咪唑(1当量)。该反应在80℃下搅拌2小时，并加入额外的1，1’羰基二咪唑(1当量)。该反应在80℃下搅拌整夜，并冷却；得到固体。加入二乙醚(50mL)，将固体通过过滤分离，并真空干燥，得到4.2g灰色固状4-氯-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。

D部分

将4-氯-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(2.64g，8.52mmol)和氨(40mL在甲醇中的7N溶液)加入高压容器中，所述容器被密封并在165℃的烘箱中加热42小时，然后冷却。将存在的固体收集，采用二乙醚洗涤，从而得到1.2g 4-氨基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。从滤液中收集第二部分固体(550mg)。采用二氯甲烷、甲醇、二乙醚和乙腈洗涤一部分第一部分的固体，从而得到棕褐色针状样品，mp大于250℃。

C₁₆H₁₃N₅O的计算分析为：C，65.97；H，4.50；N，24.04。测试为：C，65.60；H，4.20；N，23.79。

实施例3

4-氨基-1-(甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇

A部分

采用实施例1的A部分中所述的方法，采用三乙胺(8.53mL，61.2mmol)和4-甲氧基苄基胺(4.85mL，40.8mmol)处理2，4-二氯-3-硝基喹啉(10.0g，40.8mmol)在DMF(100mL)中的溶液。在通过过滤分离沉淀物后，将所得沉淀物在60℃的真空烘箱中干燥三小时，从而得到13.0g棕色固状2-氯-N-(4-甲氧基苄基)-3-硝基喹啉-4-胺。

B部分

实施例2的B部中的方法用于氢化2-氯-N-(4-甲氧基苄基)-3-硝基喹啉-4-胺(13.0g，37.6mmol)，从而得到11.5g黑色油状2-氯-N⁴-(4-甲氧基苄基)喹啉-3，4-二胺。

C部分

将1，1’羰基二咪唑(6.53g，40.3mmol)加入2-氯-N⁴-(4-甲氧基苄基)喹啉-3，4-二胺(11.49g，36.62mmol)和吡啶(75mL)在THF(75mL)中的溶液中，并将该反应在80℃下加热整夜。LC/MS的分析表明，存在原料，然后加入额外的1，1’羰基二咪唑(1当量)。该反应在80℃下搅拌整夜，并加入额外的1，1’羰基二咪唑(1当量)。该反应在80℃下搅拌整夜，并冷却，在减压下除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(500mL)中，并将所得溶液依次采用盐水和水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到固体。将该固体与乙腈混合，并通过过滤分离，得到5.2g 4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4.5-c]喹啉-2-醇。

D部分

将4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(2.0g，5.9mmol)和氨(30mL在甲醇中的7N溶液)加入高压容器中，所述容器被密封并在150℃的烘箱中加热2天。LC/MS分析表明，该反应未完全，并将所述溶液密封并在165℃下加热3天。在减压下除去挥发物，将残余物通过自动快速色谱(硅胶管，采用梯度为0∶0∶100至0.5∶9.5∶90的氢氧化铵水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脱)纯化两次。将所得白色固体与乙腈混合，通过过滤分离，并在真空下干燥整夜，得到白色固状4-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇，mp大于260℃。

C₁₈H₁₆N₄O₂·0.1H₂O的计算分析为：C，67.11；H，5.07；N，17.39。测试为：C，66.76；H，4.90；N，17.78。

实施例4

4-氨基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇

A部分

采用实施例1的A部分中所述的方法，采用三乙胺(35mL，0.225mmol)和(R)-(+)-α-甲基苄基胺(13.3mL，102mmol)处理2，4-二氯-3-硝基喹啉(20.6g，85.1mmol)在DMF(100mL)中的溶液。在通过过滤分离沉淀物后，将所得沉淀物用水和二乙醚洗涤，从而得到24.35g桔色固状2-氯-3-硝基-N-[(1R)-1-苯基乙基)喹啉-4-胺。

B部分

实施例1的B部分中的方法用于氢化2-氯-3-硝基-N-[(1R)-1-苯基乙基]喹啉-4-胺(24.35g，73.3mmol)，不同之处在于，该反应在1小时后停止，并在过滤前将硫酸镁加入混合物中。分离得到琥珀色油状2-氯-N⁴-[(1R)-1-苯基乙基]喹啉-3，4-二胺(21.0g)。

C部分

将THF(100mL)和1，1’羰基二咪唑(8.1g，50.5mmol)顺序加入2-氯-N⁴-[(1R)-1-苯基乙基]喹啉-3，4-二胺(10.0g，33.6mmol)在吡啶(100mL)中的溶液中，并将该反应在90℃下加热整夜。LC/MS的分析表明，存在原料，然后分批加入额外的1，1’羰基二咪唑(6当量)，同时继续在90℃下的加热一天。将该反应冷却至大约0℃，并加入水(300mL)。将混合物搅拌整夜。将存在的沉淀物通过过滤分离，并采用水和二乙醚洗涤，从而得到6.67g 4-氯-1-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。将小部分产物采用热乙腈研磨，通过过滤分离，采用冷乙腈和二乙醚洗涤并真空干燥，从而得到具有如下分析数据的白色固体，mp 227-229℃。

C₁₈H₁₄ClN₃O·0.5H₂O的计算分析为：C，64.97；H，4.54；N，12.63。测试为：C，65.15；H，4.45；N，12.68。

D部分

将4-氯-1-((1R)-1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(3.87g，11.9mmol)和氨(65mL在甲醇中的7N溶液)加入高压容器中，所述容器被密封并在135℃的烘箱中加热整夜。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物通过自动快速色谱(硅胶管，采用梯度为0∶0∶100至0.2∶4.8∶95的氢氧化铵水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脱)纯化。将色谱分离的产物依次采用热乙腈、热异丙醇和热乙醇研磨，并在研磨和过滤后采用二乙醚洗涤。将滤液合并，在减压下浓缩，采用二乙醚洗涤并在真空烘箱中干燥整夜，从而得到214mg棕褐色针状4-氨基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇，mp大于250℃。

C₁₈H₁₆N₄O·0.3H₂O的计算分析为C，69.80；H，5.40；N，18.09。测试为：C，69.41；H，5.63；N，18.25。

实施例5

4-氨基-1-[(1S)-1-苯基乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇

A部分

采用实施例1的A部分中所述的方法，用三乙胺(32mL，0.235mmol)和(S)-(-)-α-甲基苄基胺(11.5g，94.2mmol)处理2，4-二氯-3-硝基喹啉(19.4g，78.5mmol)在DMF(100mL)中的溶液采，不同之处在于，将该反应温热至室温并搅拌2小时。在将分离的沉淀物采用水洗涤后，在高真空下干燥整夜，从而得到25.1g桔色固状2-氯-3-硝基-N-[(1S)-1-苯基乙基]喹啉-4-胺。

B部分

实施例4的B部分中的方法用于氢化2-氯-3-硝基-N-[(1S)-1-苯基乙基]喹啉-4-胺(25g，76mol)，从而得到琥珀色油状2-氯-N⁴-[(1S)-1-苯基乙基]喹啉-3，4-二胺。

C部分

将THF(100mL)和1，1’羰基二咪唑(10.6g，65.6mmol)顺序加入2-氯-N⁴-[(1S)-1-苯基乙基]喹啉-3，4-二胺(13.0g，43.7mmol)在吡啶(100mL)中的溶液中，并将该反应在90℃下加热1小时。LC/MS的分析表明，存在原料，然后加入额外的1，1’羰基二咪唑(3当量)，同时继续在90℃下的加热整夜。该反应仍未完全，然后分批加入额外的1，1’羰基二咪唑(3当量)，同时继续在90℃下的加热整夜。将该反应冷却至大约0℃，并加入水(300mL)。将混合物搅拌2小时。将存在的沉淀物通过过滤分离，采用水洗涤，并在真空烘箱中干燥整夜，从而得到9.98g 4-氯-1-[(1S)-1-苯基乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。

D部分

将4-氯-1-((1S)-1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(4.0g，12mmol)和氨(65mL在甲醇中的7N溶液)加入高压容器中，所述容器被密封并在135℃的烘箱中加热两夜。在减压下除去挥发物。将粗制产物通过自动快速色谱(硅胶管，采用梯度为0∶0∶100至0.2∶3.8∶96的氢氧化铵水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脱)纯化两次。将色谱分离的产物采用乙腈和二乙醚洗涤数次，并在真空烘箱中干燥，从而得到260mg灰白色固状4-氨基-1-[(1S)-1-苯基乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇，mp 292-295℃。

C₁₈H₁₆N₄O的HRMS(EI)(M+H)的计算结果为：305.1402，测试结果为305.1394。

实施例6

4-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇

A部分

将2，4-二氯-3-硝基喹啉(6g，25mmol)在DMF(100mL)中的溶液冷却至0℃。加入三乙胺(10.0mL，74.4mmol)，然后缓慢加入四氢-2H-吡喃-4-基甲胺(参见美国专利申请2004/0147543(Hays等)，实施例477-480)(3.4g，0.030mol)。加入额外的DMF，然后将该反应在室温下搅拌1小时，并冷却至0℃。加入水(300mL)，然后将该混合物维持在0℃下30分钟。将出现的沉淀物通过过滤分离，并依次采用水和二乙醚洗涤，从而得到7g黄色固状2-氯-3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-4-胺。

B部分

实施例1的B部分中的方法用于氢化2-氯-3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-4-胺(7g，20mmol)，不同之处在于，该反应在四小时后停止，并在过滤前将硫酸镁加入混合物中。分离得到粘性、琥珀色固状2-氯-N⁴-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(5g)。

C部分

将THF(50mL)和1，1’羰基二咪唑(4.2g，26mmol)顺序加入2-氯-N⁴-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(5g，17mmol)在吡啶(50mL)中的溶液中，并将该反应在90℃下加热过夜。将该反应冷却至大约0℃，然后加入水(400mL)。将混合物搅拌30分钟。将出现的沉淀物通过过滤分离并采用水和二乙醚洗涤，从而得到4g 4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。将小部分产物采用热乙腈研磨，通过过滤分离并采用冷乙腈和二乙醚洗涤，从而得到具有如下分析数据的米色针状产物，mp大于275℃。

C₁₆H₁₆ClN₃O₂的计算分析为：C，60.48；H，5.08；N，13.22。测试为：C，60.47；H，5.09；N，13.42。

D部分

将4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(3.9g，12mmol)和氨(70mL在甲醇中的7N溶液)加入高压容器中，所述容器被密封并在150℃的烘箱中加热整夜。在减压下除去挥发物。将粗制产物通过自动快速色谱(硅胶管，采用梯度为0∶0∶100至0.4∶7.6∶92的氢氧化铵水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脱)纯化。将色谱分离的产物采用热乙腈研磨，通过过滤收集，并在真空烘箱中干燥，从而得到800mg白色固状4-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇，mp大于250℃。

C₁₆H₁₈N₄O₂·0.3H₂O的计算分析为：C，62.16；H，6.62；N，18.12。测试为：C，61.89；H，6.29；N，18.24。

实施例7

1-苄基-2-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

A部分

将1，1’-硫代羰基二咪唑(5.74g，32.2mmol)加入N⁴-苄基喹啉-3，4-二胺(参见美国专利4,689,338(Gerster)，实施例124，A部分和B部分)(6.69g，26.8mmol)在吡啶(50mL)和THF(50mL)中的溶液中，并将该反应在80℃下加热两小时，并冷却至室温。将出现的沉淀物通过过滤分离，并采用二乙醚洗涤，从而得到4.17g白色固状1-苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-硫醇。将滤液采用二乙醚进行处理，并形成额外的沉淀物。将沉淀物通过过滤分离，并采用二乙醚洗涤，从而得到额外的1.90g浅黄色固状产物。

B部分

将1-苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-硫醇(4.15g，14.2mmol)、去离子水(35mL)、乙醇(35mL)和氢氧化铵水溶液(3.2mL)合并，并加入碘代甲烷(1.06mL，17.0mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时，然后形成沉淀物。将沉淀物通过过滤收集，采用二乙醚(5×100mL)洗涤，并在真空下干燥，从而得到1-苄基-2-(甲硫基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。

C部分

将3-氯过氧苯甲酸(5.0g，77％的纯物质)加入B部分中得到的物质在1，2-二氯乙烷(100mL)中的溶液，然后将该反应在室温下搅拌整夜。顺序加入浓缩的氢氧化铵(100mL)和对甲苯磺酰氯(2.78g，14.6mmol)，然后将该反应在室温下搅拌2小时。LC/MS的分析表明，该反应未完全，将水层分离出来，并采用乙酸乙酯(100mL)和氯仿(100mL)萃取。将1，2-二氯乙烷和乙酸乙酯部分合并，并在减压下浓缩。将残余物溶于1，2-二氯乙烷(100mL)中，并加入3-氯过氧苯甲酸(6.5g，77％的纯物质)。将该反应在室温下搅拌整夜，并顺序加入浓缩的氢氧化铵(100mL)和对甲苯磺酰氯(2.78g)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，通过LC/MS分析表明，该反应未完全。加入额外的对甲苯磺酰氯(2.7g，14.2mmol)，然后将该反应在室温下搅拌整夜，采用去离子水(200mL)稀释并采用氯仿(2×200mL)和乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的萃取物在减压下浓缩。将粗制产物(6.58g)通过自动快速色谱(硅胶管，采用第一梯度为0∶0∶100至0.2∶2.8∶97，第二梯度为的0∶0∶100至0.2∶3.8∶96氢氧化铵水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脱)纯化两次，从而得到890mg 1-苄基-2-(甲基磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。

D部分

将1-苄基-2-(甲基磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(890mg，2.5mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在室温下搅拌两分钟，然后加入甲氧化钠(5mL在甲醇中的25％w/w溶液)。将所得悬浮液在室温下搅拌一小时，然后在减压下浓缩。将残余物在乙酸乙酯(200mL)和水(150mL)之间分配。将有机层分离出来，并在硫酸镁上干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗制产物通过自动快速色谱(硅胶管，采用梯度为0∶0∶100至0.4∶4.7∶95的氢氧化铵水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脱)纯化。将所得灰白色固体采用热乙腈研磨，通过过滤分离并真空干燥，从而得到50mg白色固状1-苄基-2-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，mp为240-242℃。

C₁₈H₁₆N₄O·0.5H₂O的计算分析为：C，68.99；H，5.47；N，17.88。测试为C，68.94；H，5.33；N，17.72。

实施例8-55

A部分

将三乙胺(12.5mL，0.0889mol)和1-(N-Boc-氨基甲基)-3-(氨基甲基)苯(17.71g，74.94mmol)顺序加入2.4-二氯-3-硝基喹啉(18.2g，0.075mol)在DMF(90mL)中的溶液中，并将该反应在室温、氮气氛下搅拌1.5小时。将该反应倒入水(2L)中，并将悬浮液搅拌15小时。由所得沉淀物中轻轻倒出大部分水，然后将该部分溶于乙酸乙酯(600mL)中。将乙酸乙酯与少量剩余水中分离，然后在减压下除去。将所得固体在真空下干燥，从而得到38.24g粘性琥珀色固状3-{[(2-氯-3-硝基喹啉-4-基)氨基]甲基}苄基氨基甲酸叔丁酯。

B部分

将3-{[(2-氯-3-硝基喹啉-4-基)氨基]甲基}苄基氨基甲酸叔丁酯(19.64g，44.34mmol)、在碳上的5％铂(2.0g)和乙腈(325mL)加入帕尔容器中，并在氢压力(30psi，2.1×10⁵Pa)下摇动整夜。将混合物过滤，将滤液在减压下浓缩，并在高真空下进一步干燥1.5小时，从而得到17.03g粘性、棕色油状3-{[(3-氨基-2-氯喹啉-4-基)氨基]甲基}苄基氨基甲酸叔丁酯。

C部分

将DMF(150mL)、吡啶(10mL)和1，1’-羰基二咪唑(16.7g，103mmol)加入3-{[(3-氨基-2-氯喹啉-4-基)氨基]甲基}苄基氨基甲酸叔丁酯(17.03g，41.24mmol)，然后将该反应在80下加热整夜，并冷却。在减压下除去挥发物。将残余物与乙酸乙酯混合，通过过滤收集，并在真空下干燥2小时，从而得到12.06g白色固状3-{[(4-氯-2-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基]苄基氨基甲酸叔丁酯。

D部分

将3-{[(4-氯-2-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基]苄基氨基甲酸叔丁酯(8.04g，18.3mmol)和氨(100mL在甲醇中的7N溶液)加入高压容器中，所述容器被密封并在160℃的烘箱中加热5天，并冷却。在减压下除去挥发物，从而得到5.1g 3-{[(4-氨基-2-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基]苄基氨基甲酸叔丁酯和4-氨基-1-[(3-氨基甲基)苄基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。

E部分

将以下表中所列的酰氯、磺酰氯、异氰酸酯或碳酰氯(0.11mmol，1.1当量)加入含有N，N-二异丙基乙基胺(53.2μL，0.305mmol)和部分E的物质(4-氨基-1-[(3-氨基甲基)苄基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇为53mg，0.099mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(DMA)(1mL)的溶液的试管中。然后，将试管盖帽，并在室温下搅拌整夜。将两滴水加入试管中，并在真空离心下除去溶剂。对于实施例9-24，加入THF(1mL)和氢氧化锂一水合物(12.5mg)在水(1mL)中的溶液，然后将该反应搅拌4小时。在减压下除去溶剂。通过反相制备性高效液相色谱(制备HPCL)利用Waters FractionLynx自动纯化系统纯化化合物。利用Waters LC/TOF-MS分析制备HPLC的级分，并使适当的级分离心蒸发，从而得到所需化合物的三氟乙酸盐。采用非线性梯度洗脱液由5-95％B进行反相制备性液相色谱，其中A为0.05％三氟乙酸/水，B为0.05三氟乙酸/乙腈。通过质量选择触发(mass-selective triggering)收集各个馏分。下表表示各个实施例所用的试剂，所得化合物的结构，以及测定得到的分离的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例8-55

实施例56-61

A部分

将2，4-二氯-3-硝基喹啉(11.4g，47.1mmol)在DMF(200mL)中的溶液冷却至0℃。依次加入三乙胺(19.6mL，0.141mol)和1-(N-Boc-氨基甲基)-4-(氨基甲基)苯(13.3g，56.5mmol)，并将该反应搅拌1小时，然后冷却至0℃。加入水(300mL)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后采用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷级分在减压下浓缩，从而得到20g红色油状4-{[(2-氯-3-硝基喹啉-4-基)氨基]甲基}苯甲氨基甲酸叔丁酯。

B部分

实施例1的B部分中的方法用于氢化4-{[(2-氯-3-硝基喹啉-4-基)氨基]甲基}苯甲氨基甲酸叔丁酯(20g，45mmol)，不同之处在于，在过滤前将硫酸镁加入混合物中。分离得到粘性、橘红色油状4-{[(3-氨基-2-氯喹啉-4-基)氨基]甲基}苄基氨基甲酸叔丁酯(18g)。

C部分

采用实施例6的C部分中的方法，用在吡啶(100mL)和THF(100mL)中的1，1’-羰基二咪唑(10.9g，67.7mmol)处理由B部分得到的原料，不同之处在于，分离的沉淀物通过自动快速色谱(硅胶管，采用3％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)进行纯化，从而得到红色油状4-[(4-氯-2-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基]苄基氨基甲酸叔丁酯。

D部分

将由C部分得到的物质与氨(70mL，在甲醇中的7N溶液)加入高压容器中，所述容器被密封并在150℃的烘箱中加热整夜。将反应混合物过滤，并经收集的固体采用乙腈洗涤。经滤液在减压下浓缩，粗产物(8g)通过自动快速色谱(硅胶管，采用梯度为0∶0∶100至1.5∶28.5∶70的氢氧化铵水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脱)纯化。将色谱分离的产物采用热乙腈研磨两次，通过过滤收集，并在真空烘箱中干燥，从而得到940mg 4-氨基-1-[(4-氨基甲基)苄基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。

E部分

将下表中所列的酰氯、磺酰氯、异氰酸酯或碳酰氯(0.11mmol，1.1当量)加入含有三乙胺(28.3μL，0.203mmol)和4-氨基-1-[(4-氨基甲基)苄基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(32.4mg，0.101mmol)在DMA(1mL)中的溶液的试管中。然后，将试管盖帽，并在室温下振动整夜。将两滴水加入试管中，并在真空离心下除去溶剂。各个化合物通过制备HPLC根据实施例8-55中所述的方法进行纯化。下表表示各个实施例所用的试剂，所得化合物的结构，以及测定得到的分离的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例56-61

实施例62-88

A部分

将2，4-二氯-3-硝基喹啉(32g，130mmol)在DMF(100mL)中的溶液冷却至0℃。加入三乙胺(27.5mL，198mmol)，并缓缓加入3-氨基-1-丙醇(11.9g，158mmol)。将该反应在室温下搅拌2小时，然后冷却至0℃。加入水(300mL)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。将出现的固体通过过滤分离，采用水洗涤并在真空烘箱中干燥整夜，从而得到34.5g黄色和桔色固状3-[(2-氯-3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙-1-醇。

B部分

实施例1的B部分中的方法用于氢化3-[(2-氯-3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙-1-醇(10.0g，35.5mmol)，不同之处在于，该反应在1小时后停止并且在过滤前将硫酸镁加入混合物中。分离得到琥珀色油状3-[(3-氨基-2-氯喹啉-4-基)氨基]丙-1-醇(10g)并将该物质与各个实验中制得的物质合并。

C部分

将1，1’-羰基二咪唑(25g，155mmol)加入3-[(3-氨基-2-氯喹啉-4-基)氨基]丙-1-醇(26g，0.010mmol)在THF(140mL)中的溶液中，该反应在室温下搅拌3小时。加入额外的1，1’-羰基二咪唑(25g)和吡啶(50mL)，该反应在90℃下加热3小时并冷却。将该反应冷却至0℃，并加水(300mL)。将所得混合物搅拌30分钟并形成沉淀物。将沉淀物通过过滤分离并采用水洗涤，从而得到38g白色固状1H-咪唑-1-羧酸3-(4-氯-2-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙酯。

D部分

将氢氧化钠水溶液(700mL，2N)加入搅拌着的1H-咪唑-1-羧酸3-(4-氯-2-羟基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙酯(38g，0.010mol)在甲醇(100mL)中的悬浮液中，并将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后通过添加10％w/w的柠檬酸水溶液调节至pH为7。形成沉淀物，将混合物搅拌整夜。将沉淀物通过过滤分离，并采用乙腈洗涤，从而得到24g 4-氯-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。

E部分

将氧氯化磷(III)(7.9g，52mmol)滴加入4-氯-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(12g，43mmol)在DMF(150mL)中的搅动溶液中，该反应在室温下搅拌整夜。LC/MS分析表明，存在原料，加入额外的氧氯化磷(III)(7.9g)。该反应在室温下搅拌整夜，然后冷却至大约0℃。缓缓加入水(300mL)，形成沉淀物。将混合物搅拌数分钟，将沉淀物通过过滤分离，采用水和二乙醚洗涤并在真空烘箱中干燥，从而得到8.2g 4-氯-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。

F部分

将4-氯-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(2.6g，8.8mmol)与氨(65mL，在甲醇中的7N溶液)加入高压容器中，所述容器被密封并在150℃的烘箱中加热4天，然后上述混合物冷却并在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱在硅胶(采用20甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)上纯化。将所得固体(2g)采用热乙醇研磨，通过过滤收集，并采用二乙醚洗涤，从而得到1.24g 4-氨基-1-(3-氨基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。

G部分

将下表中所列的酰氯、磺酰氯、异氰酸酯或碳酰氯(0.11mmol，1.1当量)加入含有N，N-二异丙基乙基胺(42μL，0.24mmol)和4-氨基-1-(3-氨基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(25.8mg，0.100mmol)在DMA(1mL)中的溶液的试管中。然后，将试管盖帽，并在室温下振动整夜。将两滴水加入试管中，并在真空离心下除去溶剂。各个化合物通过制备HPLC根据实施例8-55中所述的方法进行纯化。下表表示各个实施例所用的试剂，所得化合物的结构，以及测定得到的分离的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例62-88

实施例89-129

A部分

将三乙胺(31g，0.31mol)加入2，4-二氯-3-硝基喹啉(50g，90％的纯物质)在无水DMF(400mL)中的溶液中。在10分钟内分批加入4-氨基-1-丁醇(21mL，0.23mol)，将该反应在室温下搅拌整夜，然后在去离子水(1.5L)和乙酸乙酯(800mL)之间分配。将有机相分离，并形成沉淀。将沉淀物通过过滤收集，将滤液在减压下浓缩，从而得到固体。将两种固体在真空下干燥，从而得到44.34g 4-(2-氯-3-硝基喹啉-4-基氨基)丁-1-醇。

B部分

将三乙胺(83mL，0.60mol)加入4-(2-氯-3-硝基喹啉-4-基氨基)丁-1-醇(44.34g，149.9mmol)的溶液中。缓缓加入叔丁基二甲基甲硅烷氯化物(100g，50％w/w的甲苯溶液，0.33mol)在DMF(60mL)中的溶液，然后将该反应在室温下搅拌5小时。加入额外的叔丁基二甲基甲硅烷氯化物(50g，50％w/w的甲苯溶液)，将该反应在室温下搅拌3天。加入额外的叔丁基二甲基甲硅烷氯化物(100g，50％w/w的甲苯溶液，0.33mol)，将该反应在室温下搅拌3小时。最后，加入额外的三乙胺(83mL，0.60mol)和叔丁基二甲基甲硅烷氯化物(100g，50％w/w的甲苯溶液，0.33mol)，将该反应在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物过滤，从而除去固体并将滤液在减压下浓缩。将残余物溶于氯仿(250mL)中，将所得溶液依次采用5％w/w氯化铵水溶液(3×150mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并减压下浓缩。将所得固体在真空下进一步干燥，并通过一层硅胶(采用二氯甲烷洗脱)，从而得到56.04g黄色固状N-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基]-2-氯-3-硝基喹啉-4-胺。

C部分

实施例1的B部分中的方法用于氢化N-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基]-2-氯-3-硝基喹啉-4-胺(56.04g，136.7mmol)，不同之处在于，该反应进行3天。分离得到灰绿色油状N⁴-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基]-2-氯喹啉-3，4-二胺(50.96g)。

D部分

将1，1’-羰基二咪唑(32.6g，201mmol)加入N⁴-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丁基]-2-氯喹啉-3，4-二胺(50.96g，134.1mmol)、THF(250mL)和吡啶(250mL)的溶液中，该反应在80℃加热整夜，并冷却。减压下除去挥发物。将残余物溶于乙酸乙酯(600mL)中，将所得溶液依次采用盐水(2×400mL)和水(2×400mL)洗涤，然后在减压下浓缩。将所得固体采用二乙醚(1L)研磨，通过过滤收集，采用二乙醚(800mL)洗涤，并真空干燥30分钟，从而得到28.39g白色固状1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基]-4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。

E部分

将1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁基]-4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(5.0g，12mmol)和氨(200mL，在甲醇中的7N溶液)加入高压容器中，所述容器被密封并在150℃的烘箱中加热5天，然后上述混合物冷却并在减压下浓缩。粗产物采用己烷研磨15分钟，所得固体通过过滤分离，采用己烷(500mL)洗涤并真空干燥，从而得到3.53g浅灰色固状4-氨基-1-(4-羟基丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。

F部分

将亚硫酰氯(1.1mL，15mmol)加入4-氨基-1-(4-羟基丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(3.5g，13mmol)在1，2-二氯乙烷(60mL)中的溶液，将该反应在50℃下搅拌整夜。将出现的固体通过过滤收集并采用二乙醚(500至600mL)洗涤，从而得到3.24g浅灰色固状4-氨基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇。

G部分

将下表中所列的胺(0.15mmol，1.5当量)加入含有N，N-二异丙基乙基胺(50.4μL，0.29mmol)和4-氨基-1-(4-氯丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇(29.1mg，0.100mmol)在DMA(1mL)中的溶液的试管中。然后，将试管盖帽，并在70℃下加热整夜。LC/MS分析表明，存在原料，将各个试管在85℃下加热70小时。通过真空离心除去溶剂。各个化合物通过制备HPLC根据实施例8-55中所述的方法进行纯化。下表表示各个实施例所用的试剂，所得化合物的结构，以及测定得到的分离的三氟乙酸盐的精确质量。

实施例89-129

实施例130

2-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

A部分

将原碳酸四甲酯(1.24mL，9.3mmol)加入2-氯喹啉-3，4-二胺(参见美国专利5,756,747(Gerster)，实施例30)(1.5g，7.75mmol)的乙酸(8mL)悬浮液，将该反应在室温下搅拌整夜。LC/MS分析表明，该反应未完全，加入额外的原碳酸四甲酯(0.5当量)。将该反应在室温下搅拌整夜，并用水(100mL)稀释。通过添加2N氢氧化钠水溶液将该混合物调节至pH为7。将二氯甲烷(100mL)加入混合物中，形成沉淀物。将沉淀物通过过滤分离出来，从而得到1.13g灰色固状4-氯-2-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。

B部分

将4-氯-2-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(700mg)加入装有氨(400mL，在甲醇中的7N溶液)，并将该容器密封并在150℃下加热24小时，然后冷却。将容器中所容物在减压下浓缩。将粗产物通过自动快速色谱(硅胶管，采用第一梯度为0∶0∶100至0.3∶4.7∶95，第二梯度为0∶0∶100至0.2∶3.8∶96的氢氧化氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脱)纯化两次，从而得到20mg白色固状2-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。通过制备HPLC根据实施例8-55中所述的方法进一步纯化该化合物。分离的三氟乙酸盐的测定精确质量(M+H)为215.0931。

实施例131

2-乙氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺

A部分

采用实施例130的A部分中所述的方法，但具有如下不同。使用原碳酸四乙酯(1.95mL，9.3mmol)替代原碳酸四甲酯。当搅拌整夜后反应仍未完全时，不添加额外的原碳酸四乙酯，取代上述操作的是：该反应在40℃下加热整夜。当加入二氯乙烷时产物未沉淀出来，将二氯甲烷层分离处理，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到720mg白色粉末状4-氯-2-乙氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。

B部分

将4-氯-2-乙氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(500mg)加入装有氨(40mL，在甲醇中的7N溶液)的高压容器中，并将该容器密封并在150℃下加热整夜。通过LC/MS分析表明，存在原料，将该反应在150℃下加热另外4小时，冷却并在减压下浓缩。将粗产物通过自动快速色谱(硅胶管，采用梯度0∶0∶100至0.4∶7.6∶92的氢氧化氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷洗脱)纯化两次，从而得到52mg白色固状2-乙氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。MS m/z 229.17(M+H)⁺。

示例性化合物

某些示例性化合物，包括以上实施例中所述的那些，具有下式(I_c)和下表中所示的R_1a和R_3a取代基，其中，该表中的每一行表示各个式(I_c)从而用于表示本发明的具体实施方式。

R_1a	R_3a
R_1a	R_3a	苄基	氢
4-甲氧基苄基	氢	苄基	氢
4-甲氧基苄基	氢	1-苯基乙基	氢
吡啶-3-基甲基	氢	1-苯基乙基	氢
吡啶-3-基甲基	氢	四氢-2H-吡喃-4-基甲基	氢
苄基	吡啶-3-基	四氢-2H-吡喃-4-基甲基	氢
苄基	吡啶-3-基	4-甲氧基苄基	吡啶-3-基
1-苯基乙基	吡啶-3-基	4-甲氧基苄基	吡啶-3-基
1-苯基乙基	吡啶-3-基	吡啶-3-基甲基	吡啶-3-基
四氢-2H-吡喃-4-基甲基	吡啶-3-基	吡啶-3-基甲基	吡啶-3-基
四氢-2H-吡喃-4-基甲基	吡啶-3-基	苄基	3-羟基苯基

4-甲氧基苄基	3-羟基苯基
4-甲氧基苄基	3-羟基苯基	1-苯基乙基	3-羟基苯基
吡啶-3-基甲基	3-羟基苯基	1-苯基乙基	3-羟基苯基
吡啶-3-基甲基	3-羟基苯基	四氢-2H-吡喃-4-基甲基	3-羟基苯基
苄基	4-羟基甲基苯基	四氢-2H-吡喃-4-基甲基	3-羟基苯基
苄基	4-羟基甲基苯基	4-甲氧基苄基	4-羟基甲基苯基
1-苯基乙基	4-羟基甲基苯基	4-甲氧基苄基	4-羟基甲基苯基
1-苯基乙基	4-羟基甲基苯基	吡啶-3-基甲基	4-羟基甲基苯基
四氢-2H-吡喃-4-基甲基	4-羟基甲基苯基	吡啶-3-基甲基	4-羟基甲基苯基
四氢-2H-吡喃-4-基甲基	4-羟基甲基苯基	苄基	苯甲氧基
4-甲氧基苄基	苯甲氧基	苄基	苯甲氧基
4-甲氧基苄基	苯甲氧基	1-苯基乙基	苯甲氧基
吡啶-3-基甲基	苯甲氧基	1-苯基乙基	苯甲氧基
吡啶-3-基甲基	苯甲氧基	四氢-2H-吡喃-4-基甲基	苯甲氧基

当采用下述方法之一进行测试时，发明人已发现本发明的化合物通过诱导人类细胞中的干扰素α、干扰素α和肿瘤坏死因子α的生成，从而调节细胞因子的生物合成。

人类细胞中的细胞因子诱导

体外人血细胞体系用于评估细胞因子诱导。对分泌到培养介质中的干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)(分别为IFN-α和TNF-α)进行测量，来评估活动性，上述测量在Testerman等的“Cytokine Induction by theImmunomodulators Imiquimod and S-27609”，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(September，1995)中有所描述。

培养用血细胞的制备

通过静脉穿刺将健康捐赠人的全血收集到真空管或含有EDTA的注射器中。采用HISTOPAQUE-1077(Sigma，St.Louis，MO)或Ficoll-Paque Plus(Amersham Biosciences Piscataway，NJ)通过密度梯度离心从全血中分离出外周血单核细胞(PBMC)。采用Dulbecco磷酸缓冲盐水(DPBS)或Hank平衡盐溶液(HBSS)对血液进行1∶1稀释。或者，将全血放置在含有密度梯度介质的Accuspin(Sigma)或LeucoSep(Greiner Bio-One，Inc.，Longwood，FL)离心分离玻璃试管(centrifuge frit tube)中。将PBMC层收集起来，并采用DPBS或HBSS洗涤两次，并将其以4×10⁶细胞/mL的浓度重新悬浮于RPMI完全培养基中。将PBMC悬浮液加入96孔平底无菌组织培养板中，该培养板包括等体积的含有待测化合物的RPMI完全培养基。

化合物的制备

将化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)中。DMSO浓度不应超过添加到培养孔中的1％的终浓度。通常化合物的测定浓度在30-0.014μM范围内。对照物包括仅含有培养基的细胞样品，仅含有DMSO的细胞样品(没有化合物)和含有参照化合物的细胞样品。

培养

将60μM的待测化合物的溶液加入第一个含有RPMI完全培养基的孔中，并将在各孔中进行连续3倍的稀释。然后，将等体积的PBMC悬浮液加入上述孔中，这使得待测化合物的浓度处于所需范围(通常为30-0.014μM)。PBMC悬浮液的最终浓度为2×10⁶细胞/mL。在板上覆盖无菌塑料盖子，温和混合，然后在37℃的5％二氧化碳气氛中培养18至24小时。

分离

培养后，将各板在4℃下以1000rpm(约200×g)离心10分钟。将无细胞上层培养液除去，并转移到无菌聚丙烯试管中。分析前，将样品保存在-30至-70℃下。通过ELISA分析样品的IFN-α，通过IGEN/BioVeris试验分析样品的TNF-α。

干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)的分析

采用得自PBL Biomedical Laboratories，Piscataway，NJ的人用多型比色三明治ELISA(目录号41105)测定IFN-α的浓度。

通过ORIGEN M-系列免疫测定试验测定TNF-α的浓度，并且在得自BioVeris Corporation(前身IGEN International)Gaithersburg，MD的IGENM-8分析仪上读数。免疫测定试验使用来自Biosource International，Camarillo，CA的人用TNF-α捕获剂和探测抗体对(目录号AHC3419和AHC3712)。结果以pg/mL表示。

试验数据和分析

总的来说，试验数据包括TNF-α和IFN-α的浓度(y轴)与化合物浓度(x轴)的函数关系。

数据分析包括两步。首先，从各个读数中除去较大的平均DMSO(DMSO对照孔)或试验背景(通常IFN-α为20pg/mL，TNF-α为40pg/mL)。如果所有负值都源于背景扣除，那么该读数被报道为“*”并且被认为测试不可靠。在随后的计算和统计中，“*”被视为零。第二，所有扣除背景的数值乘以单一调整比率，从而减少各实验间的变率。调整比率为在新试验中的参照化合物的面积与基于已做的61个实验预期的参照化合物的面积(未经调整的数据)之间的比。这导致新数据的读数(y轴)缩放，但不会改变剂量-响应曲线的形状。所用的参照化合物为2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-6，7，8，9-四氢-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙醇水合物(美国专利5,352,784；实施例91)，预期的面积为所做61个试验的中值剂量数的总和。

对于所给定的实验和化合物，根据扣除了背景并采用参照调整的结果计算最低有效浓度。最低有效浓度(微摩尔)为待测化合物诱导固定浓度的待测细胞因子(通常IFN-α为20pg/mL，TNF-α为40pg/mL)具有响应的最低浓度。最高响应为剂量-响应中所产生的细胞因子的最高量(pg/ml)。

人类细胞中的细胞因子诱导

(高通量筛选)

对于高通量筛选，上述“人类细胞中细胞因子诱导”的测试方法进行如下变化。

用于培养的血液细胞的制备

通过静脉穿刺将健康捐赠人的全血收集到真空管或含有EDTA的注射器中。采用HISTOPAQUE-1077(Sigma，St.Louis，MO)或Ficoll-Paque Plus(Amersham Biosciences Piscataway，NJ)通过密度梯度离心从全血中分离出外周血单核细胞(PBMC)。将全血放置在含有密度梯度介质的Accuspin(Sigma)或LeucoSep(Greiner Bio-One，Inc.，Longwood，FL)离心分离玻璃试管中。将PBMC层收集起来，并采用DPBS或HBSS洗涤两次，并将其以4×10⁶细胞/mL的浓度重新悬浮于RPMI完全培养基中(最终细胞浓度的两倍)。将PBMC悬浮液加入96孔平底无菌组织培养板中。

化合物的制备

将化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)中。通常化合物的测定浓度在30-0.014μM范围内。板上的对照物包括仅含有培养基的细胞样品，仅含有DMSO的细胞样品(没有化合物)和含有如下参照化合物的细胞样品：2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-6，7，8，9-四氢-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙醇水合物(美国专利5,352,784；实施例91)。将7.5mM的待测化合物的溶液加入剂量板的第一个孔中，对于随后7个在DMSO中的浓缩液，连续稀释3倍。然后，将RPMI完全培养基加入待测化合物稀释液中，从而使化合物的最终浓度(60-0.028μM)比最终测试浓度范围高两倍。

培养

然后，将化合物溶液加入含有PBMC悬浮液的孔中，这使得待测化合物的浓度处于所需范围(通常为30-0.014μM)内，DMSO的浓度为0.4％。PBMC悬浮液的最终浓度为2×10⁶细胞/mL。在板上覆盖无菌塑料盖子，温和混合，然后在37℃的5％二氧化碳气氛中培养18至24小时。

分离

培养后，将各板在4℃下以1000rpm(约200g)离心10分钟。在4-plex Human Panel MSD MULTI-SPOT 96孔板上预涂由MesoScaleDiscovery，Inc.(MSD，Gaithersburg，MD)提供的适当捕集抗体。将无细胞上层培养液除去，并转移到MSD板中。通常测定新制样品，但是也可以将样品在分析前保存在-30至-70℃下。

干扰素-α和肿瘤坏死因子-α的分析

MSD MULTI-SPOT板的各个孔中含有人类TNF-α和人类IFN-α的捕集抗体，这些抗体已预涂于特定点上。每个孔包括四个点：一个人类TNF-α捕集抗体(MDS)点，一个人类IFN-α捕集抗体(PBL BiomedicalLaboratories，Piscataway，NJ)点和两个惰性牛血清白蛋白点。人类TNF-α捕集剂和探测抗体对来自MesoScale Discovery。人类IFN-α多型抗体(PBL Biomedical Laboratories)捕集除IFN-αF(IFNA21)以外所有类型的IFN-α。标样由重组人类TNF-α(R&D Systems，Minneapolis，MN)和IFN-α(PBL Biomedical Laboratories)构成。样品和单独标样在分析点加入各个MSD板中。所使用的两种人类IFN-α探测抗体(Cat.Nos.21112 &21100，PBL)的比率范围在2至1(重量∶重量)的范围内，从而测定IFN-α的浓度。细胞因子特异性探测抗体采用SULFO-TAG试剂(MSD)进行标记。在将经SULFO-TAG标记的探测抗体加入各个孔中后，利用MSD’s SECTOR HTS READER对各孔中的电化学发光水平进行读数。在采用已知细胞因子标样计算后，结果以pg/mL表示。

试验数据和分析

总的来说，试验数据包括TNF-α或IFN-α的浓度(y轴)与化合物浓度(x轴)的函数关系。

在给定试验中进行多步缩放，目的在于，减少同一试验中相关的板间变率(plate-to-plate variability)。首先，从各个读数中扣除较大的中值DMSO(DMSO对照孔)或试验背景(通常IFN-α为20pg/mL，TNF-α为40pg/mL)。扣除背景后的负值被设定为零。给定实验中的每个板中具有作为对照的参照化合物。这个对照用于计算试验中所有板曲线下的中值预期面积(median expected area)。各板的多步缩放因子被计算为：特定板上参照化合物的面积与全部试验的中值预期面积的比。然后，将各板的数据乘以对于所有板的多步缩放因子。仅报道了各板中含有0.5至2.0缩放因子的数据(用于细胞因子IFN-α、TNF-α二者)。对各板中具有上述间隔以外缩放因子的数据重新测算，直到它们的缩放因子在上述间隔内。上述方法对y轴数值进行缩放，但没有改变曲线的形状。所用的参照化合物为2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-6，7，8，9-四氢-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙醇水合物(美国专利5,352,784，实施例91)。中值预期面积为：作为给定试验的一部分的所有板的中值面积。

还可以进行第二步缩放以减少试验间的变率(多个试验间)。所有背景被扣除的数值乘以单一调整比率，从而减少各实验间的变率。调整比率为在新试验中的参照化合物的面积与基于先前实验中的平均值预期的参照化合物的面积(未经调整的数据)之间的比。这导致新数据的读数(y轴)缩放，但不会改变剂量-响应曲线的形状。所用的参照化合物为2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-6，7，8，9-四氢-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙醇水合物(美国专利5,352,784；实施例91)，预期面积为先前试验的中值剂量数的总和。

本文中所引用的专利、专利文献和出版物中公开的全部内容以单独插入形式通过引用全文插入本文中。本领域技术人员将认识到，对本发明进行各种修正和改变，并不会脱离本发明的范围和精神。应当理解到，本发明不应过度局限于本文所阐述的说明性实施方式和实施例，并且上述实施例和实施方式仅限于通过实施例进行表达，而本发明的范围仅通过以上权利要求书进行限定。

Claims

1.一种式I化合物：

其中：

R选自：

卤素、

羟基、

烷基、

烷烯基、

卤代烷基、

烷氧基、

烷硫基、和

-N(R₉)₂；

n是0-4的整数；

R₁选自：

氢、

-CH(R₁₁)-Ar、

-CH(R₁₁)-Ar′-R₄、

-CH(R₁₁)-Ar′-Y-R₄、

-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-Y-R₄、

-CH(R₁₁)-Ar′-R₅、

-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-R₅、

-X₁-Het、和

-X₁-N(R₈)-Q-R₄；

Ar选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基中的每个基团未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷烯基、烷氧基、亚甲基二氧、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、烷氨基和二烷基氨基的取代基取代；

Ar’选自亚芳基和杂亚芳基，所述亚芳基和杂亚芳基中的各个基团未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、烷氨基和二烷氨基的取代基取代；

Het是杂环，所述杂环未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、氰基、羟亚烷基氧亚烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基和氧代基的取代基取代；

X₁是C_1-6亚烷基，其可选被一个或多个-O-基团插入；

R₁₁选自氢和C_1-3亚烷基；

R₃选自：

-Z-R₄、

-Z-X-R₄、

-Z-X-Y-R₄、

-Z-X-Y-X-Y-R₄和

-Z-X-R₅；

m是0或1；前提条件是当m是1时，n是0或1；

X选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基和亚杂环基，其中，所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可选被亚芳基、杂亚芳基或亚杂环基插入或终止，并且可选被一个或多个-O-基团插入；

Y选自：

-O-、

-S(O)_0-2-、

-S(O)₂-N(R₈)-、

-C(R₆)-、

-C(R₆)-O-、

-O-C(R₆)-、

-O-C(O)-O-、

-N(R₈)-Q-、

-C(R₆)-N(R₈)-、

-O-C(R₆)-N(R₈)-、

-C(R₆)-N(OR₉)-、

-O-N(R₈)-Q-、

-O-N＝C(R₄)-、

-C(＝N-O-R₈)-、

-CH(-N(-O-R₈)-Q-R₄)-、

Z是键或-O-；

R₄选自氢、烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基，其中，所述烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基可以未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷基氧、杂芳基、杂芳基氧、杂芳基亚烷基氧、杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亚烷基氧和在烷基、烷烯基、烷炔基和杂环基的情况下的氧代基的取代基取代；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇为C_2-7亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

A选自-CH₂-、-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-和-N(-Q-R₄)-；

A’选自-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-N(-Q-R₄)-和-CH₂-；

V选自-C(R₆)-、-O-C(R₆)-、-N(R₈)-C(R₆)-和-S(O)₂-；

W选自键、-C(O)-和-S(O)₂-；并且

a和b独立地为1-6的整数，前提条件是a+b≤7；

或者一种上述化合物的药学上可接受盐。

2. 一种式II的化合物

其中：

G₁选自：

-C(O)-R′、

α-氨基酰基、

α-氨基酰基-α-氨基酰基、

-C(O)-O-R′、

-C(O)-N(R″)R′、

-C(＝NY′)-R′、

-CH(OH)-C(O)-OY′、

-CH(OC_1-4烷基)Y₀、

-CH₂Y₁和

-CH(CH₃)Y₁；

R’和R”独立地选自C_1-10烷基、C_3-7环烷基、苯基和苄基，其中所述各个基团未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、羰基、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-4亚烷基、杂芳基-C_1-4亚烷基、卤代-C_1-4亚烷基、卤代-C_1-4烷氧基、-O-C(O)-CH₃、-C(O)-O-CH₃、-C(O)-NH₂、-O-CH₂-C(O)-NH₂、-NH₂和-S(O)₂-NH₂的取代基取代，前提条件是R”也可以为氢；

Y’选自氢、C_1-6烷基和苄基；

Y₁选自N-单C_1-6烷基氨基、N，N-二C_1-6烷基氨基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和4-C_1-4烷基哌嗪-1-基；

R选自：

卤素、

羟基、

烷基、

烷烯基、

卤代烷基、

烷氧基、

烷硫基和

-N(R₉)₂；

n是0-4的整数；

R₁选自：

氢、

-CH(R₁₁)-Ar、

-CH(R₁₁)-Ar′-R₄、

-CH(R₁₁)-Ar′-Y-R₄、

-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-Y-R₄、

-CH(R₁₁)-Ar′-R₅、

-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-R₅、

-X₁-Het和

-X₁-N(R₈)-Q-R₄；

Ar’选自亚芳基和杂亚芳基，所述亚芳基和杂亚芳基中的每个基团未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、烷氨基和二烷氨基的取代基取代；

X₁是C_1-6亚烷基，其可选被一个或多个-O-基团插入；

R₁₁选自氢和C_1-3亚烷基；

R₃选自：

-Z-R₄、

-Z-X-R₄、

-Z-X-Y-R₄、

-Z-X-Y-X-Y-R₄和

-Z-X-R₅；

m是0或1；前提条件是当m是1时，n是0或1；

Y选自：

-O-、

-S(O)_0-2-、

-S(O)₂-N(R₈)-、

-C(R₆)-、

-C(R₆)-O-、

-O-C(R₆)-、

-O-C(O)-O-、

-N(R₈)-Q-、

-C(R₆)-N(R₈)-、

-O-C(R₆)-N(R₈)-、

-C(R₆)-N(OR₉)-、

-O-N(R₈)-Q-、

-O-N＝C(R₄)-、

-C(＝N-O-R₈)-、

-CH(-N(-O-R₈)-Q-R₄)-、

Z是键或-O-；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇为C_2-7亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

A选自-CH₂-、-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-和-N(-Q-R₄)-；

A’选自-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-N(-Q-R₄)-和-CH₂-；

V选自-C(R₆)-、-O-C(R₆)-、-N(R₈)-C(R₆)-和-S(O)₂-；

W选自键、-C(O)-和-S(O)₂-；并且

a和b独立地为1-6的整数，前提条件是a+b≤7；

或者一种上述化合物的药学上可接受盐。

3.如权利要求1或2所述的化合物或盐，其中，R₂为氢。

4.如权利要求1或2所述的化合物或盐，其中，R₂为乙基或丙基，R₁为氢。

5.一种式III的化合物或盐

其中：

G₂选自：

-X₂-C(O)-R′、

α-氨基酰基、

α-氨基酰基-α-氨基酰基、

-X₂-C(O)-O-R′、

-C(O)-N(R″)R′和

-S(O)₂-R′；

X₂选自键、-CH₂-O-、-CH(CH₃)-O-、-C(CH₃)₂-O-；和在-X₂-C(O)-O-R′的情况下的-CH₂-NH-；

R’和R”独立地选自C_1-10烷基、C_3-7环烷基、苯基和苄基，所述C_1-10烷基、C_3-7环烷基、苯基和苄基中各个基团未被取代或被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-4亚烷基、杂芳基-C_1-4亚烷基、卤代-C_1-4亚烷基、卤代-C_1-4烷氧基、-O-C(O)-CH₃、-C(O)-O-CH₃、-C(O)-NH₂、-O-CH₂-C(O)-NH₂、-NH₂和-S(O)₂-NH₂的取代基取代，前提条件是R”也可以是氢；

R选自：

卤素、

羟基、

烷基、

烷烯基、

卤代烷基、

烷氧基、

烷硫基和

-N(R₉)₂；

n是0-4的整数；

R₁选自：

氢、

-CH(R₁₁)-Ar、

-CH(R₁₁)-Ar′-R₄、

-CH(R₁₁)-Ar′-Y-R₄、

-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-Y-R₄、

-CH(R₁₁)-Ar′-R₅、

-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-R₅、

-X₁-Het和

-X₁-N(R₈)-Q-R₄；

Ar选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基中的各个基团未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷烯基、烷氧基、亚甲基二氧、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、烷氨基和二烷基氨基的取代基取代；

X₁是C_1-6亚烷基，其可选被一个或多个-O-基团插入；

R₁₁选自氢和C_1-3亚烷基；

R₃选自：

-Z-R₄、

-Z-X-R₄、

-Z-X-Y-R₄、

-Z-X-Y-X-Y-R₄和

-Z-X-R₅；

m是0或1；前提条件是当m是1时，n是0或1；

Y选自：

-O-、

-S(O)_0-2-、

-S(O)₂-N(R₈)-、

-C(R₆)-、

-C(R₆)-O-、

-O-C(R₆)-、

-O-C(O)-O-、

-N(R₈)-Q-、

-C(R₆)-N(R₈)-、

-O-C(R₆)-N(R₈)-、

-C(R₆)-N(OR₉)-、

-O-N(R₈)-Q-、

-O-N＝C(R₄)-、

-C(＝N-O-R₈)-、

-CH(-N(-O-R₈)-Q-R₄)-、

Z是键或-O-；

R₅选自

R₆选自＝O和＝S；

R₇为C_2-7亚烷基；

R₉选自氢和烷基；

R₁₀是C_3-8亚烷基；

A选自-CH₂-、-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-和-N(-Q-R₄)-；

A’选自-O-、-C(O)-、-S(O)_0-2-、-N(-Q-R₄)-和-CH₂-；

V选自-C(R₆)-、-O-C(R₆)-、-N(R₈)-C(R₆)-和-S(O)₂-；

W选自键、-C(O)-和-S(O)₂-；并且

a和b独立地为1-6的整数，前提条件是a+b≤7；

或者一种上述化合物的药学上可接受盐。

6.如权利要求1、2、3和5中任意一项所述的化合物或盐，其中，R₁为-CH(R₁₁)-Ar。

7.如权利要求6所述的化合物或盐，其中，R₁选自苄基、1-苯基乙基和吡啶基甲基，所述各个基团未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和卤素的取代基取代。

8.如权利要求7所述的化合物或盐，其中，R₁选自苄基、4-甲氧基苄基、1-苯基乙基和吡啶-3-基甲基。

9.如权利要求1、2、3或5中任意一项所述的化合物或盐，其中，R₁为-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-Y-R₄。

10.如权利要求9所述的化合物或盐，其中：

每个R₁₁为氢；

Ar’为亚苯基；

-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-Y-R₄中的Y为-NHQ-，上式中Q选自-C(O)-、-S(O)₂-、-C(R₆)-N(R₈)-、-S(O)₂-N(R₈)-、-C(O)-O-和-C(O)-S-；并且

-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-Y-R₄中的R₄选自烷基、芳基、杂芳基和芳基亚烷基，上式中，各个烷基、芳基、杂芳基未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基和卤素的取代基取代。

11.如权利要求1、2、3和5中任意一项所述的化合物或盐，其中，R₁为-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-R₅。

12.如权利要求11所述的化合物或盐，其中：

每个R₁₁为氢；

Ar’为亚苯基；和

-CH(R₁₁)-Ar′-CH(R₁₁)-R₅中的R₅为

上式中，A选自-CH₂-、-O-和-N(烷基)-，a和b各自独立地为1、2或3。

13.如权利要求12所述的化合物和盐，其中各个a和b为2。

14.如权利要求1、2、3和5中任意一项所述的化合物或盐，其中，R₁为-X₁-N(R₈)-Q-R₄。

15.如权利要求14所述的化合物或盐，其中

X₁为C_1-4亚烷基；

-X₁-N(R₈)-Q-R₄中的R₈为氢；

-X₁-N(R₈)-Q-R₄中的Q选自-C(O)-、-S(O)₂-、-C(R₆)-N(R₈)-和-S(O)₂-N(R₈)-；

-X₁-N(R₈)-Q-R₄中的R₄选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基和芳基亚烷基，上式中，各个烷基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基和卤素的取代基取代。

16.如权利要求14所述的化合物或盐，其中

X₁为C_1-4亚烷基；

-X₁-N(R₈)-Q-R₄中的R₈为C_1-10烷基或羟基-C_1-10亚烷基；

-X₁-N(R₈)-Q-R₄中的Q为键；

-X₁-N(R₈)-Q-R₄中的R₄选自烷基、芳基、芳基亚烷基和杂芳基亚烷基，上式中，烷基可选未被取代或被一个或多个独立地选自烷氧基和羟基的取代基取代。

17.如权利要求1、2、3和5中任意一项所述的化合物或盐，其中，R₁为-X₁-Het。

18.如权利要求17所述的化合物或盐，其中Het选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基和二氢异喹啉-(1H)-基，上述各个基团可选被一个或多个独立地选自烷基和羟基的取代基取代。

19.如权利要求1、2、3和5中任意一项所述的化合物或盐，其中，R₁为四氢吡喃基甲基。

20.如权利要求19所述的化合物或盐，其中，R₁为四氢-2H-吡喃-4-基甲基。

21.如权利要求1至20中任意一项所述的化合物或盐，其中，n为0，R₃为吡啶-3-基、3-羟基苯基、4-羟基甲基苯基或苯甲氧基。

22.如权利要求1至21中任意一项所述的化合物或盐，其中，n为0，R₃处于7-位。

23.如权利要求1至20中任意一项所述的化合物或盐，其中，m为0，R为羟基。

24.如权利要求1至20中任意一项所述的化合物或盐，其中，m和n都为0。

25.一种化合物，所述化合物选自4-氨基-1-苄基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇、4-氨基-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇、4-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇和4-氨基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇；或其药学上可接受盐。

26.一种化合物4-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-醇或其药学上可接受盐。

27.一种药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的权利要求1至26中任意一项所述的化合物或盐和药学上可接受载剂。

28.一种诱导动物中细胞因子生物合成的方法，所述方法包括，施予所述动物有效量的权利要求1至26中任意一项所述的化合物或盐或者权利要求27所述的药物组合物。

29.一种选择性诱导动物中IFN-α的生物合成的方法，所述方法包括，施予所述动物有效量的权利要求1至26中任意一项所述的化合物或盐或者权利要求27所述的药物组合物。

30.一种治疗动物中病毒疾病的方法，所述方法包括，施予所述动物治疗有效量的权利要求1至26中任意一项所述的化合物或盐或者权利要求27所述的药物组合物。

31.一种治疗动物中病毒疾病的方法，所述方法包括，施予所述动物治疗有效量的权利要求1至26中任意一项所述的化合物或盐或者权利要求27所述的药物组合物；并且选择性诱导所述动物中IFN-α的生物合成。

32.一种治疗动物中肿瘤疾病的方法，所述方法包括，施予所述动物治疗有效量的权利要求1至26中任意一项所述的化合物或盐或者权利要求27所述的药物组合物。

33.一种治疗动物中肿瘤疾病的方法，所述方法包括，施予所述动物治疗有效量的权利要求1至26中任意一项所述的化合物或盐或者权利要求27所述的药物组合物；并且选择性诱导所述动物中IFN-α的生物合成。