JP2008535832A - ピラゾロピリジン−1,4−ジアミン、およびそのアナログ - Google Patents
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Abstract
動物において、並びにウイルス性及び新生物性疾患を含めた疾患の処置においてサイトカインの生合成を誘導するための、ピラゾロピリジン−1,4−ジアミン、並びに、例えばピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1,4−ジアミン、ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1,4−ジアミン、6,7,8,9−テトラヒドロピラゾロ[3,4−c]キノリン−1,4−ジアミン及びピラゾロ[3,4−c]ナフチリジン−1,4−ジアミンのようなそのアナログ、これらの化合物、中間体を含有する薬学的組成物、これらの化合物を作製する方法、並びにこれらの化合物を免疫調節剤として使用する方法が開示される。
Description
(関連出願への相互参照)
本発明は、2005年4月1日に出願された米国仮特許出願番号第60/667,828号の優先権を主張しており、それは本明細書中に参考として援用される。
本発明は、2005年4月1日に出願された米国仮特許出願番号第60/667,828号の優先権を主張しており、それは本明細書中に参考として援用される。
(背景)
特定の化合物は、免疫反応調節剤(IRM)として有用であり、種々の疾患の処置において免疫反応調節剤を有用とすることが明らかとなっている。しかし、サイトカインの生合成の誘導又はその他の手段によって免疫反応を調節する能力を有する化合物が依然として注目されており、必要とされている。
特定の化合物は、免疫反応調節剤(IRM)として有用であり、種々の疾患の処置において免疫反応調節剤を有用とすることが明らかとなっている。しかし、サイトカインの生合成の誘導又はその他の手段によって免疫反応を調節する能力を有する化合物が依然として注目されており、必要とされている。
(要旨)
本発明は、動物においてサイトカインの生合成を誘導するのに有用である新しいクラスの化合物を提供する。このような化合物は、以下の化学式の化合物に基づくものであり:
本発明は、動物においてサイトカインの生合成を誘導するのに有用である新しいクラスの化合物を提供する。このような化合物は、以下の化学式の化合物に基づくものであり:
化学式Iの化合物は、動物に投与された時にサイトカインの生合成を誘導し(例えば、少なくとも1つのサイトカインの合成を誘導し)、その他の方法で免疫反応を調節する能力のために、免疫反応調節剤として有用である。これにより、この化合物は、免疫反応におけるこのような変化に反応するウイルス性疾患及び腫瘍のような種々の条件の処置において有用となる。
本発明は更に、化学式Iの化合物の有効量を含有する薬学的組成物、並びに化学式Iの化合物の有効量を動物に投与することによって、動物におけるサイトカインの生合成を誘導する、動物におけるウイルス感染又は疾患を処置する、及び/又は動物における新生物性疾患を処置する方法を提供する。
加えて、化学式Iの化合物を合成する方法、及びこれらの化合物の合成に有用な中間体も提供される。
本明細書で使用する冠詞「a」、「an」及び「the」、並びに「少なくとも1つ」及び「1つ以上」という表現は交換可能に使用される。
「含む」という用語及びその語尾変化形は、それらの用語が明細書及び請求項で使用される場合に、限定的な意味を有さない。
本発明の上記の要約は、本発明の全ての開示された実施形態又は全ての実施を説明するものとして意図されない。以下の説明では、説明的な実施形態をより具体的に例示する。説明中の幾つかの箇所では、列挙する実施例を介して目安が示されるが、これらの実施例は種々に組み合わせて使用することができる。各例において、言及する一覧は代表的な群として役割を果たすだけのものであり、排他的な一覧として解釈してはならない。
(発明の例示的な実施形態の詳細な説明)
本発明は、以下の化学式Iの化合物:
本発明は、以下の化学式Iの化合物:
化合物;並びにそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、以下の化学式Iの化合物であって:
R1は:
−R4、
−Y−R4、
−X−N(R8)−Y−R4、
−X−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−O−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−S(O)2−N(R8)−R4、
−X−O−R4、及び
−X−R5、
からなる群から選択され;
R1’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、R1’が結合する窒素原子の間に少なくとも2つの炭素原子を含有するか;
或いは、R1及びR1’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
Aは、−CH(R8)−、−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、及び−N(X−N(R8)−Y−R4)−からなる群から選択され;
XはC2−20アルキレンであり;
Yは、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−、及び−C(R6)−N(R11)−からなる群から選択され;R11は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか;或いは、R11及びR4は、R11が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
a及びbは独立して1〜4の整数であるが、但し、Aが−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、又は−N(X−N(R8)−Y−R4)−である場合には、a及びbが独立して2〜4の整数であることを条件とし;
RA及びRBはそれぞれ独立して:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−N(R9)2、
からなる群から選択されるか;
或いは、RA及びRBは、一緒になった場合、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有する縮合アリール又はヘテロアリール環を形成し、該アリール又はヘテロアリール環は、未置換であるか、又は1つ以上のR’基によって置換されるか;
或いは、RA及びRBは、一緒になった場合、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を場合により含有し、未置換であるか、又は1つ以上のR基によって置換される、縮合5〜7員飽和環を形成し;
Rは:
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−N(R9)2、
からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、R1がR4であり、R4が置換アルキル基であり、該置換基が、該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、アルキル基が、該置換基と、R1が結合する窒素の間に少なくとも2つの炭素を含有することを条件とし;
R5は:
R6は、=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
R’は非妨害置換基であり;
R’’は水素又は非妨害置換基である、
化合物を提供するか;或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式IIの化合物であって:
R1は:
−R4、
−Y−R4、
−X−N(R8)−Y−R4、
−X−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−O−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−S(O)2−N(R8)−R4、
−X−O−R4、及び
−X−R5、
からなる群から選択され;
R1’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、R1’が結合する窒素原子の間に少なくとも2つの炭素原子を含有するか;
或いは、R1及びR1’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
Aは、−CH(R8)−、−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、及び−N(X−N(R8)−Y−R4)−からなる群から選択され;
XはC2−20アルキレンであり;
Yは、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−、及び−C(R6)−N(R11)−からなる群から選択され;R11は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか;或いは、R11及びR4は、R11が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
a及びbは独立して1〜4の整数であるが、但し、Aが−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、又は−N(X−N(R8)−Y−R4)−である場合には、a及びbが独立して2〜4の整数であることを条件とし;
RA及びRBはそれぞれ独立して:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−N(R9)2、
からなる群から選択されるか;
或いは、RA及びRBは、一緒になった場合、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有する縮合アリール又はヘテロアリール環を形成し、該アリール又はヘテロアリール環は、未置換であるか、又は1つ以上のR’基によって置換されるか、又は1つのR3基によって置換されるか、又は1つのR3基及び1つのR基によって置換されるか;
或いは、RA及びRBは、一緒になった場合、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を場合により含有し、未置換であるか、又は1つ以上のR基によって置換される、縮合5〜7員飽和環を形成し;
Rは:
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−N(R9)2、
からなる群から選択され;
R2は:
−R4’、
−X’−R4’、
−X’−Y’−R4’、及び
−X’−R5’、
からなる群から選択され;
R3は:
−Z−R4’、
−Z−X’−R4’、
−Z−X’−Y’−R4’、
−Z−X’−Y’−X’−Y’−R4’、及び
−Z−X’−R5’、
からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、R1がR4であり、R4が置換アルキル基であり、置換基が、アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、アルキル基が、置換基と、R1が結合する窒素の間に少なくとも2つの炭素を含有することを条件とし;
R4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
R5は:
R6は、=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
R10はC3−8アルキレンであり;
A’は、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、及び−N(R4)−からなる群から選択され;
A’’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−、及び−CH2−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ1つ以上の−O−基で場合により中断されてもよく;
Y’は:
Zは結合又は−O−であり;
c及びdは独立して1〜6の整数であるが、但し、c+dが≦7であることを条件とする、
化合物を提供するか;或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式IIIの化合物であって:
R1は:
−R4、
−Y−R4、
−X−N(R8)−Y−R4、
−X−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−O−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−S(O)2−N(R8)−R4、
−X−O−R4、及び
−X−R5、
からなる群から選択され;
R1’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、R1’が結合する窒素原子の間に少なくとも2つの炭素原子を含有するか;
或いは、R1及びR1’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
Aは、−CH(R8)−、−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、及び−N(X−N(R8)−Y−R4)−からなる群から選択され;
XはC2−20アルキレンであり;
Yは、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−、及び−C(R6)−N(R11)−からなる群から選択され;R11は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか;或いは、R11及びR4は、R11が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
a及びbは独立して1〜4の整数であるが、但し、Aが−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、又は−N(X−N(R8)−Y−R4)−である場合には、a及びbが独立して2〜4の整数であることを条件とし;
RA及びRBはそれぞれ独立して:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−N(R9)2、
からなる群から選択され;
R2は:
−R4’、
−X’−R4’、
−X’−Y’−R4’、及び
−X’−R5’、
からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、R1がR4であり、R4が置換アルキル基であり、置換基が、アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、アルキル基が、置換基と、R1が結合する窒素の間に少なくとも2つの炭素を含有することを条件とし;
R4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
R5は:
R6は、=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
R10はC3−8アルキレンであり;
A’は、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、及び−N(R4)−からなる群から選択され;
A’’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−、及び−CH2−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ1つ以上の−O−基で場合により中断されてもよく;
Y’は:
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式IVの化合物であって:
R1は:
−R4、
−Y−R4、
−X−N(R8)−Y−R4、
−X−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−O−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−S(O)2−N(R8)−R4、
−X−O−R4、及び
−X−R5、
からなる群から選択され;
R1’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、R1’が結合する窒素原子の間に少なくとも2つの炭素原子を含有するか;
或いは、R1及びR1’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
Aは、−CH(R8)−、−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、及び−N(X−N(R8)−Y−R4)−からなる群から選択され;
XはC2−20アルキレンであり;
Yは、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−、及び−C(R6)−N(R11)−からなる群から選択され;R11は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか;或いは、R11及びR4は、R11が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
a及びbは独立して1〜4の整数であるが、但し、Aが−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、又は−N(X−N(R8)−Y−R4)−である場合には、a及びbが独立して2〜4の整数であることを条件とし;
Rは:
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−N(R9)2、
からなる群から選択され;
nは0〜4の整数であり;
R2は:
−R4’、
−X’−R4’、
−X’−Y’−R4’、及び
−X’−R5’、
からなる群から選択され;
R3は:
−Z−R4’、
−Z−X’−R4’、
−Z−X’−Y’−R4’、
−Z−X’−Y’−X’−Y’−R4’、及び
−Z−X’−R5’、
からなる群から選択され;
mは0又は1であるが、但し、mが1の場合には、nが0又は1であることを条件とし;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、R1がR4であり、R4が置換アルキル基であり、置換基が、アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、アルキル基が、置換基と、R1が結合する窒素の間に少なくとも2つの炭素を含有することを条件とし;
R4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
R5は:
R6は、=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
R10はC3−8アルキレンであり;
A’は、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、及び−N(R4)−からなる群から選択され;
A’’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−、及び−CH2−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ1つ以上の−O−基で場合により中断されてもよく;
Y’は:
Zは結合又は−O−であり;
c及びdは独立して1〜6の整数であるが、但し、c+dが≦7であることを条件とする、
化合物を提供するか;或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式Vの化合物であって:
R1は:
−R4、
−Y−R4、
−X−N(R8)−Y−R4、
−X−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−O−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−S(O)2−N(R8)−R4、
−X−O−R4、及び
−X−R5、
からなる群から選択され;
R1’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、R1’が結合する窒素原子の間に少なくとも2つの炭素原子を含有するか;
或いは、R1及びR1’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
Aは、−CH(R8)−、−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、及び−N(X−N(R8)−Y−R4)−からなる群から選択され;
XはC2−20アルキレンであり;
Yは、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−、及び−C(R6)−N(R11)−からなる群から選択され;R11は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか;或いは、R11及びR4は、R11が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
a及びbは独立して1〜4の整数であるが、但し、Aが−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、又は−N(X−N(R8)−Y−R4)−である場合には、a及びbが独立して2〜4の整数であることを条件とし;
Rは:
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−N(R9)2、
からなる群から選択され;
nは0〜4の整数であり;
R2は:
−R4’、
−X’−R4’、
−X’−Y’−R4’、及び
−X’−R5’、
からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、R1がR4であり、R4が置換アルキル基であり、置換基が、アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、アルキル基が、置換基と、R1が結合する窒素の間に少なくとも2つの炭素を含有することを条件とし;
R4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
R5は:
R6は、=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
R10はC3−8アルキレンであり;
A’は、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、及び−N(R4)−からなる群から選択され;
A’’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−、及び−CH2−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ1つ以上の−O−基で場合により中断されてもよく;
Y’は:
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式VI、VII、VIII及びIXからなる群から選択される化合物であって:
R1は:
−R4、
−Y−R4、
−X−N(R8)−Y−R4、
−X−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−O−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−S(O)2−N(R8)−R4、
−X−O−R4、及び
−X−R5、
からなる群から選択され;
R1’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、R1’が結合する窒素原子の間に少なくとも2つの炭素原子を含有するか;
或いは、R1及びR1’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
Aは、−CH(R8)−、−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、及び−N(X−N(R8)−Y−R4)−からなる群から選択され;
XはC2−20アルキレンであり;
Yは、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−、及び−C(R6)−N(R11)−からなる群から選択され;R11は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか;或いは、R11及びR4は、R11が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
a及びbは独立して1〜4の整数であるが、但し、Aが−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、又は−N(X−N(R8)−Y−R4)−である場合には、a及びbが独立して2〜4の整数であることを条件とし;
Rは:
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−N(R9)2、
からなる群から選択され;
pは0〜3の整数であり;
R2は:
−R4’、
−X’−R4’、
−X’−Y’−R4’、及び
−X’−R5’、
からなる群から選択され;
R3は:
−Z−R4’、
−Z−X’−R4’、
−Z−X’−Y’−R4’、
−Z−X’−Y’−X’−Y’−R4’、及び
−Z−X’−R5’、
からなる群から選択され;
mは0又は1であるが、但し、mが1の場合には、nが0又は1であることを条件とし;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、R1がR4であり、R4が置換アルキル基であり、置換基が、アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、アルキル基が、置換基と、R1が結合する窒素の間に少なくとも2つの炭素を含有することを条件とし;
R4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
R5は:
R6は、=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
R10はC3−8アルキレンであり;
A’は、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、及び−N(R4)−からなる群から選択され;
A’’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−、及び−CH2−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ1つ以上の−O−基で場合により中断されてもよく;
Y’は:
Zは結合又は−O−であり;
c及びdは独立して1〜6の整数であるが、但し、c+dが≦7であることを条件とする、
化合物を提供するか;或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式X、XI、XII及びXIIIからなる群から選択される化合物であって:
R1は:
−R4、
−Y−R4、
−X−N(R8)−Y−R4、
−X−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−O−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−S(O)2−N(R8)−R4、
−X−O−R4、及び
−X−R5、
からなる群から選択され;
R1’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、R1’が結合する窒素原子の間に少なくとも2つの炭素原子を含有するか;
或いは、R1及びR1’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
Aは、−CH(R8)−、−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、及び−N(X−N(R8)−Y−R4)−からなる群から選択され;
XはC2−20アルキレンであり;
Yは、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−、及び−C(R6)−N(R11)−からなる群から選択され;R11は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか;或いは、R11及びR4は、R11が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
a及びbは独立して1〜4の整数であるが、但し、Aが−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、又は−N(X−N(R8)−Y−R4)−である場合には、a及びbが独立して2〜4の整数であることを条件とし;
Rは:
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−N(R9)2、
からなる群から選択され;
pは0〜3の整数であり;
R2は:
−R4’、
−X’−R4’、
−X’−Y’−R4’、及び
−X’−R5’、
からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、R1がR4であり、R4が置換アルキル基であり、置換基が、アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、アルキル基が、置換基と、R1が結合する窒素の間に少なくとも2つの炭素を含有することを条件とし;
R4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
R5は:
R6は、=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
R10はC3−8アルキレンであり;
A’は、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、及び−N(R4)−からなる群から選択され;
A’’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−、及び−CH2−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ1つ以上の−O−基で場合により中断されてもよく;
Y’は:
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式XIVの化合物であって:
X1は結合又はC1−4アルキレンであり;
A1は、−N(R8)−及び−N(−Y−R4)−からなる群から選択され;
Yは、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−、及び−C(R6)−N(R11)−からなる群から選択され;R11は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか;或いは、R11及びR4は、R11が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
Aは、−CH(R8)−、−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、及び−N(X−N(R8)−Y−R4)−からなる群から選択され;
a及びbは独立して1〜4の整数であるが、但し、Aが−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、又は−N(X−N(R8)−Y−R4)−である場合には、a及びbが独立して2〜4の整数であることを条件とし;
XはC2−20アルキレンであり;
R1’、R2、R4、R6、R8、RA1及びRB1は、上記の化学式IIのように定義される、
化合物を提供するか;或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式XVの化合物であって:
Gは:
−C(O)−R’’’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−C(O)−O−R’’’、
−C(O)−N(R’’’’)R’’’、
−C(=NY2)−R’’’、
−CH(OH)−C(O)−OY2、
−CH(OC1−4アルキル)Y0、
−CH2Y1、及び、
−CH(CH3)Y1、
からなる群から選択され;
R’’’及びR’’’’は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、及び2−フェニルエチルからなる群から独立して選択され、これらはそれぞれ、未置換である場合もあれば、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−6アルキレニル、ヘテロアリール−C1−6アルキレニル、ハロ−C1−6アルキレニル、ハロ−C1−6アルコキシ、−O−C(O)−CH3、−C(O)−O−CH3、−C(O)−NH2、−O−CH2−C(O)−NH2、−NH2、及び−S(O)2−NH2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換される場合もあるが、但し、R’’’’は水素であってもよいことを条件とし;
α−アミノアシルは、ラセミ、D−及びL−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり;
Y2は、水素、C1−6アルキル、及びベンジルからなる群から選択され;
Y0は、C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキレニル、アミノ−C1−4アルキレニル、モノ−N−C1−6アルキルアミノ−C1−4アルキレニル、及びジ−N,N−C1−6アルキルアミノ−C1−4アルキレニルからなる群から選択され;
Y1は、モノ−N−C1−6アルキルアミノ、ジ−N,N−C1−6アルキルアミノ、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、及び4−C1−4アルキルピペラジン−1−イルからなる群から選択され;
R1、R1’、R2、RA1及びRB1は、上記の化学式IIのように定義される、
化合物を提供するか;或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、以下の化学式XVIの化合物であって:
本明細書において「非妨害」とは、非妨害置換基を含めた化合物又は塩が1つ以上のサイトカインの生合成を調節する(例えば、誘導する)機能が、その非妨害置換基によって分解されないことを意味する。非妨害R’基の例には、R及びR3について本明細書に記載したもの基が含まれる。非妨害R’’基の例には、R2について本明細書に記載したもの基が含まれる。
本明細書で使用される「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」という用語及び「アルク−」という接頭語は、直鎖及び分岐鎖基及びシクロアルキル及びシクロアルケニルのような環状基を含む。特に記載がない限り、これらの基は1〜20個の炭素原子を含み、アルケニル基は2〜20個の炭素原子を、アルキニル基は2〜20個の炭素原子を含有する。幾つかの実施形態において、これらの基は合計10個以下の炭素原子、8個以下の炭素原子、6個以下の炭素原子又は4個以下の炭素原子を有する。環状基は単環式であってもよければ、多環式であってもよく、好ましくは3〜10環の炭素原子を有する。代表的な環状基には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、置換及び未置換ボルニル、ノルボルニル、及びノルボルネニルが含まれる。
特に指示がない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、上で定義した「アルキル」、「アルケニル」基、及び「アルキニル」基の二価形態である。「アルキレニル」、「アルケニレニル」、及び「アルキニレニル」という用語は、「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」がそれぞれ置換された場合に使用される。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合するアルキレン成分を含む。
「ハロアルキル」という用語は、過フッ素化基を含めた、1つ以上のハロゲン原子で置換される基を含む。これは又、「ハロ−」という接頭辞を含めたその他の基にも当てはまる。好適なハロアルキル基の例には、クロロメチル、トリフルオロメチル等がある。
本明細書で使用される「アリール」という用語には、炭素環式の芳香環又は環系が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル及びインデニルが含まれる。
特に指示がない限り、「ヘテロ原子」という用語は、O、S又はN原子を指す。
「ヘテロアリール」という用語には、少なくとも1つの環ヘテロ原子(例えば、O、S、N)を含有する芳香環又は環系が含まれる。幾つかの実施形態において、「ヘテロアリール」という用語は、2〜12個の炭素原子、1〜3個の環、1〜4個のヘテロ原子、並びにヘテロ原子としてO、S及びNを含有する環又は環系が含まれる。好適なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンズオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、1−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等が含まれる。
「複素環」という用語は、少なくとも1つの環へテロ原子(例えば、O、S、N)を含有する非芳香環又は環系が含まれ、上記のヘテロアリール基の完全飽和及び部分不飽和の誘導体全てが含まれる。幾つかの実施形態において、「複素環」という用語は、2〜12個の炭素原子、1〜3個の環、1〜4個のヘテロ原子並びにヘテロ原子としてO、S及びNを含有する環又は環系が含まれる。代表的な複素環基には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、1,1−ジオキソチオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル(アゼパニル)、1,4−オキサゼパニル、ホモピペラジニル(ジアゼパニル)、1,3−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−(1H)−イル、オクタヒドロイソキノリン−(1H)−イル、ジヒドロキノリン−(2H)−イル、オクタヒドロキノリン−(2H)−イル、ジヒドロ−1H−イミダゾリル、3−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イル等が含まれる。
「複素環」という用語には、二環式及び三環式複素環系が含まれる。このような環系には、縮合及び/又は架橋環及びスピロ環が含まれる。縮合環には、飽和又は部分飽和環に加えて、例えばベンゼン環のような芳香環が含まれてもよい。スピロ環には、1個のスピロ原子により結合した2個の環及び2個のスピロ原子により結合した3個の環が含まれる。
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」及び「ヘテロシクリレン」という用語は、上で定義した「アリール」、「ヘテロアリール」及び「複素環」基の二価形態である。「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」及び「ヘテロシクリレニル」という用語は、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」及び「ヘテロシクリレン」がそれぞれ置換された場合に使用される。例えば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が結合するアリーレン部分を含む。
「縮合アリール環」という用語には、縮合炭素環式芳香環又は環系が含まれる。縮合アリール環の例には、ベンゾ、ナフト、フルオレノ、及びイデノが含まれる。
「縮合ヘテロアリール環」には、S及びNから選択される1つのヘテロ原子を含有する5員又は6員芳香環の縮合形態が含まれる。
「縮合5〜7員飽和環」という用語には、環が縮合されている結合を除いて完全に飽和している環が含まれる。
本明細書に記載の何れかの化学式において、基(又は置換基若しくは可変基)が、2回以上存在する場合、各基は(又は置換基若しくは可変基)は、明示的に言及されていてもいなくても、独立して選択される。例えば、化学式−N(R9)2の場合、各R9基は独立して選択される。別の例において、R2及びR3基が何れも存在し、それぞれがY’基を含有し、各Y’基がR8基を含有する場合、各Y’基は独立して選択され、各R8基は独立して選択される。
本発明は、異性体(例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー)、溶媒化合物、多形体、プロドラッグ等を含めた、薬学的に許容される形態の何れかにおいて、本明細書に記載の化合物及びその塩を含む。特に、化合物が光学活性を有する場合、本発明には具体的にその化合物のエナンチオマー並びにそのエナンチオマーのラセミ混合物のそれぞれが含まれる。「化合物」という用語には、明示的に言及されていてもいなくても、このような形態の何れか又は全てが含まれることが理解されるはずである(但し、「塩」は明示的に言及されることがある)。
「プロドラッグ」という用語は、上述の塩、溶媒化合物、多形体又は異性体形態の何れかを含めた、in vivoで変換されて免疫反応調節化合物を産生することができる化合物を意味する。プロドラッグそれ自体が、上述の塩、溶媒化合物、多形体又は異性体形態の何れかを含めた、免疫反応調節化合物である場合もある。変換は、種々の機序、例えば化学的(例えば、血中での加溶媒分解又は加水分解)又は酵素的な生体内変化を介して生じる場合がある。プロドラッグの使用に関する考察は、T. Higuchi and W. Stella, ”Pro−drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series及びBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されている。
例えば、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、C1−8アルキル、C2−12アルカノイルオキシメチル、4〜9個の炭素原子を有する1−(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)エチル、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−C1−2アルキルアミノC2−3アルキル(β−ジメチルアミノエチル等)、カルバモイル−C1−2アルキル、N,N−ジC1−2アルキルカルバモイル−C1−2アルキル、及びピペリジノ−、ピロリジノ−、又はモルホリノC2−4アルキルのような基で置換することによって形成されたエステルを含んでもよい。
本発明の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、C1−6アルカノイルオキシメチル、1−(C1−6アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−(C1−6アルカノイルオキシ)エチル、C1−6アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1−6アルコキシカルボニル)アミノメチル、スクシノイル、C1−6アルカノイル、α−アミノC1−4アルカノイル、アリールアシル、及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルのような基で置換することによって形成してもよく、各α−アミノアシル基は、天然のL−アミノ酸、P(O)(OH)2、P(O)(O−C1−6アルキル)2、又はグリコシル(炭水化物のヘミアセタール形態の水酸基を除去することにより得られる遊離基)から独立して選択される。
本発明の化合物のプロドラッグは又、4位のアミノ基(及び/又は別の位置のアミノ基)の水素原子を、R’’’−カルボニル、R’’’−O−カルボニル、N(R’’’’)(R’’’−カルボニル、−C(=NY2)−R’’’のような基で置換することによって形成されてもよく、R’’’及びR’’’’はそれぞれ独立して、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又は2−フェニルエチル、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−C(OH)C(O)OY2(式中、Y2はH、C1−6アルキル、又はベンジルである)、−C(OY4)Y0(式中、Y4はC1−4アルキルであり、Y0はC1−6アルキル、カルボキシC1−6アルキル、アミノC1−4アルキル、又はモノ−N−若しくはジ−N,N−C1−6アルキルアミノC1−4アルキルである)、−C(Y5)Y1(式中、Y5はH又はメチルであり、Y1はモノ−N−若しくはジ−N,N−C1−6アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、又は4−C1−4アルキルピペラジン−1−イルである)である。
特定の実施形態の場合、4位のアミノ基(及び/又は別の位置のアミノ基)の水素原子は、Ra’’’−カルボニル、Ra’’’−O−カルボニル、N(Ra’’’’)(Ra’’’)−カルボニルのような基で置換されてもよく、Ra’’’及びRa’’’’はそれぞれ独立して、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、ベンジルであるか、或いはRa’’’カルボニルは、天然のα−アミノアシル若しくは天然のα−アミノアシル−天然α−アミノアシル、−C(OH)C(O)OY2(式中、Y2はH、C1−6アルキル、又はベンジルである)、−C(OY4)Y0a(式中、Y4はC1−4アルキルであり、Y0aはC1−6アルキル、カルボキシC1−6アルキル、アミノC1−4アルキル、又はモノ−N−若しくはジ−N,N−C1−6アルキルアミノアルキルである)、−C(Y5)Y1a(式中、Y5はH又はメチルであり、Y1aはモノ−N−又はジ−N,N−C1−6アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−1−イル、又はピロリジン−1−イルである)である。
本発明の化合物(中間体を含む)は、種々の互変異性体形態で存在する場合があり、このような全ての形態は、本発明の適用範囲内に包含される。「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、低エネルギーバリアを介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、陽子互変異性体(プロトトロピー互変異性体)には、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のような、陽子の泳動を介する相互転換が含まれる。本発明の化合物が2位において水素原子を有する場合、2位と3位の間において陽子泳動が行われる場合がある。
本発明の化合物は、非溶媒和形態で、並びに水、エタノール等のような薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する場合がある。本発明は、溶媒和及び非溶媒和形態の両方を包含する。
本明細書に提示される化合物の何れにおいても、その実施形態の何れかにおける以下の可変基(例えば、RA、RB、RA1,RB1、R、R1、R2、m、n、p、G、Q、X、Y、Z等)の各1つは、当業者であれば理解する通り、実施形態の何れかにおけるその他の可変基の何れか1つ以上と組み合わせてもよく、本明細書に記載の化合物の何れか1つに結合してもよい。その結果得られる可変基の組み合わせのそれぞれが、本発明の実施形態である。
特定の実施形態(例えば化学式1)において、RA及びRBは、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、及び−N(R9)2からなる群からそれぞれ独立して選択されるか;
或いは、RA及びRBは、一緒になった場合、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有する縮合アリール環若しくはヘテロアリール環であり、アリール環若しくはヘテロアリール環は、未置換であるか、又は1つ以上のR’基によって置換されるか;
或いは、RA及びRBは、一緒になった場合、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を場合により含有し、未置換であるか、又は1つ以上のR基によって置換される、縮合5〜7員飽和環である。
或いは、RA及びRBは、一緒になった場合、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有する縮合アリール環若しくはヘテロアリール環であり、アリール環若しくはヘテロアリール環は、未置換であるか、又は1つ以上のR’基によって置換されるか;
或いは、RA及びRBは、一緒になった場合、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を場合により含有し、未置換であるか、又は1つ以上のR基によって置換される、縮合5〜7員飽和環である。
特定の実施形態(例えば、化学式II、XIV、XV又はXVI)において、RA1及びRB1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、及び−N(R9)2からなる群からそれぞれ独立して選択されるか;
或いは、RA1及びRB1は、一緒になった場合、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有する縮合アリール又はヘテロアリール環であり、該アリール又はヘテロアリール環は、未置換であるか、又は1つのR3基によって置換されるか、又は1つのR3基及び1つのR基によって置換されるか;
或いは、RA1及びRB1は、一緒になった場合、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を場合により含有し、未置換であるか、又は1つ以上のR基によって置換される、縮合5〜7員飽和環である。
或いは、RA1及びRB1は、一緒になった場合、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有する縮合アリール又はヘテロアリール環であり、該アリール又はヘテロアリール環は、未置換であるか、又は1つのR3基によって置換されるか、又は1つのR3基及び1つのR基によって置換されるか;
或いは、RA1及びRB1は、一緒になった場合、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を場合により含有し、未置換であるか、又は1つ以上のR基によって置換される、縮合5〜7員飽和環である。
特定の実施形態(例えば、化学式I、又は化学式II、XIV、XV若しくはXVI)において、RA及びRBは、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、及び−N(R9)2からなる群からそれぞれ独立して選択される。
特定の実施形態(例えば、化学式I、又は化学式II、XIV、XV若しくはXVI)において、RA及びRB又はRA1及びRB1は、縮合アリール又はヘテロアリール環を形成する。
特定の実施形態(例えば、化学式I)において、RA及びRBは、一緒になって縮合アリール環を形成し、該環は、未置換であるか、又は1、2、3若しくは4個のR’基によって置換されるベンゾ環である。
特定の実施形態(例えば、化学式I、又は化学式II、XIV、XV若しくはXVI)において、RA及びRB又はRA1及びRB1は、縮合アリール環を形成する。特定の実施形態において、縮合アリール環はベンゾである。
特定の実施形態(例えば、化学式II、XIV、XV又はXVI)において、RA1及びRB1は、一緒になって縮合アリール環を形成し、該環は、未置換であるか、又は1つ以上のR基によって置換されるか、又は1つのR3基によって置換されるか、又は1つのR3基及び1つのR基によって置換されるベンゾ環である。
特定の実施形態(例えば、化学式I又は化学式II)において、RA及びRB又はRA1及びRB1は、縮合ヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態において、縮合ヘテロアリール環はピリド又はチエノである。特定の実施形態において、縮合ヘテロアリール環はピリドである。これらの実施形態の内の特定のものにおいて、ピリド環は
特定の実施形態(例えば、化学式又は化学式II)において、RA及びRB又はRA1及びRB1は、縮合5〜7員飽和環である。特定の実施形態において、この環は、シクロヘキサン環である。
特定の実施形態(例えば、化学式又は化学式II)において、RA及びRB又はRA1及びRB1は、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有する縮合5〜7員飽和環である。特定の実施形態において、この環は、テトラヒドロピリド又はジヒドロチエノである。特定の実施形態において、ヘテロ原子はNである。特定の実施形態において、この環はテトラヒドロピリドである。これらの実施形態の内の特定のものにおいて、この環は、
特定の実施形態(例えば、化学式III)において、RA2及びRB2は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、及び−N(R9)2からなる群からそれぞれ独立して選択される。
特定の実施形態(例えば、化学式III)において、RA2及びRB2は独立して水素又はアルキルである。
特定の実施形態(例えば、化学式III)において、RA2及びRB2はメチルである。
特定の実施形態(例えば、化学式X〜XIIIの何れか1つ)において、Rは、アルキル及びハロアルキルからなる群から選択される。
特定の実施形態(例えば、Rが存在する化学式I、II、IV〜IX、XIV、XV、及びXVIの上記の実施形態の何れか1つを含む)において、Rは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、及びヒドロキシからなる群から選択される。
特定の実施形態(例えば、Rが存在する化学式I、II、IV〜IX、XIV、XV、及びXVIの上記の実施形態の何れか1つを含む)において、Rはヒドロキシである。
特定の実施形態(例えば、化学式IV又はV)の場合、nは0である。
特定の実施形態(例えば、化学式IV)の場合、nは0であり、mは1である。
特定の実施形態(例えば、化学式VI〜XIIIの何れか1つ)の場合、pは0である。
R3を含む上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態(例えば、化学式II、IV、VI〜IX、XIV、XV、及びXVIの何れか1つ)の場合、R3は、アルキルスルホニルアルキレンオキシ、アルキルスルホニルアミノアルキレンオキシ、アルキルカルボニルアミノアルキレンオキシ、アリール、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、複素環オキシ、複素環アルキレンオキシ、及び複素環カルボニルアルキレンオキシからなる群から選択され;アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか、或いはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、複素環カルボニル、及びジアルキルアミノカルボニルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され;複素環は、未置換であるか、或いはアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、及びオキソからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される。
R3を含む上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態(例えば、化学式II、IV、VI〜IX、XIV、XV、及びXVIの何れか1つ)の場合、R3は、ベンジルオキシ、(4−クロロベンジル)オキシ、(4−メチルベンジル)オキシ、フェニル、p−トリル、2−エトキシフェニル、3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル、3−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニル、3−フリル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、6−クロロピリジン−3−イル、6−フルオロピリジン−3−イル、6−メチルピリジン−3−イル、5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル、及びキノリン−3−イルからなる群から選択される。
R3を含む上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態(例えば、化学式II、IV、VI〜IX、XIV、XV及びXVIの何れか1つの場合、R3は、フェニル、p−トリル、ベンジルオキシ、(4−クロロベンジル)オキシ、(4−メチルベンジル)オキシ、3−フリル、ピリジン−3−イル、5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル、6−クロロピリジン−3−イル、6−フルオロピリジン−3−イル、6−メチルピリジン−3−イル、3−キノリン−3−イル、及びチアゾール−4−イルメトキシからなる群から選択される。
R3を含む上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態(例えば、化学式II、IV、VI〜IX、XIV、XV及びXVIの何れか1つ)の場合、R3は、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、6−フルオロピリジン−3−イル、5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル、キノリン−3−イル、2−エトキシフェニル、又は3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルからなる群から選択される。
R3を含む上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態(例えば、化学式II、IV、VI〜IX、XIV、XV及びXVIの何れか1つ)の場合、R3は2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イルである。
R3を含む上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態(例えば、化学式II、IV、VI〜IX、XIV、XV及びXVIの何れか1つ)の場合、R3は、1,3−チアゾール−4−イルメトキシ、(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メトキシ、又はピリジン−3−イルメトキシである。
R3を含む上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態(例えば、化学式II、IV、VI〜IX、XIV、XV及びXVIの何れか1つ)の場合、R3は、2−ピロリジン−1−イルエトキシ、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ、2−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)エトキシ、2−モルホリン−4−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ、3−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)プロポキシ、3−モルホリン−4−イルプロポキシ、2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ、及び
R3を含む上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態(例えば、化学式II、IV、VI〜IX、XIV、XV及びXVIの何れか1つ)の場合、R3は、アルキル−S(O)2−NH−(CH2)2−3−O−、アルキル−S(O)2−(CH2)2−3−O−、又はアルキル−C(O)−NH−(CH2)2−3−O−である。これらの実施形態の内の特定のものの場合、アルキルはメチル、エチル又はイソプロピルである。
R3を含む上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態(例えば、化学式II、IV、VI〜IX、XIV、XV及びXVIの何れか1つ)の場合、R3は7位にある。
R3を含む上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態(例えば、化学式II、IV、VI〜IX、XIV、XV及びXVIの何れか1つ)の場合、R3は8位にある。
上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態(例えば、化学式IV、VI〜IXの何れか1つ)の場合、mは0である。
上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態(例えば、化学式IV)の場合、nは0であり、mは0である。
上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態(例えば、化学式VI〜IX)の場合、pは0であり、mは0である。
上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態(例えば、化学式I〜XVI)の場合、R1はR4である。これらの実施形態の内の特定のものの場合、R4はアルキル又はアリールアルキレニルである。これらの実施形態の内の特定のものの場合、R4は、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、n−ブチル、1−エチルプロピル、2−メチルプロピル、3−メチルブチル、ベンジル、2−フェニルエチル、又は3−フェニルプロピルである。
上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態(例えば、化学式I〜XVI)の場合、R1は−X−N(R8)−Y−R4である。これらの実施形態の内の特定のものの場合、XはC2−4アルキレンであり、R8は水素であり、R4はC1−6アルキルであり、Yは−C(O)−、−S(O)2−、又は−C(O)−N(R11)(式中、R11は水素であるか、又はR11及びR4は、接合してモルホリン環を形成する)である。
化学式XIV又はXVIの上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態(例えば、化学式XIV及びXVI)の場合、X1はC1−4アルキレンであり、A1は−N(R8)−又は−N(−Y−R4)−である。これらの実施形態の内の特定のものの場合、A1は−N(R8)−である。これらの実施形態の内の特定のものの場合、R8は、水素、2−ヒドロキシエチル、又はベンジルである。或いは、これらの実施形態の内の特定のものの場合、A1は−N(−Y−R4)−である。
化学式XIV又はXVI(式中、A1は−N(−Y−R4)−であってもよい)の上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態(例えば、化学式XIV及びXVI)の場合、X1はC1−4アルキレンであり、Yは、−C(O)−、−S(O)2−、又は−C(O)−N(R11)−である。これらの実施形態の内の特定のものの場合、R4はC1−6アルキルであり、R11は水素又はメチルである。或いは、これらの実施形態の内の特定のものの場合、Yは−C(O)−N(R11)−であり、R4及びR11は以下の基
上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態(例えば、化学式I〜XVI)の場合、R1’は水素である。
上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態(例えば、化学式II〜XVI)の場合、R2は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、又はヒドロキシアルキレニルである。
上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態(例えば、化学式II〜XVI)の場合、R2は、C1−4アルキル、C1−4アルキル−O−C2−4アルキレニル、又はヒドロキシC2−4アルキレニルである。
上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態(例えば、化学式II〜XVI)の場合、R2は、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、2−メトキシエチル、又は2−ヒドロキシエチルである。
特定の実施形態の場合、R1はアルキル又はアリールアルキレニルである。
特定の実施形態の場合、R1は、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、n−ブチル、1−エチルプロピル、2−メチルプロピル、3−メチルブチル、ベンジル、2−フェニルエチル、又は3−フェニルプロピルである。
特定の実施形態の場合、R1は−X−N(R8)−Y−R4である。
特定の実施形態の場合、R1’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、アルキレニル基は、ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、R1’が結合する窒素原子の間に少なくとも2つの炭素原子を含有するか;
或いは、R1及びR1’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
或いは、R1及びR1’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
特定の実施形態の場合、R1は水素である。
特定の実施形態の場合、R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、R1がR4であり、R4が置換アルキル基であり、置換基が、アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、アルキル基が、置換基と、R1が結合する窒素との間に少なくとも2つの炭素を含有することを条件とする。
特定の実施形態の場合、R4は、アリール、ヘテロアリール、又は複素環である。
特定の実施形態の場合、R4は、アルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
特定の実施形態の場合、R4はアリール又はアルキレニルである。
特定の実施形態の場合、R4はC1−6アルキルである。
特定の実施形態の場合、R4はアリールである。
特定の実施形態の場合、R4はヘテロアリールである。
特定の実施形態の場合、R4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよい。
特定の実施形態の場合、R4’は、アリール、ヘテロアリール、又は複素環である。
特定の実施形態の場合、R4’はアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
特定の実施形態の場合、R4’はアルキルである。
特定の実施形態の場合、R4’はアリールである。
特定の実施形態の場合、R4’はヘテロアリールである。
特定の実施形態の場合、R5は、
特定の実施形態の場合、R5’は、
特定の実施形態の場合、R5’は、
特定の実施形態の場合、R5’は、
特定の実施形態の場合、R6は、=O及び=Sからなる群から選択される。
特定の実施形態の場合、R6は=Oである。
特定の実施形態の場合、R6は=Sである。
特定の実施形態の場合、R7はC2−7アルキレンである。
特定の実施形態の場合、R7はC3−4アルキレンである。
特定の実施形態の場合、R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択される。
特定の実施形態の場合、R8は水素である。
特定の実施形態の場合、R8はアルキルである。
特定の実施形態の場合、R8は水素、2−ヒドロキシエチル、又はベンジルである。
特定の実施形態の場合、R8は、2−ヒドロキシエチルである。
特定の実施形態の場合、R8はベンジルである。
特定の実施形態の場合、R9は水素及びアルキルからなる群から選択される。
特定の実施形態の場合、R9はアルキルである。
特定の実施形態の場合、R9は水素である。
特定の実施形態の場合、R10はC3−8アルキレンである。
特定の実施形態の場合、R10はC4−5アルキレンである。
特定の実施形態の場合、R11は水素又はメチルである。
特定の実施形態の場合、R11は水素である。
特定の実施形態の場合、R4及びR11は、以下の基
これらの実施形態の内の特定のものの場合、R11及びR4は、接合してモルホリン環を形成する。
これらの実施形態の内の特定のものの場合、R11及びR4は、接合して4〜6員環を形成する。
これらの実施形態の内の特定のものの場合、R11及びR4は、接合してピロリジン環を形成する。
これらの実施形態の内の特定のものにおいて、R11及びR4は、接合してピペリジン環を形成する。
特定の実施形態の場合、Aは、−CH(R8)−、−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、及び−N(X−N(R8)−Y−R4)−からなる群から選択される。
特定の実施形態の場合、Aは、−CH(R8)−、−O−、及び−N(R8)−からなる群から選択される。
特定の実施形態の場合、Aは−CH2−又は−O−である。
特定の実施形態の場合、Aは−O−である。
特定の実施形態の場合、Alは、−N(R8)−及び−N(−Y−R4)−からなる群から選択される。
特定の実施形態の場合、Alは−N(R8)−である。
特定の実施形態の場合、Alは−N(−Y−R4)−である。
特定の実施形態の場合、A’は、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、及び−N(R4)−からなる群から選択される。
特定の実施形態の場合、A’は−O−である。
特定の実施形態の場合、A’’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−、及び−CH2−からなる群から選択される。
化学式XV又はXVIの上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態の場合、Gは、−C(O)−R’’’、α−アミノアシル、及び−C(O)−O−R’’’からなる群から選択される。これらの実施形態の内の特定のものの場合、R’’’は、1〜10個の炭素原子を含有する。これらの実施形態の内の特定のものの場合、α−アミノアシルは、合計で少なくとも2つの炭素原子及び合計で最高11個の炭素原子を含有するラセミ、D−及びL−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−C2−11アミノアシルであり、且つO、S及びNからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む場合もある。
α−アミノアシル基を含む上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態の場合、α−アミノアシルは、ラセミ、D−及びL−アミノ酸からなる群から選択される天然のα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシルである。
α−アミノアシル基を含む上記の実施形態の何れか1つを含めた、特定の実施形態の場合、α−アミノアシルは、タンパク質に見られるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり、このアミノ酸は、ラセミ、D−及びL−アミノ酸からなる群から選択される。
特定の実施形態の場合、Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択される。
特定の実施形態の場合、Qは、結合、−C(R6)−、−S(O)2−、又は−C(R6)−N(R8)−W−である。
特定の実施形態の場合、Qは結合である。
特定の実施形態の場合、Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、及び−S(O)2−からなる群から選択される。
特定の実施形態の場合、Vは−C(R6)−である。
特定の実施形態の場合、Vは−N(R8)−C(R6)−である。
特定の実施形態の場合、Wは、結合、−C(O)−、及び−S(O)2−からなる群から選択される。
特定の実施形態の場合、Wは、結合及び−C(O)−からなる群から選択される。
特定の実施形態の場合、Wは結合である。
特定の実施形態の場合、XはC2−20アルキレンである。
特定の実施形態の場合、XはC2−4アルキレンである。
X’は、アルキレン、アルキニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、アルキレン、アルキニレン及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されてもよく;1つ以上の−O−基によって場合により中断されてもよい。
特定の実施形態の場合、X’はC1−4アルキレンである。
特定の実施形態の場合、X1はC1−4アルキレンである。
特定の実施形態の場合、X1はメチレン又はエチレンである。
特定の実施形態の場合、Yは、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−、及び−C(R6)−N(R11)−からなる群から選択され;R11は、水素、アルキル、及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか;或いは、R11及びR4は、R11が結合する窒素原子と一緒になり、接合して以下の基
a及びbは独立して1〜4の整数であるが、但し、Aが−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、又は−N(X−N(R8)−Y−R4)−である場合には、a及びbが独立して2〜4の整数であることを条件とする。
特定の実施形態の場合、Yは、−C(O)−、−S(O)2−、又は−C(O)−N(R11)−である。これらの実施形態の内の特定のものの場合、R11は水素である。これらの実施形態の内の特定のものの場合、R11及びR4は接合してモルホリン環を形成する。
特定の実施形態の場合、Y’は、−O−、−S(O)0−2−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−O−C(R6)−、−O−C(O)−O−、−N(R8)−Q−、−C(R6)−N(R8)−、−O−C(R6)−N(R8)−、−C(R6)−N(OR9)−、−O−N(R8)−Q−、−O−N=C(R6)−、−C(=N−O−R8)−、−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−、
特定の実施形態の場合、Y’は、−C(O)−、−S(O)2−、−NH−S(O)2−、又は−NH−C(O)−である。
特定の実施形態の場合、Y’は、−S(O)2−、−NH−S(O)2−、又は−NH−C(O)−である。
特定の実施形態の場合、Zは結合又は−O−である。
特定の実施形態の場合、a及びbは独立して1〜4の整数であるが、但し、Aが−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、又は−N(X−N(R8)−Y−R4)−である場合には、a及びbが独立して2〜4の整数であることを条件とする。
特定の実施形態の場合、a及びbはそれぞれ独立して1又は2であるが、但し、Aが−O−である場合には、a及びbがそれぞれ2であることを条件とする。
特定の実施形態の場合、c及びdは独立して1〜6の整数であるが、但し、c+dが≦7であることを条件とする。特定の実施形態の場合、c及びdはそれぞれ整数2である。
特定の実施形態の場合、本発明は、化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVIの何れか1つの治療有効量の化合物又は塩、或いは薬学的に許容される担体と組み合わせた上記の実施形態の何れか1つを含む薬学的組成物を提供する。
特定の実施形態の場合、本発明は、動物においてサイトカイン合成を誘導する方法であって、化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVIの何れか1つの治療有効量の化合物若しくは塩、又は上記の実施形態の何れか1つを動物に投与すること、或いは上記の薬剤的組成物を動物に投与することからなる方法を提供する。これらの実施形態の内の特定のものの場合、サイトカインは、INF−α、TNF−α、IL−6、Il−10及びIL−12からなる群から選択される。これらの実施形態の内の特定のものの場合、サイトカインはINF−α又はTNF−αである。
特定の実施形態の場合、本発明は、動物におけるウイルス疾患を処置する方法であって、化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIIIIX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVIの何れか1つの治療有効量の化合物若しくは塩、又は上記の実施形態の何れか1つを動物に投与すること、或いは上記の薬剤的組成物を動物に投与することからなる方法を提供する。
特定の実施形態の場合、本発明は、動物における新生物性疾患を処置する方法であって、化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIIIIX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVIの何れか1つの治療有効量の化合物若しくは塩、又は上記の実施形態の何れか1つを動物に投与すること、或いは上記の薬剤的組成物を動物に投与することからなる方法を提供する。
化合物の調製
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学分野で既知のものと似たプロセスを含む合成経路によって合成される場合がある。出発材料は、一般的にAldrich Chemicals(米国ウィスコンシン州ミルウォーキー)のような販売元から入手できるか、当業者に既知の方法を使用して容易に調製することができる(例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1−19, Wiley, New York, (1967−1999 ed.); Alan R. Katrisky, Otto Meth−Cohn, Charles W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, v. 1−6, Pergamon Press, Oxford, England, (1995); Barry M. Trost and Ian Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, v. 1−8, Pergamon Press, Oxford, England, (1991);又は補足を含めたBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer−Verlag, Berlin, Germany(Beilsteinオンラインデータベースでも入手可能)に概説する方法で調製される)。
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学分野で既知のものと似たプロセスを含む合成経路によって合成される場合がある。出発材料は、一般的にAldrich Chemicals(米国ウィスコンシン州ミルウォーキー)のような販売元から入手できるか、当業者に既知の方法を使用して容易に調製することができる(例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1−19, Wiley, New York, (1967−1999 ed.); Alan R. Katrisky, Otto Meth−Cohn, Charles W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, v. 1−6, Pergamon Press, Oxford, England, (1995); Barry M. Trost and Ian Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, v. 1−8, Pergamon Press, Oxford, England, (1991);又は補足を含めたBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer−Verlag, Berlin, Germany(Beilsteinオンラインデータベースでも入手可能)に概説する方法で調製される)。
例示を目的として、以下に示す反応スキームは、本発明の化合物並びに鍵となる中間体を合成できる可能性がある経路を提供する。個々の反応手順のより詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者は、本発明の化合物を合成するのにその他の合成経路が使用される場合があることを認識するはずである。特異的な出発材料及び試薬は反応スキームに示されており、以下で考察しているが、その他の出発材料及び試薬を容易に置き換えて、種々の誘導体及び/又は反応条件をもたらすことができる。又、下記の方法により調製される化合物の多くは、本開示内容に照らして、当業者に既知の従来の方法を使用して更に改良することができる。
本発明の化合物の調製においては、他の官能基を中間体で反応させる間に特定の官能性を保護する必要がある場合もある。このような保護の必要性は、特定の官能基の性質及び反応手順の条件によって異なる。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル及び9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)が含まれる。好適なヒドロキシ保護基には、tert−ブチルジメチルシリル基のようなアセチル及びシリル基が含まれる。保護基及びその使用法に関する概説については、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, USA, 1991を参照されたい。
従来の分離及び精製の方法及び技法を使用することで、本発明の化合物、並びにそれらに関連する種々の中間体を単離することができる。このような技法には、例えば、あらゆる種類のクロマトグラフィー(高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)、シリカゲルのようなよくある吸着剤を使用したカラムクロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィー)、再結晶化及び微分(例えば液体−液体)抽出法が含まれる。
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、R、R1、R2及びnが上で定義したものである反応スキームIに従って調製することができる。
反応スキームIの手順(1)では、化学式XXの2−アミノフェニルアセトニトリルがアセトニトリルアセトンと反応して、化学式XXIの置換2,5−ジメチルピロールを得る。反応は、化学式XXの2−アミノフェニルアセトニトリルを、アセトニトリルアセトン並びにトルエンのような好適な溶媒中のp−トルエンスルホン酸の触媒量と混合することによって実施してもよい。、又、反応物は、環流温度のような高温で加熱してもよい。
反応スキームIの手順(2)では、化学式XXIの置換2,5−ジメチルピロールがアセチル化され、化学式XXIIのシュウ酸化化合物を得る。化学式XXIの化合物及びジエチルオキシレートを、エタノールのような好適な溶媒中のtert−ブトキシドナトリウムの溶液に添加した後、不活性雰囲気下にて環流温度で加熱することによって、アシル化を実施してもよい。
反応スキームIの手順(3)では、化学式XXIIのシュウ酸化合物を化学式R2NHNH2のヒドラジンと反応させて、化学式XXIIIのピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−アミンを得る。反応は、酢酸中のヒドラジンの溶液をエタノールのような好適な溶媒中の化学式XXIIの化合物の溶液に添加することによって実施してもよい。反応は、溶媒の環流温度のような高温で実施してもよい。
反応スキーム手順(4)では、化学式XXIIIのピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−アミンが塩素化されて、化学式XXIVの4−クロロピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−アミンを得る。反応は、化学式XXIIIの化合物をリンオキシクロリドと組み合わせて加熱することによって実施してもよい。
反応スキーム手順(5a)では、化学式XXIVの1,4−クロロピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−アミン又はその塩を、酸性条件下にてケトン、アルデヒド、又は対応するそのケタール若しくはアセタールで処理して、化学式XXVの4−クロロピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イミンを得る。例えば、酸又はDOWEX W50−X1酸樹脂のような酸樹脂の存在下で、イソプロパノールのような好適な溶媒中の化学式XXIVの化合物のヒドロクロリド塩の溶液に、ケトンが添加される。ケトン、アルデヒド、又は対応するケタール若しくはアセタールは、所望のR1置換基をもたらすRi及びRiiと共に選択される。例えば、アセトンは、R1がイソプロピルである化合物をもたらし、ベンズアルデヒドは、R1がベンジルである化合物をもたらす。反応は、反応の副産物として形成される水を除去するために十分に加熱して実施される。
反応スキームIの手順(6)では、化学式XXVの4−クロロピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イミンが還元され、化学式XXVIの4−クロロピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−アミンを得る。反応は、ホウ化水素ナトリウムをメタノールのような好適な溶媒中の化学式XXVの化合物の溶液に周囲温度で添加することによって実施してもよい。
或いは、反応スキームIの手順(5a)では、化学式XXIVの4−クロロピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−アミンを、酸条件下にてケトン及びホウ化水素で処理して、化学式XXVIの4−クロロピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−アミンを得てもよい。反応は、1,2−ジクロロエタンのような好適な溶媒中で周囲温度で実施してもよい。
手順(5)及び(6)は、R1が水素である化合物の場合省略される。
反応スキームIの手順(7)では、化学式XXVIのピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−アミンのクロロ基を置換して、化学式I、II及びIVの亜属である化学式IVaのピラゾロ[3,4−c]キノリン−1,4−ジアミンを得る。反応は、化学式XXVIの化合物をアンモニア/メタノール溶液と混合して、封止反応炉において混合物を加熱することによって実施してもよい。
反応スキームIIの手順(1)では、化学式XXVIIのインドールをアシル化して、化学式XXVIIIのシュウ酸化インドールを得る。反応は、ピリジンの存在下で、エチルクロロオキソアセテートをジエチルエーテルのような好適な溶媒中の化学式XXVIIのインドールの溶液に添加することによって実施してもよい。反応は、0℃のような周囲温度で実施してもよい。化学式XXVIIの多くのインドールが既知である。市販されているものもあれば、既知の合成方法を使用して容易に調製できるものもある。
反応スキームIIの手順(2)では、化学式XXVIIIのシュウ酸化インドールを再配列して、化学式XXIXのピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−オンを得る。反応は、塩酸の存在下で、化学式R2NHNH2のヒドラジンをエタノール/酢酸のような溶媒又は溶媒混合物中の化学式XXVIIIのシュウ酸化インドールの溶液に添加することによって実施してもよい。反応は、環流のような高温で実施してもよい。
手順(2)がヒドラジンを使用して実施される場合、R2が水素である化学式XXIXのその結果得られるピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−オンは、既知の合成方法を使用して更に精製してもよい。例えば、R2が水素である化学式XXIXのピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−オンは、アルキル化してもよい。アルキル化は、R2が水素である化学式XXIXのピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−オンを、ナトリウムエトキシドのような塩基で処理した後、ハロゲン化アルキルを添加することによって実施してもよい。反応は、エタノールのような好適な溶媒中で実施してもよく、溶媒の環流温度のような高温で、又は周囲温度で実施してもよい。或いは、R2が水素である化学式XXIXのピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−オンは、ハロゲン化アリール又はヘテロハロゲン化アリールでのBuchwaldアミノ化を受けることができる。幾つかのハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリール、及びヘテロハロゲン化アリールは、市販されている。その他は、既知の合成方法を使用して調製してもよい。
手順(2)は又、除去可能基をR2において装備するヒドラジンを使用して実施してもよい。このようなヒドラジンの例には、ベンジルヒドラジン及びtert−ブチルヒドラジンがある。合成経路の後の時点において、基を従来の方法を使用して除去し、R2が水素である化合物を得てもよい。次いで化合物は、上記の方法を使用して更に精製してもよい。
反応スキームIIの手順(3)では、化学式XXIXのピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−オンを従来の方法を使用してハロゲン化する。反応は、化学式XXIXの化合物をn−ブチルリチウムで脱プロトン化した後、ヨウ素を添加することによって実施してもよい。
反応スキームIIの手順(4)では、化学式XXXのピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−オン上のハロゲン基は、化学式HN(R1)(R1’)のアミンで置換される。パラジウム等を使用する熱又は触媒による置換方法を使用してもよい。
手順(5)及び(6)は、反応スキームIの手順(4)及び(7)の方法をそれぞれ使用して実施し、化学式I、II、及びIVの亜属である化学式IVbのピラゾロ[3,4−c]キノリン−1,4−ジアミンを得てもよい。
反応スキームIIIの手順(1)では、カルボキシル基が、化学式XXIXのピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−オンの上に装備される。反応は、化学式XXIXの化合物をn−ブチルリチウムで脱プロトン化した後、二酸化炭素でクエンチングすることによって実施してもよい。
反応スキームIIIの手順(2)では、化学式XXXIIIのピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−オンを、ジフェニルホスホリルアジドで処理して、化学式XXIIIのピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−アミンを得る。
残りの手順は、反応スキームIの手順(4)〜(7)の方法を使用して、化学式IVcのピラゾロ[3,4−c]キノリン−1,4−ジアミンを得てもよい。
反応スキームIVの手順(1)〜(6)は、反応スキームIIの手順(1)〜(6)について記載の通り実施してもよい。幾つかのベンジルオキシ−置換インドール及び化学式XXXIVのメトキシ−置換インドールが既知であり、その他は、既知の合成方法を使用して調製してもよい。
反応スキームIVの手順(7)では、化学式IVの亜族である化学式IVdのピラゾロ[3,4−c]キノリンのベンジル基又はメチル基を、従来の方法を使用して開裂し、化学式IVの亜族である化学式IVeのピラゾロ[3,4−c]キノリノールを得る。ベンジル基の開裂は、エタノールのような溶媒中で炭素に対してパラジウムのような適切な不均一触媒を使用して、水素化分解条件下にてパール装置上で実施してもよい。或いは、反応は、適切な水素化触媒の存在下で、転移水素化することによって実施してもよい。転移水素化は、炭素に対してパラジウムのような触媒の存在下で、アンモニウムホルメートをエタノールのような好適な溶媒中の化学式IVdのピラゾロ[3,4−c]キノリンの溶液に添加することによって実施してもよい。反応は、溶媒の環流温度ような高温で実施してもよい。脱メチル化は、化学式IVdのピラゾロ[3,4−c]キノリンをジクロロメタンのような好適な溶媒中のホウ素トリブロミドの溶液で処理することによって実施してもよい。反応は、0℃のような準周囲温度で実施してもよい。或いは、脱メチル化は、210℃のような高温で、無水ピリジニウムクロリドで化学式IVdのピラゾロ[3,4−c]キノリンを加熱することによって実施してもよい。
反応スキームIVの手順(8a)では、化学式IVeのピラゾロ[3,4−c]キノリノールの水酸基は、トリフルロメタンスルホネート(トリフレート)基によって活性化される。反応は、トリエチルアミンのような3級アミンの存在下で、化学式IVeのピラゾロ[3,4−c]キノリノールをN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンアミド)で処理することによって実施してもよい。反応は、DMFのような好適な溶媒中で周囲温度で実施してもよい。
反応スキームIVの手順(9)は、スズキ結合、ヘック反応、スティル結合、及びソノガシラ結合等、既知のパラジウム触媒結合反応を使用して実施してもよい。例えば、化学式XXXVのトリフレート置換ピラゾロ[3,4−c]キノリンは、化学式R3b−B(OH)2のボロニック酸、その無水物、又は化学式R3b−B(O−アルキル)2のボロニック酸エステルとのスズキ結合を受ける。R3bは、−R4b、−Xe−R4、−Xf−Y−R4、又は−Xf−Rsであり、Xeは、アルケニレンであり、Xfは、アリーレン又はヘテロアリーレンで断絶又は終端されたアリーレン、ヘテロアリーレン、及びアルケニレンであり、R4bは、アリール又はヘテロアリールであり、アリール基又はヘテロアリール基は、上記でR4bについて定義の通り未置換又は置換であってもよく、R4、R5、及びYは、上で定義した通りである。結合は、n−プロパノールのような好適な溶媒中で、パラジウム(II)アセテート、トリフェニルホスフィン、及び水性炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、化学式XXXVのトリフレート置換ピラゾロ[3,4−c]キノリンをボロニック酸又はそのエステル若しくは無水物と混合することによって実施してもよい。反応は、環流温度のような高温で実施してもよい。化学式R3b−B(OH)2の幾つかのボロニック酸、その無水物、及び化学式R3b−B(O−アルキル)2のボロニック酸エステルは市販されている。その他は、既知の合成方法を使用して容易に調製してもよい。
或いは、ヘック反応は、反応スキームIVの手順(9)において使用し、化学式IVgの化合物を得てもよい。R3bは、−Xe−R4又は−Xe−Y−R4であり、Xe、Y、R4、及びR4bは上で定義したものである。ヘック反応は、化学式XXXVのトリフレート置換ピラゾロ[3,4−c]キノリンと、化学式H2C=C(H)−R4b又はH2C=C(H)−Y−R4の化合物とを結合することによって実施してもよい。これらのビニル置換化合物の幾つかは市販されている。その他は、既知の合成方法を使用して容易に調製してもよい。反応は、アセトニトリル又はトルエンのような好適な溶媒中で、パラジウム(II)アセテート、トリフェニルホスフィン又はトリ−オルソ−トリルホスフィン、及びトリエチルアミンのような塩基の存在下で、化学式XXXVのトリフレート置換ピラゾロ[3,4−c]キノリンとビニル置換化合物とを混合することによって実施してもよい。反応は、不活性雰囲気下にて100〜120℃のような高温で実施してもよい。
R3bが−Xg−R4であり、Xgがアルキニレンであり、R4が上で定義される通りである化学式IVgの化合物は、スティル結合又はソノガシラ結合等、パラジウム触媒結合反応によって調製することもできる。これらの反応は、化学式XXXVのトリフレート置換ピラゾロ[3,4−c]キノリンと、化学式(アルキル)3Sn−C≡C−R4、(アルキル)3Si−C≡C−R、又はH−C≡C−R4の化合物とを結合することによって実施される。
R3bが−Xe−R4、−Xe−Y−R4、−Xf2−Y−R4、−Xf2−R5、又は−Xg−R5であり、Xf2がアリーレン又はヘテロアリーレンによって断続又は終端されたアルケニレンであり、R5が上で定義したものである上記のように調製された化学式IVgの化合物は、存在するアルケニレン基又はアルキニレン基の還元を受けて、化学式IVgのピラゾロ[3,4−c]キノリンを得ることができ、R3bは、−Xh−R4、−Xh−Y−R4、−Xi−Y−R4、又は−Xi−R5であり、Xhは、アルキレンであり、Xiは、アリーレン又はヘテロアリーレンによって断続又は終端されたアルキレンであり、R4、R5、及びYは、上で定義される通りである。還元は、炭素に対してパラジウムのような従来の異質水素化触媒を使用して水素化することによって実施してもよい。反応は、エタノール、メタノール、又はその混合物のような好適な溶媒中でParr社製装置で実施してもよい。
反応スキームIVの手順(8b)では、化学式IVeのピラゾロ[3,4−c]キノリノールは、ウィリアムソンタイプのエーテル合成を使用して、化学式IVfのピラゾロ[3,4−c]キノリンに変換され、R3cは、−O−R4、−O−X−R4、−O−X−Y−R4、又は−O−X−R5であり、X、Y、R4、及びR5は上で定義される通りである。反応は、塩基の存在下で、化学式IVeのピラゾロ[3,4−c]キノリノールを、化学式ハリド−R4、ハリド−アルキレン−R4、ハリド−アルキレン−Y−R4、又はハリド−アルキレン−R5のアリール、アルキル、又はアリールアルキレニルのハロゲン化物で処理することによって実施してもよい。置換ベンジルブロミド及びクロリド、置換又は未置換のアルキル臭化物又はアリールアルキレニルブロミド及びクロリド、臭素置換ケトン、エステル、及び複素環、並びに置換フルオロベンゼンを含めて、これらの化学式の幾つかのハロゲン化アルキル、アリールアルキレニル・ハロゲン化物、及びハロゲン化アリールは市販されている。これらの化学式の他のハロゲン化物は、従来の合成方法を使用して調製してもよい。反応は、炭酸セシウムのような適切な塩基の存在下で、DMF又はN,N−ジメチルアセトアミドのような溶媒中で、ハロゲン化アルキル、アリールアルキレニル・ハロゲン化物、又はハロゲン化アリールを、化学式IVeのピラゾロ[3,4−c]キノリノールと混合することによって実施してもよい。場合により、触媒臭化テトラブチルアンモニウムを添加してもよい。反応は、ハロゲン化物試薬の反応性に応じて、周囲温度で、又は50℃若しくは85℃のような高温で実施してもよい。
或いは、手順(8b)は、ウルマン・エーテル合成を使用して実施することが可能であり、化学式IVeのピラゾロ[3,4−c]キノリノールから調製されたアルカリ金属アリール酸化物が、銅の塩の存在下でハロゲン化アリールと反応して、化学式IVeのピラゾロ[3,4−c]キノリンを提供し、R3cは、−O−R4b、−O−Xj−R4、又は−O−Xj−Y−R4であり、Xjはアリーレン又はヘテロアリーレンであり、R4bは上で定義される通りである。幾つかの置換及び未置換のハロゲン化アリールは市販されている。その他は、従来の方法を使用して調製してもよい。
手順(7)〜(9)及び(7)〜(8b)において記載された方法は、合成経路のより早期の段階においてR3b又はR3cを装備するために使用することもできる。
反応スキームVでは、化学式IVhのピラゾロ[3,4−c]キノリンは還元され、化学式IIIVの亜属である化学式Vaの6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリンを得る。反応は、白金(IV)酸化物をトリフルオロ酢酸のような好適な溶媒中の化学式IVhのピラゾロ[3,4−c]キノリンの溶液又は懸濁液に添加し、反応を水素圧力下に置くことによって、不均一水素化条件下にて実施してもよい。
或いは、還元は、合成経路のより早期に実施してもよい。
6,7,8,9−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ナフチリジンは、反応スキームVの方法を使用して、ピラゾロ[3,4−c]ナフチリジンを還元することによって調製してもよい。
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、Ra、R1、R2及びnが上で定義される通りである反応スキームVIにより調製してもよい。
反応スキームVIの手順(1)では、化学式XXXIIIのピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−オンを塩素化し、化学式XXXVIの4−クロロピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−カルボニルクロリドを得る。反応は、トルエンのような好適な溶媒中で化学式XXXIIIの化合物を過剰のチオニルクロリドと混合し、溶媒の環流温度のような高温で加熱することによって実施してもよい。
反応スキームVIの手順(2)では、化学式XXXVIの4−クロロピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−カルボニルクロリドをナトリウムアジドと反応させ、化学式のXXXVIIの4−クロロピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−カルボニルアジドを得る。反応は、水におけるナトリウムアジドの溶液で、アセトンのような好適な溶媒中の化学式XXXVIの化合物の溶液を処理することによって実施してもよい。反応は、0℃のような亜周囲温度で実施してもよい。
反応スキームVIの手順(3)では、化学式XXXVIIの4−クロロピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−カルボニルアジドは、tert−ブタノールの存在下で、クルティウス再配列を受け、化学式XXVIIIのtert−ブチル4−クロロピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イルカルバメートを得る。反応は、トルエンのような好適な溶媒中で化学式XXXVIIの化合物を過剰のtert−ブタノールと混合し、例えば、溶媒の環流温度のような高温で加熱することによって実施してもよい。
反応スキームVIの手順(4)では、化学式XXXVIIIのtert−ブチル4−クロロピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イルカルバメートを化学式I−R1のヨウ化物と反応させ、化学式XXXIXのtert−ブチル4−クロロピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イルカルバメートを得る。反応は、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中で、XXXVIIIの化合物の溶液及び化学式I−R1のヨウ化物を水素化ナトリウムで処理することによって実施してもよい。反応は周囲温度で実施してもよい。
反応スキームVIの手順(5)では、化学式XXXIXのtert−ブチル4−クロロピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イルカルバメートのクロロ基を置換し、Boc基を除去して、化学式IVcのピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンを得る。反応は、圧力容器において化学式XXXIXの化合物とメタノールにおけるアンモニウムの溶液とを混合し、150℃のような高温で加熱することによって実施してもよい。
反応スキームVIIの手順(1)では、化学式XXXVIIIのtert−ブチル4−クロロピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イルカルバメートが、化学式XLのBoc保護4−(イオドアルキル)ピペリジンと反応して、化学式XLIのtert−ブチル4−クロロピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イルカルバメートを得る。反応は、反応スキームVIの手順(4)に記載の通り実施してもよい。
反応スキームVIIの手順(2)において、化学式XLIのtert−ブチル4−クロロピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イルカルバメートのクロロ基は置換され、Boc基の1つが除去され、化学式XlVaのピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンを得る。反応は、反応スキームVIの手順(5)において記載の通り実施してもよい。
反応スキームVIIの手順(3)において、Boc基は、化学式XIVのピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンから除去され、化学式XIVbのピラゾロアミンを得る。反応は、エタノールのような好適な溶媒中の化学式XIVaの化合物の溶液又は懸濁液を塩酸のような強酸で処理することによって実施してもよい。反応は、例えば溶媒の環流温度のような高温で実施してもよい。
反応スキームVIIの手順(4a)において、化学式XIVbのピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンのピペリジニル基は、従来方法を使用して更に精製され、化学式XIVcのピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンを得る。例えば、化学式XIVbの化合物又はその塩は、化学式R4C(O)Clの酸塩化物と反応させて、Yが−C(O)−である化学式XIVcの化合物を得てもよい。更に、化学式XIVbの化合物は、化学式R4S(O)2C1のスルホニルクロリド又は化学式(R4S(O)2)2Oのスルホン無水物を反応させて、Yが−S(O)2−である化学式XIVcの化合物を得てもよい。幾つかの化学式R4C(O)Clの酸塩化物、R4S(O)2C1のスルホニルクロリド、及び化学式(R4S(O)2)2Oのスルホン無水物は、市販されている。その他は、既知の合成方法を使用して容易に調製してもよい。反応は、化学式R4C(O)Clの酸塩化物、R4S(O)2C1のスルホニルクロリド、及び化学式(R4S(O)2)2Oのスルホン無水物を、クロロホルム、ジクロロメタン、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、又はN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)のような好適な溶媒中の化学式XIVbの化合物溶液又は懸濁液に添加することによって実施してもよい。場合により、トリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基を添加してもよい。反応は、周囲温度で、又は0℃のような準周囲温度で実施してもよい。
Yが−C(O)−NH−である化学式XIVcの尿素は、化学式XIVbの化合物又はその塩を化学式R4N=C=Oのイソシアネートと反応させることによって調製してもよい。化学式R4N=C=Oのの幾つかのイソシアネートは、市販されている。その他は、既知の合成方法を使用して容易に調製してもよい。反応は、DMA、DMF、又はクロロホルムのような好適な溶媒中で、化学式R4N=C=Oのイソシアネートを化学式XIVbの化合物の溶液又は懸濁液に添加することによって実施してもよい。場合により、トリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基を添加してもよい。反応は、周囲温度又は0℃のような準周囲温度で実施してもよい。或いは、化学式XIVbの化合物は、化学式Cl−C(O)−複素環のカルバモイルクロリドで処理してもよい、複素環は窒素原子において添付され、化学式XIVcの化合物を提供し、Yは−C(O)−であり、R4は、窒素原子において添付された複素環である。
Yが−S(O)2−N(R8)−である化学式XlVcのスルファミドは、スルファモイルクロリドをその場で産生するために化学式XIVbの化合物又はその塩をスルフリルクロリドと反応させ、次いでスルファモイルクロリドを化学式HN(R8)R4のアミンと反応させることによって調製してもよい。或いは、化学式XIVcのスルファミドは、化学式XIVbの化合物を化学式R4(R8)N−S(O)2Clのスルファモイルクロリドと反応させることによって調製してもよい。化学式R4S(O)2Clの多くのスルホニルクロリド及び化学式HN(R8)R4のアミン、並びに化学式R4(R8)N−S(O)2Clの幾つかのスルファモイルクロリドは市販されている。その他は、合成方法を使用して調製してもよい。
反応式VIIの手順(4b)において、化学式XIVbのピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンは、還元アルキル化を受けて、化学式X1Vdのピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−アミンを得る。アルキル化は、(i)プロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、DMF、THF、はメタノールのような好適な溶媒中で、アルデヒド又はケトンを化学式XIVbの化合物又はその塩の溶液に添加することによって、2つの手順で実施してもよい。(ii)では、還元が、ボラン−ピリジン錯体のような適切な還元剤を添加することによって実施される。(i)及び(ii)の何れも、周囲温度で実施してもよい。
「治療有効量」及び「有効量」という用語は、サイトカインの誘導、免疫調節、抗腫瘍活性及び/又は抗ウイルス活性のような治療的又は予防的効果を誘発するのに十分な化合物又は塩の量を意味する。本発明の薬学的組成物に使用される化合物又は塩の正確な量は、化合物又は塩の物理的及び化学的性質、担体の性質及び所期の投与法のような、当業者に既知の因子によって異なる。
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、約100ナノグラム/キログラム(ng/kg)〜約50ミリグラム/キログラム(mg/kg)、好ましくは約10マイクログラム/キログラム(μg/kg)〜約5mg/kgの用量の化合物又は塩を対象に提供するのに十分な活性を有する成分又はプロドラッグを含有する。
他の実施形態において、本発明の組成物は、対象の体表面積(m2)を対象の体重を使用して算出する(m2=(体重kg0.425×身長cm0.725)×0.007184)Dubois法に基づいて算定される用量、例えば約0.01mg/m2〜約5.0mg/m2を提供するのに十分な活性を有する成分又はプロドラッグを含有するが、幾つかの実施形態において、これらの方法は、この範囲を超える用量の化合物又は塩又は組成物を投与することによって実施される場合もある。このような実施形態の幾つかにおいて、この方法には、対象に対して約0.1mg/m2〜約2.0mg/m2の用量、例えば約0.4mg/m2〜約1.2mg/m2の用量を提供するのに十分な化合物を投与することが含まれる。
剤型は、例えば錠剤、トローチ、カプセル剤、非経口投与用配合剤、シロップ、クリーム、軟膏、エアロゾル配合剤、経皮パッチ、経粘膜パッチのようなような種々のものが使用される場合がある。これらの剤型は、活性成分を担体と関連付ける手順を一般的に含む従来の方法を使用して、従来の薬学的に許容される担体及び添加剤で調製してもよい。
本発明の化合物又は塩は、処置法で単一の治療薬として投与されてもよければ、本明細書に記載の化合物又は塩は、追加となる免疫反応調節剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド等を含めた別の1つ又は他の複数の活性剤と組み合わせて投与される場合もある。
本発明の化合物又は塩は、下記の試験に従って実施される実験において、特定のサイトカインの産生を誘導することが明らかとなっている。これらの結果は、化合物又は塩が幾つかの異なる方法で免疫反応を調節するのに有用であり、そのために種々の疾患の処置に有用であることを示唆している。
本発明の化合物又は塩の投与によって産生が誘導されるサイトカインには一般的に、インターフェロン−α(IFN−α)及び腫瘍壊死因子−α(TNF−α)並びに特定のインターロイキン(IL)が含まれる。本発明の化合物又は塩によって生合成が誘導されるサイトカインには、IFN−α、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−10及びIL−12並びにその他種々のサイトカインが含まれる。その他の作用の中でも、これらの及びその他のサイトカインは、ウイルスの産生及び腫瘍細胞の増殖を阻害することができるため、本発明の化合物又は塩はウイルス性疾患及び新生物性疾患の処置に有用となる。従って、本発明は、本発明の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物においてサイトカインの生合成を誘導する方法を提供する。サイトカインの生合成を誘導するために当該化合物及び塩が投与される動物は、以下に記載する疾患、例えばウイルス性疾患又は新生物性疾患を有する場合があり、当該化合物又は塩の投与が治療となる場合がある。或いは、当該化合物又は塩は、動物が疾患に罹患する前に投与されて、当該化合物又は塩の投与が予防的処置となる場合もある。
サイトカインの産生を誘導する能力に加えて、本明細書に記載の化合物又は塩は、先天性免疫反応の他の側面に作用する可能性がある。例えば、ナチュラルキラー細胞の活性が刺激されるのは、サイトカインの誘導に起因する作用である場合がある。当該化合物又は塩はマクロファージも活性化し、それにより一酸化窒素の分泌が刺激されて、サイトカインが更に産生される場合もある。更に、当該化合物又は塩は、Bリンパ球の増殖及び分化を引き起こす場合がある。
本明細書に記載の化合物又は塩は又、後天性の免疫反応に対しても作用を及ぼす可能性がある。例えば、当該化合物又は塩が投与されると、Tヘルパー細胞1型(TH1)サイトカインIN−γの産生が間接的に誘導され、Tヘルパー細胞2型(TH2)サイトカインIL−4、IL−5及びIL−13の産生が阻害される場合がある。
疾患の予防的又は治療的処置のためであろうが、又先天性又は後天性の免疫に作用するためであろうが、当該化合物又は塩又は組成物は、単独で投与される場合もあれば、例えばワクチンアジュバント中のような1つ以上の薬剤と併用して投与される場合もある。他の成分と併用投与される場合、当該化合物又は塩又は組成物とその他の1つ又は複数の成分は、個別に投与される場合もあれば;一緒にではあるが、例えば溶液中で独立して投与される場合もあり;又は一緒に投与され、コロイド懸濁液中で互いに(a)共有結合されるか、(b)非共有結合される場合もある。
本明細書で特定される化合物又は塩又は組成物が治療薬として使用される場合がある病態には以下が含まれるが、これらに限定されない:
(a)ウイルス性疾患:例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、HSV−I、HSV−II、CMV又はVZV)、ポックスウイルス(例えば、痘瘡ウイルス又は種痘ウイルスのようなオルトポックスウイルス、伝染性軟属腫)、ピコルナウイルス(例えば、ライノウイルス又はエンテロウイルス)、オルトミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルス)、パラミクソウイルス(例えば、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス及び呼吸器多核体ウイルス(RSV))、コロナウイルス(例えば、SARS)、パポバウイルス(例えば、陰部疣贅、尋常性疣贅又は足底疣贅を引き起こす乳頭腫ウイルス)、ヘパドナウイルス(例えば、B型肝炎ウイルス)、フラビウイルス(例えば、C型肝炎ウイルス又はデング熱ウイルス)又はレトロウイルス(例えば、HIVのようなレンチウイルス)の感染に起因する疾患;
(b)細菌性疾患:例えば、エシェリキア属、エンテロバクター属、サルモネラ属、スタフィロコッカス属、シゲラ属、リステリア属、アエロバクター属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、ストレプトコッカス属、クラミジア属、マイコプラズマ属、ニューモコッカス属、ナイセリア属、クロストリジウム属、バチルス属、コリネバクテリウム属、マイコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、ブルセラ属、エルジニア属、ヘモフィルス属又はボルデテラ属の細菌感染に起因する疾患;
(c)その他の感染性疾患:例えば、クラミジア、又はカンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、クリプトコックス髄膜炎が含まれるがこれらに限定されない真菌性疾患、又はマラリア、ニューモシスチスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症及びトリパノソーマ感染症が含まれるがこれらに限定されない寄生虫性疾患;
(d)新生物性疾患:例えば、上皮内新生物、子宮頚部形成異常、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、及び骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫及びヘアリー細胞白血病が含まれるがこれらに限定されない白血病、及びその他の癌;
(e)アトピー性皮膚炎又は湿疹のようなTH2媒介性アトピー性疾患、好酸球増多症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、及びオーメン症候群;
(f)特定の自己免疫性疾患:例えば、全身性紅斑性狼瘡、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状紅斑性狼瘡、円形脱毛症;及び
(g)ケロイド形成の阻害及びその他の瘢痕(例えば、慢性創傷を含めた創傷治癒の促進)のような創傷治癒に関連する疾患。
(a)ウイルス性疾患:例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、HSV−I、HSV−II、CMV又はVZV)、ポックスウイルス(例えば、痘瘡ウイルス又は種痘ウイルスのようなオルトポックスウイルス、伝染性軟属腫)、ピコルナウイルス(例えば、ライノウイルス又はエンテロウイルス)、オルトミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルス)、パラミクソウイルス(例えば、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス及び呼吸器多核体ウイルス(RSV))、コロナウイルス(例えば、SARS)、パポバウイルス(例えば、陰部疣贅、尋常性疣贅又は足底疣贅を引き起こす乳頭腫ウイルス)、ヘパドナウイルス(例えば、B型肝炎ウイルス)、フラビウイルス(例えば、C型肝炎ウイルス又はデング熱ウイルス)又はレトロウイルス(例えば、HIVのようなレンチウイルス)の感染に起因する疾患;
(b)細菌性疾患:例えば、エシェリキア属、エンテロバクター属、サルモネラ属、スタフィロコッカス属、シゲラ属、リステリア属、アエロバクター属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、ストレプトコッカス属、クラミジア属、マイコプラズマ属、ニューモコッカス属、ナイセリア属、クロストリジウム属、バチルス属、コリネバクテリウム属、マイコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、ブルセラ属、エルジニア属、ヘモフィルス属又はボルデテラ属の細菌感染に起因する疾患;
(c)その他の感染性疾患:例えば、クラミジア、又はカンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、クリプトコックス髄膜炎が含まれるがこれらに限定されない真菌性疾患、又はマラリア、ニューモシスチスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症及びトリパノソーマ感染症が含まれるがこれらに限定されない寄生虫性疾患;
(d)新生物性疾患:例えば、上皮内新生物、子宮頚部形成異常、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、及び骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫及びヘアリー細胞白血病が含まれるがこれらに限定されない白血病、及びその他の癌;
(e)アトピー性皮膚炎又は湿疹のようなTH2媒介性アトピー性疾患、好酸球増多症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、及びオーメン症候群;
(f)特定の自己免疫性疾患:例えば、全身性紅斑性狼瘡、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状紅斑性狼瘡、円形脱毛症;及び
(g)ケロイド形成の阻害及びその他の瘢痕(例えば、慢性創傷を含めた創傷治癒の促進)のような創傷治癒に関連する疾患。
更に、本明細書で特定する化合物又は塩は、生ウイルス、細菌又は寄生虫性免疫原;不活化ウイルス、腫瘍由来、原虫、生体由来、真菌性又は細菌性免疫原;トキソイド;毒素;自己抗原;多糖類;タンパク質;糖タンパク;ペプチド;細胞ワクチン;DNAワクチン;自家ワクチン;遺伝子組換えタンパク質のようなような体液及び/又は細胞媒介性免疫反応の何れかを生じさせる何らかの物質と併用して使用するワクチンアジュバントとして、例えば、BCG、コレラ、ペスト、チフス、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザA型、インフルエンザB型、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザb、結核、髄膜炎球菌及び肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、HIV、水疱瘡、サイトメガロウイルス、デング熱、猫白血病、鶏ペスト、HSV−1及びHSV−2、豚コレラ、日本脳炎、呼吸器多核体ウイルス、ロタウイルス、乳頭腫ウイルス、黄熱病及びアルツハイマー病との関係において使用するワクチンアジュバントとして有用な場合がある。
本明細書で特定する化合物又は塩は、免疫機能が低下した個体に特に有用な場合がある。例えば、化合物又は塩は、例えば移植患者、癌患者及びHIV患者において細胞媒介性免疫の抑制後に発現する日和見感染及び腫瘍を処置するのに使用される場合がある。
このように、1つ以上の上記の疾患又は疾患の種類、例えばウイルス性疾患又は新生物性疾患は、治療を必要とする(疾患を有する)動物において、その動物に本発明の化合物又は塩の治療有効量を投与することによって処置される場合がある。
又、本明細書に記載の化合物又は塩の有効量をワクチンアジュバントとして投与することによって、動物にワクチン接種を行う場合もある。一実施形態においては、本明細書に記載の化合物又は塩の有効量をワクチンアジュバントとして動物に投与することを含む、動物へのワクチン接種の方法が提供される。
サイトカインの生合成を誘導するのに有効な化合物又は塩の量とは、単球、マクロファージ、樹状細胞及びB細胞のような1つ以上の種類の細胞が、例えばIFN−α、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−10及びIL−12のような1つ以上のサイトカインを、このようなサイトカインの背景レベルを超えて増加(誘導)された量まで産生するのに十分な量である。正確な量は当業界で既知の因子によって異なるが、約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜約5mg/kgの用量であると予想される。その他の実施形態において、この量は、例えば約0.01mg/m2〜約5.0mg/m2の用量(上述のDubois法に従って算出)であると予想されるが、幾つかの実施形態において、サイトカイン生合成の誘導又は阻害は、この範囲を超える用量の化合物又は塩を投与することによって実施される場合もある。これらの実施形態の幾つかにおいて、この方法には、対象に対して約0.1mg/m2〜約2.0mg/m2の用量、例えば約0.4mg/m2〜約1.2mg/m2の用量を提供するのに十分な化合物又は塩又は組成物を投与することが含まれる。
本発明は又、本発明の化合物又は塩の有効量を動物に投与することを含む、動物におけるウイルス感染を処置する方法、及び動物における新生物性疾患を処置する方法を提供する。ウイルス感染を処置又は阻害するのに有効な量は、未処置の対照動物群と比べた場合に、ウイルス性病変、ウイルス負荷、ウイルス産生速度及び死亡率を含めた1つ以上のウイルス感染の症状を減少させることのできる量である。このような処置に有効な正確な量は、当業界で既知の因子によって異なるが、約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜約5mg/kgの用量であると予想される。新生物性疾患を処置するのに有効な化合物又は塩の量は、腫瘍のサイズ又は腫瘍巣の数を減少させることのできる量である。ここでも正確な量は当業界で既知の因子によって異なるが、約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜約5mg/kgの用量であると予想される。その他の実施形態において、この量は、例えば約0.01mg/m2〜約5.0mg/m2の用量(上述のDubois法に従って算出)であると予想されるが、幾つかの実施形態において、これらの方法の何れかは、この範囲を超える用量の化合物又は塩を投与することによって実施される場合もある。これらの実施形態の幾つかにおいて、この方法には、対象に対して約0.1mg/m2〜約2.0mg/m2の用量、例えば約0.4mg/m2〜約1.2mg/m2の用量を提供するのに十分な化合物又は塩又は組成物を投与することが含まれる。
本明細書に具体的に記載する製剤及び使用法に加えて、本発明の化合物に好適なその他の製剤、使用法及び投与デバイスは、例えば国際特許公開第WO03/077944号及び第WO02/036592号、米国特許第6,245,776号及び米国特許公開第2003/0139364号、第2003/185835号、第2004/0258698号、第2004/0265351号、第2004/076633号及び第2005/0009858号に記載されている。
本発明の目的及び利点を、以下の実施例によって更に説明するが、これらの実施例で言及されている特定の材料及びその量、並びにその他の条件及び詳細は、本発明の適用範囲を不当に制限するものとして解釈してはならない。
以下の実施例では、HORIZON HPFCシステム(Biotage, Inc.[米国バージニア州シャーロッツビル]から入手可能な自動高性能フラッシュ精製システム)、又はINTELLIFLASHフラッシュクロマトグラフィーシステム(AnaLogix, Inc.[米国ウィスコンシン州バーリントン]から入手可能な自動高性能フラッシュ精製システム)を使用して、通常の高性能フラッシュクロマトグラフィー(prep HPLC)を実施した。各精製に使用した溶離剤については、実施例に示す。幾つかのクロマトグラフィー分離では、溶媒混合物80/18/2v/v/vクロロホルム/メタノール濃縮水酸化アンモニウム(CMA)を溶離剤の極性成分として使用した。これらの分離では、指示した比率でCMAをクロロホルムと混合した。
(実施例1)
2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1,4−ジアミン
2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1,4−ジアミン
p−トルエンスルホン酸(2mg、0.16mmol)及びアセトニトリルアセトン(2.14g、18.7mmol)を、2−アミノフェニルアセトニトリル(2.06g、15.6mmol)/トルエン(30mL)溶液に順次添加した。この反応混合物を油浴中155℃で1時間加熱し、次いで周囲温度で一晩静置した。アセトニルアセトン(0.5mL)及び少量のp−トルエンスルホン酸を添加し、反応混合物を4時間還流加熱した。トルエン層を飽和重炭酸ナトリウム及び水(×2)で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、暗色の油に減圧濃縮した。この油をprep HPLC(AnaLogix、10〜30%酢酸エチル/ヘキサン溶液の勾配で希釈)で精製し、淡茶色の油である3.35gの2−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)フェニルアセトニトリルを得た。
第B部
2−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)フェニルアセトニトリル(15mmol)及びジエチルオキシレート(4.38g、30mml)を、エタノール(15mL)で洗浄しながら、tert−ブトキシドナトリウム(1.73g、18mmol)/エタノール(15mL)溶液に順次添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で4.5時間環流加熱し、エチル3−シアノ−3−[2−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)フェニル]−2−オキソプロピオネートのエタノール溶液を得た。
2−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)フェニルアセトニトリル(15mmol)及びジエチルオキシレート(4.38g、30mml)を、エタノール(15mL)で洗浄しながら、tert−ブトキシドナトリウム(1.73g、18mmol)/エタノール(15mL)溶液に順次添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で4.5時間環流加熱し、エチル3−シアノ−3−[2−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)フェニル]−2−オキソプロピオネートのエタノール溶液を得た。
第C部
酢酸(12mL)及びn−プロピルヒドラジンオキシレート(985mg、6.0mmol)を、エチル3−シアノ−3−[2−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)フェニル]−2−オキソプロピオネート/エタノール溶液(6.0mmol/12mL)に添加した。この反応混合物を油浴中100℃で1時間加熱した後、減圧濃縮した。残留物を2Mの炭酸ナトリウムで希釈した後、クロロホルムで抽出した。この抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮して、黒色の油を得た。この油をprep HPLC(AnaLogix、2〜50%CMA/クロロホルム溶液の勾配で希釈)で精製し、茶色の固形物を得た。この材料をクロロホルムと混合した後、tert−ブチルメチルエーテルを添加した。固形物を濾過によって単離し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、ベージュ色の固形物である81mgの1−アミノ−2−プロピル−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−オンを得た(融点266〜268℃)。
酢酸(12mL)及びn−プロピルヒドラジンオキシレート(985mg、6.0mmol)を、エチル3−シアノ−3−[2−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)フェニル]−2−オキソプロピオネート/エタノール溶液(6.0mmol/12mL)に添加した。この反応混合物を油浴中100℃で1時間加熱した後、減圧濃縮した。残留物を2Mの炭酸ナトリウムで希釈した後、クロロホルムで抽出した。この抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮して、黒色の油を得た。この油をprep HPLC(AnaLogix、2〜50%CMA/クロロホルム溶液の勾配で希釈)で精製し、茶色の固形物を得た。この材料をクロロホルムと混合した後、tert−ブチルメチルエーテルを添加した。固形物を濾過によって単離し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、ベージュ色の固形物である81mgの1−アミノ−2−プロピル−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−オンを得た(融点266〜268℃)。
第D部
1−アミノ−2−プロピル−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−オン(86mg、0.36mmol)/リンオキシクロリド(3mL)溶液を100℃で45分加熱した後、周囲温度に冷却した。この反応混合物をジエチルエーテル(10mL)で希釈した。固形物を濾過によって単離し、ジエチルエーテルで濯ぎ、乾燥させて、4−クロロ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−アミンを得た。
1−アミノ−2−プロピル−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−オン(86mg、0.36mmol)/リンオキシクロリド(3mL)溶液を100℃で45分加熱した後、周囲温度に冷却した。この反応混合物をジエチルエーテル(10mL)で希釈した。固形物を濾過によって単離し、ジエチルエーテルで濯ぎ、乾燥させて、4−クロロ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−アミンを得た。
第E部
第D部の材料を、Parr社製スチール容器にてアンモニア/メタノール溶液(5mL/7M)と混合した。容器を封止し、150℃で24時間加熱した後、周囲温度で3日間静置した。この反応混合物を濾過して沈殿物を除去し、メタノールでフィルターケーキを洗浄した。この濾過物をシリカゲル(3mL)上に吸収させ、順相prep HPLC(AnaLogix、5〜50%CMA/クロロホルム溶液の勾配で希釈)で精製し、31mgの淡茶色の固形物を得た。この材料を75%酢酸エチル/ヘキサン溶液で環流し、濾過によって単離し、50%酢酸エチル/ヘキサン溶液で洗浄し、乾燥させて、約25mgの2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1,4−ジアミンを得た(融点253℃(分解))。
第D部の材料を、Parr社製スチール容器にてアンモニア/メタノール溶液(5mL/7M)と混合した。容器を封止し、150℃で24時間加熱した後、周囲温度で3日間静置した。この反応混合物を濾過して沈殿物を除去し、メタノールでフィルターケーキを洗浄した。この濾過物をシリカゲル(3mL)上に吸収させ、順相prep HPLC(AnaLogix、5〜50%CMA/クロロホルム溶液の勾配で希釈)で精製し、31mgの淡茶色の固形物を得た。この材料を75%酢酸エチル/ヘキサン溶液で環流し、濾過によって単離し、50%酢酸エチル/ヘキサン溶液で洗浄し、乾燥させて、約25mgの2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1,4−ジアミンを得た(融点253℃(分解))。
2−プロピル−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−オンを、文献(Catarzi, D.; Colotta, V.; Varano, F.; Cecchi, L.; Filacchioni, G.; Galli, A.; Costagli, C. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1997, 330, 383−386)に記載される一般的な手順に従って、エチル1H−インドール−3−イル(オキソ)アセテート及びプロピルヒドラジンオキシレートから調製した。
第B部
12Lの反応容器に2−プロピル−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−オン(103.40g、455mmol)、テトラヒドロフラン(THF、6.1L)、及びN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(392mL、2.59mol)を充填し、その結果得られる懸濁液を氷浴中で冷却した。n−ブチルリチウム(2.5Mのヘキサン溶液510mL、1.27mol)を65分にわたって添加し、反応物を5℃で20分間撹拌した。12L容器の内容物を20分間にわたりカニューレを介して、乾燥氷(3kg)及びジエチルエーテル(2L)を含有する22L容器に移した。この反応物を一晩撹拌し、水(3L)を添加して、有機層を抽出し、水性層をクロロホルム(4×500mL)で洗浄した。水性層を2MのHC1(1.6L)で処理することによって酸性化し、その結果得られる懸濁液を一晩撹拌した。固形物を濾過によって採取し、2日間吸引乾燥させ、オフホワイトの固形物である69.47gの4−オキソ−2−プロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−カルボン酸を得た。
12Lの反応容器に2−プロピル−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−4−オン(103.40g、455mmol)、テトラヒドロフラン(THF、6.1L)、及びN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(392mL、2.59mol)を充填し、その結果得られる懸濁液を氷浴中で冷却した。n−ブチルリチウム(2.5Mのヘキサン溶液510mL、1.27mol)を65分にわたって添加し、反応物を5℃で20分間撹拌した。12L容器の内容物を20分間にわたりカニューレを介して、乾燥氷(3kg)及びジエチルエーテル(2L)を含有する22L容器に移した。この反応物を一晩撹拌し、水(3L)を添加して、有機層を抽出し、水性層をクロロホルム(4×500mL)で洗浄した。水性層を2MのHC1(1.6L)で処理することによって酸性化し、その結果得られる懸濁液を一晩撹拌した。固形物を濾過によって採取し、2日間吸引乾燥させ、オフホワイトの固形物である69.47gの4−オキソ−2−プロピル−4,5−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−カルボン酸を得た。
第C部
4−オキソ−2−プロピル−4,5−ジヒドロ−2Hピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−カルボン酸(20g、73.7mmol)を塩化チオニル塩(100mL)及びトルエン(100mL)中で7時間煮沸させた。少量の不溶性粉末を濾過によって除去して、濾過物を濃縮し、トルエンで処理して濃縮(2倍)した後、アセトン(250mL)に溶解した。その結果得られる溶液を氷浴中で冷却し、アジ化ナトリウム(15.3g、235mmol)/水(40mL)溶液を一部添加した。冷却浴を取り除き、反応物を更に15分撹拌し、水(700mL)を添加して産物を沈殿させた。この固形物を濾過によって採取し、水で洗浄し、短時間吸引乾燥させ、トルエン中の懸濁液として丸底フラスコに移した。トルエンを30℃で真空除去し、固形物をトルエンから更に2回濃縮した。トルエン(200mL)及びtert−ブタノール(10g、135mmol)を添加し、混合物を加熱して30分環流した。一部の不溶性の材料を濾過によって除去し、濾過物の内容物をprep HPLC(シリカカートリッジ、35%〜45%酢酸エチル/ヘキサン溶液で希釈)によって精製した。その結果得られる黄色の泡を2.5%酢酸エチル/ヘキサン(100mL)から再結晶化し、淡黄色の粉末である16.29gのtert−ブチル4−クロロ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イルカルバメートを得た。
4−オキソ−2−プロピル−4,5−ジヒドロ−2Hピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−カルボン酸(20g、73.7mmol)を塩化チオニル塩(100mL)及びトルエン(100mL)中で7時間煮沸させた。少量の不溶性粉末を濾過によって除去して、濾過物を濃縮し、トルエンで処理して濃縮(2倍)した後、アセトン(250mL)に溶解した。その結果得られる溶液を氷浴中で冷却し、アジ化ナトリウム(15.3g、235mmol)/水(40mL)溶液を一部添加した。冷却浴を取り除き、反応物を更に15分撹拌し、水(700mL)を添加して産物を沈殿させた。この固形物を濾過によって採取し、水で洗浄し、短時間吸引乾燥させ、トルエン中の懸濁液として丸底フラスコに移した。トルエンを30℃で真空除去し、固形物をトルエンから更に2回濃縮した。トルエン(200mL)及びtert−ブタノール(10g、135mmol)を添加し、混合物を加熱して30分環流した。一部の不溶性の材料を濾過によって除去し、濾過物の内容物をprep HPLC(シリカカートリッジ、35%〜45%酢酸エチル/ヘキサン溶液で希釈)によって精製した。その結果得られる黄色の泡を2.5%酢酸エチル/ヘキサン(100mL)から再結晶化し、淡黄色の粉末である16.29gのtert−ブチル4−クロロ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イルカルバメートを得た。
第D部
tert−ブチル4−クロロ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イルカルバメート(722mg、2.00mmol)/THF(5mL)溶液に、ヨウ化エチル(624mg、4.0mmol)を添加した。水素化ナトリウム(60wt%分散/鉱油溶液120mg、3.00mmol)を添加し、40分後、更にヨウ化エチル(624mg、2.00mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウムを添加し、水性層をメチルtert−ブチルエーテルで抽出した(3倍)。これらの混合した有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過・濃縮し、prep HPLC(シリカカートリッジ、酢酸エチル/ヘキサン溶液で希釈)で精製して、白色の固形物である718mgのtert−ブチル4−クロロ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル(エチル)カルバメートを得た。
tert−ブチル4−クロロ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イルカルバメート(722mg、2.00mmol)/THF(5mL)溶液に、ヨウ化エチル(624mg、4.0mmol)を添加した。水素化ナトリウム(60wt%分散/鉱油溶液120mg、3.00mmol)を添加し、40分後、更にヨウ化エチル(624mg、2.00mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウムを添加し、水性層をメチルtert−ブチルエーテルで抽出した(3倍)。これらの混合した有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過・濃縮し、prep HPLC(シリカカートリッジ、酢酸エチル/ヘキサン溶液で希釈)で精製して、白色の固形物である718mgのtert−ブチル4−クロロ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル(エチル)カルバメートを得た。
第E部
tert−ブチル4−クロロ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル(エチル)カルバメート(718mg、1.85mmol)及びメタノリックアンモニア(7M溶液2.5mL)をParr社製スチール容器にて150℃で17時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、2Mの炭酸ナトリウムで処理し、クロロホルムで抽出した。これらの混合した有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過・濃縮し、prep HPLC(シリカカートリッジ、CMA/クロロホルム溶液で希釈)で精製した。この産物をアセトニトリルから再結晶化し、白色の結晶である272mgのN1−エチル−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1,4−ジアミンを得た(融点193〜194℃)。
tert−ブチル4−クロロ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル(エチル)カルバメート(718mg、1.85mmol)及びメタノリックアンモニア(7M溶液2.5mL)をParr社製スチール容器にて150℃で17時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、2Mの炭酸ナトリウムで処理し、クロロホルムで抽出した。これらの混合した有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過・濃縮し、prep HPLC(シリカカートリッジ、CMA/クロロホルム溶液で希釈)で精製した。この産物をアセトニトリルから再結晶化し、白色の結晶である272mgのN1−エチル−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1,4−ジアミンを得た(融点193〜194℃)。
tert−ブチル4−(2−イオドエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(9.87g、29.1mmol)を、ブチル4−クロロ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イルカルバメート(7.0g、19.4mmol)/THE(100mL)の溶液に添加した。水素化ナトリウム(鉱油中60%、1.16g、29.1mmol)を添加し、反応混合物を16時間環流加熱した。飽和塩化アンモニウム(100mL)を緩徐に添加した後、混合物をメチルtert−ブチルエーテルで抽出した(2×100mL)。混合した有機物を硫化ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮し、濃厚な油を得た。この油をprep HPLC(0〜15%CMA/クロロホルム溶液の線形勾配で希釈したシリカゲル、2800mL)で精製して、白色の泡である9.52gのtert−ブチル4−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−クロロ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)アミノ]エチル}ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。
第B部
tert−ブチル4−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−クロロ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)アミノ]エチル}ピペリジン−1−カルボキシレート(1.41g)/7Nアンモニア−メタノール(2.5mL)溶液をステンレススチール製の圧力容器に入れ、150℃で18時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却した後、減圧濃縮して、茶色の残留物を得た。この残留物を無水エタノール(20mL)に懸濁させた。塩酸(3M 4mL)を添加し、反応混合物を4時間環流加熱して、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、その結果得られる固形物を濾過によって単離して、茶色の固形物である0.7gのN1−(2−ピペリジン−4−イルエチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1,4−ジアミンジヒドロクロリドを得た。MS(APCI)m/z 353.30(M+H)+。5.75gのtert−ブチル4−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−クロロ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)アミノ]エチル}ピペリジン−1−カルボキシレート/7Nアンモニア−メタノール(70mL)溶液を使用して実験を繰り返し、続いて16.75mLの3M塩酸で処理することによって、茶色の固形物である4.1gの産物を得た。MS(APCI)m/z 353.26(M+H)+。
tert−ブチル4−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−クロロ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)アミノ]エチル}ピペリジン−1−カルボキシレート(1.41g)/7Nアンモニア−メタノール(2.5mL)溶液をステンレススチール製の圧力容器に入れ、150℃で18時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却した後、減圧濃縮して、茶色の残留物を得た。この残留物を無水エタノール(20mL)に懸濁させた。塩酸(3M 4mL)を添加し、反応混合物を4時間環流加熱して、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、その結果得られる固形物を濾過によって単離して、茶色の固形物である0.7gのN1−(2−ピペリジン−4−イルエチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1,4−ジアミンジヒドロクロリドを得た。MS(APCI)m/z 353.30(M+H)+。5.75gのtert−ブチル4−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−クロロ−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1−イル)アミノ]エチル}ピペリジン−1−カルボキシレート/7Nアンモニア−メタノール(70mL)溶液を使用して実験を繰り返し、続いて16.75mLの3M塩酸で処理することによって、茶色の固形物である4.1gの産物を得た。MS(APCI)m/z 353.26(M+H)+。
(実施例4)
N1−{2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エチル}−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1,4−ジアミン
N1−{2−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]エチル}−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1,4−ジアミン
N1−(2−ピペリジン−4−イルエチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1,4−ジアミンジヒドロクロリド(700mg)を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL)及び十分なN,N−ジメチルアセトアミドと混合して、16mLの全容積を得た。一部(1.0ml)を、下表の試薬(1.1当量)を含有する管に添加した。この反応混合物を一晩撹拌した後、水(100μL)でクエンチングした。溶媒を真空遠心分離によって除去した。化合物を、Wasters FractionLynx自動精製システムを使用した高性能分取液体クロマトグラフィーで精製した。分画をWaters LC/TOF−MSを使用して解析し、適切な分画を遠心分離蒸発させて、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。逆相分取液体クロマトグラフィーを5〜95%Bの非線形勾配溶出で実施した(Aは0.05%トリフルオロ酢酸/水、Bは0.05%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)。分画を質量選択トリガリングによって採取した。下表には、各実施例に使用した試薬、その結果得られる化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の正確な測定質量を示す。
下表の化合物は、実施例7〜18の一般的な方法により調製及び精製したが、反応混合物を一晩の代わりに4時間撹拌した点が異なる。下表には、各実施例に使用した試薬、その結果得られる化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の正確な測定質量を示す。
N1−(2−ピペリジン−4−イルエチル)−2−プロピル−2H−ピラゾロ[3,4−c]キノリン−1,4−ジアミンジヒドロクロリド(468mg)を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(383μL)及び十分なメタノールと混合して、11mLの全容積を得た。一部(1.0ml)を、下表の試薬(1.25当量)を含有する管に添加した。この反応混合物を15分撹拌した。ボラン−ピリジン錯体(16μL)を添加し、反応混合物を4時間撹拌した。溶媒を真空遠心分離によって除去し、実施例7〜18に記載の方法に従って化合物を精製した。下表には、各実施例に使用した試薬、その結果得られる化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の正確な測定質量を示す。
上の実施例に記載したものの幾つかを含めた特定の代表的な化合物は、以下の化学式IVj及び以下のR1及びR2置換基を有する。このうち、表の各行は化学式IVjに合致し、本発明の特異的な実施形態を代表する。
ヒト細胞におけるサイトカインの誘導
in vitroヒト血球細胞系を使用して、サイトカインの誘導を評価する。Testerman, et. al., Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S−27609, Journal of Leukocyte Biology, 58, 365−372 (September, 1995)に記載の通り、活性は、培地に分泌されたインターフェロン(α)及び腫瘍壊死因子(α)(IFN−α及びTNF−α)の測定値に基づく。
in vitroヒト血球細胞系を使用して、サイトカインの誘導を評価する。Testerman, et. al., Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S−27609, Journal of Leukocyte Biology, 58, 365−372 (September, 1995)に記載の通り、活性は、培地に分泌されたインターフェロン(α)及び腫瘍壊死因子(α)(IFN−α及びTNF−α)の測定値に基づく。
培養用血球細胞の調製
健常なヒトドナーの全血を、静脈穿刺によりEDTAの入ったバキュテナー管又はシリンジに採取する。そして、HISTPAQUE−1077(Sigma[米国ミズーリ州セントルイス])又はFicoll−Paque Plus(Amersham Biosciences[米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ])を使用して、密度勾配遠心分離法により全血から末梢血単核球(PBMC)を分離する。血液はDulbeccoのリン酸緩衝生食水(DPBS)又はHankの平衡塩類溶液(HBSS)で1:1に希釈する。或いは、密度勾配培地を入れたAccuspin(Sigma)又はLeucoSep(Greiner Bio−One, Inc.[米国フロリダ州ロングウッド])遠心分離フリット管に全血を入れる。PBMC層を回収したら、DPBS又はHBSSで2回洗浄し、4×106細胞/mLでRPMI完全培地中に再懸濁させる。このPBMC懸濁液を、同量の試験化合物を含有するRPMI完全培地を入れた96ウエル平底滅菌組織培養プレートに添加する。
健常なヒトドナーの全血を、静脈穿刺によりEDTAの入ったバキュテナー管又はシリンジに採取する。そして、HISTPAQUE−1077(Sigma[米国ミズーリ州セントルイス])又はFicoll−Paque Plus(Amersham Biosciences[米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ])を使用して、密度勾配遠心分離法により全血から末梢血単核球(PBMC)を分離する。血液はDulbeccoのリン酸緩衝生食水(DPBS)又はHankの平衡塩類溶液(HBSS)で1:1に希釈する。或いは、密度勾配培地を入れたAccuspin(Sigma)又はLeucoSep(Greiner Bio−One, Inc.[米国フロリダ州ロングウッド])遠心分離フリット管に全血を入れる。PBMC層を回収したら、DPBS又はHBSSで2回洗浄し、4×106細胞/mLでRPMI完全培地中に再懸濁させる。このPBMC懸濁液を、同量の試験化合物を含有するRPMI完全培地を入れた96ウエル平底滅菌組織培養プレートに添加する。
化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解する。DMSOの濃度は、培養ウエルに添加する場合、1%の最終濃度を超えないようにする。化合物は一般的に、30〜0.014μMの濃度で試験する。対照群には、細胞試料+培地のみ、細胞試料+DMSOのみ(化合物なし)、及び細胞試料+基準化合物の組み合わせが含まれる。
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解する。DMSOの濃度は、培養ウエルに添加する場合、1%の最終濃度を超えないようにする。化合物は一般的に、30〜0.014μMの濃度で試験する。対照群には、細胞試料+培地のみ、細胞試料+DMSOのみ(化合物なし)、及び細胞試料+基準化合物の組み合わせが含まれる。
インキュベーション
試験化合物の溶液60μMを、RPMI完全培地を含有する最初のウエルに添加し、各ウエルにて連続して3倍に希釈する。次に、同量のPBMC懸濁液をウエルに添加し、試験化合物の濃度を所期の濃度にする(通常は30〜0.014μM)。PBMC懸濁液の最終濃度は、2×106細胞/mLとする。プレートを滅菌プラスチック蓋で閉じ、緩徐にと混合した後、5%二酸化炭素雰囲気下にて37℃で18〜24時間インキュベートする。
試験化合物の溶液60μMを、RPMI完全培地を含有する最初のウエルに添加し、各ウエルにて連続して3倍に希釈する。次に、同量のPBMC懸濁液をウエルに添加し、試験化合物の濃度を所期の濃度にする(通常は30〜0.014μM)。PBMC懸濁液の最終濃度は、2×106細胞/mLとする。プレートを滅菌プラスチック蓋で閉じ、緩徐にと混合した後、5%二酸化炭素雰囲気下にて37℃で18〜24時間インキュベートする。
分離
インキュベーションの後、プレートを4℃、1000rpm(約200×g)で10分間遠心分離する。そして細胞を含まない培養液の上澄みを除去し、滅菌プロピレン管に移す。試料は解析するまで−30〜−70℃で維持する。試料は、ELISAでIFN−αを、IGEN/BioVerisアッセイでTNF−αを解析する。
インキュベーションの後、プレートを4℃、1000rpm(約200×g)で10分間遠心分離する。そして細胞を含まない培養液の上澄みを除去し、滅菌プロピレン管に移す。試料は解析するまで−30〜−70℃で維持する。試料は、ELISAでIFN−αを、IGEN/BioVerisアッセイでTNF−αを解析する。
インターフェロン(α)及び腫瘍壊死因子(α)の解析
INF−αの濃度を、PBL Biomedical Laboratories(米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ)のヒトマルチサブタイプ比色解析サンドイッチELISA(カタログ番号41105)で測定する。結果はpg/mLで表す。
INF−αの濃度を、PBL Biomedical Laboratories(米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ)のヒトマルチサブタイプ比色解析サンドイッチELISA(カタログ番号41105)で測定する。結果はpg/mLで表す。
TNF−αの濃度を、ORIGEN Mシリーズイムノアッセイで測定し、BioVeris Corporation(元IGEN International(米国メリーランド州ゲーサーズバーグ))のIGEN M−8アナライザーで読み取る。このイムノアッセイは、Biosource International(米国カリフォルニア州カマリロ)のヒトTNF−αキャプチャー及び検出抗体ペア(カタログ番号AHC3419及びAHC3712)を使用する。結果はpg/mLで示す。
アッセイデータ及び解析
全体として、アッセイのデータ出力は、化合物濃度(X軸)に対するTNF−α及びIFN−αの濃度値(Y軸)からなる。
全体として、アッセイのデータ出力は、化合物濃度(X軸)に対するTNF−α及びIFN−αの濃度値(Y軸)からなる。
データの解析には2つの手順がある。まず、平均DMSO(DMSO対照ウエル)又は実験背景(通常はIFN−αの場合20pg/mL、TNF−αの場合40pg/mL)を超えた値を各読み取り値から減ずる。バックグラウンド減算でマイナスの値が出た場合、読み取り値は「*」と報告し、はっきり検出できずという注記を入れる。その後の計算及び統計において、「*」はゼロとして扱う。次に、バックグラウンド値を減算した値の全てに単一の調整比を乗じて、実験間の変動値を減ずる。この調整比は、過去の61件の実験測定値(未調整読み取り値)を基に基準化合物の予想面積で除した、新しい実験における基準化合物の面積である。これにより、用量反応曲線の形状を変化させることなく、新しいデータの読み取り値のスケーリング(Y軸)が行われる。使用する基準化合物は、2−[4−アミノ−2−エトキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エタノール水和物(米国特許第5,352,784号;実施例91)であり、予想面積は過去61件の実験から得る平均用量値の合計である。
バックグラウンド減算を行い、基準調整した結果に基づいて、任意の実験及び化合物の最少有効濃度を算出する。最少有効濃度(μモル)は、試験するサイトカインの固定濃度(通常はIFN−αの場合20pg/mL、TNF−αの場合40pg/mL)を超えた反応を誘導する試験化合物の最低濃度である。最大反応は、用量反応で生成されたサイトカインの最大量(pg/mL)である。
ヒト細胞におけるサイトカインの誘導
(ハイスループットスクリーニング)
上記のヒト細胞におけるサイトカイン誘導の試験方法を、ハイスループットスクリーニングでは以下のように改変した。
(ハイスループットスクリーニング)
上記のヒト細胞におけるサイトカイン誘導の試験方法を、ハイスループットスクリーニングでは以下のように改変した。
培養用血球細胞の調製
健常なヒトドナーの全血を、静脈穿刺によりEDTAの入ったバキュテナー管又はシリンジに採取する。そして、HISTPAQUE−1077(Sigma[米国ミズーリ州セントルイス])又はFicoll−Paque Plus(Amersham Biosciences[米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ])を使用して、密度勾配遠心分離法により全血から末梢血単核球(PBMC)を分離する。そして、密度勾配培地を入れたAccuspin(Sigma)又はLeucoSep(Greiner Bio−One, Inc.[米国フロリダ州ロングウッド])遠心分離フリット管に全血を入れる。PBMC層を回収したら、DPBS又はHBSSで2回洗浄し、4×106細胞/mLでRPMI完全培地中に再懸濁させる(最終細胞密度の2倍)。このPBMC懸濁液を、96ウエル平底滅菌組織培養プレートに添加する。
健常なヒトドナーの全血を、静脈穿刺によりEDTAの入ったバキュテナー管又はシリンジに採取する。そして、HISTPAQUE−1077(Sigma[米国ミズーリ州セントルイス])又はFicoll−Paque Plus(Amersham Biosciences[米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ])を使用して、密度勾配遠心分離法により全血から末梢血単核球(PBMC)を分離する。そして、密度勾配培地を入れたAccuspin(Sigma)又はLeucoSep(Greiner Bio−One, Inc.[米国フロリダ州ロングウッド])遠心分離フリット管に全血を入れる。PBMC層を回収したら、DPBS又はHBSSで2回洗浄し、4×106細胞/mLでRPMI完全培地中に再懸濁させる(最終細胞密度の2倍)。このPBMC懸濁液を、96ウエル平底滅菌組織培養プレートに添加する。
化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解する。化合物は一般的に、30〜0.014μMの濃度で試験する。対照群には、細胞試料+培地のみ、細胞試料+DMSOのみ(化合物なし)、及び細胞試料+基準化合物2−[4−アミノ−2−エトキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エタノール水和物(米国特許第5,352,784号;実施例91)の組み合わせが含まれ、各プレートに置かれる。試験化合物の溶液7.5mMをプレートの最初のウェルに添加し、DMSOの続く7つの濃度については、連続して3倍に希釈をしたものを添加する。次に、PRMI完全培地をこの試験化合物の希釈液に添加して、最終化合物濃度を、最終試験濃度の2倍(60〜0.028μM)にする。
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解する。化合物は一般的に、30〜0.014μMの濃度で試験する。対照群には、細胞試料+培地のみ、細胞試料+DMSOのみ(化合物なし)、及び細胞試料+基準化合物2−[4−アミノ−2−エトキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エタノール水和物(米国特許第5,352,784号;実施例91)の組み合わせが含まれ、各プレートに置かれる。試験化合物の溶液7.5mMをプレートの最初のウェルに添加し、DMSOの続く7つの濃度については、連続して3倍に希釈をしたものを添加する。次に、PRMI完全培地をこの試験化合物の希釈液に添加して、最終化合物濃度を、最終試験濃度の2倍(60〜0.028μM)にする。
インキュベーション
続いて、化合物の溶液を、RPMI完全培地を入れたウェルに添加し、試験化合物の濃度を所期の濃度に(通常は30〜0.014μM)、DMSO濃度を0.4%にする。PBMC懸濁液の最終濃度は、2×106細胞/mLとする。プレートを滅菌プラスチック蓋で閉じ、緩徐にと混合した後、5%二酸化炭素雰囲気下にて37℃で18〜24時間インキュベートする。
続いて、化合物の溶液を、RPMI完全培地を入れたウェルに添加し、試験化合物の濃度を所期の濃度に(通常は30〜0.014μM)、DMSO濃度を0.4%にする。PBMC懸濁液の最終濃度は、2×106細胞/mLとする。プレートを滅菌プラスチック蓋で閉じ、緩徐にと混合した後、5%二酸化炭素雰囲気下にて37℃で18〜24時間インキュベートする。
分離
インキュベーションの後、プレートを4℃、1000rpm(約200×g)で10分間遠心分離する。4−plex Human Panel MSD MULTI−SPOT 96ウェルプレートを、MesoScale Discovery, Inc.(MSD[米国メリーランド州ゲーサーズバーグ])の適切な捕捉抗体でプレコーティングする。細胞を含まない培養液の上澄みを除去し、MSDプレートに移す。通常は新鮮な試料を試験するが、解析するまで−30〜−70℃で維持される場合もある。
インキュベーションの後、プレートを4℃、1000rpm(約200×g)で10分間遠心分離する。4−plex Human Panel MSD MULTI−SPOT 96ウェルプレートを、MesoScale Discovery, Inc.(MSD[米国メリーランド州ゲーサーズバーグ])の適切な捕捉抗体でプレコーティングする。細胞を含まない培養液の上澄みを除去し、MSDプレートに移す。通常は新鮮な試料を試験するが、解析するまで−30〜−70℃で維持される場合もある。
インターフェロン(α)及び腫瘍壊死因子(α)の解析
MSD MULTI−SPOTプレートの各ウェルには、予め特異的スポットをプレコーティングしたヒトTNF−α及びヒトIFN−αの捕捉抗体が含まれる。各ウェルは以下の4つのスポットを含む:即ち、ヒトTNF−α捕捉抗体(MSD)スポット1ヵ所、ヒトIFN−αキャプチャー抗体(PBL Biomedical Laboratories[米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ])スポット1ヵ所、不活性ウシ血清アルブミンスポット2ヵ所。ヒトTNF−αキャプチャー及び検出抗体のペアは、MesoScale Discoveryのものである。ヒトIFN−αマルチサブタイプ抗体(PBL Biomedical Laboratories)は、IFN−αF(IFNA21)を除く全てのIFN−αサブタイプを捕捉する。標準品は、遺伝子組換えヒトTNF−α(R&D Systems[米国ミネソタ州ミネアポリス])及びIFN−α(PBL Biomedical Laboratories)からなる。各MSDプレートに試料及び個別の標準品を解析時に添加する。2つのヒトIFN−α検出抗体(カタログ番号21112及び21100、PBL)を互いに2:1(重量比)の比率で使用し、IFN−αの濃度を測定する。サイトカイン特異的検出抗体をSULFO−TAG試薬(MSD)で標識する。SULFO−TAGで標識した検出抗体をウェルに添加した後、各ウェルの電子化学発光レベルを、MSDのSECTOR HTS READERを使用して読み取る。結果は、既知のサイトカイン標準値から算出してpg/mLで示す。
MSD MULTI−SPOTプレートの各ウェルには、予め特異的スポットをプレコーティングしたヒトTNF−α及びヒトIFN−αの捕捉抗体が含まれる。各ウェルは以下の4つのスポットを含む:即ち、ヒトTNF−α捕捉抗体(MSD)スポット1ヵ所、ヒトIFN−αキャプチャー抗体(PBL Biomedical Laboratories[米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ])スポット1ヵ所、不活性ウシ血清アルブミンスポット2ヵ所。ヒトTNF−αキャプチャー及び検出抗体のペアは、MesoScale Discoveryのものである。ヒトIFN−αマルチサブタイプ抗体(PBL Biomedical Laboratories)は、IFN−αF(IFNA21)を除く全てのIFN−αサブタイプを捕捉する。標準品は、遺伝子組換えヒトTNF−α(R&D Systems[米国ミネソタ州ミネアポリス])及びIFN−α(PBL Biomedical Laboratories)からなる。各MSDプレートに試料及び個別の標準品を解析時に添加する。2つのヒトIFN−α検出抗体(カタログ番号21112及び21100、PBL)を互いに2:1(重量比)の比率で使用し、IFN−αの濃度を測定する。サイトカイン特異的検出抗体をSULFO−TAG試薬(MSD)で標識する。SULFO−TAGで標識した検出抗体をウェルに添加した後、各ウェルの電子化学発光レベルを、MSDのSECTOR HTS READERを使用して読み取る。結果は、既知のサイトカイン標準値から算出してpg/mLで示す。
アッセイデータ及び解析
全体として、アッセイのデータ出力は、化合物の濃度(X軸)に対するTNF−α及びIFN−αの濃度値(Y軸)からなる。
全体として、アッセイのデータ出力は、化合物の濃度(X軸)に対するTNF−α及びIFN−αの濃度値(Y軸)からなる。
プレート方式でのスケーリングは、同じ実験で生じるプレート間の変動を低減することを目的として、任意の実験内で実施する。まず、平均DMSO(DMSO対照ウェル)又は実験背景(通常はIFN−αの場合20pg/mL、TNF−αの場合40pg/mL)を超えた値を各読み取り値から減ずる。バックグラウンド減算でマイナス値が出た場合はゼロに設定する。任意の実験内の各プレートは、対照の役割を果たす基準化合物を有する。この対照を使用して、アッセイ中の全プレートの予想平均曲線下面積を算出する。プレート方式のスケーリング因子を、実験全体の予想平均面積に対する特定のプレート上の基準化合物の面積の比率としてプレート毎に算出する。次に、各プレートのデータに、全プレートのプレート方式スケーリング因子を乗じる。(IFN−αとTNF−αの何れのサイトカインについても)スケーリング因子が0.5〜2.0であるプレートのデータのみを報告する。上記の範囲外のスケーリング因子を有するプレートのデータについては、スケーリング因子が上記の範囲内になるまで再試験を行う。上記の方法により、曲線の形状を変化させることなくY値のスケーリングが行われる。使用する基準化合物は、2−[4−アミノ−2−エトキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エタノール水和物(米国特許第5,352,784号;実施例91)であり;平均予想面積は、任意の実験の一環である全プレートの平均面積である。
又、二回目のスケーリングを実施して、実験間の変動を低減する場合もある(複数の実験に又がる場合)。バックグラウンド減算を行った全ての値に単一の調整比を乗じて、実験間の変動を減ずる。この調整比は、過去の実験測定値(未調整読み取り値)の平均を基に基準化合物の予想面積で除した、新しい実験における基準化合物の面積である。これにより、用量反応曲線の形状を変化させることなく、新しいデータの読み取り値のスケーリング(Y軸)が行われる。使用する基準化合物は、2−[4−アミノ−2−エトキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エタノール水和物(米国特許第5,352,784号;実施例91)であり、予想面積は過去の実験測定値の平均から得る平均用量値の合計である。
バックグラウンド減算を行い、基準調整した結果に基づいて、任意の実験及び化合物の最少有効濃度を算出する。最少有効濃度(μモル)は、試験するサイトカインの固定濃度(通常はIFN−αの場合20pg/mL、TNF−αの場合40pg/mL)を超えた反応を誘導する試験化合物の最低濃度である。最大反応は、用量反応で生成されたサイトカインの最大量(pg/mL)である。
本明細書で引用される特許、特許文献及び刊行物の全ての開示内容は、それぞれが個別に組み入れられているかのように、全体が参考として組み入れられている。本発明の適用範囲及び趣旨を逸脱することなく本発明に加えられる種々の改変及び変更は、当業者に明らかなはずである。本発明は、本明細書に記載の例示的実施形態及び実施例によって不当に制限されるものとして意図されず、このような実施例及び実施形態は単なる例として示すだけのものであり、本発明の適用範囲は、本明細書の以下に定める請求項によってのみ制限されるものとして意図されることが理解されるはずである。
Claims (35)
- 以下の化学式Iの化合物であって:
R1は:
−R4、
−Y−R4、
−X−N(R8)−Y−R4、
−X−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−O−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−S(O)2−N(R8)−R4、
−X−O−R4、及び
−X−R5、
からなる群から選択され;
R1’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、R1’が結合する窒素原子の間に少なくとも2つの炭素原子を含有するか;
或いは、R1及びR1’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
Aは、−CH(R8)−、−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、及び−N(X−N(R8)−Y−R4)−からなる群から選択され;
XはC2−20アルキレンであり;
Yは、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−、及び−C(R6)−N(R11)−からなる群から選択され;R11は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか;或いは、R11及びR4は、R11が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
a及びbは独立して1〜4の整数であるが、但し、Aが−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、又は−N(X−N(R8)−Y−R4)−である場合には、a及びbが独立して2〜4の整数であることを条件とし;
RA及びRBはそれぞれ独立して:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−N(R9)2、
からなる群から選択されるか;
或いは、RA及びRBは、一緒になった場合、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有する縮合アリール又はヘテロアリール環を形成し、該アリール又はヘテロアリール環は、未置換であるか、又は1つ以上のR’基によって置換されるか;
或いは、RA及びRBは、一緒になった場合、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を場合により含有し、未置換であるか、又は1つ以上のR基によって置換される、縮合5〜7員飽和環を形成し;
Rは:
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−N(R9)2、
からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、R1がR4であり、R4が置換アルキル基であり、該置換基が、該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、該アルキル基が、該置換基と、R1が結合する窒素の間に少なくとも2つの炭素を含有することを条件とし;
R5は:
R6は、=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
R’は非妨害置換基であり;
R’’は水素又は非妨害置換基である、
化合物;或いはその薬学的に許容される塩。 - 以下の化学式IIの化合物であって:
R1は:
−R4、
−Y−R4、
−X−N(R8)−Y−R4、
−X−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−O−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−S(O)2−N(R8)−R4、
−X−O−R4、及び
−X−R5、
からなる群から選択され;
R1’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、R1’が結合する窒素原子の間に少なくとも2つの炭素原子を含有するか;
或いは、R1及びR1’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
Aは、−CH(R8)−、−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、及び−N(X−N(R8)−Y−R4)−からなる群から選択され;
XはC2−20アルキレンであり;
Yは、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−、及び−C(R6)−N(R11)−からなる群から選択され;R11は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか;或いは、R11及びR4は、R11が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
a及びbは独立して1〜4の整数であるが、但し、Aが−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、又は−N(X−N(R8)−Y−R4)−である場合には、a及びbが独立して2〜4の整数であることを条件とし;
RA1及びRB1はそれぞれ独立して:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−N(R9)2、
からなる群から選択されるか;
或いは、RA1及びRB1は、一緒になった場合、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有する縮合アリール又はヘテロアリール環を形成し、該アリール又はヘテロアリール環は、未置換であるか、又は1つ以上のR基によって置換されるか、又は1つのR3基によって置換されるか、又は1つのR3基及び1つのR基によって置換されるか;
或いは、RA1及びRB1は、一緒になった場合、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を場合により含有し、未置換であるか、又は1つ以上のR基によって置換される、縮合5〜7員飽和環を形成し;
Rは:
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−N(R9)2、
からなる群から選択され;
R2は:
−R4’、
−X’−R4’、
−X’−Y’−R4’、及び
−X’−R5’、
からなる群から選択され;
R3は:
−Z−R4’、
−Z−X’−R4’、
−Z−X’−Y’−R4’、
−Z−X’−Y’−X’−Y’−R4’、及び
−Z−X’−R5’、
からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、R1がR4であり、R4が置換アルキル基であり、該置換基が、該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、該アルキル基が、該置換基と、R1が結合する窒素の間に少なくとも2つの炭素を含有することを条件とし;
R4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
R5は:
R5’は:
R6は、=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
R10はC3−8アルキレンであり;
A’は、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、及び−N(R4)−からなる群から選択され;
A’’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−、及び−CH2−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ1つ以上の−O−基で場合により中断されてもよく;
Y’は:
Zは結合又は−O−であり;
c及びdは独立して1〜6の整数であるが、但し、c+dが≦7であることを条件とする、
化合物;或いはその薬学的に許容される塩。 - 以下の化学式IIIの化合物であって:
R1は:
−R4、
−Y−R4、
−X−N(R8)−Y−R4、
−X−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−O−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−S(O)2−N(R8)−R4、
−X−O−R4、及び
−X−R5、
からなる群から選択され;
R1’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、R1’が結合する窒素原子の間に少なくとも2つの炭素原子を含有するか;
或いは、R1及びR1’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
Aは、−CH(R8)−、−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、及び−N(X−N(R8)−Y−R4)−からなる群から選択され;
XはC2−20アルキレンであり;
Yは、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−、及び−C(R6)−N(R11)−からなる群から選択され;R11は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか;或いは、R11及びR4は、R11が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
a及びbは独立して1〜4の整数であるが、但し、Aが−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、又は−N(X−N(R8)−Y−R4)−である場合には、a及びbが独立して2〜4の整数であることを条件とし;
RA2及びRB2はそれぞれ独立して:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−N(R9)2、
からなる群から選択され;
R2は:
−R4’、
−X’−R4’、
−X’−Y’−R4’、及び
−X’−R5’、
からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、R1がR4であり、R4が置換アルキル基であり、該置換基が、該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、該アルキル基が、該置換基と、R1が結合する窒素の間に少なくとも2つの炭素を含有することを条件とし;
R4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
R5は:
R5’は:
R6は、=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
R10はC3−8アルキレンであり;
A’は、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、及び−N(R4)−からなる群から選択され;
A’’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−、及び−CH2−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ1つ以上の−O−基で場合により中断されてもよく;
Y’は:
c及びdは独立して1〜6の整数であるが、但し、c+dが≦7であることを条件とする、
化合物;或いはその薬学的に許容される塩。 - 以下の化学式IVの化合物であって:
R1は:
−R4、
−Y−R4、
−X−N(R8)−Y−R4、
−X−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−O−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−S(O)2−N(R8)−R4、
−X−O−R4、及び
−X−R5、
からなる群から選択され;
R1’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、R1’が結合する窒素原子の間に少なくとも2つの炭素原子を含有するか;
或いは、R1及びR1’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
Aは、−CH(R8)−、−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、及び−N(X−N(R8)−Y−R4)−からなる群から選択され;
XはC2−20アルキレンであり;
Yは、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−、及び−C(R6)−N(R11)−からなる群から選択され;R11は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか;或いは、R11及びR4は、R11が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
a及びbは独立して1〜4の整数であるが、但し、Aが−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、又は−N(X−N(R8)−Y−R4)−である場合には、a及びbが独立して2〜4の整数であることを条件とし;
Rは:
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−N(R9)2、
からなる群から選択され;
nは0〜4の整数であり;
R2は:
−R4’、
−X’−R4’、
−X’−Y’−R4’、及び
−X’−R5’、
からなる群から選択され;
R3は:
−Z−R4’、
−Z−X’−R4’、
−Z−X’−Y’−R4’、
−Z−X’−Y’−X’−Y’−R4’、及び
−Z−X’−R5’、
からなる群から選択され;
mは0又は1であるが、但し、mが1の場合には、nが0又は1であることを条件とし;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、R1がR4であり、R4が置換アルキル基であり、該置換基が、該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、該アルキル基が、該置換基と、R1が結合する窒素の間に少なくとも2つの炭素を含有することを条件とし;
R4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
R5は:
R5’は:
R6は、=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
R10はC3−8アルキレンであり;
A’は、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、及び−N(R4)−からなる群から選択され;
A’’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−、及び−CH2−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ1つ以上の−O−基で場合により中断されてもよく;
Y’は:
Zは結合又は−O−であり;
c及びdは独立して1〜6の整数であるが、但し、c+dが≦7であることを条件とする、
化合物;或いはその薬学的に許容される塩。 - 以下の化学式Vの化合物であって:
R1は:
−R4、
−Y−R4、
−X−N(R8)−Y−R4、
−X−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−O−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−S(O)2−N(R8)−R4、
−X−O−R4、及び
−X−R5、
からなる群から選択され;
R1’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、R1’が結合する窒素原子の間に少なくとも2つの炭素原子を含有するか;
或いは、R1及びR1’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
Aは、−CH(R8)−、−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、及び−N(X−N(R8)−Y−R4)−からなる群から選択され;
XはC2−20アルキレンであり;
Yは、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−、及び−C(R6)−N(R11)−からなる群から選択され;R11は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか;或いは、R11及びR4は、R11が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
a及びbは独立して1〜4の整数であるが、但し、Aが−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、又は−N(X−N(R8)−Y−R4)−である場合には、a及びbが独立して2〜4の整数であることを条件とし;
Rは:
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−N(R9)2、
からなる群から選択され;
nは0〜4の整数であり;
R2は:
−R4’、
−X’−R4’、
−X’−Y’−R4’、及び
−X’−R5’、
からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、R1がR4であり、R4が置換アルキル基であり、該置換基が、該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、該アルキル基が、該置換基と、R1が結合する窒素の間に少なくとも2つの炭素を含有することを条件とし;
R4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
R5は:
R5’は:
R6は、=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
R10はC3−8アルキレンであり;
A’は、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、及び−N(R4)−からなる群から選択され;
A’’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−、及び−CH2−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ1つ以上の−O−基で場合により中断されてもよく;
Y’は:
c及びdは独立して1〜6の整数であるが、但し、c+dが≦7であることを条件とする、
化合物;或いはその薬学的に許容される塩。 - 以下の化学式XIVの化合物であって:
X1は結合又はC1−4アルキレンであり;
A1は、−N(R8)−及び−N(−Y−R4)−からなる群から選択され;
Yは、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−、及び−C(R6)−N(R11)−からなる群から選択され;R11は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか;或いは、R11及びR4は、R11が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
Aは、−CH(R8)−、−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、及び−N(X−N(R8)−Y−R4)−からなる群から選択され;
a及びbは独立して1〜4の整数であるが、但し、Aが−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、又は−N(X−N(R8)−Y−R4)−である場合には、a及びbが独立して2〜4の整数であることを条件とし;
XはC2−20アルキレンであり;
R1’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、R1’が結合する窒素原子の間に少なくとも2つの炭素原子を含有し;
RA1及びRB1はそれぞれ独立して:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−N(R9)2、
からなる群から選択されるか;
或いは、RA1及びRB1は、一緒になった場合、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有する縮合アリール又はヘテロアリール環を形成し、該アリール又はヘテロアリール環は、未置換であるか、又は1つ以上のR基によって置換されるか、又は1つのR3基によって置換されるか、又は1つのR3基及び1つのR基によって置換されるか;
或いは、RA1及びRB1は、一緒になった場合、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を場合により含有し、未置換であるか、又は1つ以上のR基によって置換される、縮合5〜7員飽和環を形成し;
Rは:
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−N(R9)2、
からなる群から選択され;
R2は:
−R4’、
−X’−R4’、
−X’−Y’−R4’、及び
−X’−R5’、
からなる群から選択され;
R3は:
−Z−R4’、
−Z−X’−R4’、
−Z−X’−Y’−R4’、
−Z−X’−Y’−X’−Y’−R4’、及び
−Z−X’−R5’、
からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、R1がR4であり、R4が置換アルキル基であり、該置換基が、該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、該アルキル基が、該置換基と、R1が結合する窒素の間に少なくとも2つの炭素を含有することを条件とし;
R4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
R5’は:
R6は、=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
R10はC3−8アルキレンであり;
A’は、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、及び−N(R4)−からなる群から選択され;
A’’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−、及び−CH2−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ1つ以上の−O−基で場合により中断されてもよく;
Y’は:
Zは結合又は−O−であり;
c及びdは独立して1〜6の整数であるが、但し、c+dが≦7であることを条件とする、
化合物;或いはその薬学的に許容される塩。 - 以下の化学式XVの化合物であって:
Gは:
−C(O)−R’’’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−C(O)−O−R’’’、
−C(O)−N(R’’’’)R’’’、
−C(=NY2)−R’’’、
−CH(OH)−C(O)−OY2、
−CH(OC1−4アルキル)Y0、
−CH2Y1、及び、
−CH(CH3)Y1、
からなる群から選択され;
R’’’及びR’’’’は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、及び2−フェニルエチルからなる群から独立して選択され、これらはそれぞれ、未置換である場合もあれば、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−4アルキレニル、ヘテロアリール−C1−4アルキレニル、ハロ−C1−4アルキレニル、ハロ−C1−4アルコキシ、−O−C(O)−CH3、−C(O)−O−CH3、−C(O)−NH2、−O−CH2−C(O)−NH2、−NH2、及び−S(O)2−NH2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換される場合もあるが、但し、R’’’’は水素であってもよいことを条件とし;
α−アミノアシルは、ラセミ、D−及びL−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり;
Y2は、水素、C1−6アルキル、及びベンジルからなる群から選択され;
Y0は、C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキレニル、アミノ−C1−4アルキレニル、モノ−N−C1−6アルキルアミノ−C1−4アルキレニル、及びジ−N,N−C1−6アルキルアミノ−C1−4アルキレニルからなる群から選択され;
Y1は、モノ−N−C1−6アルキルアミノ、ジ−N,N−C1−6アルキルアミノ、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、及び4−C1−4アルキルピペラジン−1−イルからなる群から選択され;
R1は:
−R4、
−Y−R4、
−X−N(R8)−Y−R4、
−X−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−O−C(R6)−N(R8)−R4、
−X−S(O)2−N(R8)−R4、
−X−O−R4、及び
−X−R5、
からなる群から選択され;
R1’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、R1’が結合する窒素原子の間に少なくとも2つの炭素原子を含有するか;
或いは、R1及びR1’は、それらが結合する窒素原子と一緒になり、接合して、
Aは、−CH(R8)−、−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、及び−N(X−N(R8)−Y−R4)−からなる群から選択され;
XはC2−20アルキレンであり;
Yは、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−、及び−C(R6)−N(R11)−からなる群から選択され;R11は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか;或いは、R11及びR4は、R11が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
a及びbは独立して1〜4の整数であるが、但し、Aが−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、又は−N(X−N(R8)−Y−R4)−である場合には、a及びbが独立して2〜4の整数であることを条件とし;
RA1及びRB1はそれぞれ独立して:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−N(R9)2、
からなる群から選択されるか;
或いは、RA1及びRB1は、一緒になった場合、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有する縮合アリール又はヘテロアリール環を形成し、該アリール又はヘテロアリール環は、未置換であるか、又は1つ以上のR基によって置換されるか、又は1つのR3基によって置換されるか、又は1つのR3基及び1つのR基によって置換されるか;
或いは、RA1及びRB1は、一緒になった場合、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を場合により含有し、未置換であるか、又は1つ以上のR基によって置換される、縮合5〜7員飽和環を形成し;
Rは:
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−N(R9)2、
からなる群から選択され;
R2は:
−R4’、
−X’−R4’、
−X’−Y’−R4’、及び
−X’−R5’、
からなる群から選択され;
R3は:
−Z−R4’、
−Z−X’−R4’、
−Z−X’−Y’−R4’、
−Z−X’−Y’−X’−Y’−R4’、及び
−Z−X’−R5’、
からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、R1がR4であり、R4が置換アルキル基であり、該置換基が、該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、該アルキル基が、該置換基と、R1が結合する窒素の間に少なくとも2つの炭素を含有することを条件とし;
R4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
R5は:
R5’は:
R6は、=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
R10はC3−8アルキレンであり;
A’は、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、及び−N(R4)−からなる群から選択され;
A’’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−、及び−CH2−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ1つ以上の−O−基で場合により中断されてもよく;
Y’は:
Zは結合又は−O−であり;
c及びdは独立して1〜6の整数であるが、但し、c+dが≦7であることを条件とする、
化合物;或いはその薬学的に許容される塩。 - 以下の化学式XVIの化合物であって:
Gは:
−C(O)−R’’’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−C(O)−O−R’’’、
−C(O)−N(R’’’’)R’’’、
−C(=NY2)−R’’’、
−CH(OH)−C(O)−OY2、
−CH(OC1−4アルキル)Y0、
−CH2Y1、及び、
−CH(CH3)Y1、
からなる群から選択され;
R’’’及びR’’’’は、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、及び2−フェニルエチルからなる群から独立して選択され、これらはそれぞれ、未置換である場合もあれば、又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−4アルキレニル、ヘテロアリール−C1−4アルキレニル、ハロ−C1−4アルキレニル、ハロ−C1−4アルコキシ、−O−C(O)−CH3、−C(O)−O−CH3、−C(O)−NH2、−O−CH2−C(O)−NH2、−NH2、及び−S(O)2−NH2からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換される場合もあるが、但し、R’’’’は水素であってもよいことを条件とし;
α−アミノアシルは、ラセミ、D−及びL−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり;
Y2は、水素、C1−6アルキル、及びベンジルからなる群から選択され;
Y0は、C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキレニル、アミノ−C1−4アルキレニル、モノ−N−C1−6アルキルアミノ−C1−4アルキレニル、及びジ−N,N−C1−6アルキルアミノ−C1−4アルキレニルからなる群から選択され;
Y1は、モノ−N−C1−6アルキルアミノ、ジ−N,N−C1−6アルキルアミノ、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、及び4−C1−4アルキルピペラジン−1−イルからなる群から選択され;
X1は結合又はC1−4アルキレンであり;
A1は、−N(R8)−及び−N(−Y−R4)−からなる群から選択され;
Yは、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−、及び−C(R6)−N(R11)−からなる群から選択され;R11は、水素、アルキル及びアリールアルキレニルからなる群から選択されるか;或いは、R11及びR4は、R11が結合する窒素原子と一緒になり、接合して、以下の基
Aは、−CH(R8)−、−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、及び−N(X−N(R8)−Y−R4)−からなる群から選択され;
a及びbは独立して1〜4の整数であるが、但し、Aが−O−、−N(R8)−、−N(Y−R4)−、又は−N(X−N(R8)−Y−R4)−である場合には、a及びbが独立して2〜4の整数であることを条件とし;
XはC2−20アルキレンであり;
R1’は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びヒドロキシアルキレニルからなる群から選択され、該アルキレニル基は、該ヒドロキシ又はアルコキシ置換基と、R1’が結合する窒素原子の間に少なくとも2つの炭素原子を含有し;
RA1及びRB1はそれぞれ独立して:
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−N(R9)2、
からなる群から選択されるか;
或いは、RA1及びRB1は、一緒になった場合、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を含有する縮合アリール又はヘテロアリール環を形成し、該アリール又はヘテロアリール環は、未置換であるか、又は1つ以上のR基によって置換されるか、又は1つのR3基によって置換されるか、又は1つのR3基及び1つのR基によって置換されるか;
或いは、RA1及びRB1は、一緒になった場合、N及びSからなる群から選択される1つのヘテロ原子を場合により含有し、未置換であるか、又は1つ以上のR基によって置換される、縮合5〜7員飽和環を形成し;
Rは:
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−N(R9)2、
からなる群から選択され;
R2は:
−R4’、
−X’−R4’、
−X’−Y’−R4’、及び
−X’−R5’、
からなる群から選択され;
R3は:
−Z−R4’、
−Z−X’−R4’、
−Z−X’−Y’−R4’、
−Z−X’−Y’−X’−Y’−R4’、及び
−Z−X’−R5’、
からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、(アリールアルキレニル)アミノ、ジアルキルアミノ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよいが、但し、R1がR4であり、R4が置換アルキル基であり、該置換基が、該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合には、該アルキル基が、該置換基と、R1が結合する窒素の間に少なくとも2つの炭素を含有することを条件とし;
R4’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、未置換であってもよければ、又はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、並びにアルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合はオキソからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基によって置換されてもよく;
R5’は:
R6は、=O及び=Sからなる群から選択され;
R7はC2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素及びアルキルからなる群から選択され;
R10はC3−8アルキレンであり;
A’は、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、及び−N(R4)−からなる群から選択され;
A’’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−、及び−CH2−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−、及び−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−、及び−S(O)2−からなる群から選択され;
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、該アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンによって場合により中断されるか終了されてもよく、且つ1つ以上の−O−基で場合により中断されてもよく;
Y’は:
Zは結合又は−O−であり;
c及びdは独立して1〜6の整数であるが、但し、c+dが≦7であることを条件とする、
化合物;或いはその薬学的に許容される塩。 - RA及びRBが、一緒になって縮合アリール環を形成し、該環が、未置換であるか、又は1、2、3若しくは4個のR’基によって置換されるベンゾ環である、請求項1に記載の化合物又は塩。
- RA2及びRB2が独立して水素又はC1−4アルキルである、請求項3に記載の化合物又は塩。
- RA2及びRB2が両方ともメチルである、請求項10に記載の化合物又は塩。
- RA1及びRB1が、一緒になって縮合アリール環を形成し、該環が、未置換であるか、又は1つ以上のR基によって置換されるか、又は1つのR3基によって置換されるか、又は1つのR3基及び1つのR基によって置換されるベンゾ環である、請求項6、7及び8の何れか1項に記載の化合物又は塩。
- Rがヒドロキシである、請求項1、2、4及び5の何れか1項に記載の化合物又は塩。
- nが0である、請求項4又は5に記載の化合物又は塩。
- nが0であり、mが1である、請求項4に記載の化合物又は塩。
- R3が、フェニル、p−トリル、ベンジルオキシ、(4−クロロベンジル)オキシ、(4−メチルベンジル)オキシ、3−フリル、ピリジン−3−イル、5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル、6−クロロピリジン−3−イル、6−フルオロピリジン−3−イル、6−メチルピリジン−3−イル、3−キノリン−3−イル、及びチアゾール−4−イルメトキシからなる群から選択される、請求項2、4、6、7、8、12、請求項4に従属する請求項13、請求項4に従属する請求項14、又は請求項15の何れか1項に記載の化合物又は塩。
- mが0である、請求項4、請求項4に従属する請求項13、又は請求項4に従属する請求項14の何れか1項に記載の化合物又は塩。
- R1がR4である、請求項1〜5、請求項7、請求項9〜11、請求項7に従属する請求項12、請求項13、請求項14、請求項15、請求項6又は8に従属するものを除いた請求項16、及び請求項17の何れか1項に記載の化合物又は塩。
- R4がアルキル又はアリールアルキレニルである、請求項18に記載の化合物又は塩。
- R4が、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル、n−ブチル、1−エチルプロピル、2−メチルプロピル、3−メチルブチル、ベンジル、2−フェニルエチル、又は3−フェニルプロピルである、請求項19に記載の化合物又は塩。
- R1が−X−N(R8)−Y−R4である、請求項1〜5、請求項7、請求項9〜11、請求項7に従属する請求項12、請求項13、請求項14、請求項15、請求項6又は8に従属するものを除いた請求項16、及び請求項17の何れか1項に記載の化合物又は塩。
- XがC2−4アルキレンであり、R8が水素であり、R4がC1−6アルキルであり、Yが、−C(O)−、−S(O)2−、又は−C(O)−N(R11)−であり、ここで式中、R11は水素であるか、又はR11及びR4は、接合してモルホリン環を形成する、請求項21に記載の化合物又は塩。
- X1がC1−4アルキレンであり、A1が−N(R8)−である、請求項6、請求項8、及び請求項6又は8に従属する請求項12又は16の何れか1項に記載の化合物又は塩。
- X1がC1−4アルキレンであり、A1が−N(−Y−R4)−である、請求項6、8、及び請求項6又は8に従属する請求項12又は16の何れか1項に記載の化合物又は塩。
- X1がC1−4アルキレンであり、Yが−C(O)−、−S(O)2−、又は−C(O)−N(R11)−である、請求項6、請求項8、請求項6又は8に従属する請求項12又は16、及び請求項24の何れか1項に記載の化合物又は塩。
- R4がC1−6アルキルであり、R11が水素又はメチルである、請求項25に記載の化合物又は塩。
- R1’が水素である、請求項1〜27の何れか1項に記載の化合物又は塩。
- R2が、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、又はヒドロキシアルキレニルである、請求項2〜8、請求項10、請求項11、請求項12、請求項2、4、又は5に従属する請求項13、請求項14、請求項15、請求項16、請求項17、請求項1または9に従属するものを除いた請求項18〜22、請求項23、請求項24、請求項25、請求項26、請求項27、及び請求項1または9に従属するものを除いた請求項28の何れか1項に記載の化合物又は塩。
- R2が、C1−4アルキル、C1−4アルキル−O−C2−4アルキレニル、又はヒドロキシC2−4アルキレニルである、請求項29に記載の化合物又は塩。
- R2が、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、2−メトキシエチル、又は2−ヒドロキシエチルである、請求項30に記載の化合物又は塩。
- 薬学的に許容される担体と組み合わせて、請求項1〜31の何れか1項に記載の化合物又は塩の治療有効量を含む薬学的組成物。
- 動物においてサイトカインの生合成を誘導する方法であって、請求項1〜31の何れか1項に記載の化合物又は塩、或いは請求項32に記載の薬学的組成物の有効量を該動物に投与することを含む、方法。
- 治療を必要とする動物におけるウイルス疾患を処置する方法であって、請求項1〜31の何れか1項に記載の化合物又は塩、或いは請求項32の薬学的組成物の有効量を該動物に投与することを含む、方法。
- 治療を必要とする動物における新生物性疾患を処置する方法であって、請求項1〜31の何れか1項に記載の化合物又は塩、或いは請求項32の薬学的組成物の有効量を該動物に投与することを含む、方法。
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