KR20080077982A - 치환된 이미다조퀴놀린, 이미다조나프티리딘 및이미다조피리딘, 조성물 및 방법 - Google Patents

치환된 이미다조퀴놀린, 이미다조나프티리딘 및이미다조피리딘, 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20080077982A
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브라이온 에이 메릴
차드 에이 해랄드슨
라이언 비 프린스
칼 제이 만스케
투샤르 에이 크시르사가르
필립 디 헤프너
루크 티 드레셀
레리 알 크렙스키
마이클 제이 라이스
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콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 1- 및 2-위치에서 치환된 특정 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘, 6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 및 1H-이미다조[4,5-c]피리딘, 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물, 이들 화합물의 제조 방법, 및 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하기 위하여, 또한 바이러스성 질환 및 신생물 질환을 비롯한 질환을 치료함에 있어서 면역 조절제로서 이들 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
이미다조퀴놀린, 이미다조나프티리딘, 이미다조피리딘, 사이토카인 생합성, 바이러스성 질환, 신생물 질환.

Description

치환된 이미다조퀴놀린, 이미다조나프티리딘 및 이미다조피리딘, 조성물 및 방법{SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINES, IMIDAZONAPHTHYRIDINES, AND IMIDAZOPYRIDINES, COMPOSITIONS, AND METHODS}
특정 화합물은 면역 반응 개질제(IRM)로서 유용하여, 다양한 장애를 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 사이토카인 생합성의 유도 또는 다른 수단에 의해 면역 반응을 조절하는 능력을 갖는 화합물에 대한 관심과 요구가 지속되고 있다.
본 발명은 본원에 참고로 인용된, 2005년 12월 16일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 60/751,392 호에 기초하여 우선권을 주장한다.
발명의 개요
본 발명에 이르러, 특정한 치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘, 6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 및 1H-이미다조[4,5-c]피리딘이 사이토카인 생합성을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 한 양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 하기 화학식 I, II, IIa, III, IV, IVa, V 또는 Va의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
Figure 112008042383877-PCT00001
Figure 112008042383877-PCT00002
Figure 112008042383877-PCT00003
Figure 112008042383877-PCT00004
Figure 112008042383877-PCT00005
Figure 112008042383877-PCT00006
Figure 112008042383877-PCT00007
Figure 112008042383877-PCT00008
상기 식에서, R, R1, R1a, R2, R3, R3a, RA, RB, RA', RB', X', X", X"', n 및 m은 아래에서 정의되는 바와 같다.
화학식 I, II, IIa, III, IV, IVa, V 또는 Va의 화합물 또는 염을 포함하는 조성물은 사이토카인 생합성을 조절하는데(예컨대, 하나 이상의 사이토카인의 생합성 또는 생성을 유도하는데) 유용하고, 또한 동물에게 투여될 때 면역 반응을 조절한다. 사이토카인 생합성을 조절하는 능력으로 인해, 이 조성물은 면역 반응에서의 변화에 반응하는 바이러스성 질환 및 신생물 질환 같은 다양한 질병을 치료하는데 유용해진다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IIa, III, IVa 및 Va의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염도 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IIa, III, IVa 및/또는 Va의 화합물 또는 염, 또는 화학식 I, II, IIa, III, IV, IVa, V 및/또는 Va의 하나 이상의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 동물에게 투여함으로써, 동물 세포에서 사이토카인 생합성을 유도하고/하거나 동물에서 바이러스성 질환을 치료하고/하거나 동물에서 신생물 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, II, IIa, III, IV, IVa, V 및 Va의 화합물 및 이들 화합물의 합성에 유용한 중간체 화합물을 합성하는 방법을 제공한다.
본원에 사용되는 단수형 용어 및 "적어도 하나" 및 "하나 이상"은 호환성 있게 사용된다.
용어 "포함하는" 및 이들의 변형은 상세한 설명 및 청구의 범위에서 이들 용어가 나오는 경우 한정하는 의미를 갖지 않는다.
본 발명의 상기 개요는 본 발명의 각각의 개시된 실시양태 또는 모든 구체적인 형태를 기재하고자 하지 않는다. 아래 상세한 설명은 예시적인 실시양태를 더욱 구체적으로 예시한다. 또한, 본원에서는 다양하게 조합하여 사용될 수 있는 실시예 목록을 통해 지침이 제공된다. 각각의 경우, 인용된 목록은 대표적인 군의 역할만을 할 뿐이고, 베타적인 목록으로서 간주되어서는 안된다.
한 양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 하기 화학식 I, II, IIa, III, IV, IVa, V 또는 Va의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112008042383877-PCT00009
화학식 II
Figure 112008042383877-PCT00010
화학식 IIa
Figure 112008042383877-PCT00011
화학식 III
Figure 112008042383877-PCT00012
화학식 IV
Figure 112008042383877-PCT00013
화학식 IVa
Figure 112008042383877-PCT00014
화학식 V
Figure 112008042383877-PCT00015
화학식 Va
Figure 112008042383877-PCT00016
상기 식에서, R, R1, R1a, R2, R3, R3a, RA, RB, RA', RB', X', X", X"', n 및 m은 아래에서 정의되는 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112008042383877-PCT00017
상기 식에서,
X'은 -CH2-, -CH(CH3)-, -NH- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 및 1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -NH2, -CH3, -CH2-C1 -4 알킬, -CH2-C1 -2 알킬렌일-O-C1 -2 알킬, -CH2-O-C1 -3 알킬, -CH2-OH, -CH2-C1 -3 알킬렌일-OH 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 벤질기의 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하이드록시, 할로C1 -4 알킬 및 하이드록시C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
RA 및 RB는 함께 치환되지 않거나 또는 1 내지 2개의 R 기에 의해 치환되거나 또는 하나의 R3 기에 의해 치환되거나 또는 하나의 R3 기 및 하나의 R 기에 의해 치환된 융합된 벤젠 또는 피리딘 고리를 형성하며, 이 때 상기 융합된 피리딘 고리는 진하게 표시된 결합이 고리가 융합되는 위치를 나타내는
Figure 112008042383877-PCT00018
이거나; 또는 RA 및 RB는 함께 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 R 기에 의해 탄소 원자에서 치환된 융합된 사이클로헥센 또는 테트라하이드로피리딘 고리를 형성하며, 이 때 상기 융합된 테트라하이드로피리딘 고리는 진하게 표시된 결합이 고리가 융합되는 위치를 나타내는
Figure 112008042383877-PCT00019
이거나; 또는 RA는 알킬이고, RB는 수소 또는 알킬이며;
R은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -Z-R4, -Z-X-R4, -Z-X-Y-R4, -Z-X-Y-X-Y-R4, -Z-X-R5 및 -NH-Q-R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 알킬렌, 알켄일렌 및 알킨일렌기는 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌에 의해 임의적으로 차단되거나 종결될 수 있고, 하나 이상의 -O- 기에 의해 임의적으로 차단될 수 있으며;
Y는 -O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
Figure 112008042383877-PCT00020
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 단일 결합 또는 -O-이고;
R4는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬렌일, 아릴옥시알킬렌일, 알킬아릴렌일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌일, 헤테로아릴옥시알킬렌일, 알킬헤테로아릴렌일, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬렌일, 아릴옥시알킬렌일, 알킬아릴렌일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌일, 헤테로아릴옥시알킬렌일, 알킬헤테로아릴렌일 및 헤테로사이클릴기는 치환되지 않거나 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬렌옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬렌옥시, 헤테로사이클릴, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, (다이알킬아미노)알킬렌옥시, 및 알킬, 알켄일, 알킨일 및 헤테로사이클릴의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
R5는
Figure 112008042383877-PCT00021
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C2 -7 알킬렌이고;
R8은 수소, C1 -10 알킬, C2 -10 알켄일, 하이드록시-C1 -10 알킬렌일, C1 -10 알콕시-C1 -10 알킬렌일, 아릴-C1 -10 알킬렌일 및 헤테로아릴-C1 -10 알킬렌일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 C3 -8 알킬렌이고;
A는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- 및 -N(-Q-R4)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A'은 -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- 및 -CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 단일 결합, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- 및 -C(R6)-N(OR9)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
V는 -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
W는 단일 결합, -C(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
a 및 b는 독립적으로 1 내지 6의 정수이나, 단 a+b는 7 이하이다.
본 약학 조성물의 다른 실시양태에서, X'은 -CH2-, -NH- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3은 7- 또는 8-위치에 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
화학식 II
Figure 112008042383877-PCT00022
상기 식에서,
X'은 -CH2-, -CH(CH3)-, -NH- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 및 1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -NH2, -CH3, -CH2-C1 -4 알킬, -CH2-C1 -2 알킬렌일-O-C1 -2 알킬, -CH2-O-C1 -3 알킬, -CH2-OH, -CH2-C1 -3 알킬렌일-OH 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 벤질기의 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하이드록시, 할로C1 -4 알킬 및 하이드록시C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
R은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R3은 -Z-R4, -Z-X-R4, -Z-X-Y-R4, -Z-X-Y-X-Y-R4, -Z-X-R5 및 -NH-Q-R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이나, 단 m이 1일 때 n은 0 또는 1이며;
X는 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 알킬렌, 알켄일렌 및 알킨일렌기는 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌에 의해 임의적으로 차단되거나 종결될 수 있고, 하나 이상의 -O- 기에 의해 임의적으로 차단될 수 있으며;
Y는 -O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
Figure 112008042383877-PCT00023
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 단일 결합 또는 -O-이고;
R4는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬렌일, 아릴옥시알킬렌일, 알킬아릴렌일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌일, 헤테로아릴옥시알킬렌일, 알킬헤테로아릴렌일, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬렌일, 아릴옥시알킬렌일, 알킬아릴렌일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌일, 헤테로아릴옥시알킬렌일, 알킬헤테로아릴렌일 및 헤테로사이클릴기는 치환되지 않거나 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬렌옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬렌옥시, 헤테로사이클릴, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, (다이알킬아미노)알킬렌옥시, 및 알킬, 알켄일, 알킨일 및 헤테로사이클릴의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
R5는
Figure 112008042383877-PCT00024
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C2 -7 알킬렌이고;
R8은 수소, C1 -10 알킬, C2 -10 알켄일, 하이드록시-C1 -10 알킬렌일, C1 -10 알콕시-C1 -10 알킬렌일, 아릴-C1 -10 알킬렌일 및 헤테로아릴-C1 -10 알킬렌일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 C3 -8 알킬렌이고;
A는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- 및 -N(-Q-R4)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A'은 -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- 및 -CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 단일 결합, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- 및 -C(R6)-N(OR9)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
V는 -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
W는 단일 결합, -C(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
a 및 b는 독립적으로 1 내지 6의 정수이나, 단 a+b는 7 이하이다.
본 약학 조성물의 다른 실시양태에서, X'은 -CH2-, -NH- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3은 7- 또는 8-위치에 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
화학식 III
Figure 112008042383877-PCT00025
상기 식에서,
X'은 -CH2-, -CH(CH3)-, -NH- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 및 1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -NH2, -CH3, -CH2-C1 -4 알킬, -CH2-C1 -2 알킬렌일-O-C1 -2 알킬, -CH2-O-C1 -3 알킬, -CH2-OH, -CH2-C1 -3 알킬렌일-OH 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 벤질기의 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하이드록시, 할로C1 -4 알킬 및 하이드록시C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
R은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R9는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 약학 조성물의 다른 실시양태에서, X'은 -CH2-, -NH- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
화학식 IV
Figure 112008042383877-PCT00026
상기 식에서,
X'은 -CH2-, -CH(CH3)-, -NH- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 및 1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -NH2, -CH3, -CH2-C1 -4 알킬, -CH2-C1 -2 알킬렌일-O-C1 -2 알킬, -CH2-O-C1 -3 알킬, -CH2-OH, -CH2-C1 -3 알킬렌일-OH 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 벤질기의 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하이드록시, 할로C1 -4 알킬 및 하이드록시C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
R은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R3은 -Z-R4, -Z-X-R4, -Z-X-Y-R4, -Z-X-Y-X-Y-R4, -Z-X-R5 및 -NH-Q-R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이나, 단 m이 1일 때 n은 0 또는 1이며;
X는 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 알킬렌, 알켄일렌 및 알킨일렌기는 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌에 의해 임의적으로 차단되거나 종결될 수 있고, 하나 이상의 -O- 기에 의해 임의적으로 차단될 수 있으며;
Y는 -O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
Figure 112008042383877-PCT00027
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 단일 결합 또는 -O-이고;
R4는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬렌일, 아릴옥시알킬렌일, 알킬아릴렌일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌일, 헤테로아릴옥시알킬렌일, 알킬헤테로아릴렌일, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬렌일, 아릴옥시알킬렌일, 알킬아릴렌일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌일, 헤테로아릴옥시알킬렌일, 알킬헤테로아릴렌일 및 헤테로사이클릴기는 치환되지 않거나 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬렌옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬렌옥시, 헤테로사이클릴, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, (다이알킬아미노)알킬렌옥시, 및 알킬, 알켄일, 알킨일 및 헤테로사이클릴의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
R5는
Figure 112008042383877-PCT00028
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C2 -7 알킬렌이고;
R8은 수소, C1 -10 알킬, C2 -10 알켄일, 하이드록시-C1 -10 알킬렌일, C1 -10 알콕시-C1 -10 알킬렌일, 아릴-C1 -10 알킬렌일 및 헤테로아릴-C1 -10 알킬렌일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 C3 -8 알킬렌이고;
A는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- 및 -N(-Q-R4)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A'은 -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- 및 -CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 단일 결합, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- 및 -C(R6)-N(OR9)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
V는 -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
W는 단일 결합, -C(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
a 및 b는 독립적으로 1 내지 6의 정수이나, 단 a+b는 7 이하이다.
본 약학 조성물의 다른 실시양태에서, X'은 -CH2-, -NH- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3은 7- 또는 8-위치에 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
화학식 V
Figure 112008042383877-PCT00029
상기 식에서,
X'은 -CH2-, -CH(CH3)-, -NH- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 및 1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -NH2, -CH3, -CH2-C1 -4 알킬, -CH2-C1 -2 알킬렌일-O-C1 -2 알킬, -CH2-O-C1 -3 알킬, -CH2-OH, -CH2-C1 -3 알킬렌일-OH 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 벤질기의 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하이드록시, 할로C1 -4 알킬 및 하이드록시C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
RA'은 알킬이고;
RB'은 수소 또는 알킬이다.
본 약학 조성물의 다른 실시양태에서, X'은 -CH2-, -NH- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 IIa
Figure 112008042383877-PCT00030
상기 식에서,
X"은 -CH2-, -CH(CH3)- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 및 1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -CH3, -CH2-C1 -4 알킬, -CH2-C1 -2 알킬렌일-O-C1 -2 알킬, -CH2-O-C1 -3 알킬, -CH2-OH, -CH2-C1 -3 알킬렌일-OH 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 상기 벤질기의 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하이드록시, 할로C1 -4 알킬 및 하이드록시C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다.
화학식 IIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 다른 실시양태에서, X"은 -CH2-이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 III
Figure 112008042383877-PCT00031
상기 식에서,
X'은 -CH2-, -CH(CH3)-, -NH- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 및 1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -NH2, -CH3, -CH2-C1 -4 알킬, -CH2-C1 -2 알킬렌일-O-C1 -2 알킬, -CH2-O-C1 -3 알킬, -CH2-OH, -CH2-C1 -3 알킬렌일-OH 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 벤질기의 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하이드록시, 할로C1 -4 알킬 및 하이드록시C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
R은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R9는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 또 다른 실시양태에서, X'은 -CH2-, -NH- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 IVa
Figure 112008042383877-PCT00032
상기 식에서,
X"'은 -CH2- 및 -CH(CH3)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 및 1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -NH2, -CH3, -CH2-C1 -4 알킬, -CH2-C1 -2 알킬렌일-O-C1 -2 알킬, -CH2-O-C1 -3 알킬, -CH2-OH, -CH2-C1 -3 알킬렌일-OH 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 벤질기의 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하이드록시, 할로C1 -4 알킬 및 하이드록시C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
R은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
R3a은 -Z-R4 및 -Z-X-R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이나, 단 m이 1일 때 n은 0 또는 1이며;
X는 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 알킬렌, 알켄일렌 및 알킨일렌기는 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌에 의해 임의적으로 차단되거나 종결될 수 있고, 하나 이상의 -O- 기에 의해 임의적으로 차단될 수 있으며;
Z는 단일 결합 또는 -O-이고;
R4는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬렌일, 아릴옥시알킬렌일, 알킬아릴렌일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌일, 헤테로아릴옥시알킬렌일, 알킬헤테로아릴렌일, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬렌일, 아릴옥시알킬렌일, 알킬아릴렌일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌일, 헤테로아릴옥시알킬렌일, 알킬헤테로아릴렌일 및 헤테로사이클릴기는 치환되지 않거나 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬렌옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬렌옥시, 헤테로사이클릴, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, (다이알킬아미노)알킬렌옥시, 및 알킬, 알켄일, 알킨일 및 헤테로사이클릴의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
R9는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IVa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 다른 실시양태에서, X"'은 -CH2-이고, R3은 7- 또는 8-위치에 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Va의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 Va
Figure 112008042383877-PCT00033
상기 식에서,
X"은 -CH2-, -CH(CH3)- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 및 1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -NH2, -CH3, -CH2-C1 -4 알킬, -CH2-C1 -2 알킬렌일-O-C1 -2 알킬, -CH2-O-C1 -3 알킬, -CH2-OH, -CH2-C1 -3 알킬렌일-OH 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 벤질기의 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하이드록시, 할로C1 -4 알킬 및 하이드록시C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
RA'은 알킬이고;
RB'은 수소 또는 알킬이다.
화학식 Va의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 또 다른 실시양태에서, X"은 -CH2-이다.
본원에 제공된 임의의 화합물에 있어서, 그의 임의의 실시양태에서 하기 변수중 각각의 하나(예를 들어, R, R1, R1a, R2, R3, R3a, RA, RB, RA', RB', R4, X, X', X", X"', Y, Z, A, Q 등)는 당해 분야의 숙련자가 이해하는 바와 같이 이들 임의의 실시양태의 다른 변수중 임의의 하나 이상과 조합되고 본원에 기재된 화학식중 임의의 하나에 수반될 수 있다. 결과적으로 생기는 변수의 각 조합은 본 발명의 실시양태인 화합물 또는 화합물들, 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 본 발명의 실시양태인 조성물을 기재한다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 특정 실시양태에서, RA 및 RB는 함께 치환되지 않거나 또는 1 또는 2개의 R 기에 의해 치환되거나 또는 하나의 R3 기에 의해 치환되거나 또는 하나의 R3 기 및 하나의 R 기에 의해 치환된 융합된 벤젠 또는 피리딘 고리를 형성하며, 이 때 상기 융합된 피리딘 고리는 진하게 표시된 결합이 고리가 융합되는 위치를 나타내는
Figure 112008042383877-PCT00034
이거나; 또는 RA 및 RB는 함께 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 R 기에 의해 탄소 원자에서 치환된 융합된 사이클로헥센 또는 테트라하이드로피리딘 고리를 형성하며, 이 때 융합된 테트라하이드로피리딘 고리는 진하게 표시된 결합이 고리가 융합되는 위치를 나타내는
Figure 112008042383877-PCT00035
이거나; 또는 RA는 알킬이고, RB는 수소 또는 알킬이다.
예컨대 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 특정 실시양태에 있어서, RA 및 RB는 함께 치환되지 않거나 또는 1 또는 2개의 R 기에 의해 치환되거나 또는 하나의 R3 기에 의해 치환되거나 또는 하나의 R3 기 및 하나의 R 기에 의해 치환된 융합된 벤젠 또는 피리딘 고리를 형성하며, 이 때 상기 융합된 피리딘 고리는 진하게 표시된 결합이 고리가 융합되는 위치를 나타내는
Figure 112008042383877-PCT00036
이다. 이들 특정 실시양태에 있어서, RA 및 RB는 함께 치환되지 않거나 또는 1 또는 2개의 R 기에 의해 치환되거나 또는 하나의 R3 기에 의해 치환되거나 또는 하나의 R3 기 및 하나의 R 기에 의해 치환된 융합된 벤젠 고리를 형성한다. 이들 특정 실시양태에서, 융합된 벤젠 고리는 치환되지 않는다. 다르게는, 이들 특정 실시양태에 있어서, RA 및 RB는 함께 치환되지 않거나 또는 1 또는 2개의 R 기에 의해 치환되거나 또는 하나의 R3 기에 의해 치환되거나 또는 하나의 R3 기 및 하나의 R 기에 의해 치환된 융합된 피리딘 고리를 형성한다. 이들 특정 실시양태에서, 융합된 피리딘 고리는 치환되지 않는다.
예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 특정 실시양태에서, RA 및 RB는 함께 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 R 기에 의해 탄소 원자에서 치환된 융합된 사이클로헥센 또는 테트라하이드로피리딘 고리를 형성하며, 이 때 상기 융합된 테트라하이드로피리딘 고리는 진하게 표시된 결합이 고리가 융합되는 위치를 나타내는
Figure 112008042383877-PCT00037
이다. 이들중 특정 실시양태에서, RA 및 RB는 함께 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 R 기에 의해 치환된 융합된 사이클로헥센 고리를 형성한다. 이들 특정 실시양태에서, 융합된 사이클로헥센 고리는 치환되지 않는다. 다르게는, 이들 특정 실시양태에 있어서, RA 및 RB는 함께 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 R 기에 의해 탄소 원자에서 치환된 융합된 테트라하이드로피리딘 고리를 형성한다. 이들 특정 실시양태에서, 융합된 테트라하이드로피리딘 고리는 치환되지 않는다.
예컨대 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 특정 실시양태에 있어서, RA는 알킬이고, RB는 수소 또는 알킬이다. 이들 특정 실시양태에서, RA 및 RB는 둘 다 메틸이다.
예를 들어 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 특정 실시양태에서, RA'은 알킬이고, RB'은 수소 또는 알킬이다. 이들 특정 실시양태에 있어서, RA' 및 RB'은 둘 다 메틸이다.
예를 들어 화학식 I, II 또는 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물, 또는 R3을 포함하는 상기 실시양태중 임의의 하나의 특정 실시양태에 있어서, R3은 -Z-R4, -Z-X-R4, -Z-X-Y-R4, -Z-X-Y-X-Y-R4, -Z-X-R5 및 -NH-Q-R4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 특정 실시양태에서, R3은 -Z-R4이다. 이들 특정 실시양태에 있어서, R4는 아릴, 아릴알킬렌일, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬렌일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 상기 아릴, 아릴알킬렌일, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬렌일기는 치환되지 않거나, 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며, Z는 단일 결합이다. 이들 특정 실시양태에 있어서, R3은 하이드록시페닐, (하이드록시메틸)페닐, (아미노메틸)페닐, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다르게는, R3이 -Z-R4인 이들 특정 실시양태에서, R4는 하나 이상의 질소 원자 및 임의적으로 고리 산소 또는 고리 황 원자를 함유하는 헤테로사이클릴기이고, 이 때 상기 헤테로사이클릴기의 부착 지점은 질소 원자중 하나이고, 상기 헤테로사이클릴기는 치환되지 않거나, 또는 옥소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬렌일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며, Z는 단일 결합이다. 이들 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴기는 일환상이고 4 내지 6개의 고리 원자를 함유한다. 이들중 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴기는 치환되지 않거나, 또는 옥소, 알킬 및 아릴알킬렌일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다. 이들 특정 실시양태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 치환되지 않거나, 또는 옥소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다. 이들 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴기는
Figure 112008042383877-PCT00038
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 R'은 알킬이다. 이들 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴기는
Figure 112008042383877-PCT00039
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 R'은 알킬이다. 이들중 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴기는
Figure 112008042383877-PCT00040
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들중 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴기는
Figure 112008042383877-PCT00041
이다.
예를 들어 화학식 I, II 또는 IV의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물, 또는 R3을 포함하는 상기 실시양태중 임의의 하나의 특정 실시양태에서, R3이 -Z-R4인 경우를 제외하고는 R3은 -Z-X-Y-R4이다. 이들중 특정 실시양태에 있어서, R4는 수소, 알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y는 -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)-NH- 및 -NH-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며; X는 페닐렌이고; Z는 단일 결합이다. 이들중 특정 실시양태에서, R3은 (메틸설폰일아미노)페닐(예컨대, R4는 메틸이고, Y는 -NH-S(O)2-임)이다. 이들중 특정 실시양태에서, R4는 알킬, 아릴, 아릴알킬렌일 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들은 각각 치환되지 않거나 또는 할로겐, 하이드록시 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고; Y는 -S(O)2-, -C(O)- 및 -C(O)-N(R8)-로 이루어진 군으로부터 선택되며; X는
Figure 112008042383877-PCT00042
이고; Z는 단일 결합이다. 다르게는, R3이 -Z-X-Y-R4인 이들중 특정 실시양태에 있어서, R4는 수소 또는 알킬이고; Y는 -C(O)-N(R8)- 또는 -C(O)-O-이고; R8은 C1 -4 알킬이고; X는 알킬렌 또는 알켄일렌이며; Z는 단일 결합이다. 이들중 특정 실시양태에서, R4는 C1 -4 알킬이고; Y는 -C(O)-N(R8)-이고; X는 알킬렌이다. 다르게는, R3이 -Z-X-Y-R4인 이들 특정 실시양태에 있어서, R4는 말레이미딜에 의해 치환된 알킬이고; Y는 -NHC(O)-이고; X는 하나의 -O- 기에 의해 차단된 알킬렌이고; Z는 -O-이다.
예컨대 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 특정 실시양태에서, R3은 하이드록시페닐, (하이드록시메틸)페닐, 4-(아미노메틸)페닐, 3-(메틸설폰일아미노)페닐, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어 화학식 I 또는 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 특정 실시양태에 있어서, R3은 하이드록시페닐, (하이드록시메틸)페닐 및 (메틸설폰일아미노)페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어 화학식 I, II 또는 IV의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물, 또는 R3을 포함하는 상기 실시양태중 임의의 하나의 특정 실시양태에 있어서, R3이 -Z-R4 또는 -Z-X-Y-R4인 경우를 제외하고는 R3은 -Z-X-Y-X-Y-R4이다. 이들중 특정 실시양태에서, R3은 -Z-Xf-Ya-Xg-Yb-R4이고, R4는 수소 또는 C1 -4 알킬이며, Yb는 -C(O)-O-이고, Xg는 알킬렌이고, Ya는 -NHC(O)-이며, Xf는 하나의 -O-기에 의해 차단된 알킬렌이고, Z는 -O-이다.
예를 들어 화학식 I, II 또는 IV의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물, 또는 R3을 포함하는 상기 실시양태중 임의의 하나의 특정 실시양태에 있어서, R3이 -Z-R4, -Z-X-Y-R4 또는 -Z-X-Y-X-Y-R4인 경우를 제외하고는 R3은 -NH-Q-R4이다. 이들중 특정 실시양태에서, Q는 -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R8)- 또는 -S(O)2-이고, R4는 알킬, 아릴, 아릴알킬렌일 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 치환되지 않거나 또는 할로겐, 하이드록시 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다. 이들중 특정 실시양태에서, R8은 수소 또는 C1 -4 알킬이다. 이들중 특정 실시양태에서, Q는 -C(O)-이고, R4는 알킬 또는 아릴이다. 이들중 특정 실시양태에서, Q는 -S(O)2-이고, R4는 알킬 또는 아릴이다. 다르게는, 이들중 특정 실시양태에서, Q는 -C(O)-이고, R4는 치환되지 않거나 또는 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며, 이 때 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴기이고, 상기 헤테로사이클릴기의 부착 지점은 질소 원자중 하나이다. 이들 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴기는 일환상이고, 5 또는 6개의 고리 원자를 함유한다. 이들중 특정 실시양태에서, R4는 피페리딘-1-일이다.
예를 들어 화학식 I, II 또는 IV의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물, 또는 R3(또는 R3a)을 포함하는 상기 실시양태중 임의의 하나의 특정 실시양태에 있어서, R3(또는 R3a)은 7- 또는 8-위치에 있다. 이들중 특정 실시양태에서, R3(또는 R3a)은 7-위치에 있다. 이들중 특정 실시양태에서, R3(또는 R3a)은 8-위치에 있다. 7- 및 8-위치의 자리는 하기 화학식에 도시된다:
Figure 112008042383877-PCT00043
예컨대 화학식 II, III 또는 IV의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물, 또는 n을 포함하는 상기 실시양태중 임의의 하나의 특정 실시양태에 있어서, n은 0이다.
예컨대 화학식 II, III 또는 IV의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 특정 실시양태에 있어서, R은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 특정 실시양태에서, R은 하이드록시 또는 -N(R9)2이다. 이들 특정 실시양태에서, R은 -N(R9)2이다. 이들중 특정 실시양태에서, R9는 수소이다. 다르게는, 이들중 특정 실시양태에서, R9는 알킬이다. 이들중 특정 실시양태에서, m은 0이고 n은 1이다. 이들 특정 실시양태에서, R은 7-위치에 있다. 이들 특정 실시양태에서, R은 8-위치에 있다.
예컨대 화학식 II 또는 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
예컨대 화학식 II 또는 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 특정 실시양태에 있어서, m 및 n은 둘 다 0이다.
상기 실시양태중 임의의 하나를 포함하는 특정 실시양태에서, R2는 -NH2, -CH3, -CH2-C1 -4 알킬, -CH2-C1 -2 알킬렌일-O-C1 -2 알킬, -CH2-O-C1 -3 알킬, -CH2-OH, -CH2-C1-3 알킬렌일-OH 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 상기 벤질기의 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하이드록시, 할로C1-4 알킬 및 하이드록시C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다. 이들중 특정 실시양태에 있어서, R2는 -CH3, -CH2-C1-4 알킬, -CH2-O-C1 -3 알킬, -CH2-C1 -2 알킬렌일-O-C1 -2 알킬, -CH2-OH 및 -CH2-C1-3 알킬렌일-OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 특정 실시양태에 있어서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, n-뷰틸, 사이클로프로필메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 특정 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, n-뷰틸, 사이클로프로필메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 2-메톡시에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 특정 실시양태에서, R2는 n-프로필, n-뷰틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 2-메톡시에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 실시양태중 임의의 하나를 포함하는 특정 실시양태에 있어서, R1은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 및 1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들중 특정 실시양태에서, R1은 테트라하이드로-2H-피란-4-일이다.
X'이 존재하는 상기 실시양태중 임의의 하나를 포함하는 특정 실시양태에 있어서, X'은 -CH2-, -NH- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다르게는, 이들중 특정 실시양태에서, X'은 -CH2-이다. 다르게는, 이들중 특정 실시양태에서, X'은 -NH-이다. 다르게는, 이들중 특정 실시양태에서, X'은 -O-이다.
예를 들어 화학식 Va의 특정 실시양태에 있어서, RA'은 알킬이고, RB'은 수소 또는 알킬이다. 이들중 특정 실시양태에서, RA' 및 RB'은 둘 다 메틸이다.
예컨대 화학식 IIa 또는 화학식 Va의 상기 임의의 실시양태의 특정 실시양태에 있어서, X"이 -CH2-인 경우를 제외하고는 X"은 -CH2-, -CH(CH3)- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들중 특정 실시양태에서, X"은 -CH2-이다.
예컨대 화학식 IVa의 특정 실시양태에서, X"'은 -CH2-이다.
화학식 IVa의 상기 실시양태중 임의의 하나를 포함하는 특정 실시양태에 있어서, m은 1이고, R3a는 -Z-R4 및 -Z-X-R4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 특정 실시양태에서, R3a는 하이드록시페닐 및 (하이드록시메틸)페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 III 또는 IVa의 상기 실시양태중 임의의 하나를 포함하는 특정 실시양태에 있어서, R은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들중 특정 실시양태에서, R은 하이드록시이다. 이들중 특정 실시양태에서, n은 1이다.
화학식 III 또는 IVa의 상기 실시양태중 임의의 하나를 포함하는 특정 실시양태에서, n이 1인 경우를 제외하고는 n은 0이다.
화학식 IVa의 상기 실시양태중 임의의 하나를 포함하는 특정 실시양태에서, m이 1인 경우를 제외하고는 m은 0이다.
화학식 IVa의 상기 실시양태중 임의의 하나를 포함하는 특정 실시양태에서, m 또는 n이 1인 경우를 제외하고는 m 및 n은 둘 다 0이다.
화학식 IIa 또는 IVa의 상기 실시양태중 임의의 하나를 포함하는 특정 실시양태에 있어서, R1a는 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 및 1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 특정 실시양태에서, R1a는 테트라하이드로-2H-피란-4-일이다.
화학식 III 또는 Va의 상기 실시양태중 임의의 하나를 포함하는 특정 실시양태에 있어서, R1은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 및 1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 특정 실시양태에서, R1은 테트라하이드로-2H-피란-4-일이다.
화학식 IIa, III, IVa 또는 Va의 상기 실시양태중 임의의 하나를 포함하는 특정 실시양태에 있어서, R2는 -NH2, -CH3, -CH2-C1 -4 알킬, -CH2-C1 -2 알킬렌일-O-C1 -2 알킬, -CH2-O-C1 -3 알킬, -CH2-OH, -CH2-C1 -3 알킬렌일-OH 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 벤질기의 페닐 고리는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, C1-4 알킬, C1 -4 알콕시, 하이드록시, 할로C1 -4 알킬 및 하이드록시C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다. 이들 특정 실시양태에 있어서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, n-뷰틸, 사이클로프로필메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들중 특정 실시양태에서, R2는 n-프로필, n-뷰틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 2-메톡시에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R4는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬렌일, 아릴옥시알킬렌일, 알킬아릴렌일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌일, 헤테로아릴옥시알킬렌일, 알킬헤테로아릴렌일 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬렌일, 아릴옥시알킬렌일, 알킬아릴렌일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌일, 헤테로아릴옥시알킬렌일, 알킬헤테로아릴렌일 및 헤테로사이클릴기는 치환되지 않거나, 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬렌옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬렌옥시, 헤테로사이클릴, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, (다이알킬아미노)알킬렌옥시, 및 알킬, 알켄일, 알킨일 및 헤테로사이클릴의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴알킬렌일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 아릴, 아릴알킬렌일, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬렌일기는 치환되지 않거나 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
특정 실시양태에 있어서, R4는 각각 치환되지 않거나 또는 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 아미노알킬에 의해 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에 있어서, R4는 하이드록시페닐, (하이드록시메틸)페닐, (아미노메틸)페닐, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R4는 각각 치환되지 않거나 또는 할로겐, 하이드록시 및 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬렌일 또는 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R4는 알킬 또는 아릴이다.
특정 실시양태에서, R4는 수소, 알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R4는 수소이다.
특정 실시양태에서, R4는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는 하나 이상의 고리 질소 원자 및 임의적으로는 고리 산소 또는 고리 황 원자를 함유하는 헤테로사이클릴기이며, 이 때 상기 헤테로사이클릴기의 부착 지점은 질소 원자중 하나이고, 상기 헤테로사이클릴기는 치환되지 않거나, 또는 옥소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬렌일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴기는 일환상이고, 4 내지 6개의 고리 원자를 함유한다. 이들중 특정 실시양태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 치환되지 않거나, 또는 옥소, 알킬 및 아릴알킬렌일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다. 이들 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴기는 치환되지 않거나, 또는 옥소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다.
특정 실시양태에 있어서, R4는 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴기이다:
Figure 112008042383877-PCT00044
상기 식에서, R'은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴기이다:
Figure 112008042383877-PCT00045
상기 식에서, R'은 알킬이다.
특정 실시양태에 있어서, R4는 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴기이다:
Figure 112008042383877-PCT00046
특정 실시양태에서, R4는
Figure 112008042383877-PCT00047
이다.
특정 실시양태에서, R4는 피페리딘-1-일이다.
특정 실시양태에서, R5는 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112008042383877-PCT00048
특정 실시양태에 있어서, R5는
Figure 112008042383877-PCT00049
이다.
특정 실시양태에 있어서, R6은 =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에 있어서, R6은 =O이다.
특정 실시양태에 있어서, R6은 =S이다.
특정 실시양태에서, R7은 C2 -7 알킬렌이다.
특정 실시양태에서, R7은 C2 -4 알킬렌이다.
특정 실시양태에 있어서, R8은 수소, C1 -10 알킬, C2 -10 알켄일, 하이드록시-C1 -10 알킬렌일, C1 -10 알콕시-C1 -10 알킬렌일, 아릴-C1 -10 알킬렌일 및 헤테로아릴-C1 -10 알킬렌일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에 있어서, R8은 수소, C1 -10 알킬 또는 하이드록시-C1 -10 알킬렌일이다.
특정 실시양태에서, R8은 C1 -4 알킬이다.
특정 실시양태에서, R8은 수소이다.
특정 실시양태에 있어서, R9는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에 있어서, R9는 수소이다.
특정 실시양태에서, R9는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R10은 C3 -8 알킬렌이다.
특정 실시양태에서, R10은 펜틸렌이다.
특정 실시양태에서, R'은 수소, 알킬 또는 아릴이다.
특정 실시양태에서, R'은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R'은 수소이다.
특정 실시양태에 있어서, A는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- 및 -N(-Q-R4)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, A는 -CH2-, -O- 및 -N(알킬)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, A는 -O-이다.
특정 실시양태에서, A'은 -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- 및 -CH2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에 있어서, Q는 단일 결합, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- 및 -C(R6)-N(OR9)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Q는 -C(O)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-, -S(O)2-N(R8)-, -C(O)-O- 및 -C(O)-S-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에 있어서, Q는 -C(O)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)- 또는 -S(O)2-N(R8)-이다.
특정 실시양태에서, Q는 -C(R6)-이다.
특정 실시양태에서, Q는 단일 결합이다.
특정 실시양태에 있어서, V는 -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에 있어서, V는 -N(R8)-C(O)-이다.
특정 실시양태에 있어서, W는 단일 결합, -C(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에 있어서, W는 단일 결합이다.
특정 실시양태에 있어서, X는 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 알킬렌, 알켄일렌 및 알킨일렌기는 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌에 의해 임의적으로 차단 또는 종결될 수 있고, 하나 이상의 -O- 기에 의해 임의적으로 차단될 수 있다.
특정 실시양태에서, X는 페닐렌이다.
특정 실시양태에서, X는
Figure 112008042383877-PCT00050
이다.
특정 실시양태에서, X는 C1 -4 알킬렌이다.
특정 실시양태에서, X는 메틸렌이다.
특정 실시양태에 있어서, Y는 -O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
Figure 112008042383877-PCT00051
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에 있어서, Y는 -N(R8)-Q-이다.
특정 실시양태에 있어서, Y는 -N(R8)-C(O)-, -N(R8)-S(O)2-, -N(R8)-C(R6)-N(R8)-, -N(R8)-S(O)2-N(R8)-, -N(R8)-C(R6)-O- 및 -N(R8)-C(R6)-S-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Y는 -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)-NH- 및 -NH-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에 있어서, Y는 -S(O)2-, -C(O)- 및 -N(R8)-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Z는 단일 결합 또는 -O-이다.
특정 실시양태에서, Z는 단일 결합이다.
특정 실시양태에서, Z는 -O-이다.
특정 실시양태에서, a 및 b는 독립적으로 1 내지 6의 정수이나, 단 a+b는 7 이하이다. 특정 실시양태에서, a 및 b는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, a 및 b는 각각 2이다.
특정 실시양태에 있어서, m은 0 또는 1이나, 단 m이 1일 때 n은 0 또는 1이다.
특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 0 또는 1이다.
특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 0이다.
특정 실시양태에서, m은 0이다.
특정 실시양태에서, n은 0, 1 또는 2이다.
특정 실시양태에서, n은 1이다.
특정 실시양태에서, n은 0이다.
특정 실시양태에서, m은 0이고, n은 0이다.
화학식 I, II, III, IV, IVa, V 또는 Va의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물, 또는 화학식 III, IVa 또는 Va의 화합물 또는 염, 또는 화학식에 -NH2 기를 포함하는(예를 들어 R2가 -NH2인 경우) 상기 실시양태중 임의의 하나의 특정 실시양태에서, -NH2 기는 -NH-G1 기로 대체되어 전구약물을 형성할 수 있다. 이러한 실시양태에서, G1은 -C(O)-R", α-아미노아실, α-아미노아실-α-아미노아실, -C(O)-O-R", -C(O)-N(R"')R", -C(=NY2)-R", -CH(OH)-C(O)-OY2, -CH(OC1 -4 알킬)Y0, -CH2Y1 및 -CH(CH3)Y1으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에 있어서, G1은 -C(O)-R", α-아미노아실, α-아미노아실-α-아미노아실 및 -C(O)-O-R"으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R" 및 R"'은 C1 -10 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 카복시, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1 -4 알킬렌일, 헤테로아릴C1-4 알킬렌일, 할로C1 -4 알킬렌일, 할로C1 -4 알콕시, -O-C(O)-CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2, -O-CH2-C(O)-NH2, -NH2 및 -S(O)2-NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으나, 단 R"'은 수소일 수도 있다. 바람직하게는, α-아미노아실은 라세미, D- 및 L-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산으로부터 유도되는 아실기이다. 바람직하게는, Y2는 수소, C1 -6 알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, Y0은 C1 -6 알킬, 카복시C1 -6 알킬렌일, 아미노C1 -4 알킬렌일, 모노-N-C1 -6 알킬아미노C1 -4 알킬렌일 및 다이-N,N-C1 -6 알킬아미노C1 -4 알킬렌일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, Y1은 모노-N-C1 -6 알킬아미노, 다이-N,N-C1 -6 알킬아미노, 모폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 및 4-C1 -4 알킬피페라진-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
G1이 존재하는 상기 실시양태중 임의의 하나를 포함하는 특정 실시양태에 있어서, G1은 -C(O)-R', α-아미노아실 및 -C(O)-O-R'으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
G1이 존재하는 상기 실시양태중 임의의 하나를 포함하는 특정 실시양태에 있어서, G1은 -C(O)-R', α-아미노-C2 -11 아실 및 -C(O)-O-R'으로 이루어진 군으로부터 선택된다. α-아미노-C2 -11 아실은 총 2개 이상의 탄소 원자 및 총 11개 이하의 탄소 원자를 함유하는 α-아미노산을 포함하고, 또한 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자로 포함할 수 있다.
화학식 I, II, IIa, III, IV, IVa, V 또는 Va의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물, 또는 화학식 IIa, III, IVa 또는 Va의 화합물 또는 염, 또는 화학식에 -OH 기를 포함하는(예컨대, R2가 -CH2OH인 경우) 상기 실시양태중 임의의 하나의 특정 실시양태에 있어서, -OH 기는 -O-G2 기로 대체되어 전구약물을 형성할 수 있다. 이러한 실시양태에서, G2는 -X2-C(O)-R", α-아미노아실, α-아미노아실-α-아미노아실, -X2-C(O)-O-R", -C(O)-N(R"')R" 및 -S(O)2-R"으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 특정 실시양태에 있어서, X2는 단일 결합; -CH2-O-; -CH(CH3)-O-; -C(CH3)2-O-; 및 -X2-C(O)-O-R"의 경우 -CH2-NH-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R" 및 R"'은 C1 -10 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 사이아노, 카복시, C1 -6 알킬, C1 -4 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -4 알킬렌일, 헤테로아릴-C1 -4 알킬렌일, 할로-C1 -4 알킬렌일, 할로-C1 -4 알콕시, -O-C(O)-CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2, -O-CH2-C(O)-NH2, -NH2 및 -S(O)2-NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으나, 단 R"'은 수소일 수도 있다. 바람직하게는, α-아미노아실은 라세미, D- 및 L-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산으로부터 유도되는 α-아미노아실기이다.
α-아미노아실기를 포함하는 상기 실시양태중 임의의 하나를 포함하는 특정 실시양태에 있어서, α-아미노아실은 라세미, D- 및 L-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 천연 발생 아미노산으로부터 유도되는 α-아미노아실기이다.
α-아미노아실기를 포함하는 상기 실시양태중 임의의 하나를 포함하는 특정 실시양태에서, α-아미노아실은 단백질에서 발견되는 아미노산으로부터 유도되는 α-아미노아실기이며, 이 때 상기 아미노산은 라세미, D- 및 L-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
G2가 존재하는 상기 실시양태중 임의의 하나를 포함하는 특정 실시양태에서, G2는 α-아미노-C2 -5 알카노일, C2 -6 알카노일, C1 -6 알콕시카본일 및 C1 -6 알킬카밤오일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 치료 효과량의 화학식 IIa, IVa 또는 Va의 상기 실시양태중 임의의 하나의 화합물 또는 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에 있어서, 본 발명은 효과량의 화학식 I, II, IIa, III, IV, IVa, V 또는 Va의 상기 실시양태중 임의의 하나의 화합물 또는 염, 또는 이들의 약학 조성물의 상기 임의의 하나의 실시양태를 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법을 제공한다. 이들중 특정 실시양태에 있어서, 사이토카인은 IFN-α, TNF-α, IL-6, IL-10 및 IL-12로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 특정 실시양태에서, 사이토카인은 IFN-α 또는 TNF-α이다. 이들 특정 실시양태에서, 사이토카인은 IFN-α이다.
특정 실시양태에 있어서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I, II, IIa, III, IV, IVa, V 또는 Va의 상기 실시양태중 임의의 하나의 화합물 또는 염, 또는 이들의 약학 조성물의 상기 임의의 하나의 실시양태를 바이러스성 질환의 치료가 필요한 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 바이러스성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I, II, IIa, III, IV, IVa, V 또는 Va의 상기 실시양태중 임의의 하나의 화합물 또는 염, 또는 이들의 약학 조성물의 상기 임의의 하나의 실시양태를 신생물 질환의 치료가 필요한 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 신생물 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 사용되는 용어 "알킬, "알켄일", "알킨일" 및 접두사 "알크-"는 직쇄 및 분지쇄 기 둘 다 및 환상 기, 예컨대 사이클로알킬 및 사이클로알켄일을 포함한다. 달리 규정되지 않는 한, 이들 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고, 알켄일기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하며, 알킨일기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 이들 기는 총 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 또는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 환상 기는 일환상 또는 다환상일 수 있고, 바람직하게는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 환상 기는 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 아다만틸, 및 치환된 본일, 노본일 및 노본엔일, 및 치환되지 않은 본일, 노본일 및 노본엔일을 포함한다.
달리 규정되지 않는 한, "알킬렌", "-알킬렌-", "알켄일렌", "-알켄일렌-", "알킨일렌" 및 "-알킨일렌-"은 상기 정의된 "알킬", "알켄일" 및 "알킨일"기의 2가 형태이다. 용어 "알킬렌일", "알켄일렌일" 및 "알킨일렌일"은 "알킬렌", "알켄일렌" 및 "알칸일렌"이 각각 치환되는 경우에 사용된다. 예를 들어, 아릴알킬렌일기는 아릴기가 부착된 "알킬렌" 잔기를 포함한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬기(과플루오르화된 기 포함)를 포함한다. 이는 또한 접두사 "할로-"를 포함하는 다른 기에도 해당된다. 적합한 할로알킬기의 예는 클로로메틸, 트라이플루오로메틸 등이다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 탄소환상 방향족 고리 또는 고리 시스템을 포함한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 플루오렌일 및 인덴일을 포함한다.
달리 표시되지 않는 한, 용어 "헤테로원자"는 원자 O, S 또는 N을 말한다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리 헤테로원자(예를 들어, O, S, N)를 함유하는 방향족 고리 또는 고리 시스템을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용어 "헤테로아릴"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 고리, 1 내지 4개의 헤테로원자 및 헤테로원자로서 O, S 및/또는 N을 함유하는 고리 또는 고리 시스템을 포함한다. 적합한 헤테로아릴기는 퓨릴, 티엔일, 피리딜, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조퓨란일, 벤조티오페닐, 카바졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피리미딘일, 벤즈이미다졸릴, 퀸옥살린일, 벤조티아졸릴, 나프티리딘일, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 퓨린일, 퀴나졸린일, 피라진일, 1-옥시도피리딜, 피리다진일, 트라이아진일, 테트라진일, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 하나 이상의 고리 헤테로원자(예컨대, O, S, N)를 함유하는 비-방향족 고리 또는 고리 시스템을 포함하고, 상기 언급된 헤테로아릴기의 완전 포화 및 부분 불포화 유도체를 모두 포함한다. 일부 실시양태에서, 용어 "헤테로사이클릴"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 고리, 1 내지 4개의 헤테로원자 및 헤테로원자로서 O, S 및 N을 함유하는 고리 또는 고리 시스템을 포함한다. 예시적인 헤테로사이클릴기는 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소티오모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 티아졸리딘일, 이미다졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 테트라하이드로피란일, 퀴누클리딘일, 호모피페리딘일(아제판일), 1,4-옥사제판일, 호모피페라진일(다이아제판일), 1,3-다이옥솔란일, 아지리딘일, 아제티딘일, 다이하이드로아이소퀴놀린-(1H)-일, 옥타하이드로아이소퀴놀린-(1H)-일, 다이하이드로퀴놀린-(2H)-일, 옥타하이드로퀴놀린-(2H)-일, 다이하이드로-1H-이미다졸릴, 3-아자바이사이클로[3.2.2]논-3-일 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 이환상 및 삼환상 헤테로환상 고리 시스템을 포함한다. 이러한 고리 시스템은 융합되고/되거나 가교된 고리 및 스피로 고리를 포함한다. 융합된 고리는 포화 또는 부분 포화 고리에 덧붙여 방향족 고리, 예컨대 벤젠 고리를 포함할 수 있다. 스피로 고리는 하나의 스피로 원자에 의해 연결된 2개의 고리 및 2개의 스피로 원자에 의해 연결된 3개의 고리를 포함한다.
"헤테로사이클릴"이 질소 원자를 함유하는 경우, 헤테로사이클릴기의 부착 지점은 질소 원자일 수 있다.
용어 "아릴렌", "헤테로아릴렌" 및 "헤테로사이클릴렌"은 상기 정의된 "아릴", "헤테로아릴" 및 "헤테로사이클릴"기의 2가 형태이다. 용어 "아릴렌일", "헤테로아릴렌일" 및 "헤테로사이클릴렌일"은 "아릴렌", "헤테로아릴렌" 및 "헤테로사이클릴렌"이 각각 치환되는 경우에 사용된다. 예를 들어, 알킬아릴렌일기는 알킬기가 부착된 아릴렌 잔기를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 화학식에서 기(또는 치환기 또는 변수)가 한 번보다 많이 존재하는 경우, 각각의 기(또는 치환기 또는 변수)는 명시적으로 언급되는지 아닌지의 여부에 관계없이 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 화학식 -N(R9)-에서, 각각의 R9 기는 독립적으로 선택된다. 다른 예에서, 하나보다 많은 Y 기가 존재하는 경우, 각각의 Y 기는 독립적으로 선택된다. 추가적인 예에서, 하나보다 많은 -N(R8)-Q-R4 기가 존재하는 경우(예를 들어, 하나보다 많은 -Y-R4 기가 존재하고 둘 다 -N(R8)-Q 기를 함유하는 경우), 각각의 R8 기는 독립적으로 선택되고, 각각의 Q 기는 독립적으로 선택되며, 각각의 R4 기는 독립적으로 선택된다.
본 발명은 이성질체(예컨대, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체), 염, 용매화물, 다형체, 전구약물 등을 비롯한 약학적으로 허용가능한 임의의 형태의 본원에 기재된 화합물(중간체 포함)을 포함한다. 특히, 화합물이 광학 활성인 경우, 본 발명은 화합물의 각각의 거울상 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 구체적으로 포함한다. 용어 "화합물"이 명시적으로 언급되는지 아닌지와는 무관하게(때때로, "염"은 명시적으로 언급되지만) 이러한 형태중 임의의 것 또는 이러한 형태 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "전구약물"은 생체 내에서 변형되어 상기 기재된 임의의 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체 형태의 면역 반응 개질 화합물을 생성시킬 수 있는 화합물을 의미한다. 전구약물 자체가 상기 기재된 임의의 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체 형태의 면역 반응 개질 화합물일 수도 있다. 화학적(예를 들어, 혈액 중에서의 가용매 분해 또는 가수분해) 또는 효소적 생체내 변형을 통해서와 같은 다양한 메카니즘에 의해 변형될 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의는 히구치(T. Higuchi) 및 스텔라(W. Stella)의 문헌["Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series] 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, 로슈 편집, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공된다.
본 발명의 화합물(중간체 포함)은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 형태는 모두 본 발명의 영역 내에 포괄된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지의 차단벽을 거쳐 상호 전환될 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체를 일컫는다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자성 호변이성질체)는 양성자의 이동을 통한 상호 전환(예컨대, 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질화)을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 조성물중의 화합물이 아미노기를 R2 기로 갖는 경우, 아미노기의 질소 원자와 3-위치의 질소 원자 사이에서 양성자 이동이 일어날 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식 Ia 및 Ib가 서로 호변이성질체 형태이다:
Figure 112008042383877-PCT00052
Ia
Figure 112008042383877-PCT00053
Ib
화합물의 제조
화학 분야에 널리 공지되어 있는 방법과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해, 특히 본원에 포함된 기재내용에 비추어, 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다. 출발 물질은 통상 알드리치 케미칼즈(Aldrich Chemicals)(미국 위스콘신주 밀워키) 같은 상업적인 공급처로부터 입수될 수 있거나, 또는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 방법을 이용하여 용이하게 제조된다[예를 들어, 피서(Louis F. Fieser) 및 피서(Mary Fieser), Reagents for Organic Syntehsis, v. 1-19, Wiley, 뉴욕 (1967-1999 편집); 카트리츠키(Alan R. Katritsky), 메트-콘(Otto Meth-Cohn), 리즈(Charles W. Rees), Comprehensive Organic Functional Group Trnasformations, v. 1-6, Pergamon Press, 영국 옥스포드 (1995); 트로스트(Barry M. Trost) 및 플레밍(Ian Fleming), Comprehensive Organic Synthesis, v. 1-8, Pergamon Press, 영국 옥스포드 (1991); 또는 부록을 비록한 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, 오플 편집, Springer-Verlag, 독일 베를린(이는 또한 바일스타인 온라인 데이터베이스를 통해서도 입수가능함)에 포괄적으로 기재되어 있는 방법에 의해 제조됨].
예시하기 위하여, 아래 도시되는 반응식은 본 발명의 화합물 및 핵심 중간체를 합성하는데 가능한 경로를 제공한다. 개별적인 반응 단계의 더욱 상세한 설명에 대해서는, 아래 실시예 부분을 참조한다. 당해 분야의 숙련자는 본 발명의 화합물을 합성하는데 다른 합성 경로를 이용할 수 있음을 알 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 반응식에 기재되고 아래 논의되지만, 다양한 유도체 및/또는 반응조건을 제공하기 위하여 다른 출발 물질 및 시약을 용이하게 치환시킬 수 있다. 또한, 아래 기재되는 방법에 의해 제조되는 화합물중 다수는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 통상적인 방법을 이용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 개질될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에 있어서는, 때때로 중간체 상의 다른 작용기를 반응시키면서 특정 작용기를 보호할 필요가 있을 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 특정 작용기의 특성 및 반응 단계의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노 보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 3급-뷰톡시카본일(Boc), 벤질옥시카본일 및 9-플루오렌일메톡시카본일(Fmoc)을 포함한다. 적합한 하이드록시 보호기는 아세틸 및 실릴기(예컨대, 3급-뷰틸 다이메틸실릴기)를 포함한다. 보호기 및 이들의 사용에 대한 포괄적인 기재에 대해서는, 그린(T. W. Greene) 및 워츠(P. G. M. Wuts)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 미국 뉴욕, 1991]을 참조한다.
통상적인 분리 및 정제 방법 및 기법을 이용하여, 본 발명의 화합물 및 그에 관련된 다양한 중간체를 단리할 수 있다. 이러한 기법은 예를 들어 모든 형태의 크로마토그래피[고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 실리카겔 같은 통상적인 흡수제를 사용하는 칼럼 크로마토그래피, 및 박층 크로마토그래피], 재결정화 및 분별(즉, 액체-액체) 추출 기법을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태에서는, R, R1, R2, X"' 및 n이 상기 정의된 바와 같고 E가 탄소(이미다조퀴놀린) 또는 질소(이미다조나프티리딘)인 반응식 I에 따라 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 I의 단계 (1)에서는, 화학식 XX의 4-클로로-3-나이트로퀴놀린 또는 4-클로로-3-나이트로[1,5]나프티리딘을 화학식 R1-X"'-NH2의 아민과 반응시켜 화학식 XXI의 화합물을 제공한다. 트라이에틸아민 같은 염기의 존재하에 무수 테트라하이드로퓨란 같은 적합한 용매중 화학식 XX의 화합물의 용액에 아민을 첨가함으로써 반응을 수행할 수 있다. 주위 온도, 주위 온도 미만(예컨대, 0℃), 또는 승온(예컨대, 45℃)에서 반응을 수행할 수 있다. 화학식 XX의 다수의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지의 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,689,338 호[거스터(Gerster)], 제 5,268,376 호(거스터), 제 5,389,640 호(거스터 등), 제 6,194,425 호(거스터 등), 제 6,331,539 호[크룩스(Crooks) 등], 제 6,451,810 호[콜맨(Coleman) 등], 제 6,541,485 호(크룩스 등), 제 6,660,747 호(크룩스 등), 제 6,683,088 호(크룩스 등), 제 6,656,938 호(크룩스 등) 및 미국 특허 공고 제 2004/0147543 호[헤이즈(Hays) 등] 참조. 화학식 R1-X"'-NH2의 몇몇 아민은 시판되고 있으며; 다른 아민은 공지의 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
반응식 I의 단계 (2)에서는, 화학식 XXI의 화합물을 환원시켜 화학식 XXII의 화합물을 제공한다. 탄소상 백금 같은 통상적인 이종(heterogeneous) 수소화 촉매를 사용하여 환원시킬 수 있다. 아세토나이트릴, 톨루엔, 에탄올, 메탄올 및/또는 아이소프로판올 같은 적합한 용매 중에서 파르(Parr) 장치 상에서 반응을 편리하게 수행할 수 있다.
단계 (2)의 환원에 다른 환원 공정을 이용할 수 있다. 예를 들면, 에탄올 또는 아이소프로판올 같은 적합한 용매중 화학식 XXI의 화합물의 용액 또는 현탁액에 소듐 다이티오나이트의 수용액을 첨가할 수 있다. 승온에서, 예를 들어 환류 온도에서, 또는 주위 온도에서 반응을 수행할 수 있다.
반응식 I의 단계 (3)의 경우에는, 화학식 XXII의 화합물을 (i) 화학식 R2C(O)Cl 또는 R2C(O)Br의 아실 할라이드와 반응시킨 후, (ii) 환화시켜, 화학식 XXIII의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 또는 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘을 제공한다. (i) 부분에서는, 임의적으로 트라이에틸아민 같은 염기의 존재하에 아세토나이트릴 또는 무수 다이클로로메테인 같은 적합한 용매중 화학식 XXII의 화합물의 용액에 아실 할라이드를 첨가한다. (ii) 부분에서는, (i) 부분의 생성물을 염기의 존재하에 알콜성 용매 중에서 가열한다. 예를 들어, (i) 부분의 생성물을 과량의 트라이에틸아민의 존재하에 에탄올 중에서 환류시키거나, 또는 메탄올성 암모니아와 함께 가열한다.
다르게는, 화학식 XXII의 화합물을 카복실산 또는 그의 등가물과 반응시킴으로써 단계 (3)을 수행할 수 있다. 적합한 카복실산의 등가물은 오르토에스터 및 1,1-다이알콕시알킬 알카노에이트를 포함한다. 화학식 XXIII의 화합물에 목적하는 R2 치환기를 제공하도록 카복실산 또는 등가물을 선택한다. 예를 들어, 트라이에틸 오르토발레레이트는 R2가 뷰틸인 화합물을 제공한다. 용매의 부재하에서 또는 무수 톨루엔 같은 불활성 용매 중에서 반응을 수행할 수 있다. 승온에서 반응시킨다. 임의적으로는, 피리딘 하이드로클로라이드 같은 촉매를 사용할 수 있다.
다르게는, R2가 -NH2인 경우, 에탄올 같은 적합한 용매 중에서 화학식 XXII의 화합물을 사이아노겐 브로마이드와 반응시킴으로써, 반응을 수행할 수 있다. 승온에서, 예를 들어 환류 온도에서 반응을 수행할 수 있다.
Figure 112008042383877-PCT00054
본 발명의 일부 실시양태의 경우에는, R, R1, R2, E, X"' 및 m이 상기 정의된 바와 같고 R3d가 아래 정의되는 바와 같은 반응식 II에 따라 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 XXIV의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 또는 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘을 반응식 I에 따라 제조할 수 있다.
화학식 XXIV의 화합물에 대해 스즈키(Suzuki) 커플링 및 헥크(Heck) 반응 같은 공지의 팔라듐-촉진되는 커플링 반응을 수행할 수 있다. 예를 들어, 화학식 R3d-B(OH)2의 보론산, 그의 무수물, 또는 화학식 R3d-B(O-알킬)2의 보론산 에스터를 사용하여 화학식 XXIV의 화합물의 스즈키 커플링을 수행함으로써 화학식 XXV의 화합물을 제공하는데, 이 때 R3d는 -R4b, -Xa-R4, -Xb-Y-R4 또는 -Xb-R5이고; Xa는 알켄일렌이고; Xb는 아릴렌, 헤테로아릴렌, 및 아릴렌 또는 헤테로아릴렌에 의해 차단되거나 종결된 알켄일렌이며; R4b는 치환되지 않거나 또는 상기 R4에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이며; R4, R5 및 Y는 상기 정의된 바와 같다. 화학식 R3d-B(OH)2의 다수의 보론산, 이들의 무수물, 및 화학식 R3d-B(O-알킬)2의 보론산 에스터는 시판되고 있으며; 나머지는 공지의 합성 방법을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다.
헥크 반응도 반응식 II에 이용하여 R3d가 -Xa-R4b 및 -Xa-Y-R4인 화학식 XXV의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 XXIV의 화합물을 화학식 H2C=C(H)-R4b 또는 H2C=C(H)-Y-R4의 화합물과 커플링시킴으로써 헥크 반응을 수행한다. 이들 비닐-치환된 화합물중 일부는 시판되고 있고; 나머지는 공지 방법에 의해 제조될 수 있다. 미국 특허 공고 제 2004/0147543 호(헤이즈 등)에 기재된 임의의 방법에 따라 스즈키 커플링 및 헥크 반응을 수행할 수 있다.
스틸레(Stille) 커플링 또는 소노가시라(Sonogashira) 커플링 같은 팔라듐 촉진되는 커플링 반응에 의해서도, R3d가 -Xc-R4이고 Xc가 알킨일렌이고 R4가 상기 정의된 바와 같은 화학식 XXV의 화합물을 또한 제조할 수 있다. 화학식 XXIV의 화합물을 화학식 (알킬)3Sn-C≡C-R4, (알킬)3Si-C≡C-R4 또는 H-C≡C-R4의 화합물과 커플링시킴으로써 이들 반응을 수행한다.
R3d가 -Xa-R4, -Xa-Y-R4, -Xb2-Y-R4, -Xb2-R5 또는 -Xc-R4이고, Xb2가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌에 의해 차단 또는 종결된 알켄일렌이고, Xa, Xc, Y, R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같은, 팔라듐-매개되는 커플링 반응에 의해 상기 기재된 바와 같이 제조된 화학식 XXV의 화합물에 대해, 존재하는 알켄일렌 또는 알킨일렌기의 환원을 수행하여, R3d가 -Xd-R4, -Xd-Y-R4, -Xe-Y-R4 또는 -Xe-R5이고, Xd가 알킬렌이며, Xe가 아릴렌 또는 헤테로아릴렌에 의해 차단 또는 종결된 알킬렌이며, R4, R5 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 화학식 XXV의 화합물을 제공할 수 있다. 미국 특허 공고 제 2004/0147543 호(헤이즈 등)에 기재되어 있는 방법에 따라 수소화시킴으로써 환원을 수행할 수 있다.
구리-매개되는 커플링 반응을 이용하여, R3d가 -NH-C(R6)-R4, -NH-SO2-R4인 화학식 XXV의 화합물을 제조할 수 있다. 1,4-다이옥세인 같은 적합한 용매 중에서 요오드화구리(I), 인산칼륨 및 라세미 트랜스-1,2-다이아미노사이클로헥세인의 존재하에 화학식 XXIV의 화합물을 화학식 -NH-C(R6)-R4 또는 -NH-SO2-R4의 아마이드 또 는 설폰아마이드와 합침으로써 반응을 수행할 수 있다. 110℃ 같은 승온에서 반응을 수행할 수 있다. 이들 화학식의 다수의 아마이드 및 설폰아마이드는 시판되고 있으며; 나머지는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응 조건을 이용하여 또한 화학식 XXIV의 화합물과 매우 다양한 질소-함유 헤테로환을 커플링시킴으로써, R3d가 -헤테로사이클릴, -헤테로사이클릴렌-R4 또는 -헤테로사이클릴렌-Y-R4(여기에서, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴렌은 질소 원자를 통해 퀴놀린 또는 나프티리딘 고리에 부착됨)인 화학식 XXV의 화합물을 제공할 수도 있다.
또한, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐, (±)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 3급-뷰톡시화나트륨 및 톨루엔 같은 적합한 용매의 존재하에서 화학식 XXIV의 화합물을 질소-함유 헤테로사이클릴 화합물과 합침으로써 편리하게 수행되는 팔라듐-매개되는 커플링을 이용하여, R3d가 -헤테로사이클릴, -헤테로사이클릴렌-R4 또는 -헤테로사이클릴렌-Y-R4(여기에서, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴렌은 질소 원자를 통해 퀴놀린 또는 나프티리딘 고리에 부착됨)인 화학식 XXV의 이들 화합물중 특정 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 80℃ 같은 승온에서 수행될 수 있다. 국제 특허 공개 WO 05/123080 호[메릴(Merrill) 등]에 기재되어 있는 합성 방법도 이용할 수 있다. 이들 반응 조건을 이용하여 또한 R3d가 -NH-R4인 화합물도 제조할 수 있다.
Figure 112008042383877-PCT00055
본 발명의 일부 실시양태에 있어서는, R, R1, R2, E, X"' 및 m이 상기 정의된 바와 같고 Bn이 벤질이며 R3e가 아래 정의되는 바와 같은 반응식 III에 따라 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 III의 단계 (1)에서는, 2,2-다이메틸-1,3-다이옥세인-4,6-다이온[멜드럼(Meldrum's) 산] 및 트라이에틸 오르토폼에이트로부터 생성되는 축합 생성물로 화학식 XXVI의 벤질옥시아닐린 또는 벤질옥시아미노피리딘을 처리하여, 화학식 XXVII의 이민을 제공한다. 멜드럼 산과 트라이에틸 오르토폼에이트의 가열된 혼합물에 화학식 XXVI의 화합물의 용액을 첨가하고 반응물을 45℃ 같은 승온에서 가열함으로써 반응을 수행할 수 있다. 화학식 XXVI의 다수의 아닐린 및 아미노피리딘은 시판되고 있으며; 나머지는 공지의 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 할러데이(Holladay) 등의 방법[Biorg . Med . Chem . Lett ., 8, pp. 2797-2802 (1998)]을 이용하여 화학식 XXVI의 벤질옥시피리딘을 제조할 수 있다.
반응식 III의 단계 (2)에서는, 화학식 XXVII의 이민에 대해 열분해 및 환화를 수행하여 화학식 XXVIII의 화합물을 제공한다. 200 내지 250℃에서 다우덤(DOWTHERM) A 열 전달 유체 같은 매질 중에서 편리하게 반응시킨다.
반응식 III의 단계 (3)에서는, 통상적인 질화 조건하에서 화학식 XXVIII의 화합물을 질화시켜 화학식 XXIX의 벤질옥시-3-나이트로퀴놀린-4-올 또는 벤질옥시-3-나이트로[1,5]나프티리딘-4-올을 제공한다. 프로피온산 같은 적합한 용매 중에서 화학식 XXVIII의 화합물에 질산을 첨가하고 이 혼합물을 125℃ 같은 승온에서 가열함으로써 편리하게 반응을 수행한다.
반응식 III의 단계 (4)에서는, 통상적인 염소화 화학을 이용하여 화학식 XXIX의 벤질옥시-3-나이트로퀴놀린-4-올 또는 벤질옥시-3-나이트로[1,5]나프티리딘-4-올을 염소화시킴으로써, 화학식 XXX의 벤질옥시-4-클로로-3-나이트로퀴놀린 또는 벤질옥시-4-클로로-3-나이트로[1,5]나프티리딘을 제공한다. DMF 같은 적합한 용매 중에서 화학식 XXIX의 화합물을 옥시염화인으로 처리함으로써 반응을 편리하게 수행한다. 100℃ 같은 승온에서 반응을 수행할 수 있다.
각각 반응식 I의 단계 (1), (2) 및 (3)의 방법에 따라 반응식 III의 단계 (5), (6) 및 (7)을 수행할 수 있다.
반응식 III의 단계 (8)에서는, 화학식 XXXI의 벤질옥시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 또는 벤질옥시-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘의 벤질기를 절단하여, 화학식 XXXII의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린올 또는 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘올을 제공한다. 에탄올 같은 용매 중에서 탄소상 팔라듐 같은 적합한 이종 촉매를 사용하여 가수소분해 조건하에서 파르 장치 상에서 절단을 수행할 수 있다. 다르게는, 적합한 수소화 촉매의 존재하에 전달 수소화시킴으로써 반응을 수행할 수 있다. 탄소상 팔라듐 같은 촉매의 존재하에 에탄올 같은 적합한 용매중 화학식 XXXI의 화합물의 용액에 폼산암모늄을 첨가함으로써 전달 수소화를 수행할 수 있 다. 승온, 예를 들어 용매의 환류 온도에서 반응을 수행한다.
반응식 III의 단계 (9)에서는, 윌리암슨(Williamson)-형 에터 합성을 이용하여, 화학식 XXXII의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린올 또는 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘올을 화학식 XXXIII의 에터-치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 또는 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘으로 전환시킨다. 염기의 존재하에 화학식 XXXII의 화합물을 화학식 할라이드-R4b, 할라이드-알킬렌-R4, 할라이드-알킬렌-Y-R4 또는 할라이드-알킬렌-R5의 아릴, 알킬 또는 아릴알킬렌일 할라이드로 처리함으로써 반응을 수행한다. 탄산세슘 같은 적합한 염기의 존재하에 DMF 같은 용매 중에서 할라이드를 화학식 XXXII의 화합물과 합침으로써 반응을 수행할 수 있다. 주위 온도에서 또는 승온, 예컨대 65℃ 또는 85℃에서 반응을 수행할 수 있다. 치환된 벤질 브로마이드 및 클로라이드, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 아릴알킬렌일 브로마이드 및 클로라이드, 및 치환된 플루오로벤젠을 비롯한 이들 화학식의 다수의 알킬, 아릴알킬렌일 및 아릴 할라이드는 시판되고 있다. 이들 화학식의 다른 할라이드는 통상적인 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 국제 특허 공개 WO 2005/020999 호[린드스트롬(Lindstrom) 등] 및 WO 2005/032484 호(린드스트롬 등)에 기재되어 있는 방법을 이용할 수 있다.
Figure 112008042383877-PCT00056
본 발명의 일부 실시양태에 있어서는, R, R1, R2, E, X"' 및 n이 상기 정의된 바와 같은 반응식 IV에 따라 화합물을 제조할 수 있다. 반응식 IV에서는, 화학식 XXIII의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 또는 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘을 환원시켜 화학식 XXXIV의 화합물을 제공한다. 트라이플루오로아세트산에 화학식 XXIII의 화합물을 현탁 또는 용해시키고 산화백금(IV)을 첨가한 후 수소화시킴으로써, 반응을 수행할 수 있다. 파르 장치 상에서 반응을 수행할 수 있다.
Figure 112008042383877-PCT00057
본 발명의 몇몇 실시양태에 있어서는, R1, R2, RA', RB' 및 X"'이 상기 정의된 바와 같은 반응식 V에 따라 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 V의 단계 (1) 내지 (3)에서는, 화학식 XXXV의 2,4-다이클로로-3-나이트로피리딘을 화학식 XXXVI의 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘으로 전환시킨다. 반응식 I의 단계 (1) 내지 (3)의 일반적인 방법에 따라 단계를 수행할 수 있다. 화학식 XXXV의 2,4-다이클로로-3-나이트로피리딘은 공지되어 있거나, 또는 공지의 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어 미국 특허 제 6,525,064 호[델라리아(Dellaria) 등] 및 그에 인용된 참조문헌 참조.
반응식 V의 단계 (4)에서는, 화학식 XXXVI의 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘으로부터 클로로기를 제거하여 화학식 Vc의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 제공한다. 에탄올과 메탄올로 이루어진 용매 혼합물 중에서 폼산암모늄 및 탄소상 팔라듐 같은 이종 촉매를 사용하여 반응을 수행할 수 있다. 예를 들어 용매 시스템의 환류 온도 같은 승온에서 반응을 수행한다.
Figure 112008042383877-PCT00058
본 발명의 일부 실시양태의 경우, R, R1, R2, E 및 n이 상기 정의된 바와 같은 반응식 VI에 따라 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 VI의 단계 (1)에서는, 산성 조건하에서 화학식 XXXVII의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-아민 또는 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-아민을 화학식 R1=O의 케톤과 반응시켜, 화학식 XXXVIII의 하이드라존을 제공한다. 빙초산 같은 산의 존재하에 아세토나이트릴 같은 적합한 용매중 화학식 XXXVII의 화합물의 용액에 케톤을 첨가함으로써 반응을 수행할 수 있다. 예컨대 110℃ 같은 승온에서 반응시킨다. 화학식 XXXVII의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지의 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어 미국 특허 공고 제 2005/0054640 호[그리스그라버(Griesgraber) 등] 및 국제 특허 공개 WO 06/026760 호[스토어머(Stoermer) 등] 및 이들에 인용된 참조문헌 참조.
반응식 VI의 단계 (2)에서는, 화학식 XXXVIII의 하이드라존을 환원시켜 화학식 XXXIX의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 또는 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘을 제공한다. 메탄올 같은 적합한 용매중 화학식 XXXVIII의 화합물의 용액에 수소화붕소나트륨을 첨가함으로써 반응을 수행할 수 있다. 주위 온도에서 또는 예컨대 0 ℃ 같은 주위 온도 미만에서 반응을 수행할 수 있다.
Figure 112008042383877-PCT00059
본 발명의 일부 실시양태의 경우, R, R1, R2, R3d, E 및 m이 상기 정의된 바와 같은 반응식 VII에 따라 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 VII의 단계 (1) 및 (2)에서는, 반응식 VI의 단계 (1) 및 (2)의 방법을 이용하여, 화학식 XL의 브로모 치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-아민 또는 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-아민을 화학식 XLI의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 또는 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘으로 전환시킨다. 화학식 XL의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지의 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어 미국 특허 공고 제 2005/0054640 호(그리스그라버 등) 및 국제 특허 공개 WO 06/026760 호(스토어머 등) 및 이들에 인용된 참조문헌 참조.
반응식 VII의 단계 (3)에서는, 반응식 II에 기재된 방법을 이용하여, 화학식 XLI의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 또는 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘을 화학식 XLII의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 또는 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘으로 전환시킨다.
Figure 112008042383877-PCT00060
본 발명의 일부 실시양태에 있어서는, R, R1, R2, R3e, Bn, E 및 m이 상기 정의된 바와 같은 반응식 VIII에 따라 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 VIII의 단계 (1) 및 (2)에서는, 반응식 VI의 단계 (1) 및 (2)의 방법을 이용하여, 화학식 XLIII의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-아민 또는 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-아민을 화학식 XLIV의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 또는 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘으로 전환시킨다. 화학식 XLIII의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지의 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어 미국 특허 공고 제 2005/0054640 호(그리스그라버 등) 및 국제 특허 공개 WO 06/026760 호(스토어머 등) 및 이들에 인용된 참조문헌 참조.
반응식 VIII의 단계 (3) 및 (4)에서는, 각각 반응식 III의 단계 (8) 및 (9)에 기재되어 있는 방법을 이용하여, 화학식 XLIV의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 또는 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘을 화학식 XLV의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 또는 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘으로 전환시킨다.
Figure 112008042383877-PCT00061
본 발명의 몇몇 실시양태에 있어서는, R, R1, R2, E 및 n이 상기 정의된 바와 같은 반응식 IX에 따라 화합물을 제조할 수 있다. 반응식 IX에서는, 화학식 XXXIX의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 또는 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘을 환원시켜, 화학식 XLVI의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 또는 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘을 제공한다. 반응식 IV에 기재되어 있는 바와 같이 환원을 수행할 수 있다.
Figure 112008042383877-PCT00062
본 발명의 일부 실시양태에 있어서는, R1, R2, RA' 및 RB'이 상기 정의된 바와 같은 반응식 X에 따라 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 X의 단계 (1) 및 (2)에서는, 반응식 VI의 단계 (1) 및 (2)의 방법을 이용하여, 화학식 XLVII의 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-아민을 화학식 XLVIII의 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-아민으로 전환시킨다. 화학식 XLVII의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지의 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 국제 특허 공개 WO 06/026760 호(스토어머 등) 및 그에 인용된 참조문헌 참조.
반응식 X의 단계 (3)에서는, 화학식 XLVIII의 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-아민으로부터 클로로기를 제거하여 화학식 Vd의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-아민을 제공한다. 반응식 V의 단계 (4)에 기재되어 있는 바와 같이 반응을 수행할 수 있다.
Figure 112008042383877-PCT00063
본 발명의 일부 실시양태에 있어서는, R, R1, R2, E, m 및 n이 상기 정의된 바와 같고 D가 브로모 또는 벤질옥시인 반응식 XI에 따라 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 XI에서는, 화학식 XLIX의 N-(4-클로로퀴놀린-3-일)아마이드 또는 N-(4-클로로[1,5]나프티리딘-3-일)아마이드를 화학식 R1ONH2·HCl의 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키고 환화시켜, 화학식 L의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 또는 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘을 제공한다. 에탄올 같은 알콜성 용매중 화학식 XLIX의 화합물의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 첨가함으로써 반응을 수행할 수 있다. 예컨대 용매의 환류 온도 같은 승온에서 반응을 수행 할 수 있다. 화학식 XLIX의 N-(4-클로로퀴놀린-3-일)아마이드 및 N-(4-클로로[1,5]나프티리딘-3-일)아마이드는 공지되어 있거나, 또는 공지의 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예컨대 국제 특허 공개 WO 06/028962 호[크렙스키(Krepski) 등] 참조.
반응식 II에 기재되어 있는 포괄적인 방법을 이용하여, m이 1이고 D가 브로모인 화학식 L의 화합물을 추가로 가공할 수 있다. 반응식 III에 기재되어 있는 포괄적인 방법을 이용하여, m이 1이고 D가 벤질옥시인 화학식 I의 화합물을 추가로 가공할 수 있다.
Figure 112008042383877-PCT00064
본 발명의 몇몇 실시양태의 경우, R, R1, R2, Bn, E 및 n이 상기 정의된 바와 같은 반응식 XII에 따라 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 XII의 단계 (1)에서는, 화학식 LI의 N-(4-클로로퀴놀린-3-일)아마이드 또는 N-(4-클로로[1,5]나프티리딘-3-일)아마이드를 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키고 환화시켜, 화학식 LII의 1-벤질옥시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 또는 1-벤질옥시-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘을 제공한다. 아이소프로판올 같은 알콜성 용매중 화학식 LI의 화합물의 용액에 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드를 첨가함으로써 반응을 수행할 수 있다. 예컨대 용매 의 환류 온도 같은 승온에서 반응을 수행할 수 있다. 화학식 LI의 N-(4-클로로퀴놀린-3-일)아마이드 및 N-(4-클로로[1,5]나프티리딘-3-일)아마이드는 공지되어 있거나, 또는 공지의 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예컨대 국제 특허 공개 WO 06/028962 호(크렙스키 등) 참조.
반응식 XII의 단계 (2)에서는, 화학식 LII의 1-벤질옥시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 또는 1-벤질옥시-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘의 벤질기를 절단하여, 화학식 LIII의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-올 또는 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-올을 제공한다. 에탄올 같은 용매 중에서 탄소상 팔라듐 같은 적합한 이종 촉매를 사용하여 가수소 조건하에 파르 장치 상에서 절단을 수행할 수 있다. 다르게는, 적합한 수소화 촉매의 존재하에 전달 수소화시킴으로써 반응을 수행할 수 있다. 탄소상 팔라듐 같은 촉매의 존재하에 에탄올 작은 적합한 용매중 화학식 LII의 화합물의 용액에 폼산암모늄을 첨가함으로써, 전달 수소화를 수행할 수 있다. 승온, 예를 들어 용매의 환류 온도에서 반응을 수행한다.
반응식 XII의 단계 (3)에서는, 화학식 LIII의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-올 또는 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-올을 화학식 LIV의 에터-치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 또는 1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘으로 전환시킨다. 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)의 존재하에 화학식 할라이드-R1의 할라이드로 화학식 LIII의 화합물을 처리함으로써 반응을 수행할 수 있다. 승온, 예컨대 120℃에서 밀폐된 압력 용기에서 할라이드, 화학식 LIII의 화합물 및 DBU의 혼합물을 가열함으로써 반응을 수행할 수 있다. 화학식 할라이드-R1의 일부 할라이드는 시판되고 있으며; 나머지는 공지의 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
Figure 112008042383877-PCT00065
본 발명의 일부 실시양태에 있어서는, R, R1, R2, Bn 및 n이 상기 정의된 바와 같은 반응식 XIII에 따라 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 XIII의 단계 (1)에서는, 화학식 LV의 N-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아마이드를 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키고 환화시켜, 화학식 LVI의 1-벤질옥시-4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제공한다. 반응식 XII의 단계 (1)에 기재된 바와 같이 반응을 수행할 수 있다. 화학식 LV의 N-(4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아마이드는 공지되어 있거나, 또는 공지의 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예컨대 국제 특허 공개 WO 06/028962 호(크렙스키 등) 참조.
반응식 XIII의 단계 (2)에서는, 1-벤질옥시-4-클로로-5,6,7,8-테트라하이드 로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 벤질기 및 클로로기를 둘 다 절단하여, 화학식 LVII의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-올을 제공한다. 반응식 XII의 단계 (2)에 기재된 바와 같이 절단을 수행할 수 있다.
반응식 XIII의 단계 (3)에서는, 반응식 XII의 단계 (3)에 기재되어 있는 방법을 이용하여, 화학식 LVII의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-올을 화학식 IIIb의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린으로 전환시킨다.
Figure 112008042383877-PCT00066
본 발명의 일부 실시양태의 경우에는, RA', RB', R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 반응식 XIV에 따라 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 XIV의 단계 (1)에서는, 화학식 XXXV의 2,4-다이클로로-3-나이트로피리딘을 환원시켜 화학식 LVIII의 2,4-다이클로로피리딘-3-아민을 제공한다. 반응식 I의 단계 (2)에 기재되어 있는 방법을 이용하여 환원을 수행할 수 있다.
반응식 XIV의 단계 (2)에서는, 화학식 LVIII의 2,4-다이클로로피리딘-3-아민을 화학식 R2C(O)Cl 또는 R2C(O)Br의 아실 할라이드와 반응시켜, 화학식 LIX의 N- (2,4-다이클로로피리딘-3-일)아마이드를 제공한다. 임의적으로는 트라이에틸아민 같은 염기의 존재하에 무수 다이클로로메테인 같은 적합한 용매중 화학식 LVIII의 2,4-다이클로로피리딘-3-아민의 용액에 아실 할라이드를 첨가함으로써 반응을 수행할 수 있다. 낮아진 온도, 예를 들어 0℃, 또는 주위 온도에서 반응을 수행할 수 있다.
반응식 XIV의 단계 (3), (4) 및 (5)에서는, 각각 반응식 XIII의 단계 (1), (2) 및 (3)에 기재되어 있는 방법을 이용하여, 화학식 LIX의 N-(2,4-다이클로로피리딘-3-일)아마이드를 화학식 Ve의 에터 치환된 1H-이미다조[4,5-c]피리딘으로 전환시킨다.
Figure 112008042383877-PCT00067
당해 분야의 숙련자에게는 명백한 반응식 I 내지 XI에 도시된 합성 경로의 변형을 이용하여서도, 본 발명의 조성물에 유용한 화합물 및 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 아래 실시예에 기재되어 있는 합성 경로를 이용해서도, 본 발명 의 조성물에 유용한 화합물 및 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
약학 조성물 및 생물학적 활성
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 치료 효과량의 상기 기재된 화합물 또는 염을 함유한다.
용어 "치료 효과량" 및 "효과량"은 사이토카인 유도, 면역 조절, 항암 활성 및/또는 항바이러스 활성 같은 치료 또는 예방 효과를 유도하기에 충분한 화합물 또는 염의 양을 의미한다. 본 발명의 약학 조성물에 사용되는 화합물 또는 염의 정확한 양은 화합물 또는 염의 물리적 및 화학적 특성, 담체의 특성 및 의도되는 투여 계획 같은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 인자에 따라 달라질 것이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 화합물 또는 염 약 100ng/kg 내지 약 50mg/kg, 바람직하게는 약 10㎍/kg 내지 약 5mg/kg의 투여량을 개체에게 제공하기에 충분한 활성 성분 또는 전구약물을 함유한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 드보아(Dubois) 방법에 따라 산출된 예컨대 약 0.01 내지 약 5.0mg/m2의 투여량을 제공하기에 충분한 활성 성분 또는 전구약물을 함유하나, 일부 실시양태에서는 이 범위 외의 투여량의 화합물 또는 염 또는 조성물을 투여함으로써 이 방법을 수행할 수도 있으며, 상기 드보아 방법에서는 개체의 체중을 이용하여 상기 개체의 체표면적(m2)을 산출한다: m2 = (체중 kg0.425 × 키 cm0 .725) × 0.007184. 이들 실시양태중 일부에서, 이 방법은 약 0.1 내지 약 2.0mg/m2, 예컨대 약 0.4 내지 약 1.2mg/m2의 투여량을 개체에게 제공하기에 충분한 화합물을 투여함을 포함한다.
정제, 로젠지, 캡슐, 비경구 제제, 시럽, 크림, 연고, 에어로졸 제제, 경피 패치, 경점막 패치 등과 같은 다양한 투여형을 사용할 수 있다. 통상적으로 활성 성분을 담체와 합치는 단계를 포함하는 통상적인 방법을 이용하여 약학적으로 허용가능한 통상적인 담체 및 첨가제로 이들 투여형을 제조할 수 있다. 일반적으로는, 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 합친 다음, 필요한 경우 생성물을 목적하는 투여형으로 성형시킴으로써 조성물을 제조할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체 또는 압축되어 액체를 형성하는 기체일 수 있다. 본 약학 제제에 사용하기 적합한 약학 담체는 공지되어 있다. 담체는 예컨대 전신 투여(경구, 비경구, 정맥내 또는 비강) 및 국부 투여 같은 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다.
경구 투여형의 약학 조성물을 제조함에 있어서는, 예를 들어 경구 액체 제제(예컨대, 유화액, 현탁액, 엘릭시르, 용액, 시럽)의 경우 물, 글라이콜, 오일 및 알콜 같은 임의의 통상적인 약학 담체, 및 예컨대 경구 고체 제제(예컨대, 환제, 과립, 분말, 캡슐, 정제)의 경우 전분, 당(락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 포함), 규산, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 알긴에이트, 펙틴, 덱스트린, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 아카시아 검, 글라이세롤, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피 오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 탄산나트륨, 저용융 왁스, 코코아 버터, 세틸 알콜, 글라이세롤 모노스테아레이트, 카올린 및 벤토나이트 점토, 활석, 스테아르산칼슘, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글라이콜, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물 같은 담체를 사용할 수 있다.
활성 성분을 물에 용해시키고 여기에 적합한 착색제, 향료, 안정화제, 감미제, 가용화제 및 증점제를 첨가함으로써, 경구용으로 적합한 수용액을 제조할 수 있다. 점성 물질 또는 증점제(예컨대, 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈 및 다른 널리 공지되어 있는 현탁제)를 사용하여 미분된 형태의 활성 성분을 물에 분산시킴으로써 경구용으로 적합한 수성 현탁액을 제조할 수 있다.
캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 향료 같은 보조제도 포함할 수 있다.
비경구 주사용 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액뿐만 아니라 사용하기 직전에 주사가능한 멸균 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물; 염수(등장성 염화나트륨 용액), 링거(Ringer's) 용액, 덱스트로즈 용액 및 행크(Hank's) 용액 같은 수성 용액; 에탄올, 폴리올(예컨대, 1,3-뷰테인다이올, 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물; 예컨대 올리브유, 옥수수유, 면실유, 참깨유 및 피마자유 같은 식물유; 합성 모노- 또는 다이-글라이세라이드 오일, 및 에틸 올리에이트 및 아이 소프로필 미리스테이트 같은 유기 에스터를 포함한다. 예를 들어 레시틴 같은 코팅 물질을 사용함으로써, 분산액의 경우 목적하는 입자 크기를 유지함으로써, 또한 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성을 유지시킬 수 있다.
이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제 같은 보조제도 함유할 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀, 솔브산 등을 포함시킴으로써 미생물의 작용을 확실하게 방지할 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장화제를 포함시키는 것도 바람직할 수 있다. 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴 같은 흡수를 지연시키는 약제를 포함시킴으로써, 주사가능한 약학 형태의 지연된 흡수를 유발시킬 수 있다.
일부 경우에는, 약물의 효과를 지연시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 이를 달성할 수 있다. 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 다시 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 다르게는, 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써, 비경구 투여되는 약물 형태의 흡수를 지연시킨다.
폴리락타이드-폴리글라이콜라이드 같은 생분해가능한 중합체에 약물의 미소캡슐 매트릭스를 형성시킴으로써 주사가능한 저장 형태를 제조할 수 있다. 약물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해가능한 중합체의 예는 폴리(오르토에스터) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 체조직과 양립가능한 리포좀 또는 미소유화액에 약물을 트랩 핑함에 의해서도 주사가능한 저장 제제를 제조한다.
예를 들어 세균-보유 필터를 통해 여과함으로써, 또는 사용하기 직전에 멸균수 또는 다른 주사가능한 멸균 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로써, 주사가능한 제제를 멸균시킬 수 있다.
국부 투여용 약학 조성물은 상기 액체 형태뿐만 아니라 연고, 크림, 로션, 에어로졸, 스프레이, 살포제 및 분말을 포함할 수 있으며, 이들은 국부, 건조, 액체, 크림 및 에어로졸 제제에 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 통상적인 담체와 활성 성분을 합침으로써 제조된다. 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 기제로 연고 및 크림을 조제할 수 있다. 이러한 기제는 예를 들어 물 및/또는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린 또는 식물유 같은 오일을 포함할 수 있다. 기제의 특성에 따라 사용될 수 있는 증점제는 연질 파라핀, 스테아르산알루미늄, 세토스테아릴 알콜, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 수소화된 라놀린, 밀랍 등을 포함한다. 다르게는, 활성 성분을, 예컨대 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 세토스테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물중 하나 이상의 혼합물에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 조제할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 및 화합물 및/또는 염을 예컨대 비강 또는 흡입 투여용 에어로졸 형태로 투여할 수 있다. 예컨대 이산화탄소, 공기, 다이클로로플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 1,1,1,2-테트라플루오로에테인 또는 다른 적합한 기체 같은 적합한 추진제를 사용하는 가압된 팩 또는 분무기로부터의 에어로졸 형태로 활성 성분을 전달할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 칭량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 투여 단위를 결정할 수 있다. 활성 성분과 적합한 분말 기제(예컨대, 락토즈 또는 전분)의 분말 혼합물을 함유하는, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 예컨대 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지를 조제할 수 있다.
경피 패치, 경점막 패치 등의 형태로도 본원에 기재된 화합물 및/또는 염 또는 조성물을 전달할 수 있다. 경피 또는 경점막 전달을 위해 당해 분야에서 통상적인 매트릭스 또는 저장고형 패치를 이 목적으로 사용할 수 있다. 여기에서는, 감압성 접착제 매트릭스 같은 매트릭스 또는 저장고의 담체가 약학적으로 허용가능한 담체로서 작용한다.
치료 요법의 단일 치료제로서 본원에 기재된 화합물 또는 염을 투여할 수 있거나, 또는 추가적인 면역 반응 개질제, 항바이러스제, 항생제, 항체, 단백질, 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드 등을 비롯한 하나의 다른 활성제 또는 다른 활성제들과 함께 본원에 기재된 화합물 또는 염을 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 화합물 또는 염은 아래 기재되는 시험에 따라 수행되는 실험에서 특정 사이토카인의 생성을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 이들 결과는 본 화합물 또는 염 또는 조성물이 다수의 상이한 방식으로 면역 반응을 조절하는데 유용하여 다양한 장애를 치료하는데 유용함을 나타낸다.
본원에 기재된 화합물 또는 염 또는 조성물을 투여함으로써 생성이 유도될 수 있는 사이토카인은 일반적으로 인터페론-α(IFN-α) 및 종양 괴사 인자-α(TNF-α)뿐만 아니라 특정 인터류킨(IL)을 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 염에 의해 생합성이 유도될 수 있는 사이토카인은 IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 및 IL-12, 및 다양한 다른 사이토카인을 포함한다. 다른 효과 중에서, 이들 및 다른 사이토카인은 바이러스 생성 및 종양 세포 생육을 억제하여 본 화합물 또는 염 또는 조성물이 바이러스성 질환 및 신생물 질환을 치료하는데 유용하게 만들 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염 또는 조성물 효과량을 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 사이노카인 생합성을 유도하는 방법을 제공한다. 사이토카인 생합성을 유도하기 위하여 본 화합물 또는 염 또는 조성물이 투여되는 동물은 아래에 기재되는 질환, 예를 들어 바이러스성 질환 또는 신생물 질환 같은 질환을 가질 수 있으며, 본 화합물 또는 염 또는 조성물의 투여는 치료를 위한 처치를 제공할 수 있다. 다르게는, 동물이 질환에 걸리기 전에 상기 동물에 본 화합물 또는 염 또는 조성물을 투여하여, 본 화합물 또는 염 또는 조성물의 투여가 예방을 위한 처치를 제공할 수 있도록 할 수 있다.
사이토카인의 생성을 유도하는 능력에 덧붙여, 본원에 기재된 화합물 또는 염은 선천성 면역 반응에 다른 방향으로 영향을 끼칠 수 있다. 예를 들어, 자연 살해 세포 활성을 자극할 수 있는데, 이는 사이토카인 유도에 기인할 수 있는 효과이다. 본 화합물 또는 염은 또한 대식세포를 활성화시킬 수도 있으며, 이는 다시 산화질소의 분비 및 추가적인 사이토카인의 생성을 자극한다. 또한, 본 화합물 또는 염은 B-림프구의 증식 및 분화를 야기할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 또는 염은 후천성 면역 반응에 대해서도 효과를 가질 수 있다. 예를 들어, 본 화합물 또는 염을 투여하면, T 헬퍼(helper) 유형 1(TH1) 사이토카인 IFN-γ의 생성을 간접적으로 유도할 수 있으며, T 헬퍼 유형 2(TH2) 사이토카인 IL-4, IL-5 및 IL-13의 생성을 억제할 수 있다.
질환의 예방을 위한 처치인지 치료를 위한 처치인지의 여부와 관계없이, 또한 선천성 면역에 영향을 주는지 후천성 면역에 영향을 주는지의 여부와 관계없이, 본 화합물 또는 염 또는 조성물은 단독으로, 또는 예컨대 백신 보조제에서와 같이 하나 이상의 활성 성분과 함께 투여될 수 있다. 다른 성분과 함께 투여되는 경우, 본 화합물 또는 염 또는 조성물 및 다른 성분 또는 성분들은 별도로; 용액에서와 같이 함께, 그러나 독립적으로; 또는 예컨대 콜로이드성 현탁액에서 (a) 공유 결합되거나, (b) 비-공유 회합되어서와 같이 서로 함께 또한 회합되어 투여될 수 있다.
본원에서 밝힌 화합물 또는 염 또는 조성물이 치료제로서 사용될 수 있는 질병은 다음을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다:
(a) 예를 들어 아데노바이러스, 헤르페스바이러스(예컨대, HSV-I, HSV-II, CMV 또는 VZV), 폭스바이러스[예컨대, 천연두 또는 우두 같은 오르토폭스바이러스, 또는 몰루스쿰 콘타기오숨(molluscum contagiosum)], 피코르나바이러스(예를 들어, 리노바이러스 또는 엔테로바이러스), 오르토믹소바이러스(예컨대, 인플루엔자바이러스), 파라믹소바이러스[예를 들어, 파라인플루엔자바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 홍역 바이러스 및 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)], 코로나바이러스(예컨 대, SARS), 파포바바이러스(예를 들어, 생식기 혹, 보통 사마귀, 또는 발바닥 사마귀를 발병시키는 것과 같은 파필로마바이러스), 헤파드나바이러스(예를 들어, B형 간염 바이러스), 플라비바이러스(예컨대, C형 간염 바이러스 또는 뎅기열 바이러스), 또는 레트로바이러스(예컨대, HIV 같은 렌티바이러스)에 의한 감염으로부터 발병되는 질환 같은 바이러스성 질환;
(b) 예를 들어 에스케리치아(Escherichia), 엔테로박터(Enterobacter), 살모넬라(Salmonella), 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 시겔라(Shigella), 리스테리아(Listeria), 에어로박터(Aerobacter), 헬리코박터(Helicobacter), 클렙시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 슈도모나스(Pseudomonas), 스트렙토코쿠스(Streptococcus), 클라미디아(Chlamydia), 마이코플라즈마(Mycoplasma), 뉴모코쿠스(Pneumococcus), 네이세리아(Neisseria), 클로스트리디움(Chlostridium), 바실러스(Bacillus), 코리네박테리움(Corynebacterium), 마이코박테리움(Mycobacterium), 캄필로박터(Campylobacter), 비브리오(Vibrio), 세라티아(Serratia), 프로비덴시아(Providencia), 크로모박테리움(Chromobacterium), 브루셀라(Brucella), 예르시니아(Yersinia), 하에모필루스(Haemophilus) 또는 보르데텔라(Bordetella) 속의 세균에 의한 감염으로부터 발병되는 질환 같은 세균성 질환;
(c) 클라미디아; 칸디다증, 아스페르길루스증, 히스토플라스마증, 크립토코쿠스 수막염을 비롯한(이들로 한정되지는 않음) 진균성 질환; 또는 말라리아, 뉴모시스티스성 폐렴, 레슈마니아증, 크립토스포리디움증, 주혈 원충병 및 트리파노소 마 감염증을 비롯한(이들로 국한되지는 않음) 기생충 질환 등의 다른 감염성 질환;
(d) 상피내 신생물, 자궁경부 이형성증, 광선 각화증, 기저세포 암종, 편평상피세포 암종, 신세포 암종, 카포시(Kaposi's) 육종, 흑색종; 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수증, 호지킨(Hodgkin's) 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, B-세포 림프종 및 털세포 백혈병을 비롯한(이들로 한정되지는 않음) 백혈병; 및 다른 암 같은 신생물 질환;
(e) 아토피성 피부염 또는 습진, 호산구 증가증, 천식, 알러지, 알러지성 비염 및 오멘(Ommen's) 증후군 같은 TH2-매개되는 아토피성 질환;
(f) 전신 홍반성 루푸스, 혈소판 증식 질환, 다발성 경화증, 원반형 루푸스, 원형 탈모증 같은 특정 자가면역 질환; 및
(g) 예를 들어 켈로이드 형성 및 다른 유형의 흉터 억제 같은 상처 회복에 수반되는 질환(예를 들어, 오래된 상처를 비롯한 상처 치유 향상).
또한, 본원에서 밝힌 화합물 또는 염 또는 조성물은 살아있는 바이러스, 세균 또는 기생충 면역원; 불활성화된 바이러스, 종양-유도, 원충, 생물체-유도, 진균 또는 센균 면역원; 톡소이드; 독소; 자기-항원; 폴리사카라이드; 단백질; 당단백질; 펩타이드; 세포 백신; DNA 백신; 자기조직 백신; 재조합 단백질 등과 같은 체액성 및/또는 세포 매개되는 면역 반응을 일으키는 임의의 물질과 함께 사용하기 위한, 또한 예를 들어 BCG, 콜레라, 페스트, 장티푸스, A형 간염, B형 간염, C형 간염, A형 인플루엔자, B형 인플루엔자, 파라인플루엔자, 소아마비, 광견병, 홍역, 유행성 이하선염, 풍진, 황열병, 파상풍, 디프테리아, b형 헤모필러스 인플루엔자, 결핵, 수막구균성 및 폐렴구균성 백신, 아데노바이러스, HIV, 수두, 사이토메갈로바이러스, 뎅기열, 고양이 백혈병, 닭 페스트, HSV-1 및 HSV-2, 돼지 콜레라, 일본 뇌염, 호흡기 세포융합 바이러스, 로타바이러스, 유두종 바이러스, 황열병 및 알츠하이머(Alzheimer's)병과 관련하여 사용하기 위한 백신 보조제로서 유용할 수 있다.
본원에서 밝힌 화합물 또는 염 또는 조성물은 면역 기능이 손상된 개체에 특히 도움이 될 수 있다. 예를 들어, 예컨대 이식 환자, 암 환자 및 HIV 환자에서 세포 매개되는 면역 억제 후 발생되는 기회 감염 및 종양을 치료하기 위하여 본 화합물 또는 염 또는 조성물을 사용할 수 있다.
그러므로, 치료 효과량의 화학식 I, II, IIa, III, IV, IVa, V, Va의 화합물 또는 염, 또는 이들 화합물 또는 염을 포함하는 조성물, 치료 효과량의 본원에 기재된 실시양태중 임의의 하나, 또는 이들의 조합을 동물에게 투여함으로써, 상기 질환 또는 상기 유형의 질환중 하나 이상, 예를 들어 바이러스성 질환 또는 신생물 질환의 치료가 필요한 동물(이러한 질환을 갖는)에서 상기 질환을 치료할 수 있다. 화학식 I, II, IIa, III, IV, IVa, V, Va의 화합물 또는 염, 또는 이들 화합물 또는 염 효과량을 포함하는 조성물, 본원에 기재된 실시양태중 임의의 하나, 또는 이들의 조합 효과량을 백신 보조제로서 동물에게 투여함으로써, 동물에게 백신 접종을 할 수도 있다. 한 실시양태에서는, 본원에 기재된 화합물 또는 염 또는 조성물 효과량을 백신 보조제로서 동물에게 투여함을 포함하는, 동물에게 백신 접종을 하는 방법을 제공한다.
사이토카인 생합성을 유도하는데 효과적인 화합물 또는 염 또는 조성물의 양은 단핵 세포, 대식 세포, 수지상 세포 및 B-세포 같은 하나 이상의 세포 유형이 예컨대 IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 및 IL-12 같은 하나 이상의 사이토카인의 기본(background) 수준보다 증가된(유도된) 양을 생성시키도록 하기에 충분한 양이다. 정확한 양은 당해 분야에 공지되어 있는 인자에 따라 달라질 것이나, 약 100ng/kg 내지 약 50mg/kg, 바람직하게는 약 10㎍/kg 내지 약 5mg/kg의 투여량으로 예측된다. 다른 실시양태에서, 이 양은 예를 들어 약 0.01mg/m2 내지 약 5.0mg/m2(상기 기재된 드보아 방법에 따라 산출됨)의 투여량으로 예측되지만, 몇몇 실시양태에서는 이 범위 외의 투여량으로 화합물 또는 염 또는 조성물을 투여함으로써 사이토카인 생합성을 유도할 수 있다. 이들 실시양태중 일부에서, 본 방법은 약 0.1 내지 약 2.0mg/m2, 예컨대 약 0.4 내지 약 1.2mg/m2의 투여량을 개체에 제공하기에 충분한 화합물 또는 염 또는 조성물을 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 동물에게 본 발명의 화합물 또는 염 또는 조성물 효과량을 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 바이러스 감염증을 치료하는 방법 및 상기 동물에서 신생물 질환을 치료하는 방법도 제공한다. 바이러스 감염증을 치료 또는 억제하는데 효과적인 양은 바이러스성 병변, 바이러스 부하, 바이러스 생성 속도 및 치사율 같은 바이러스 감염증의 하나 이상의 표시를 치료되지 않은 대조용 동물에 비해 감소시키는 양이다. 이러한 치료에 효과적인 정확한 양은 당해 분야에 알려져 있는 인자에 따라 달라질 것이나, 약 100ng/kg 내지 약 50mg/kg, 바람직하게는 약 10㎍/kg 내지 약 5mg/kg의 투여량으로 예상된다. 신생물 질병을 치료하는데 효과적인 화합물 또는 염 또는 조성물의 양은 종양 크기 또는 종양 병소의 수를 감소시키는 양이다. 다시, 정확한 양은 당해 분야에 공지되어 있는 인자에 따라 달라지겠지만, 약 100ng/kg 내지 약 50mg/kg, 바람직하게는 약 10㎍/kg 내지 약 5mg/kg의 투여량으로 예상된다. 다른 실시양태에서, 이 양은 예컨대 약 0.01mg/m2 내지 약 5.0mg/m2(상기 기재된 드보아 방법에 따라 산출됨)의 투여량으로 예측되지만, 일부 실시양태에서는 이 범위 외의 투여량으로 화합물 또는 염 또는 조성물을 투여함으로써 이들 방법을 수행할 수 있다. 이들 실시양태중 일부에서, 본 방법은 약 0.1 내지 약 2.0mg/m2, 예컨대 약 0.4 내지 약 1.2mg/m2의 투여량을 개체에 제공하기에 충분한 화합물 또는 염 또는 조성물을 투여함을 포함한다.
본원에 구체적으로 기재된 제제 및 용도에 덧붙여, 본 발명의 화합물에 적합한 다른 제제, 용도 및 투여 장치는 예를 들어 국제 특허 공개 WO 03/077944 호 및 WO 02/036592 호, 미국 특허 제 6,245,776 호 및 미국 특허 공고 제 2003/0139364 호, 제 2003/185835 호, 제 2004/0258698 호, 제 2004/0265351 호, 제 2004/076633 호및 제 2005/0009858 호에 기재되어 있다.
본 발명의 목적 및 이점이 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이들 실시예에 인용된 특정 물질 및 이들의 양뿐만 아니라 다른 조건 및 세부사항은 본 발 명을 부당하게 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
아래 실시예에서는, 콤비플래시(COMBIFLASH) 시스템[미국 네브라스카주 링컨 소재의 텔레다인 아이스코, 인코포레이티드(Teledyne Isco, Inc.)에서 구입가능한 자동화된 고성능 플래시 정제 제품], 호라이즌 HPFC(HORIZON HPFC) 시스템[미국 버지니아주 샬롯츠빌 소재의 바이오티지, 인코포레이티드(Biotage, Inc.)에서 구입가능한 자동화된 고성능 플래시 정제 제품] 또는 인텔리플래시(INTELLIFLASH) 플래시 크로마토그래피 시스템[미국 위스콘신주 벌링턴 소재의 아날로직스, 인코포레이티드(AnaLogix, Inc.)에서 구입가능한 자동화된 플래시 정제 시스템]을 이용하여, 통상적인 고성능 플래시 크로마토그래피(예비 HPLC)를 수행하였다. 각각의 정제에 사용된 용리제는 실시예에 기재된다. 몇몇 크로마토그래피에 의한 분리시에는, 용리제의 극성 성분으로서 클로로폼/메탄올/진한 수산화암모늄(CMA)의 80/18/2 v/v/v 용매 혼합물을 사용하였다. 이들 분리시에는, CMA를 표시된 비로 클로로폼과 혼합하였다.
실시예 1
2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘
Figure 112008042383877-PCT00068
A부
N,N-다이메틸폼아마이드(DMF, 30mL)중 4-하이드록시-3-나이트로[1,5]나프티리딘(5g, 26.1밀리몰)의 현탁액에 옥시염화인(2.55mL, 27.5밀리몰)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하여 모든 고체를 용해시켰다. 반응물을 60℃에서 10분간 유지시킨 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 용액을 빙수(150mL)에 부어넣은 후 1시간동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 단리하고, 여액이 중성이 될 때까지 물로 세척한 다음, 진공하에 30분간 건조시켜 4-클로로-3-나이트로[1,5]나프티리딘을 제공하였다. 이 물질을 테트라하이드로퓨란(THF, 30mL)과 합쳤다. THF중 트라이에틸아민(7.32mL, 52.5밀리몰)과 1-테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸아민 하이드로클로라이드(4.17g, 27.5밀리몰)의 혼합물을 슬러리에 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반한 후 물로 희석시켰다. 여과에 의해 고체를 단리하고 진공하에 건조시켜, 3-나이트로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)[1,5]나프티리딘-4-아민 6.8g을 제공하였다.
B부
3-나이트로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)[1,5]나프티리딘-4-아민(2.5g, 8.67밀리몰), 탄소상 5% 백금(0.25g) 및 아세토나이트릴(50mL)의 혼합물을 파르 장치 상에서 수소 압력하에 두었다. 반응이 종결되면, 혼합물을 셀라이 트(CELITE) 여과제 층을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 아세토나이트릴로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, 조질의 N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)[1,5]나프티리딘-3,4-다이아민 2.37g을 황색-오렌지색 오일로서 제공하였다.
C부
질소 분위기하에, 무수 다이클로로메테인(25mL)중 N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)[1,5]나프티리딘-3,4-다이아민(1.19g, 4.61밀리몰)의 용액을 빙욕에서 10분간 냉각시켰다. 무수 트라이에틸아민(1.0mL, 6.92밀리몰)을 한꺼번에 첨가하였다. 3-메톡시프로피온일 클로라이드(0.55mL, 5.07밀리몰)를 적가한 다음, 액체 크로마토그래피(LC)에 의한 분석이 반응의 종결을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 조질의 3-메톡시-N-{4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노][1,5]나프티리딘-3-일}프로판아마이드를 오렌지색 고체로서 제공하였다. 이 물질을 무수 에탄올(25mL)에 현탁시키고 무수 트라이에틸아민(2.25mL, 16.14밀리몰)과 합쳤다. 혼합물을 질소 분위기 하에 두고 주말에 걸쳐 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후 다이클로로메테인(100mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 연속적으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 예비 HPLC(클로로폼중 0 내지 15% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 조질 생성물을 정제시켜, 회백색 고체 0.82g을 제공하였다. 이 물질을 메틸 3급-뷰틸 에터(MTBE, 10mL)에 현탁시키고 여과에 의해 단리한 후, 차가운 MTBE로 세척 하고 80℃에서 건조시켜, 2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 0.39g을 밝은 회색 고체로서 제공하였다. 융점 124-126℃.
Figure 112008042383877-PCT00069
분석. C18H22N4O2에 대한 계산치: C, 66.24; H, 6.79; N, 17.17. 실측치: C, 66.23; H, 6.99; N, 17.42.
실시예 2
2-(에톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘
Figure 112008042383877-PCT00070
C부에서 3-메톡시프로피온일 클로라이드 대신 에톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 2-(에톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘을 제조하였다. 조질 생성물을 예비 HPLC(클로로폼중 0 내지 20% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜, 갈색 고체 0.92g을 제공하였다. 이 물질을 차가운 다이에틸 에터(10mL)에 현탁시키고 여과에 의해 단리한 다음, 차가운 다이에틸 에터로 세척하고 80℃에서 건 조시켜, 2-(에톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 0.46g을 밝은 회색 고체로서 제공하였다. 융점 94-96℃.
Figure 112008042383877-PCT00071
분석. C18H22N4O2에 대한 계산치: C, 66.24; H, 6.79; N, 17.17. 실측치: C, 65.96; H, 7.00; N, 17.15.
실시예 3
[1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-2-일]메탄올
Figure 112008042383877-PCT00072
질소 분위기하에서, 무수 다이클로로메테인(30mL)중 N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)[1,5]나프티리딘-3,4-다이아민(1.57g, 6.08밀리몰)의 용액을 빙욕에서 10분동안 냉각시켰다. 무수 트라이에틸아민(1.30mL, 9.12밀리몰)을 한꺼번에 첨가하였다. 아세톡시아세틸 클로라이드(0.75mL, 6.69밀리몰)를 적가한 다음, 액체 크로마토그래피(LC)에 의한 분석이 반응의 종결을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조질의 2-옥소-2-({4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노][1,5]나프티리딘-3-일}아미노)에틸 아세테이트를 오렌지색 고체로서 제공하였다. 이 물질을 무수 에탄올(35mL)에 현탁시키고 무수 트라이에틸아민(3.0mL, 21.30밀리몰)과 합하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 두고 주말에 걸쳐 110℃에서 가열하였다. 50% 수산화나트륨(1mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 교반한 다음 클로로폼(100mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 연속적으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 예비 HPLC(클로로폼중 0 내지 25% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 조질 생성물을 정제시켜, 회백색 고체 1.00g을 제공하였다. 이 물질을 차가운 다이에틸 에터(20mL)에 현탁시키고 여과에 의해 단리한 후, 차가운 다이에틸 에터로 세척하고 80℃에서 건조시켜, [1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-2-일]메탄올 0.94g을 밝은 회색 고체로서 제공하였다. 융점 186-188℃.
Figure 112008042383877-PCT00073
분석. C16H18N4O2에 대한 계산치: C, 64.41; H, 6.08; N, 18.78. 실측치: C, 64.40; H, 5.98; N, 19.11.
실시예 4
2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘
Figure 112008042383877-PCT00074
N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)[1,5]나프티리딘-3,4-다이아민(1.25g, 4.84밀리몰), 트라이에틸 오르토프로피온에이트(1.20mL, 5.81밀리몰), 피리딘 하이드로클로라이드(25mg, 0.22밀리몰) 및 톨루엔(20mL)의 혼합물을 뜨거운(130℃) 오일욕에 넣었다. 약 4시간 후, 추가의 피리딘 하이드로클로라이드(25mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤동안 가열하였다. 액체 크로마토그래피/질량 분광법(LC/MS)에 의한 분석은 반응이 종결되지 않았음을 보여주었다. 추가의 톨루엔(50mL)을 첨가하고, 반응 플라스크에 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 설치하였다. 3시간 후, LC/MS에 의한 분석은 반응이 종결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 예비 HPLC(클로로폼중 0 내지 25% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 조질 생성물을 정제시켜, 회백색 고체를 제공하였다. 이 물질을 헥세인(20mL)에 현탁시키고 여과에 의해 단리하고 헥세인으로 세척한 다음 80℃에서 건조시켜, 2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 458mg을 밝은 핑크색 고체로서 제공하였다. 융점 132-134℃.
Figure 112008042383877-PCT00075
분석. C17H20N4O에 대한 계산치: C, 68.91; H, 6.80; N, 18.90. 실측치: C, 68.69; H, 7.08; N, 18.81.
실시예 5
2-프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘
Figure 112008042383877-PCT00076
딘-스타크 트랩이 설치된 플라스크 내의 N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)[1,5]나프티리딘-3,4-다이아민(1.46g, 5.65밀리몰), 트라이메틸 오르토뷰티레이트(1.2mL, 6.78밀리몰), 피리딘 하이드로클로라이드(35mg, 0.28밀리몰) 및 톨루엔(60mL)의 혼합물을 뜨거운(150℃) 오일 욕에 넣었다. 1시간 후, LC/MS에 의해 분석한 결과, 출발 물질이 소진되었고 아마이드 중간체가 생성된 것으로 나타났다. 진한 염산(3방울)을 첨가하였다. 2시간 후, LC/MS에 의한 분석은 아마이드가 환화되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 예비 HPLC(클로로폼중 0 내지 25% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 조질 생성물을 정제시켜, 회백색 고체 0.97g을 제공하였다. 이 물질을 차가운 다이에틸 에터(20mL)에 현탁시키고 여과에 의해 단리한 다음, 차가운 다이에틸 에터로 세척하고 80℃에서 건조시켜, 2-프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 0.55g을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 122-125℃.
Figure 112008042383877-PCT00077
분석. C18H22N4O에 대한 계산치: C, 69.65; H, 7.14; N, 18.05. 실측치: C, 69.52; H, 7.38; N, 17.95.
실시예 6
8-브로모-2-(에톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00078
A부
6-브로모-4-하이드록시-3-나이트로퀴놀린(30.00g, 81.28밀리몰)과 DMF(250mL)의 혼합물에 옥시염화인(10.6mL, 113.8밀리몰)을 적가하였다. 1.5시간 후, 교반하면서 반응 혼합물을 빙수(400mL)에 부어넣었다. 고체를 여과에 의해 단리하고 물로 세척한 후 고진공하에 주위 온도에서 하룻밤동안 건조시켜, 조질의 6-브로모-4-클로로-3-나이트로퀴놀린(>32g)을 제공하였다.
B부
질소 분위기 하에서, THF(75mL) 및 트라이에틸아민(14.6mL, 104.4밀리몰)을 조질 6-브로모-4-클로로-3-나이트로퀴놀린(15.0g, 52.2밀리몰)과 1-테트라하이드로 -2H-피란-4-일메틸아민 하이드로클로라이드(8.30g, 54.8밀리몰)의 혼합물에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃의 오일 욕에 2시간동안 넣어둔 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 THF(30mL) 및 물(200mL)로 희석시켰다. THF를 감압하에 제거하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고 건조시켜, 6-브로모-3-나이트로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-4-아민 7.55g을 제공하였다.
C부
6-브로모-3-나이트로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-4-아민(7.56g), 탄소상 5% 백금(0.76g), 메탄올(25mL) 및 아세토나이트릴(95mL)의 혼합물을 파르 장치 상에서 수소 압력하에 두었다. 반응이 종결되면 혼합물을 셀라이트 여과제 층을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 아세토나이트릴로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, 6-브로모-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민 6.94g을 황색-오렌지색 오일로서 제공하였다.
D부
N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)[1,5]나프티리딘-3,4-다이아민 대신 6-브로모-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민을, 또한 3-메톡시프로피온일 클로라이드 대신 에톡시아세틸 클로라이드를 사용하여, 실시예 1의 C부의 일반적인 방법에 따라, 6-브로모-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민(6.94g, 20.64밀리몰)을 에톡시아세틸 클로라이드(2.5mL, 22.70밀 리몰)와 반응시킨 다음 환화시켰다. 조질 생성물을 다이에틸 에터(20mL)에 현탁시키고 여과에 의해 단리한 후, 다이에틸 에터로 세척하고 80℃에서 건조시켜, 8-브로모-2-(에톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 3.03g을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 136-139℃.
Figure 112008042383877-PCT00079
분석. C19H22N3O2Br에 대한 계산치: C, 56.40; H, 5.49; N, 10.39. 실측치: C, 56.30; H, 5.45; N, 10.26.
실시예 7
2-벤질-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00080
A부
질소 분위기 하에서, THF(90mL) 및 트라이에틸아민(17.5mL, 125.6밀리몰)을 조질 4-클로로-3-나이트로퀴놀린(13.10g, 62.81밀리몰)과 1-테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸아민 하이드로클로라이드(10.0g, 65.95밀리몰)의 혼합물에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃의 오일 욕에 1시간동안 넣어둔 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 THF(30mL) 및 물(200mL)로 희석시켰다. THF를 감압하에 제거 하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고 건조시켜, 3-나이트로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-4-아민 16.10g을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
B부
3-나이트로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-4-아민(2.50g), 탄소상 10% 팔라듐(0.25g) 및 에탄올(40mL)의 혼합물을 파르 장치 상에서 수소 압력하에 두었다. 반응이 종결되면 혼합물을 셀라이트 여과제 층을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민 2.23g을 황색-오렌지색 오일로서 제공하였다.
C부
N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)[1,5]나프티리딘-3,4-다이아민 대신 N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민을, 또한 3-메톡시프로피온일 클로라이드 대신 페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 1의 C부의 일반적인 방법에 따라, N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민(2.23g, 8.67밀리몰)을 페닐아세틸 클로라이드(1.25mL, 9.54밀리몰)와 반응시킨 다음 환화시켰다. 조질 생성물을 MTBE(20mL)에 현탁시키고 여과에 의해 단리한 후, MTBE 및 물로 연속적으로 세척하고 80℃에서 건조시켜, 2-벤질-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 459mg을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 177-180℃.
Figure 112008042383877-PCT00081
분석. C23H23N3O에 대한 계산치: C, 77.28; H, 6.49; N, 11.76. 실측치: C, 76.89; H, 6.44; N, 11.58.
실시예 8
2-(메톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00082
N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)[1,5]나프티리딘-3,4-다이아민 대신 N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민을, 또한 3-메톡시프로피온일 클로라이드 대신 메톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 1의 C부의 일반적인 방법에 따라, N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민(1.37g, 5.32밀리몰)을 메톡시아세틸 클로라이드(0.55mL, 5.85밀리몰)와 반응시킨 다음 환화시켰다. 조질 생성물을 MTBE(20mL)에 현탁시키고 여과에 의해 단리한 후, MTBE 및 물로 연속적으로 세척하고 80℃에서 건조시켜, 2-(메톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 101mg을 회백색 고체로 서 제공하였다. 융점 136-139℃.
Figure 112008042383877-PCT00083
분석. C18H21N3O2에 대한 계산치: C, 69.43; H, 6.80; N, 13.49. 실측치: C, 69.21; H, 6.77; N, 13.59.
실시예 9
[1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일]메탄올
Figure 112008042383877-PCT00084
N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)[1,5]나프티리딘-3,4-다이아민 대신 N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민을 사용하여, 실시예 3의 일반적인 방법에 따라, [1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일]메탄올을 제조하였다. 조질 생성물을 예비 HPLC(클로로폼중 0 내지 25% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜, 회백색 고체 1.47g을 제공하였다. 이 물질을 차가운 다이에틸 에터(20mL)에 현탁시키고 여과에 의해 단리한 후, 차가운 다이에틸 에터로 세척하고 80℃에서 건조시켜, [1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일]메탄올 1.07g을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 165-169℃.
Figure 112008042383877-PCT00085
분석. C17H19N3O2에 대한 계산치: C, 68.67; H, 6.44; N, 14.13. 실측치: C, 68.32; H, 6.21; N, 13.86.
실시예 10
2-프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00086
딘-스타크 트랩이 설치된 플라스크 내의 N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민(2.20g, 8.55밀리몰), 트라이메틸 오르토뷰티레이트(1.9mL, 10.69밀리몰), 피리딘 하이드로클로라이드(50mg, 0.43밀리몰) 및 톨루엔(90mL)의 혼합물을 뜨거운(150℃) 오일 욕에 넣었다. 3.5시간 후, LC/MS에 의한 분석은 반응이 종결되었음을 나타내었다. 반응물을 감압하에 농축시켰다. 조질 생성물을 예비 HPLC(클로로폼중 0 내지 20% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜, 회백색 고체를 제공하였다. 이 물질을 차가운 MTBE(20mL)에 현탁시키고 여과에 의해 단리한 후, 차가운 MTBE로 세척하고 80℃에서 건조시켜, 2-프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 763mg을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 126-129℃.
Figure 112008042383877-PCT00087
분석. C19H23N3O·1.0H2O에 대한 계산치: C, 69.71; H, 7.70; N, 12.84. 실측치: C, 69.73; H, 7.64; N, 12.85.
실시예 11
2-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00088
트라이메틸 오르토뷰티레이트 대신 트라이에틸 오르토아세테이트를 사용하여 실시예 10의 일반적인 방법에 따라 2-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제조하였다. 조질 생성물을 예비 HPLC(클로로폼중 0 내지 20% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 회백색 고체를 제공하였다. 이 물질을 비등하는 MTBE(50mL)로부터 재결정화시키고 여과에 의해 단리한 후, 차가운 MTBE로 세척하고 80℃에서 건조시켜, 2-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 763mg을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 159-162℃.
Figure 112008042383877-PCT00089
분석. C17H19N3O에 대한 계산치: C, 72.57; H, 6.81; N, 14.93. 실측치: C, 72.84; H, 6.96; N, 15.06.
실시예 12
2-(4-에톡시벤질)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00090
N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)[1,5]나프티리딘-3,4-다이아민 대신 N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민을, 또한 3-메톡시프로피온일 클로라이드 대신 4-에톡시페닐아세틸 클로라이드를 사용하여, 실시예 1의 C부의 일반적인 방법에 따라, N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민(2.75g, 10.69밀리몰)을 4-에톡시페닐아세틸 클로라이드(2.1mL, 11.76밀리몰)와 반응시킨 다음 환화시켰다. 조질 생성물을 예비 HPLC(클로로폼중 0 내지 30% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 회백색 고체를 제공하였다. 이 물질을 비등하는 MTBE(40mL)로부터 재결정화시키고 여과에 의해 단리한 후, 차가운 MTBE로 세척하고 80℃에서 건조시켜, 2-(4-에톡시벤질)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 1.30g을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 162-166℃.
Figure 112008042383877-PCT00091
분석. C25H27N3O2에 대한 계산치: C, 74.79; H, 6.78; N, 10.47. 실측치: C, 74.49; H, 6.65; N, 10.47.
실시예 13
6-(벤질옥시)-2-(에톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00092
A부
질소 분위기하에서, 아이소프로필리덴 말론에이트(72g)와 트라이에틸 오르토폼에이트(220mL)의 혼합물을 100℃의 오일 욕에서 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 60℃로 냉각시키고 2-벤질옥시아닐린(114g)을 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안에 걸쳐 주위 온도로 냉각시키고, 이어 이를 다이에틸 에터로 희석시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 다이에틸 에터로 세척하여, 5-{[(2-벤질 옥시)페닐이미노]메틸}-2,2-다이메틸-[1,3]-다이옥세인-4,6-다이온 129g을 제공하였다.
B부
A부로부터의 물질을 뜨거운(200℃) 다우덤(DOWTHERM) A 열 전달 유체(600mL)에 서서히 첨가하였다. 환류가 중단될 때까지 혼합물을 210℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시켰다. 여과에 의해 고체를 단리하고 다이에틸 에터로 세척하여, 8-벤질옥시퀴놀린-4-올 67g을 제공하였다.
C부
질산(3.7mL, 1.5당량)을 프로피온산(100mL)중 8-벤질옥시퀴놀린-4-올(10g, 1당량)의 뜨거운(120℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간동안 가열한 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 여과에 의해 침전을 단리하고 물(100mL)로 세척하여, 8-벤질옥시-3-나이트로퀴놀린-4-올 9.7g을 제공하였다.
D부
DMF(250mL)중 8-벤질옥시-3-나이트로퀴놀린-4-올(7.56g, 25.52밀리몰)의 현탁액에 옥시염화인(3.3mL, 35.72밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반한 다음 이를 교반하면서 빙수(150mL)에 부어넣었다. 고체를 여과에 의해 단리하고 물로 세척한 다음 고진공하에 주위 온도에서 건조시켜, 8-벤질옥시-4-클로로-3-나이트로퀴놀린 8.03g을 황색 고체로서 제공하였다.
E부
4-클로로-3-나이트로퀴놀린 대신 8-벤질옥시-4-클로로-3-나이트로퀴놀린을 사용하여 실시예 7의 A부의 일반적인 방법에 따라, 8-벤질옥시-4-클로로-3-나이트로퀴놀린(8.03g, 25.51밀리몰)을 1-테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸아민 하이드로클로라이드(4.06g, 26.79밀리몰)와 반응시켜, 8-벤질옥시-3-나이트로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-4-아민 7.88g을 밝은 갈색 고체로서 제공하였다.
F부
8-벤질옥시-3-나이트로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-4-아민(2.00g), 탄소상 5% 백금(0.2g), 메탄올(8mL) 및 아세토나이트릴(28mL)의 혼합물을 파르 장치 상에서 수소 압력하에 두었다. 반응이 종결되면, 혼합물을 셀라이트 여과제 층을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 아세토나이트릴로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, 8-벤질옥시-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민 1.85g을 황색-오렌지색 오일로서 제공하였다.
G부
N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)[1,5]나프티리딘-3,4-다이아민 대신 8-벤질옥시-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민을, 또한 3-메톡시프로피온일 클로라이드 대신 에톡시아세틸 클로라이드를 사용하여, 실시예 1의 C부의 일반적인 방법에 따라, 8-벤질옥시-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민(1.85g, 5.09밀리몰)을 에톡시아세틸 클로라이드(0.60mL, 5.60밀리몰)와 반응시킨 다음 환화시켰다. 조질 생성물을 예비 HPLC(클로로폼중 0 내 지 20% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜, 6-(벤질옥시)-2-(에톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 758mg을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 106-109℃.
Figure 112008042383877-PCT00093
분석. C26H29N3O3에 대한 계산치: C, 72.37; H, 6.77; N, 9.74. 실측치: C, 72.12; H, 6.86; N, 9.72.
실시예 14
2-(2-메톡시에틸)-8-페닐-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00094
A부
N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)[1,5]나프티리딘-3,4-다이아민 대신 6-브로모-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민을 사용하여 실시예 1의 C부의 일반적인 방법에 따라, 6-브로모-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일 메틸)퀴놀린-3,4-다이아민(10.53g, 31.32밀리몰)을 3-메톡시프로피온일 클로라이드(3.7mL, 34.45밀리몰)와 반응시키고 환화시켰다. 조질 생성물을 다이에틸 에터(20mL)에 현탁시키고 여과에 의해 단리한 다음, 다이에틸 에터로 세척하고 80℃에서 건조시켜, 8-브로모-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 8.59g을 백색 고체로서 제공하였다.
B부
8-브로모-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(0.60g, 1.48밀리몰), 페닐보론산(0.22g, 1.78밀리몰), 트라이페닐포스핀(12mg, 0.044밀리몰), 아세트산팔라듐(4mg, 0.0148밀리몰), 1-프로판올(10mL), 탄산나트륨(0.19g, 1.78밀리몰) 및 물(2mL)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 다시 충전시켰다. 황색 용액을 뜨거운(100℃) 오일 욕에 약 18시간동안 넣어두었다. 1-프로판올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메테인(100mL)에 용해시키고 물(50mL)로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에 농축시켜, 밝은 황색 고체를 제공하였다. 이 물질을 예비 HPLC(클로로폼중 0 내지 20% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체를 제공하였다. 이 물질을 비등하는 2-프로판올(20mL)로부터 재결정화시키고 여과에 의해 단리한 다음, 차가운 2-프로판올로 세척하고 60℃에서 건조시켜, 2-(2-메톡시에틸)-8-페닐-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 375mg을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 204-208℃.
Figure 112008042383877-PCT00095
분석. C25H27N3O2·0.25H2O에 대한 계산치: C, 73.94; H, 6.83; N, 10.35. 실측치: C, 73.98; H, 6.76; N, 10.10.
실시예 15
8-(3-클로로페닐)-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00096
실시예 14의 B부의 일반적인 방법에 따라, 8-브로모-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(0.60g, 1.48밀리몰)을 3-클로로페닐보론산(0.28g, 1.78밀리몰)과 커플링시켰다. 조질 생성물을 예비 HPLC(클로로폼중 0 내지 20% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체를 제공하였다. 이 물질을 비등하는 프로필 아세테이트(10mL)로부터 재결정화시키고 여과에 의해 단리한 다음, 차가운 프로필 아세테이트로 세척하고 60℃에서 건조시켜, 8-(3-클로로페닐)-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 75mg을 회백색 고체로서 제공하였다. 융 점 161-164℃.
Figure 112008042383877-PCT00097
분석. C25H26N3O2Cl에 대한 계산치: C, 68.88; H, 6.01; N, 9.64. 실측치: C, 68.80; H, 5.84; N, 9.41.
실시예 16
{3-[2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]페닐}메탄올
Figure 112008042383877-PCT00098
실시예 14의 B부의 일반적인 방법에 따라, 8-브로모-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(0.60g, 1.48밀리몰)을 3-(하이드록시메틸)페닐보론산(0.27g, 1.78밀리몰)과 커플링시켰다. 조질 생성물을 예비 HPLC(클로로폼중 5 내지 30% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체를 제공하였다. 이 물질을 비등하는 아세토나이트릴(20mL)로부터 재결정화시키고 여과에 의해 단리한 다음, 차가운 아세토나이트릴로 세척하고 60℃에서 건조시켜, {3-[2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메 틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]페닐}메탄올 344mg을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 171-173℃.
Figure 112008042383877-PCT00099
분석. C26H29N3O3에 대한 계산치: C, 72.37; H, 6.77; N, 9.74. 실측치: C, 72.57; H, 6.61; N, 9.68.
실시예 17
2-(2-메톡시에틸)-8-(2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00100
실시예 14의 B부의 일반적인 방법에 따라, 8-브로모-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(0.60g, 1.48밀리몰)을 2-메톡시페닐보론산(0.27g, 1.78밀리몰)과 커플링시켰다. 조질 생성물을 예비 HPLC(클로로폼중 5 내지 30% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체를 제공하였다. 이 물질을 비등하는 헥세인/에틸 아세테이트(20mL)로부터 재결정화시키고 여과에 의해 단리한 다음, 차가운 헥세인으로 세척하고 60℃ 에서 건조시켜, 2-(2-메톡시에틸)-8-(2-메톡시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 362mg을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 165-168℃.
Figure 112008042383877-PCT00101
분석. C26H29N3O3에 대한 계산치: C, 72.37; H, 6.77; N, 9.74. 실측치: C, 72.14; H, 6.63; N, 9.54.
실시예 18
2-(2-메톡시에틸)-8-(2-메틸페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00102
실시예 14의 B부의 일반적인 방법에 따라, 8-브로모-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(0.60g, 1.48밀리몰)을 2-메틸페닐보론산(0.24g, 1.78밀리몰)과 커플링시켰다. 조질 생성물을 예비 HPLC(클로로폼중 0 내지 20% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체를 제공하였다. 이 물질을 비등하는 헥세인/에틸 아세테이트(20mL)로 부터 재결정화시키고 여과에 의해 단리한 다음, 차가운 헥세인으로 세척하고 60℃에서 건조시켜, 2-(2-메톡시에틸)-8-(2-메틸페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 408mg을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 180-183℃.
Figure 112008042383877-PCT00103
분석. C26H29N3O2에 대한 계산치: C, 75.15; H, 7.03; N, 10.11. 실측치: C, 74.84; H, 6.98; N, 10.08.
실시예 19
2-(2-메톡시에틸)-8-(3-메틸페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00104
실시예 14의 B부의 일반적인 방법에 따라, 8-브로모-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(0.60g, 1.48밀리몰)을 3-메틸페닐보론산(0.24g, 1.78밀리몰)과 커플링시켰다. 조질 생성물을 예비 HPLC(클로로폼중 0 내지 20% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 밝 은 황색 고체를 제공하였다. 이 물질을 비등하는 헥세인/에틸 아세테이트(20mL)로부터 재결정화시키고 여과에 의해 단리한 다음, 차가운 헥세인으로 세척하고 60℃에서 건조시켜, 2-(2-메톡시에틸)-8-(3-메틸페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 410mg을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 138-141℃.
Figure 112008042383877-PCT00105
분석. C26H29N3O2에 대한 계산치: C, 75.15; H, 7.03; N, 10.11. 실측치: C, 75.25; H, 6.92; N, 10.00.
실시예 20
2-(2-메톡시에틸)-8-(4-메틸페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00106
실시예 14의 B부의 일반적인 방법에 따라, 8-브로모-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(0.60g, 1.48밀리몰)을 4-메틸페닐보론산(0.24g, 1.78밀리몰)과 커플링시켰다. 조질 생성물을 예비 HPLC(클로로폼중 0 내지 20% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체를 제공하였다. 이 물질을 비등하는 헥세인/에틸 아세테이트(20mL)로부터 재결정화시키고 여과에 의해 단리한 다음, 차가운 헥세인으로 세척하고 60℃에서 건조시켜, 2-(2-메톡시에틸)-8-(3-메틸페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 410mg을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 150-153℃.
Figure 112008042383877-PCT00107
분석. C26H29N3O2에 대한 계산치: C, 75.15; H, 7.03; N, 10.11. 실측치: C, 75.02; H, 6.92; N, 10.03.
실시예 21
3-[2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]페놀
Figure 112008042383877-PCT00108
실시예 14의 B부의 일반적인 방법에 따라, 8-브로모-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(0.60g, 1.48밀리몰)을 3-하이드록시페닐보론산(0.25g, 1.78밀리몰)과 커플링시켰다. 조질 생성물을 예비 HPLC(클로로폼중 0 내지 30% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체를 제공하였다. 이 물질을 비등하는 에탄올(20mL)로부터 재결정화시키고 여과에 의해 단리한 다음, 차가운 에탄올로 세척하고 60℃에서 건조시켜, 3-[2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]페놀 150mg을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 256-259℃.
Figure 112008042383877-PCT00109
분석. C25H27N3O3·0.25H2O에 대한 계산치: C, 71.16; H, 6.57; N, 9.96. 실측치: C, 71.42; H, 6.32; N, 9.90.
실시예 22
8-(3,4-다이클로로페닐)-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00110
실시예 14의 B부의 일반적인 방법에 따라, 8-브로모-2-(2-메톡시에틸)-1-(테 트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(0.60g, 1.48밀리몰)을 3,4-다이클로로페닐보론산(0.25g, 1.78밀리몰)과 커플링시켰다. 조질 생성물을 예비 HPLC(클로로폼중 0 내지 20% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체를 제공하였다. 이 물질을 비등하는 아세토나이트릴(20mL)로부터 재결정화시키고 여과에 의해 단리한 다음, 차가운 아세토나이트릴로 세척하고 60℃에서 건조시켜, 8-(3,4-다이클로로페닐)-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 357mg을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 192-195℃.
Figure 112008042383877-PCT00111
분석. C25H25N3O2Cl2에 대한 계산치: C, 63.83; H, 5.36; N, 8.93. 실측치: C, 63.63; H, 5.07; N, 8.92.
실시예 23
8-(4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00112
실시예 14의 B부의 일반적인 방법에 따라, 8-브로모-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(0.60g, 1.48밀리몰)을 4-플루오로페닐보론산(0.25g, 1.78밀리몰)과 커플링시켰다. 조질 생성물을 예비 HPLC(클로로폼중 0 내지 20% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체를 제공하였다. 이 물질을 비등하는 헥세인/에틸 아세테이트(20mL)로부터 재결정화시키고 여과에 의해 단리한 다음, 차가운 헥세인으로 세척하고 60℃에서 건조시켜, 8-(4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 267mg을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 181-184℃.
Figure 112008042383877-PCT00113
분석. C25H26N3O2F에 대한 계산치: C, 71.58; H, 6.25; N, 10.02. 실측치: C, 71.51; H, 5.98; N, 9.91.
실시예 24
2-(사이클로프로필메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00114
N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)[1,5]나프티리딘-3,4-다이아민 대신 N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민을 사용하고 또한 3-메톡시프로피온일 클로라이드 대신 사이클로프로필아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 1의 C부의 일반적인 방법에 따라, N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민(2.23g, 8.67밀리몰)을 사이클로프로필아세틸 클로라이드(1.1mL, 9.54밀리몰)와 반응시킨 다음 환화시켰다. 조질 생성물을 MTBE(20mL)에 현탁시키고 여과에 의해 단리한 후, MTBE 및 물로 연속적으로 세척하였다. 생성된 고체를 비등하는 헥세인/에틸 아세테이트(20mL)로부터 재결정화시키고 여과에 의해 단리한 다음, 차가운 헥세인으로 세척하고 80℃에서 건조시켜, 2-(사이클로프로필메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 572mg을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 190-193℃.
Figure 112008042383877-PCT00115
분석. C20H23N3O에 대한 계산치: C, 74.74; H, 7.21; N, 13.07. 실측치: C, 74.51; H, 7.48; N, 13.11.
실시예 25
2-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-아민
Figure 112008042383877-PCT00116
A부
빙초산(2mL)을 아세토나이트릴(20mL)중 2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-아민(2.00g, 10.1밀리몰)의 현탁액에 첨가하고, 용액을 수득하였다. 테트라하이드로-4H-피란-4-온(1.86mL, 20.2밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 두고 110℃로 가열하였다. HPLC에 의해 반응의 진행을 모니터링하였다. 3일 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 5% 탄산나트륨 용액(10mL)으로 중화시킨 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로폼(40mL)과 물(10mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물(10mL) 및 염수(10mL)로 연속적으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜, 2-메틸-N-(테트라하이드로-4H-피란-4-일리덴)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-아민 2.82g을 황갈색 고체로서 제공하였다.
B부
메탄올(40mL)중 A부로부터의 물질(2.82g, 10.1밀리몰)의 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(0.764g, 20.2밀리몰)을 5분간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간동안에 걸쳐 가온시켰다. 포화 염화암모늄 용액(5mL)을 서서히 첨가함으로써 반응 혼합물을 급랭시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로폼(75mL)과 10% 탄산나트륨 용액(20mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물(20mL) 및 염수(20mL)로 연속적으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 농축시켜, 황갈색 발포체를 제공하였다. 이 물질을 아세토나이트릴로부터 2회 재결정화시켜, 2-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-아민 308mg을 황갈색 결정으로서 제공하였다. 융점 209-211℃.
Figure 112008042383877-PCT00117
분석. C16H18N4O에 대한 계산치: C, 68.06; H, 6.43; N, 19.84. 실측치: C, 67.85; H, 6.44; N, 20.12.
실시예 26
2-(에톡시메틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-아민
Figure 112008042383877-PCT00118
2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-아민 대신 2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-아민을 사용하여 실시예 25의 일반적인 방법에 따라, 2-(에톡시메틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-아민을 제조 하였다. 조질 생성물을 아세토나이트릴로부터 재결정화시켜, 2-(에톡시메틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-아민 415mg을 백색 결정으로서 제공하였다. 융점 113-116℃.
Figure 112008042383877-PCT00119
분석. C18H22N4O2에 대한 계산치: C, 66.24; H, 6.79; N, 17.16. 실측치: C, 65.92; H, 6.90; N, 17.19.
실시예 27
2-(에톡시메틸)-1-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00120
A부
질소 분위기 하에서, 트라이에틸아민(2.51mL, 18.0밀리몰)을 다이클로로메테인(30mL)중 4-클로로-3-나이트로퀴놀린(1.87g, 8.99밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시킨 다음, (S)-(+)-테트라하이드로퓨르퓨릴아민(1.02mL, 9.89밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 하룻밤동안 주위 온도까지 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 클로로폼(30mL)과 물(20mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물(20mL) 및 염수(20mL)로 연속적으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조 시킨 후 여과하고 감압하에 농축시켜, 3-나이트로-N-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]퀴놀린-4-아민 2.36g을 황색/오렌지색 고체로서 제공하였다.
B부
탄소상 백금(5% 0.24g)을 아세토나이트릴(100mL)중 A부로부터의 물질의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 압력(50psi, 3.4×105Pa) 하에 4시간동안 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과제 층을 통해 여과하였다. 여액이 투명해질 때까지 필터 케이크를 아세토나이트릴로 세정하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 N4-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]퀴놀린-3,4-다이아민 2.08g을 오렌지색 오일로서 제공하였다.
C부
트라이에틸아민(2.38mL, 17.1밀리몰)을 다이클로로메테인(45mL)중 B부로부터의 물질(2.08g, 8.55밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 용액을 질소 분위기 하에 두고 빙수욕에서 냉각시켰다. 에톡시아세틸 클로라이드(1.10g, 8.98밀리몰)를 2분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 서서히 가온하였다. 1.5시간 후, 추가의 에톡시아세틸 클로라이드(0.50mL)를 첨가하였다. 반응물을 30분간 교반한 후 감압하에 농축시켜, 중간체 아마이드를 오렌지색 오일로서 제공하였다. 오일을 에탄올(50mL)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(3.58mL, 25.7밀리몰) 및 진한 염산(2방울)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로폼(60mL)에 용 해시켰다. 유기 용액을 10% 탄산나트륨 용액(20mL), 물(20mL) 및 염수(20mL)로 연속적으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 농축시켜, 오렌지색 오일을 제공하였다. 오일을 예비 HPLC(클로로폼중 1 내지 20% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 오렌지색 오일을 제공하였다. 오일을 먼저 주위 온도에서, 이어 빙수욕에서 1시간동안 MTBE(약 40mL)로 분쇄시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 진공하에 50℃에서 하룻밤동안 건조시켜, 2-(에톡시메틸)-1-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 2.10g을 백색 고체로서 제공하였다. 융점 92-94℃.
Figure 112008042383877-PCT00121
분석. C18H21N3O2에 대한 계산치: C, 69.43; H, 6.80; N, 13.49. 실측치: C, 69.39; H, 6.87; N, 13.62.
실시예 28
2-(에톡시메틸)-1-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00122
(S)-(+)-테트라하이드로퓨르퓨릴아민 대신 (R)-(-)-테트라하이드로퓨르퓨릴 아민을 사용하여 실시예 27의 일반적인 방법에 따라, 2-(에톡시메틸)-1-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제조하였다. 조질 생성물을 예비 HPLC(클로로폼중 1 내지 20% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 오렌지색 오일을 제공하였다. 오일을 MTBE로부터 2회 결정화시켜, 2-(에톡시메틸)-1-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 백색 결정으로서 제공하였다. 융점 89-92℃.
Figure 112008042383877-PCT00123
분석. C18H21N3O2에 대한 계산치: C, 69.43; H, 6.80; N, 13.49. 실측치: C, 69.31; H, 6.98; N, 13.68.
실시예 29
2-(에톡시메틸)-1-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 하이드로클로라이드
Figure 112008042383877-PCT00124
트라이플루오로아세트산(25mL)중 2-(에톡시메틸)-1-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(0.590g, 1.89밀리몰)의 용액에 산화백금(IV)(0.430g, 1.89밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 파르 장치 상에서 수소 압 력(50psi, 3.4×105Pa) 하에 24시간동안 두었다. 반응 혼합물을 클로로폼(20mL) 및 메탄올(5mL)로 희석시키고 셀라이트 여과제 층을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 추가의 용매로 세정하고, 여액을 감압하에 농축시켜 투명한 무색 오일을 제공하였다. 오일을 물(15mL)에 현탁시키고, 10% 수산화나트륨을 적가함으로써 혼합물의 pH를 13으로 조정한 다음, 이를 다이클로로메테인(4×15mL)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수(15mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압하에 농축시켜, 투명한 무색 오일을 제공하였다. 오일을 예비 HPLC(클로로폼중 5 내지 20% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 투명한 무색 오일을 제공하였다. 오일을 다이에틸 에터(15mL)와 합치고, 침전이 생성될 때까지 에탄올중 염산의 용액을 적가하였다. 고체를 여과하고 빙수욕에서 30분간 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 진공 건조기에서 하룻밤동안 건조시켜, 2-(에톡시메틸)-1-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 하이드로클로라이드 108mg을 백색 고체로서 제공하였다. 융점 156-159℃.
Figure 112008042383877-PCT00125
분석. C18H26ClN3O2·0.5H2O에 대한 계산치: C, 59.91; H, 7.54; N, 11.64. 실측치: C, 59.52; H, 7.57; N, 11.52.
실시예 30
2-(에톡시메틸)-1-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 하이드로클로라이드
Figure 112008042383877-PCT00126
2-(에톡시메틸)-1-[(2S)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 대신 2-(에톡시메틸)-1-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 사용하여 실시예 29의 방법에 따라, 2-(에톡시메틸)-1-[(2R)-테트라하이드로퓨란-2-일메틸]-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 하이드로클로라이드를 제조 및 정제하였다. 생성물은 백색 고체로서 제공되었다. 융점 153-155℃.
Figure 112008042383877-PCT00127
분석. C18H26ClN3O2·0.7H2O에 대한 계산치: C, 59.32; H, 7.58; N, 11.53. 실측치: C, 59.17; H, 7.80; N, 11.46.
실시예 31
1-사이클로헥실메틸-2-(메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00128
A부에서 (S)-(+)-테트라하이드로퓨르퓨릴아민 대신 사이클로헥세인메틸아민을, C부에서 에톡시아세틸 클로라이드 대신 3-메톡시프로피온일 클로라이드를 사용하여 실시예 27의 일반적인 방법에 따라, 1-사이클로헥실메틸-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제조하였다. 조질 생성물을 예비 HPLC(클로로폼중 1 내지 12% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 황색 고체를 제공하였다. 고체를 아세토나이트릴로부터 2회 재결정하고 80℃의 진공 오븐에서 건조시켜, 1-사이클로헥실메틸-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 백색 결정으로서 제공하였다. 융점 129-131℃.
Figure 112008042383877-PCT00129
분석. C20H25N3O에 대한 계산치: C, 74.27; H, 7.79; N, 12.99. 실측치: C, 74.08; H, 7.82; N, 12.77.
실시예 32
2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00130
A부
질소 분위기 하에서 아지드화나트륨(2.18g, 33.5밀리몰)을 DMF중 2-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(5.00g, 27.9밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하였다. 24시간 후, 추가의 아지드화나트륨(1.5g)을 첨가하였다. 총 3일 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 다이에틸 에터(90mL)로 희석시키고 여과하였다. 유기 부분을 물(2×30mL) 및 염수(30mL)로 연속적으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압하에 농축시켜, 2-(아지도메틸)테트라하이드로-2H-피란 3.88g을 황색 오일로서 제공하였다.
B부
탄소상 팔라듐(10% 0.39g)을 에탄올(30mL)중 A부로부터의 물질의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 파르 장치 상에서 수소 압력(50psi, 3.4×105Pa)하에 15시간동안 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과제 층을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 1:1 메탄올:에탄올로 세정하였다. 여액을 가열하지 않고 농축시켜 1-테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸아민 2.41g을 투명한 연한 오일로서 제공하였다.
C부
A부에서 (S)-(+)-테트라하이드로퓨르퓨릴아민 대신 1-테트라하이드로-2H-피 란-2-일메틸아민을, C부에서 에톡시아세틸 클로라이드 대신 3-메톡시프로피온일 클로라이드를 사용하여 실시예 27의 일반적인 방법에 따라, 2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제조하였다. 조질 생성물을 예비 HPLC(클로로폼중 1 내지 15% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 황색 오일을 제공하였다. 오일을 결정화시킨 다음 MTBE/헥세인으로부터 재결정화시켜, 2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 백색 결정으로서 제공하였다. 융점 108-110℃.
Figure 112008042383877-PCT00131
분석. C19H23N3O2에 대한 계산치: C, 70.13; H, 7.12; N, 12.91. 실측치: C, 70.31; H, 7.16; N, 13.08.
실시예 33
2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일]에탄올
Figure 112008042383877-PCT00132
다이클로로메테인(17mL)중 2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(0.54g, 1.66밀리몰)의 용액을 질소 분위기 하에 두고 빙수욕에서 냉각시켰다. 삼브롬화붕소(다이클로로메테인중 1M 1.74mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 주위 온도까지 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 황갈색 고체를 제공하였다. 고체를 메탄올중 암모니아의 용액(7N 20mL)과 합치고 2시간동안 교반하였다. 실리카겔(5g)을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축시켜 미분을 수득하였다. 이 물질을 예비 HPLC 칼럼(실리카겔 100g) 상에 로딩하고 칼럼을 클로로폼중 1 내지 20% CMA의 구배로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 감압하에 농축시켜 백색 발포체를 제공하였다. 발포체를 2시간동안 다이에틸 에터(10 내지 15mL)로 분쇄시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 진공 오븐에서 하룻밤동안 건조시켜, 2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일]에탄올 57mg을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 151-153℃.
Figure 112008042383877-PCT00133
분석. C18H21N3O2에 대한 계산치: C, 69.43; H, 6.80; N, 13.49. 실측치: C, 69.08; H, 6.76; N, 13.28.
실시예 34
1-사이클로펜틸메틸-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00134
A부에서 (S)-(+)-테트라하이드로퓨르퓨릴아민 대신 사이클로펜틸메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 27의 일반적인 방법에 따라, 1-사이클로펜틸메틸-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제조하였다. 조질 생성물을 예비 HPLC(클로로폼중 1 내지 15% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜, 황갈색 고체를 제공하였다. 이 물질을 n-프로필 아세테이트로부터 재결정화시켜 1-사이클로펜틸메틸-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 호박색 결정으로서 제공하였다. 융점 95-98℃.
Figure 112008042383877-PCT00135
분석. C19H23N3O에 대한 계산치: C, 73.76; H, 7.49; N, 13.58. 실측치: C, 73.83; H, 7.42; N, 13.61.
실시예 35
[1-(사이클로펜틸메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일]메탄올
Figure 112008042383877-PCT00136
다이클로로메테인(20mL)중 1-사이클로펜틸메틸-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(120mg, 0.39밀리몰)의 용액을 질소 분위기 하에 두고 빙수욕에서 냉각시켰다. 삼브롬화붕소(다이클로로메테인중 1M 0.58mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 주위 온도까지 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 메탄올(5mL)로 급랭시키고 감압하에 농축시켜 오렌지색 고체를 제공하였다. 고체를 메탄올중 암모니아의 용액(7N 10mL)과 합치고 30분동안 교반하였다. 실리카겔(3g)을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축시켜 미분을 수득하였다. 이 물질을 예비 HPLC 칼럼(실리카겔 40g) 상에 로딩하고 칼럼을 클로로폼중 1 내지 25% CMA의 구배로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 감압하에 농축시켜 회백색 고체를 제공하였다. 고체를 아세토나이트릴로부터 재결정화시키고 80℃의 진공 오븐에서 3시간동안 건조시켜, [1-(사이클로펜틸메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일]메탄올 46mg을 백색 결정으로서 제공하였다. 융점 168-170℃.
Figure 112008042383877-PCT00137
분석. C17H19N3O에 대한 계산치: C, 72.57; H, 6.81; N, 14.93. 실측치: C, 72.60; H, 6.72; N, 15.02.
실시예 36
2-(에톡시메틸)-6,7-다이메틸-N-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-이미다조[ 4,5-c]피리딘-1-아민
Figure 112008042383877-PCT00138
A부
2,4-다이클로로-5,6-다이메틸-3-나이트로피리딘(40g, 1당량), 트라이에틸아민(50.4mL, 2.0당량), 3급-뷰틸 카바제이트(47.8g, 2.0당량) 및 무수 DMF(400mL)의 혼합물을 65℃에서 질소 분위기하에 2일동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 10% 탄산나트륨(500mL)과 다이클로로메테인(500mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고 수성 층을 다이클로로메테인(500mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 감압하에 농축시켜 암갈색 고체를 제공하였다. 고체를 예비 HPLC(헥세인중 40 내지 60% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 호박색 오일을 제공하였다. 오일을 톨루엔과 함께 교반한 다음 감압하에 농축시켜, 3급-뷰틸 2-(2-클로로-5,6-다이메틸-3-나이트로피리딘-4-일)하이드라진카복실레이트 43.5g을 황갈색 결정으로서 제공하였다.
B부
3급-뷰틸 2-(2-클로로-5,6-다이메틸-3-나이트로피리딘-4-일)하이드라진카복실레이트(39.1g), 탄소상 5% 백금(4.0g) 및 톨루엔(800mL)의 혼합물을 파르 장치 상에서 수소 압력(50psi, 3.4×105Pa) 하에 16시간동안 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과제 층을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올 및 다이클로로메테인 으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, 3급-뷰틸 2-(3-아미노-2-클로로-5,6-다이메틸피리딘-4-일)하이드라진카복실레이트 32.8g을 황갈색 고체로서 제공하였다.
C부
3급-뷰틸 2-(3-아미노-2-클로로-5,6-다이메틸피리딘-4-일)하이드라진카복실레이트(24.75g, 86.3밀리몰), 트라이에틸아민(18.0mL, 129밀리몰) 및 다이클로로메테인(500mL)의 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 에톡시아세틸 클로라이드(11.6g, 94.9밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 차갑게 유지시킨 다음 하룻밤동안 주위 온도까지 가온하였다. 추가의 에톡시아세틸 클로라이드(0.3당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)로 세척하였다. 유기 층을 여과한 다음 감압하에 농축시켜 아마이드 중간체를 제공하였다. 이 물질을 에탄올(175mL) 및 물(50mL)에 용해시켰다. 수산화나트륨(10.4g, 259밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 염산 및 탄산나트륨으로 11로 조정하였다. 반응 혼합물을 물(300mL)로 희석시킨 다음 다이클로로메테인(3×100mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 여과한 다음 감압하에 농축시켜, 3급-뷰틸 4-클로로-2-(에톡시메틸)-6,7-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일카밤에이트 27.2g을 오렌지색 고체로서 제공하였다.
D부
질소 분위기 하에서, 트라이플루오로아세트산(50mL)을 다이클로로메테인(200mL)중 C부로부터의 물질의 냉각된(빙욕) 용액에 5분간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 계속 냉각시킨 다음 주위 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 호박색 오일을 제공하였다. 오일을 다이클로로메테인(250mL)과 물(250mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층의 pH를 탄산나트륨으로 약 12로 조정한 후, 수성 층을 다이클로로메테인(3×250mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 감압하에 농축시켜 호박색 오일을 제공하였다. 오일을 에틸 아세테이트로 분쇄시켜 4-클로로-2-(에톡시메틸)-6,7-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-아민 5g을 황갈색 결정으로서 제공하였다. 모액을 예비 HPLC(다이클로로메테인중 0 내지 10% 메탄올의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜, 4-클로로-2-(에톡시메틸)-6,7-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-아민 10.8g을 서서히 응고되는 호박색 오일로서 제공하였다.
E부
질소 분위기 하에서, 4-클로로-2-(에톡시메틸)-6,7-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-아민(5.95g, 23.4밀리몰), 테트라하이드로티오피란-4-온(5.43g, 46.7밀리몰), 아세토나이트릴(60mL) 및 빙초산(20mL)의 혼합물을 환류 온도에서 48시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 오일을 다이클로로메테인(100mL)과 10% 탄산나트륨(100mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고 수성 층을 다이클로로메테인(2×100mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 오일을 예비 HPLC(다이클로로메테인중 0 내지 7% 메탄올의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜, 4-클로로-2-(에톡시메틸)-6,7-다이메틸-N-(테트라하이 드로-4H-티오피란-4-일리덴)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-아민 6.2g을 황색 고체로서 제공하였다.
F부
질소 분위기 하에서, 수소화붕소나트륨(2.0g, 52.7밀리몰)을 메탄올(120mL)중 E부로부터의 물질(17.6밀리몰)의 용액에 5분간에 걸쳐 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 포화 염화나트륨(40mL)으로 급랭시킨 다음 5분동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 나머지 수성 층을 탄산나트륨(5g) 및 물(100mL)과 합친 다음, 다이클로로메테인(3×100mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 감압하에 농축시켜 호박색 오일을 제공하였다. 오일을 예비 HPLC(다이클로로메테인중 0 내지 6% 메탄올의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜, 4-클로로-2-(에톡시메틸)-6,7-다이메틸-N-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-아민 4.96g을 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
G부
4-클로로-2-(에톡시메틸)-6,7-다이메틸-N-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-아민(0.5g, 1.41밀리몰), 폼산암모늄(0.9g, 14.8몰), 에탄올(50mL) 및 메탄올(25mL)의 혼합물을 질소로 플러시시켰다. 탄소상 10% 팔라듐(0.5g)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 추가의 폼산암모늄(0.9g) 및 탄소상 10% 팔라듐(0.5g)을 첨가하고, 이어 반응 혼합물을 추가로 3시간동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시킨 후 셀라이트 여과제 층을 통해 여과 하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 투명한 오일을 제공하였다. 오일을 5% 수산화나트륨(100mL) 및 다이클로로메테인(100mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 다이클로로메테인(2×100mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에 농축시켜, 투명한 오일 0.45g을 제공하였다. 이 물질을 예비 HPLC(다이클로로메테인중 0 내지 7% 메탄올의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 투명한 오일(0.34g)을 제공하였다. 오일을 결정화시킨 다음 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키고 고진공하에 50℃에서 16시간동안 건조시켜, 2-(에톡시메틸)-6,7-다이메틸-N-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-아민 0.16g을 백색 결정으로서 제공하였다. 융점 109-111℃.
Figure 112008042383877-PCT00139
분석. C16H24N4OS·0.50H2O에 대한 계산치: C, 58.33; H, 7.65; N, 17.01. 실측치: C, 58.18; H, 7.63; N, 16.91.
실시예 37
N-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-2-(에톡시메틸)-6,7-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-아민
Figure 112008042383877-PCT00140
A부
질소 분위기하에서, 4-클로로-2-(에톡시메틸)-6,7-다이메틸-N-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-아민(1.00g, 2.82몰)과 다이클로로메테인(20mL)의 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 3-클로로퍼벤조산(60% 1.78g, 6.20밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온시켰다. HPLC에 의한 분석은 1시간 후에 반응이 종결되었음을 나타내었다. 출발 물질 3.46g을 사용하여 반응을 재수행하였다. 2개의 반응 혼합물을 합치고 5% 탄산나트륨으로 세척한 다음 감압하에 농축시켜, 조질의 4-클로로-N-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-2-(에톡시메틸)-6,7-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-아민 4.2g을 밝은 오렌지색 고체로서 제공하였다.
B부
4-클로로-N-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-2-(에톡시메틸)-6,7-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-아민(0.5g, 1.28밀리몰), 폼산암모늄(0.85g, 13.5몰), 에탄올(40mL) 및 메탄올(20mL)의 혼합물을 질소로 플러시시켰다. 탄소상 10% 팔라듐(0.5g)을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트 여과제 층을 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 백색 고체를 제공하였다. 고체를 5% 수산화나트륨(100mL)과 다이클로로메테인(100mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 다이클로로메테인(2×100mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에 농축시켜, 백색 고체 0.40g을 제공하였다. 이 물질을 예비 HPLC(다이클로로메테인중 0 내지 10% 메탄올의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 백색 고체(0.34g)를 제공하였다. 고체를 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화시키고 고진공하에 80℃에서 16시간동안 건조시켜, N-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-2-(에톡시메틸)-6,7-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-아민 0.23g을 백색 결정으로서 제공하였다. 융점 194-196℃.
Figure 112008042383877-PCT00141
분석. C16H24N4O3S에 대한 계산치: C, 54.53; H, 6.86; N, 15.90. 실측치: C, 54.54; H, 7.05; N, 15.90.
실시예 38
2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00142
트라이에틸 오르토프로피온에이트(0.938mL, 4.66밀리몰) 및 피리딘 하이드로클로라이드(50mg, 0.47밀리몰)를 톨루엔(40mL)중 N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민(1.2g, 4.66밀리몰)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 환류 온도에서 가열한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메테인에 용해시킨 다음 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에 농축시켰다. 생성된 고체를 환류하는 아세토나이트릴에 용해시켰다. 용액을 냉각시킨 후 이를 감압하에 농축시켰다. 다량의 잔류물을 환류하는 아세토나이트릴에 다시 용해시키고(소량의 고체가 남음), 혼합물을 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 아세토나이트릴로 세척한 다음 진공하에 2시간동안 건조시켜, 2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 1.05g을 담록색 결정으로서 제공하였다. 융점 169-170℃.
MS (ESI) m/z 296.33 (M+H)+.
분석. C18H21N3O에 대한 계산치: C, 73.19; H, 7.17; N, 14.23. 실측치: C, 72.99; H, 7.21; N, 14.39.
실시예 39
2-(에톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00143
에톡시아세틸 클로라이드(0.476g, 3.89밀리몰)를 다이클로로메테인(40mL)과 트라이에틸아민(0.540mL, 3.89밀리몰)의 혼합물중 N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민(1.0g, 3.89밀리몰)의 용액에 적가하였다. 30분 후, 다이클로로메테인을 감압하에 제거하였다. 조질 아마이드 중간체를 에탄올(40mL)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(2.6mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 4시간 후, 추가의 트라이에틸아민(1mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 하룻밤동안 가열하였다. 추가의 트라이에틸아민(1mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 온도에서 추가로 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시킨 다음 에탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메테인에 용해시킨 다음 물로 세척하였다. 유기 층을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC(클로로폼중 2 내지 15% CMA의 선형 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해, 또한 환류하는 아세토나이트릴로 처리함으로써 정제시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 진공하에 하룻밤동안 건조시켜, 2-(에톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 0.97g을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 123.5-125℃.
MS (ESI) m/z 326.24 (M+H)+.
분석. C19H23N3O2에 대한 계산치: C, 70.13; H, 7.12; N, 12.91. 실측치: C, 70.25; H, 7.25; N, 13.00.
실시예 40
2-뷰틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00144
트라이에틸 오르토프로피온에이트 대신 트라이메틸 오르토발레레이트를 사용하여 실시예 38의 일반적인 방법에 따라 2-뷰틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제조하였다. 조질 생성물을 예비 HPLC(클로로폼중 2 내지 15% CMA의 선형 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해, 이어 아세토나이트릴로부터의 재결정화에 의해 정제시켜, 2-뷰틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 백색 고체로서 제공하였다. 융점 135-136.5℃.
MS (ESI) m/z 324.05 (M+H)+.
분석. C20H25N3O에 대한 계산치: C, 74.27; H, 7.79; N, 12.99. 실측치: C, 74.25; H, 7.91; N, 13.00.
실시예 41
2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 하이드로클로라이드
Figure 112008042383877-PCT00145
에톡시아세틸 클로라이드 대신 3-메톡시프로피온일 클로라이드를 사용하여 실시예 39의 일반적인 방법에 따라 2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 하이드로클로라이드를 제조하였다. 조질 생성물을 예비 HPLC(클로로폼중 2 내지 15% CMA의 선형 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해, 이어 환류되는 아세토나이트릴로 처리함에 의해 정제시켰다. 생성된 오일을 다이에틸 에터로 희석시킨 다음 다이에틸 에터중 염화수소의 용액(1.0M 1.0mL)과 합쳤다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고 다이에틸 에터로 세척한 후 건조시켜, 2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 하이드로클로라이드 0.550g을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 217℃, 분해.
MS (ESI) m/z 326.19 (M+H)+.
분석. C19H23N3O2·1.0HCl에 대한 계산치: C, 63.06; H, 6.68; N, 11.61; Cl, 9.80. 실측치: C, 62.84; H, 6.57; N, 11.33; Cl, 9.55.
실시예 42
2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 다이하이드로클로라이드
Figure 112008042383877-PCT00146
트라이플루오로아세트산으로 습윤된 산화백금IV(0.300g, 1.25밀리몰)을 함유하는 파르 용기에 트라이플루오로아세트산중 2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일-메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(0.400g, 1.36밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 용기를 주말에 걸쳐 수소 압력하에 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과제 층을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 다이클로로메테인중 10% 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 탄산나트륨 수용액 및 소량의 50% 수산화나트륨으로 염기성으로 만든 후, 다이클로로메테인(2×50mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC(클로로폼중 5 내지 25% 메탄올의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시킨 다음 다이클로로메테인에 용해시켰다. 용액을 증발시키고 잔류물을 다이에틸 에터(5mL)에 용해시키고 다이에틸 에터중 염화수소의 용액(1.0M 3.0mL)으로 처리하였다. 생성된 침전을 여과에 의해 단리하였다. 고체를 아세토나이트릴과 합치고 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 교반하면서 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 아세토나이트릴로 세척한 다음 진공하에 건조시켜, 2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 다이하이드로클로라이드 0.224g을 백색 분말로서 제공하였다. 융점 251-252.5℃.
MS (ESI) m/z 300.21 (M+H)+.
분석. C18H25N3O·2.0HCl·1.0H2O에 대한 계산치: C, 55.39; H, 7.49; N, 10.77; Cl, 18.17. 실측치: C, 55.42; H, 7.87; N, 10.73; Cl, 18.26.
실시예 43
N-[2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]-2-메틸프로판아마이드
Figure 112008042383877-PCT00147
교반 막대가 설치된 바이알 내의 7-브로모-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(0.500g, 1.23밀리몰), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(32mg, 0.031밀리몰), 탄산세슘(0.560g, 1.72밀리몰), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(54mg, 0.093밀리몰) 및 아이소뷰티르아마이드(0.127g, 1.47밀리몰)의 혼합물에 다이옥세인(1.3mL)을 첨가하였다. 바이알을 질소로 플러쉬시키고 테플론(TEFLON) 라이닝된 뚜껑으로 밀봉한 다음 80℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 미량의 메탄올을 함유하는 클로로폼으로 반응 혼합물을 희석한 다음 예비 HPLC(클로로폼중 2 내지 15% CMA의 선형 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켰다. 생성된 발포성 잔류물(0.476g)을 아세토나이트릴에 용해시킨 다음 하룻밤동안 정치시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 아세토나이트릴로 세정한 다음 건조시켜, N-[2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]-2-메틸프로판아마이드 0.129g을 백색 고체로서 제공하였다. 융점 203-204.5℃.
MS (ESI) m/z 411.28 (M+H)+.
분석. C23H30N4O3에 대한 계산치: C, 67.29; H, 7.37; N, 13.65. 실측치: C, 67.28; H, 7.45; N, 13.57.
실시예 44
{5-[2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]피리딘-3-일}메탄올
Figure 112008042383877-PCT00148
7-브로모-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(0.500g, 1.24밀리몰), 5-(3급-뷰틸다이메틸실란일옥시메틸)피리딘-3-보론산(0.398g, 1.49밀리몰) 및 탄산칼륨(0.598g, 4.34밀리몰)의 혼합물에 1,2-다이메톡시에테인(5mL) 및 물(2.5mL)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 질소로 스파지시켰다. 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)(0.043g, 0.062밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 스파지시킨 다음 환류 온도에서 1시간동안 가열하였다. 유기 층을 예비 HPLC(클로로폼중 2 내지 10% CMA의 선형 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켰다. 생성된 고체를 THF(10mL)와 물(5mL)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산(5mL)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 반응물을 2M 탄산나트륨 수용액으로 염기성으로 만들고 THF를 감압하에 제거하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고 물로 세척한 후 건조시켜, {5-[2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]피리딘-3-일}메탄올 0.368g을 백색 분말로서 제공하였다. 융점 218-220℃.
MS (ESI) m/z 433.20 (M+H)+.
분석. C25H28N4O3·1.0H2O에 대한 계산치: C, 66.65; H, 6.71; N, 12.43. 실측치: C, 66.51; H, 6.39; N, 12.34.
실시예 45
2-(2-메톡시에틸)-7-피리딘-3-일-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00149
7-브로모-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(0.500g, 1.24밀리몰), 피리딘-3-일보론산(0.183g, 1.49밀리몰) 및 탄산칼륨(0.598g, 4.34밀리몰)의 혼합물에 1,2-다이메톡시에테인(5mL) 및 물(2.5mL)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 질소로 스파지시켰다. 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)(0.043g, 0.062밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 스파지시킨 다음 환류 온도에서 1시간동안 가열하였다. 유기 층을 예비 HPLC(클로로폼중 2 내지 15% CMA의 선형 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켰다. 생성된 고체를 다이클로로메테인에 용해시킨 다음 용매를 감압하에 제거하였다. 아세토나이트릴을 사용하여 이 절차를 반복함으로써 담황색 오일 0.474g을 제공하였다. 오일을 다이에틸 에터로 분쇄시키고 하룻밤동안 정치시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 다이에틸 에터로 세척한 후 건조시켜, 2-(2-메톡시에틸)-7-피리딘-3-일-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 0.345g을 백 색 고체로서 제공하였다. 융점 150-151℃.
MS (ESI) m/z 403.25 (M+H)+.
분석. C24H26N4O2에 대한 계산치: C, 71.62; H, 6.51; N, 13.92. 실측치: C, 71.90; H, 6.85; N, 14.09.
화합물 1
7-벤질옥시-2-에틸-1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00150
A부
수산화암모늄(1L)을 메탄올(500mL)중 메틸 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(20mL, 150밀리몰)의 용액에 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 추가의 수산화암모늄(500mL)을 첨가하고 반응물을 추가로 4일간 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 고체 염화나트륨을 수성 층에 첨가하고, 이를 클로로폼(3×150mL)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후 감압하에 농축시켜, 테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드 11.4g을 백색 고체로서 제공하였다.
B부
THF(441mL)중 테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아마이드(11.4g, 88.3밀리몰) 의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬(10.0g, 265밀리몰)을 10분간에 걸쳐 6회로 나누어 첨가하였다. 첨가하는 사이에 반응 플라스크를 질소로 퍼지시켰다. 반응 혼합물이 더 이상 발포되지 않으면, 이를 환류 온도에서 6시간동안 가열하였다. 이어, 반응물을 0℃로 냉각시키고 발포가 중단될 때까지 에틸 아세테이트를 적가하였다. 발포가 중단될 때까지 메탄올을 적가하였다. 물(10mL), 15% 수산화나트륨 수용액(10mL) 및 물(30mL)을 연속적으로 첨가하였다. 유기 분획을 따라내버리고, 잔류하는 회색 고체를 클로로폼으로 세척하였다. 합쳐진 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜, 테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸아민을 제공하였다.
C부
7-(벤질옥시)-3-나이트로퀴놀린-4-올(12.3g, 41.6밀리몰)을 DMF(83mL)에 슬러리화시켰다. 옥시염화인(4.2mL, 45밀리몰)을 한꺼번에 첨가하고 혼합물을 100℃에서 5분간 가열하였다. 용액을 40℃로 냉각시키고 빙수(총 부피 400mL)에 부어넣어 황갈색 침전을 생성시켰다. 침전을 여과하고 물로 세척하였다. 건조시킨 후, 고체를 다이클로로메테인에 용해시키고 잔류하는 물을 분리하였다. 유기 분획을 무수 황산나트륨 및 무수 황산마그네슘(약 50/50 혼합물) 상에서 건조시켰다. 유기 분획을 반응 플라스크 내로 여과하였다(7-(벤질옥시)-3-클로로-4-나이트로퀴놀린을 갖는 유기 층의 총 부피는 약 425mL임). 플라스크를 8℃로 냉각시키고 트라이에틸아민(11.6mL, 83.0밀리몰)을 첨가하였다. 다이클로로메테인(50mL)중 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아민(6.0g, 52밀리몰)을 혼합물에 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고 반응물을 16시간동안 교반하였다. 물(200mL)을 첨가한 후 30분간 교반하였다. 층을 분리시키고 유기 분획을 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 2-프로판올로부터 재결정화시켜, 7-(벤질옥시)-3-나이트로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-4-아민 14.1g을 황색 분말로서 제공하였다.
D부
7-(벤질옥시)-3-나이트로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-4-아민(14.1g, 35.6밀리몰) 및 탄소상 5% 백금(2.0g)을 파르 용기에 첨가하였다. 고체를 아세토나이트릴(200mL)로 덮고 수소화기에 두었다. 용기를 3회 탈기시키고 수소 50psi(3.4×105Pa)를 채운 뒤 3시간동안 흔들어 수소를 필요한만큼 새로 보충하였다. 6시간 후, 촉매를 셀라이트 여과제를 통해 여과함으로써 제거하였다. 여액이 투명해질 때까지(약 300mL) 셀라이트를 아세토나이트릴로 세척하였다. 용매를 감압하에 1/2부피까지 증발시키고 8℃로 냉각시켰다. 프로피온일 클로라이드(3.15mL, 35.6밀리몰)를 3분간에 걸쳐 용액에 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고 반응물을 16시간동안 교반하였다. 생성된 침전을 여과하고 아세토나이트릴로 세척하였다. 진공하에 1시간동안 건조시켜, N-{7-(벤질옥시)-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]퀴놀린-3-일}프로판아마이드 다이하이드로클로라이드 14.2g을 황갈샐 고체로서 제공하였다.
E부
N-{7-(벤질옥시)-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]퀴놀린-3-일}프로판아마이드 다이하이드로클로라이드(14.2g, 31.1밀리몰)를 에탄올(150mL)에 슬러리화시키고 물(50mL)로 희석시켰다. 물(15mL)중 탄산칼륨(12.3g, 89밀리몰)을 첨가하고 용해될 때까지(약 30분) 반응물을 교반하였다. 이어, 반응물을 16시간동안 60℃까지 가열하였다. 감압하에 에탄올을 증발시키고 잔류하는 물을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 분획을 물, 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜, 갈색 점성 오일을 제공하였다. 오일을 아세토나이트릴(약 200mL)로부터 결정화시켜 7-(벤질옥시)-2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 8.4g을 백색 고체로서 제공하였다. 융점 143-145℃.
분석. C25H27N3O2에 대한 계산치: C, 74.79; H, 6.78; N, 10.47. 실측치: C, 74.58; H, 7.05; N, 10.50.
화합물 2
2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-올
Figure 112008042383877-PCT00151
아세토나이트릴로 습윤된 탄소상 10% 팔라듐(1.5g)을 함유하는 파르 용기에 7-(벤질옥시)-2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(8.3g, 20.7밀리몰)을 첨가하였다. 메탄올(160mL)을 첨가하고 용기를 수소화 기에 넣었다. 용기를 3회 탈기시키고, 수소 50psi(3.4×105Pa)를 충전시켰다. 용기를 16시간동안 흔들어서 수소를 필요한 만큼 새로 보충하였다. 유리 섬유 필터지를 통해 여과함으로써 촉매를 제거하였다. 촉매를 3:1 클로로폼/메탄올로 세척하였다. 여액을 합치고 감압하에 농축시켜 회색 고체 6.1g을 제공하였다. 이 물질 소량을 예비 HPLC(클로로폼중 2 내지 25% CMA의 선형 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켰다. 잔류물을 메탄올로 슬러리화시켰다. 혼합물을 가열하여 환류시킨 다음 하룻밤동안 주위 온도까지 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 메탄올로 세척하고 건조시켜, 2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-올 110mg을 백색 고체로서 제공하였다. 융점 318℃, 분해.
MS (ESI) m/z 312.07 (M+H)+.
분석. C18H21N3O2에 대한 계산치: C, 69.43; H, 6.80; N, 13.49. 실측치: C, 69.42; H, 6.89; N, 13.45.
실시예 46
2-에틸-7-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00152
2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-올(0.800g, 2.57밀리몰), 테트라하이드로퓨르퓨릴 클로라이드(0.293mL, 2.70밀리몰), 탄산세슘(1.67g, 5.14밀리몰) 및 DMF(20mL)를 합친 다음 65℃로 가열하였다. 3시간 후, LC/MS에 의한 분석은 생성물을 나타내지 않았다. 추가 당량의 산 클로라이드를 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물(80mL)로 희석시킨 다음 에틸 아세테이트, 다이에틸 에터 및 다이클로로메테인으로 연속적으로 추출하였다. 에틸 아세테이트 및 다이에틸 에터 추출물을 합친 다음 물(2×50mL)로 세척하였다. 다이클로로메테인 추출물을 물(3×50mL)로 세척하였다. 유기 물질을 합치고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 예비 HPLC(클로로폼중 2 내지 20% CMA의 선형 구배로 용리되는 실리카겔 및 클로로폼중 1 내지 20% CMA의 선형 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 2회 정제시켰다. 잔류물을 소량의 환류되는 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액이 흐려질 때까지 용액을 헥세인으로 희석시킨 다음 정치시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 건조시켜, 2-에틸-7-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 0.214g을 백색 고체로서 제공하였다. 융점 146-147.5℃.
MS (ESI) m/z 396.07 (M+H)+.
분석. C23H29N3O3에 대한 계산치: C, 69.85; H, 7.39; N, 10.62. 실측치: C, 69.75; H, 7.43; N, 10.50.
실시예 47
2-에톡시메틸-7-(모폴린-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00153
질소 분위기하에서, 7-브로모-2-에톡시메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(0.50g, 1.24밀리몰), 모폴린(0.11mL, 1.49밀리몰), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(39mg, 0.037밀리몰), (±)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(46mg, 0.074밀리몰) 및 3급-뷰톡시화나트륨(0.17g, 1.74밀리몰)을 함유하는 바이알에 톨루엔(2.50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 통해 질소를 폭기시켰다. 바이알을 테플론으로 라이닝된 뚜껑으로 밀봉한 다음 15시간동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 클로로폼(2mL)으로 희석시킨 다음 면 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 오렌지색 고체를 제공하였다. 고체를 예비 HPLC(클로로폼중 1 내지 15% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 황색 고체를 제공하였다. 이 물질을 n-프로필 아세테이트로부터 재결정화시켜 2-에톡시메틸-7-(모폴린-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 150mg을 백색 결정으로서 제공하였다. 융점 197-199℃.
Figure 112008042383877-PCT00154
분석. C23H30N4O3에 대한 계산치: C, 67.29; H, 7.37; N, 13.65. 실측치: C, 67.18; H, 7.70; N, 14.00.
실시예 48
1-[2-에톡시메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]피롤리딘-2-온
Figure 112008042383877-PCT00155
질소 분위기하에서, 7-브로모-2-에톡시메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(0.50g, 1.24밀리몰), 2-피롤리딘온(0.13mL, 1.49밀리몰), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(39mg, 0.037밀리몰), (±)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(46mg, 0.074밀리몰) 및 3급-뷰톡시화나트륨(0.17g, 1.74밀리몰)을 함유하는 바이알에 톨루엔(2.50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 통해 질소를 폭기시켰다. 바이알을 테플론으로 라이닝된 뚜껑으로 밀봉한 다음 15시간동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 클로로폼(2mL)으로 희석시킨 다음 면 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 녹색 고체를 제공 하였다. 고체를 예비 HPLC(클로로폼중 1 내지 15% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 황색 고체를 제공하였다. 이 물질을 n-프로필 아세테이트/헵테인으로부터 재결정화시켜 1-[2-에톡시메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]피롤리딘-2-온 0.114g을 백색 결정으로서 제공하였다. 융점 145-147℃.
Figure 112008042383877-PCT00156
분석. C23H28N4O3에 대한 계산치: C, 67.63; H, 6.91; N, 13.72. 실측치: C, 67.45; H, 7.10; N, 13.46.
실시예 49
N-(사이클로프로필메틸)-2-(에톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-아민
Figure 112008042383877-PCT00157
질소 분위기하에서, 7-브로모-2-에톡시메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(0.50g, 1.24밀리몰), 사이클로프로필메틸아민(0.13mL, 1.49밀리몰), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(39mg, 0.037밀리 몰), (±)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(46mg, 0.074밀리몰) 및 3급-뷰톡시화나트륨(0.17g, 1.74밀리몰)을 함유하는 바이알에 톨루엔(2.50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 통해 질소를 폭기시켰다. 바이알을 테플론으로 라이닝된 뚜껑으로 밀봉한 다음 15시간동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 클로로폼(2mL)으로 희석시킨 다음 면 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 오렌지색 고체를 제공하였다. 고체를 예비 HPLC(클로로폼중 1 내지 15% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 황색 고체를 제공하였다. 이 물질을 아세토나이트릴로부터 재결정화시켜 N-(사이클로프로필메틸)-2-(에톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-아민 0.26g을 황색 결정으로서 제공하였다. 융점 161-163℃.
Figure 112008042383877-PCT00158
분석. C23H30N4O2에 대한 계산치: C, 70.02; H, 7.66; N, 14.20. 실측치: C, 69.81; H, 7.65; N, 14.17.
화합물 3
8-(벤질옥시)-2-(에톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00159
A부에서 2-벤질옥시아닐린 대신 4-벤질옥시아닐린을 사용하여 실시예 13의 일반적인 방법에 따라, 8-(벤질옥시)-2-(에톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제조하였다. 조질 생성물을 헵테인/에틸 아세테이트로부터 재결정화시킴으로써 정제시켜, 8-(벤질옥시)-2-(에톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 105-108℃. 분석. C26H29N3O3에 대한 계산치: C, 72.37; H, 6.77; N, 9.74. 실측치: C, 72.50; H, 6.60; N, 9.70.
화합물 4
7-(벤질옥시)-2-(에톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00160
A부에서 2-벤질옥시아닐린 대신 3-벤질옥시아닐린을 사용하여 실시예 13의 일반적인 방법에 따라, 7-(벤질옥시)-2-(에톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제조하였다. 조질 생성물을 헵테인/에틸 아세테이트로부터 재결정화시킴으로써 정제시켜, 7-(벤질옥시)-2-(에톡시메틸)-1- (테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 136-139℃. 분석. C26H29N3O3에 대한 계산치: C, 72.37; H, 6.77; N, 9.74. 실측치: C, 72.27; H, 7.05; N, 9.76.
실시예 50
8-(벤질옥시)-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00161
A부에서 2-벤질옥시아닐린 대신 4-벤질옥시아닐린을, 또한 G부에서 에톡시아세틸 클로라이드 대신 3-메톡시프로피온일 클로라이드를 사용하여 실시예 13의 일반적인 방법에 따라, 8-(벤질옥시)-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제조하였다. 조질 생성물을 헵테인/에틸 아세테이트로부터 재결정화시킴으로써 정제시켜, 8-(벤질옥시)-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 베이지색 고체로서 제공하였다. 융점 133-136℃. 분석. C26H29N3O3에 대한 계산치: C, 72.37; H, 6.77; N, 9.74. 실측치: C, 72.05; H, 6.99; N, 9.60.
실시예 51
7-(벤질옥시)-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00162
A부에서 2-벤질옥시아닐린 대신 3-벤질옥시아닐린을, 또는 G부에서 에톡시아세틸 클로라이드 대신 3-메톡시프로피온일 클로라이드를 사용하여 실시예 13의 일반적인 방법에 따라, 7-(벤질옥시)-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제조하였다. 조질 생성물을 헵테인/에틸 아세테이트로부터 재결정함으로써 정제시켜, 7-(벤질옥시)-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 밝은 오렌지색 고체로서 제공하였다. 융점 119-122℃. 분석. C26H29N3O3에 대한 계산치: C, 72.37; H, 6.77; N, 9.74. 실측치: C, 72.26; H, 7.06; N, 9.80.
실시예 52
7-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-아민
Figure 112008042383877-PCT00163
A부
트라이에틸아민(43mL, 0.31몰)을 DMF(200mL)중 7-브로모-4-클로로-3-나이트로퀴놀린(60g, 0.21몰)의 냉각된(빙욕) 현탁액에 한꺼번에 첨가하여 용액을 제공하였다. DMF(50mL)중 1-테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸아민(36g, 0.31몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합 물을 빙욕에서 냉각시킨 다음 물(150mL)로 급랭시키고 30분간 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고 물 및 다이에틸 에터로 연속적으로 세척한 후 진공 오븐에서 65℃에서 건조시켜, (7-브로모-3-나이트로퀴놀린-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아민 36.2g을 황색 고체로서 제공하였다.
B부
파르 용기에 A부로부터의 물질, 아세토나이트릴(1L) 및 탄소상 백금(3.7g)을 연속적으로 채워넣었다. LC/MS에 의한 분석이 반응의 종결을 나타낼 때까지 용기를 수소 압력하에 두었다. 황산마그네슘을 반응 혼합물에 첨가한 다음 이를 셀라이트 여과제 층을 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조질의 7-브로모-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민 35g을 호박색 오일로서 제공하였다.
C부
7-브로모-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민(3g, 9밀리몰), 사이아노겐 브로마이드(1.4g, 13밀리몰) 및 에탄올(100mL)의 혼합물을 하룻밤동안 가열하여 환류시켰다. LC/MS에 의해 분석한 결과, 반응이 종결되지 않은 것으로 나타났다. 2개의 추가적인 당량의 사이아노겐 브로마이드를 첨가하였다. LC/MS에 의한 분석 결과 반응이 약 80% 완결된 것으로 나타날 때까지 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 점성의 갈색 오일을 제공하였다. 오일을 다이클로로메테인에 용해시키고 물로 세척하였다. 수성 층에 침전이 생성되었으며 이를 여과에 의해 단리하였다. 이 물질을 주위 온도에서 2시간동안 2N 수산화나트륨(200mL)과 함께 교반함으로써 유리 염기로 전환시켰다. 예비 HPLC(0.4% 수산화암모늄을 함유하는 다이클로로메테인중 6.7% 메탄올로 용리되는 실리카겔)에 의해 유리 염기를 정제하고 다이에틸 에터로 세척한 다음 건조시켜, 7-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-아민 300mg을 적갈색 고체로서 제공하였다. 융점 >275℃. 분석. C16H17BrN4O·0.20HBr에 대한 계산치: C, 50.95; H, 4.54; N, 14.85. 실측치: C, 50.58; H, 4.38; N, 14.66.
실시예 53 내지 92
7:3 부피:부피(v:v) 클로로폼:메탄올(2mL)중 8-브로모-2-에톡시메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(20mg, 0.10밀리몰)의 용액을 시험관에 첨가하고 진공 원심분리에 의해 용매를 제거하였다. 아래 표에 표시된 보론산(0.11밀리몰) 및 n-프로판올(1.6mL)을 연속적으로 첨가하였다. 시험관을 질소로 퍼지시켰다. 아세트산팔라듐(II)(톨루엔중 4mg/mL 용액 150μL, 0.0026밀리몰), 2M 탄산나트륨 수용액(600μL), 탈이온수(113μL) 및 n-프로판올중 0.15몰% 트라이페닐포스핀의 용액(53μL, 0.0078밀리몰)을 연속적으로 첨가하였다. 시험관을 질소로 퍼지시키고 뚜껑을 덮은 다음 모래욕에서 하룻밤동안 80℃에서 가열하였다. 실시예 92의 경우에는, 빙초산(500μL), 테트라하이드로퓨란(500μL) 및 탈이온수(500μL)를 시험관에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간동안 가열하였다.
각각의 시험관의 내용물을 하기 절차에 따라 워터스 오아시스 샘플 익스트랙션즈 카트리지(Waters Oasis Sample Extractions Cartridge) MCX(6cc)를 통해 통과시켰다. 염산(1N 3mL)을 첨가하여 각 샘플을 pH 5 미만으로 조정하고; 생성된 용액을 임의적으로는 가벼운 질소 압력을 사용하여 카트리지를 통해 통과시켰다. 임의적으로는 가벼운 질소 압력을 사용하여 카트리지를 메탄올(5mL)로 세척하고 깨끗한 시험관에 옮겨넣었다. 메탄올(2×5mL)중 1% 암모니아의 용액을 임의적으로는 가벼운 질소 압력을 이용하여 카트리지를 통해 통과시키고 용리제를 수거한 후 진공 원심분리에 의해 농축시켰다.
워터스 프랙션릭스(Waters FractionLynx) 자동화 정제 시스템을 이용하여 예비 고성능 액체 크로마토그래피시킴으로써 화합물을 정제시켰다. 워터스 LC/TOF-MS를 이용하여 분획을 분석하고, 적절한 분획을 원심분리 증발시켜 목적하는 화합물의 트라이플루오로아세테이트 염을 제공하였다. A가 0.05% 트라이플루오로아세트산/물이고 B가 0.05% 트라이플루오로아세트산/아세토나이트릴인 5 내지 95% B로부터의 비선형 구배 용리에 의해 역상 예비 액체 크로마토그래피를 수행하였다. 질량-선택적 트리거링(triggering)에 의해 분획을 수거하였다. 아래 표는 각 실시예에 사용된 시약, 생성된 화합물의 구조 및 단리된 트라이플루오로아세테이트 염의 실측된 정확한 질량을 보여준다.
Figure 112008042383877-PCT00164
실시예 시약 R 측정된 질량(M+H)
53 퓨란-3-보론산
Figure 112008042383877-PCT00165
 392.1949
54 페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00166
 402.2162
55 피리딘-3-보론산
Figure 112008042383877-PCT00167
 403.2130
56 피리딘-4-보론산
Figure 112008042383877-PCT00168
 403.2136
57 3-메틸페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00169
 416.2337
58 4-메틸페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00170
 416.2325
59 o-톨릴보론산
Figure 112008042383877-PCT00171
 416.2321
60 3-하이드록시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00172
 418.2174
61 2-플루오로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00173
 420.2082
62 3-플루오로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00174
 420.2075
63 4-플루오로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00175
 420.2081
64 2-플루오로피리딘-5-보론산
Figure 112008042383877-PCT00176
 421.2043
65 3-사이아노페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00177
 427.2116
66 4-사이아노페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00178
 427.2153
67 (2-하이드록시메틸페닐)보론산 탈수화물
Figure 112008042383877-PCT00179
 432.2285
68 2-메톡시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00180
 432.2315
69 3-(하이드록시메틸)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00181
 432.2251
70 4-(하이드록시메틸)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00182
 432.2274
71 4-메톡시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00183
 432.2293
72 3-클로로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00184
 436.1789
73 2-클로로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00185
 436.1830
74 4-클로로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00186
 436.1783
75 2,4-다이플루오로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00187
 438.1984
76 (3-아미노카본일페닐)보론산
Figure 112008042383877-PCT00188
 445.2210
77 3-카복시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00189
 446.2083
78 [3-(3-하이드록시프로필)페닐]보론산
Figure 112008042383877-PCT00190
 460.2553
79 2,4-다이메톡시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00191
 462.2361
80 2,6-다이메톡시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00192
 462.2346
81 3,4-다이메톡시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00193
 462.2392
82 3,4-다이클로로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00194
 470.1398
83 3-(N,N-다이메틸아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00195
 473.2522
84 4-(메테인설폰일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00196
 480.1928
85 3-(N-아이소프로필아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00197
 487.2690
86 3-(N-프로필아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00198
 487.2708
87 3-(피롤리딘-1-카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00199
 499.2691
88 4-(피롤리딘-1-카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00200
 499.2702
89 4-(아이소뷰틸아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00201
 501.2860
90 3-(모폴린-4-카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00202
 515.2625
91 4-(모폴린-4-카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00203
 515.2667
92 5-(3급-뷰틸다이메틸실란일옥시-메틸)피리딘-3-보론산
Figure 112008042383877-PCT00204
 433.2234
실시예 93 내지 128
A부
D부에서 에톡시아세틸 클로라이드 대신 3-메톡시프로피온일 클로라이드를 사용하여 실시예 6의 일반적인 절차에 따라 8-브로모-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제조하였다. 조질 생성물을 다이에틸 에터로 분쇄시키고 여과에 의해 단리한 다음 건조시켜, 8-브로모-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 백색 고체로서 제공하였다.
B부
반응물을 하루밤동안 대신 4시간동안 가열하고, 8-브로모-2-에톡시메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 대신 8-브로모-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 53 내지 92의 방법에 따라, 아래 표의 화합물을 제조 및 정제하였다. 아래 표는 각 실시예에 사용된 시약, 생성된 화합물의 구조, 및 단리된 트라이플루오로아세테이트 염의 실측된 정확한 질량을 보여준다.
Figure 112008042383877-PCT00205
실시예 시약 R 측정된 질량(M+H)
93 페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00206
 402.2181
94 피리딘-3-보론산
Figure 112008042383877-PCT00207
 403.2119
95 피리딘-4-보론산
Figure 112008042383877-PCT00208
 403.2134
96 티오펜-3-보론산
Figure 112008042383877-PCT00209
 408.1734
97 3-메틸페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00210
 416.2346
98 4-메틸페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00211
 416.2347
99 o-톨릴보론산
Figure 112008042383877-PCT00212
 416.2316
100 3-하이드록시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00213
 418.2113
101 4-하이드록시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00214
 418.2138
102 2-플루오로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00215
 420.2074
103 3-플루오로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00216
 420.2082
104 4-플루오로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00217
 420.2090
105 2-플루오로피리딘-5-보론산
Figure 112008042383877-PCT00218
 421.2070
106 4-사이아노페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00219
 427.2119
107 2-(하이드록시메틸)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00220
 432.2302
108 2-메톡시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00221
 432.2308
109 3-(하이드록시메틸)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00222
 432.2285
110 4-(하이드록시메틸)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00223
 432.2278
111 4-플루오로-2-하이드록시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00224
 436.2050
112 3-클로로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00225
 436.1798
113 2-클로로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00226
 436.1793
114 4-클로로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00227
 436.1781
115 2,4-다이플루오로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00228
 438.1972
116 (3-아미노카본일페닐)보론산
Figure 112008042383877-PCT00229
 445.2233
117 [3-(하이드록시프로필)페닐]보론산
Figure 112008042383877-PCT00230
 460.2605
118 2,4-다이메톡시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00231
 462.2405
119 3,4-다이메톡시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00232
 462.2372
120 3,4-다이클로로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00233
 470.1381
121 3-(N,N-다이메틸아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00234
 473.2595
122 4-(메테인설폰일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00235
 480.1987
123 3-(N-아이소프로필아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00236
 487.2720
124 3-(N-프로필아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00237
 487.2713
125 4-(N,O-다이메틸하이드록실아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00238
 489.2453
126 4-보로노-DL-페닐알라닌
Figure 112008042383877-PCT00239
 489.2492
127 3-(피페리딘-1-카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00240
 513.2829
128 3-(N-벤질아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00241
 535.2704
실시예 129 내지 157
A부
B부에서 6-브로모-4-클로로-3-나이트로퀴놀린 대신 7-브로모-4-클로로-3-나이트로퀴놀린을 사용하여 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 7-브로모-2-에톡시메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제조하였다. 조질 생성물을 다이에틸 에터로 분쇄시킨 다음 아세토나이트릴로부터 2회 재결정화시켜, 생성물을 백색 결정질 고체로서 제공하였다.
B부
반응물을 하룻밤동안 대신 4시간동안 가열하고, 8-브로모-2-에톡시메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 대신 7-브로모-2-에톡시메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 53 내지 92의 방법에 따라, 하기 표의 화합물을 제조 및 정제하였다. 2시간동안 대신 4시간동안 가열한 것을 제외하고는 실시예 92에 이용된 방법에 따라 실시예 156을 제조하였다. 아래 표는 각 실시예에 사용된 시약, 생성된 화합물의 구조, 및 단리된 트라이플루오로아세테이트 염의 실측된 정확한 질량을 보여준다.
Figure 112008042383877-PCT00242
실시예 시약 R 측정된 질량(M+H)
129 페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00243
 402.2155
130 피리딘-4-보론산
Figure 112008042383877-PCT00244
 403.2127
131 3-메틸페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00245
 416.2328
132 4-메틸페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00246
 416.2325
133 o-톨릴보론산
Figure 112008042383877-PCT00247
 416.2361
134 3-플루오로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00248
 420.2122
135 4-플루오로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00249
 420.2130
136 2-플루오로피리딘-5-보론산
Figure 112008042383877-PCT00250
 421.2059
137 4-사이아노페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00251
 427.2166
138 2-(하이드록시메틸)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00252
 432.2277
139 3-(하이드록시메틸)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00253
 432.2299
140 4-(하이드록시메틸)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00254
 432.2272
141 4-메톡시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00255
 432.2289
142 3-클로로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00256
 436.1785
143 2,4-다이플루오로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00257
 438.2017
144 (3-아미노카본일페닐)보론산
Figure 112008042383877-PCT00258
 445.2227
145 4-(N,N-다이메틸아미노)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00259
 445.2577
146 2,4-다이메톡시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00260
 462.2397
147 3-(N,N-다이메틸아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00261
 473.2523
148 4-(메톡시카본일아미노)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00262
 475.2379
149 4-(메테인설폰일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00263
 480.1941
150 3-(N-아이소프로필아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00264
 487.2729
151 4-(N,O-다이메틸하이드록실아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00265
 489.2533
152 3-(메틸설폰일아미노)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00266
 495.2061
153 4-(아이소뷰틸아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00267
 501.2846
154 3-(모폴린-4-카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00268
 515.2653
155 4-(모폴린-4-카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00269
 515.2626
156 5-(3급-뷰틸다이메틸실란일옥시메틸)피리딘-3-보론산
Figure 112008042383877-PCT00270
 433.2259
157 (4-아미노메틸페닐)보론산, 피나콜 에스터, HCl 431.2473
실시예 158 내지 204
A부
A부에서 6-브로모-4-하이드록시-3-나이트로퀴놀린 대신 7-브로모-4-하이드록시-3-나이트로[1,5]나프티리딘을 사용하여 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 7-브로모-2-에톡시메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]나프티리딘을 제조하였다. 조질 생성물을 다이에틸 에터로 분쇄시킨 다음 여과에 의해 단리하고 다이에틸 에터로 세정한 후 건조시켜, 생성물을 백색 고체로서 제공하였다.
B부
반응물을 하룻밤동안 대신 4시간동안 가열하고 8-브로모-2-에톡시메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 대신 7-브로모-2-에톡시메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]나프티리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 53 내지 92의 방법에 따라, 하기 표의 화합물을 제조 및 정제하였다. 2시간동안 대신 4시간동안 가열한 것을 제외하고는 실시예 92에 이용된 방법에 따라 실시예 204를 제조하였다. 아래 표는 각 실시예에 사용된 시약, 생성된 화합물의 구조, 및 단리된 트라이플루오로아세테이트 염의 실측된 정확한 질량을 보여준다.
Figure 112008042383877-PCT00272
실시예 시약 R 측정된 질량(M+H)
158 퓨란-3-보론산
Figure 112008042383877-PCT00273
 393.1937
159 페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00274
 403.2137
160 피리딘-3-보론산
Figure 112008042383877-PCT00275
 404.2075
161 피리딘-4-보론산
Figure 112008042383877-PCT00276
 404.2068
162 티오펜-3-보론산
Figure 112008042383877-PCT00277
 409.1674
163 3-메틸페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00278
 417.2297
164 4-메틸페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00279
 417.2301
165 o-톨릴보론산
Figure 112008042383877-PCT00280
 417.2288
166 2-하이드록시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00281
 419.2082
167 3-하이드록시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00282
 419.2094
168 4-하이드록시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00283
 419.2086
169 3-플루오로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00284
 421.2050
170 4-플루오로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00285
 421.2038
171 2-플루오로피리딘-5-보론산
Figure 112008042383877-PCT00286
 422.1982
172 3-사이아노페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00287
 428.2107
173 4-사이아노페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00288
 428.2080
174 2-(하이드록시메틸)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00289
 433.2243
175 2-메톡시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00290
 433.2224
176 3-(하이드록시메틸)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00291
 433.2223
177 4-(하이드록시메틸)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00292
 433.2221
178 4-메톡시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00293
 433.2199
179 2-클로로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00294
 437.1726
180 4-클로로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00295
 437.1754
181 (3-아미노카본일페닐)보론산
Figure 112008042383877-PCT00296
 446.2185
182 4-(N,N-다이메틸아미노)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00297
 446.2524
183 [3-(3-하이드록시프로필)페닐]보론산
Figure 112008042383877-PCT00298
 461.2575
184 2,4-다이메톡시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00299
 463.2331
185 2,6-다이메톡시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00300
 463.2362
186 3,4-다이메톡시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00301
 463.2343
187 3-(N,N-다이메틸아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00302
 474.2512
188 4-(메톡시카본일아미노)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00303
 476.2258
189 4-(O-메틸하이드록실아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00304
 476.2281
190 4-(메테인설폰일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00305
 481.1879
191 4-(사이클로프로필아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00306
 486.2466
192 3-(N-아이소프로필아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00307
 488.2660
193 3-(N-프로필아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00308
 488.2617
194 4-보로노-DL-페닐알라민
Figure 112008042383877-PCT00309
 490.2462
195 3-(메틸설폰일아미노)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00310
 496.1994
196 4-(메틸설폰일아미노)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00311
 496.1989
197 3-(피롤리딘-1-카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00312
 500.2642
198 4-(피롤리딘-1-카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00313
 500.2633
199 3-(모폴린-4-카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00314
 516.2590
200 4-(모폴린-4-카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00315
 516.2601
201 4-(4-옥소피페리딘-1-카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00316
 528.2632
202 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀
Figure 112008042383877-PCT00317
 449.2158
203 3-(N-벤질아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00318
 536.2637
204 5-(3급-뷰틸다이메틸실란일옥시메틸)피리딘-3-보론산
Figure 112008042383877-PCT00319
 434.2174
실시예 205 내지 240
A부
A부에서 6-브로모-4-하이드록시-3-나이트로퀴놀린 대신 7-브로모-4-하이드록시-3-나이트로[1,5]나프티리딘을, 또한 D부에서 에톡시아세틸 클로라이드 대신 3-메톡시프로피온일 클로라이드를 사용하여 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 7-브로모-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘을 제조하였다. 조질 생성물을 MTBE로 분쇄시킨 다음 여과에 의해 단리하고 MTBE로 세정한 후 건조시켜, 생성물을 베이지색 고체로서 제공하였다.
B부
반응물을 하룻밤동안 대신 4시간동안 가열하고 8-브로모-2-에톡시메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 대신 7-브로모-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 53 내지 92의 방법에 따라, 하기 표의 화합물을 제조 및 정제하였다. 아래 표는 각 실시예에 사용된 시약, 생성된 화합물의 구 조, 및 단리된 트라이플루오로아세테이트 염의 실측된 정확한 질량을 보여준다.
Figure 112008042383877-PCT00320
실시예 시약 R 측정된 질량(M+H)
205 퓨란-3-보론산
Figure 112008042383877-PCT00321
 393.1906
206 페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00322
 403.2107
207 티오펜-3-보론산
Figure 112008042383877-PCT00323
 409.1692
208 4-메틸페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00324
 417.2249
209 2-(하이드록시페닐)보론산
Figure 112008042383877-PCT00325
 419.2054
210 3-하이드록시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00326
 419.2074
211 3-플루오로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00327
 421.2014
212 4-플루오로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00328
 421.2009
213 2-플루오로피리딘-5-보론산
Figure 112008042383877-PCT00329
 422.1990
214 (2-하이드록시메틸페닐)보론산 탈수화물
Figure 112008042383877-PCT00330
 433.2233
215 3-(하이드록시메틸)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00331
 433.2220
216 4-(하이드록시메틸)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00332
 433.2195
217 3-아미노페닐보론산 일수화물
Figure 112008042383877-PCT00333
 418.2204
218 3-클로로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00334
 437.1721
219 2-클로로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00335
 437.1715
220 4-클로로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00336
 437.1736
221 2,4-다이플루오로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00337
 439.1952
222 (3-아미노카본일페닐)보론산
Figure 112008042383877-PCT00338
 446.2159
223 3-카복시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00339
 447.2000
224 4-카복시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00340
 447.2018
225 [3-(3-하이드록시프로필)페닐]보론산
Figure 112008042383877-PCT00341
 461.2507
226 3,4-다이클로로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00342
 471.1342
227 4-(2-카복시비닐)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00343
 473.2168
228 3-(N,N-다이메틸아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00344
 474.2458
229 4-(메테인설폰일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00345
 481.1862
230 3-(N-아이소프로필아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00346
 488.2625
231 3-(N-프로필아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00347
 488.2644
232 4-(에틸설폰일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00348
 495.2034
233 3-(메틸설폰일아미노)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00349
 496.1984
234 4-(메틸설폰일아미노)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00350
 496.1982
235 3-(피롤리딘-1-카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00351
 500.2636
236 4-(피롤리딘-1-카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00352
 500.2630
237 4-(아이소뷰틸아미노카본일)페닐보론산 502.2810
238 3-(모폴린-4-카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00354
 516.2607
239 4-(모폴린-4-카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00355
 516.2592
240 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀
Figure 112008042383877-PCT00356
 449.2159
실시예 241 내지 277
A부
다이클로로메테인(350mL)중 조질 7-브로모-N4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)퀴놀린-3,4-다이아민(32.5밀리몰)의 용액에 다이클로로메테인(25mL)중 3-메톡시프로피온일 클로라이드(4.37g, 35.7밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 생성된 아마이드 중간체를 에탄올(300mL)에 슬러리화시켰다. 물(100mL)중 탄산칼륨(6.73g, 49밀리몰)의 용액을 첨가하여 용해를 완결시켰다. 용액을 환류 온도에서 하룻밤동안 가열한 후 주위 온도로 냉각시켰다. 에탄올을 감압하에 제거하고, 생성된 수성 슬러리를 다이클로 로메테인(2×350mL)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과하고 감압하에 농축시켜, 적자색 고체를 제공하였다. 이 물질을 예비 HPLC(클로로폼중 1 내지 10% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해, 이어 아세토나이트릴로부터 재결정화시킴으로써 정제시켜, 7-브로모-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 6.5g을 활갈색 결정질 고체로서 제공하였다.
B부
반응물을 하룻밤동안 대신 4시간동안 가열하고 8-브로모-2-에톡시메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 대신 7-브로모-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 53 내지 92의 방법에 따라, 하기 표의 화합물을 제조 및 정제하였다. 아래 표는 각 실시예에 사용된 시약, 생성된 화합물의 구조, 및 단리된 트라이플루오로아세테이트 염의 실측된 정확한 질량을 보여준다.
Figure 112008042383877-PCT00357
실시예 시약 R 측정된 질량(M+H)
241 페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00358
 402.2170
242 피리딘-3-보론산
Figure 112008042383877-PCT00359
 403.2115
243 피리딘-4-보론산
Figure 112008042383877-PCT00360
 403.2098
244 티오펜-3-보론산
Figure 112008042383877-PCT00361
 408.1740
245 3-메틸페닐보론산 416.2302
246 4-메틸페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00363
 416.2305
247 o-톨릴보론산
Figure 112008042383877-PCT00364
 416.2303
248 3-하이드록시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00365
 418.2090
249 2-플루오로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00366
 420.2052
250 3-플루오로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00367
 420.2065
251 4-플루오로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00368
 420.2058
252 2-플루오로피리딘-5-보론산
Figure 112008042383877-PCT00369
 421.2027
253 3-사이아노페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00370
 427.2146
254 4-사이아노페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00371
 427.2105
255 2-메톡시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00372
 432.2287
256 3-(하이드록시메틸)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00373
 432.2268
257 4-(하이드록시메틸)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00374
 432.2267
258 4-메톡시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00375
 432.2270
259 3-클로로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00376
 436.1756
260 2-클로로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00377
 436.1763
261 4-클로로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00378
 436.1775
262 2,4-다이플루오로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00379
 438.1998
263 [3-(3-하이드록시프로필)페닐]보론산
Figure 112008042383877-PCT00380
 460.2587
264 2,4-다이메톡시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00381
 462.2371
265 3,4-다이메톡시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00382
 462.2380
266 3,4-다이클로로페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00383
 470.1409
267 3-(N,N-다이메틸아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00384
 473.2558
268 4-(메톡시카본일아미노)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00385
 475.2341
269 4-(O-메틸하이드록실아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00386
 475.2339
270 3-(N-아이소프로필아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00387
 487.2661
271 3-(N-프로필아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00388
 487.2679
272 4-보로노-DL-페닐알라닌
Figure 112008042383877-PCT00389
 489.2482
273 3,4,5-트라이메톡시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00390
 492.2477
274 4-(피롤리딘-1-카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00391
 499.2718
275 4-(아이소뷰틸아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00392
 501.2862
276 3-(N-벤질아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00393
 535.2708
277 (4-아미노메틸페닐)보론산, 피나콜 에스터, HCl
Figure 112008042383877-PCT00394
 431.2430
실시예 278 내지 285
7:3 부피:부피(v:v) 클로로폼:메탄올(2mL)중 7-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-아민(18mg, 0.10밀리몰)의 용액을 시험관에 첨가하고, 용매를 진공 원심분리에 의해 제거하였다. 아래 표에 표시되는 보론산(0.11밀리몰) 및 n-프로판올(1.6mL)을 연속적으로 첨가하였다. 시험관을 질소로 퍼지시켰다. 아세트산팔라듐(II)(톨루엔중 4mg/mL 용액 150μL, 0.0026밀리몰), 2M 탄산나트륨 수용액(600μL), 탈이온수(63μL) 및 n-프로판올중 0.15몰% 트라이페닐포스핀의 용액(53μL, 0.0078밀리몰)을 연속적으로 첨가하였다. 시험관을 질소로 퍼지시키고 뚜껑을 닫은 다음, 모래 욕에서 80℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 아세트산팔라듐(II)(톨루엔중 4mg/mL 용액 150μL, 0.0026밀리몰)을 첨가하고 관을 추가로 4시간동안 가열하였다. 실시예 285의 경우에는, 빙초산(500μL), 트라이플루오로아세트산(500μL) 및 탈이온수(500μL)를 시험관에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 4시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실시예 53 내지 92의 방법에 따라 정제시켰다. 아래 표는 각 실시예에 사용된 시약, 생성된 화합물의 구조 및 단리된 트라이플루오로아세테이트 염의 실측된 정확한 질량을 보여준다.
Figure 112008042383877-PCT00395
실시예 시약 R 측정된 질량(M+H)
278 페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00396
 359.1869
279 피리딘-3-보론산
Figure 112008042383877-PCT00397
 360.1836
280 3-하이드록시페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00398
 375.1826
281 3-(N,N-다이메틸아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00399
 430.2254
282 3-(N-프로필아미노카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00400
 444.2399
283 3-(메틸설폰일아미노)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00401
 452.1773
284 3-(피롤리딘-1-카본일)페닐보론산
Figure 112008042383877-PCT00402
 456.2401
285 5-(3급-뷰틸다이메틸실란일옥시-메틸)피리딘-3-보론산
Figure 112008042383877-PCT00403
 390.1932
화합물 5
2-에톡시메틸-6,7-다이메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-아민
Figure 112008042383877-PCT00404
질소 분위기 하에서, 4-클로로-2-에톡시메틸-6,7-다이메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-아민(1.00g, 1당량)을 폼산암모늄(1.94g, 10.5당량), 메탄올(40mL) 및 에탄올(80mL)과 합하였다. 혼합물을 질소로 수분간 플러시시키고 탄소상 10% 팔라듐(1.00g)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 3시간동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 이를 셀라 이트 여과제 층을 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 5% 수산화나트륨(100mL)과 다이클로로메테인(100mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 다이클로로메테인(2×100mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(클로로폼중 3% 메탄올로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜, 서서히 응고되는 투명한 오일 0.52g을 제공하였다. 이 물질을 진공하에 40℃에서 16시간동안 건조시켜, 2-에톡시메틸-6,7-다이메틸-N-(테트라하이드로피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-아민 0.52g을 백색 고체로서 제공하였다. 융점 94-97℃.
Figure 112008042383877-PCT00405
분석. C16H24N4O2·0.50H2O에 대한 계산치: C, 61.32; H, 8.04; N, 17.88. 실측치: C, 60.92; H, 7.93; N, 17.75.
화합물 6
2-에톡시메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-아민
Figure 112008042383877-PCT00406
국제 특허 공개 WO 06/026760 호의 실시예 36에 기재된 바와 같이 2-에톡시 메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-아민을 제조하였다.
화합물 7
[1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-2-일]메탄올
Figure 112008042383877-PCT00407
질소 분위기 하에서, 삼브롬화붕소(다이클로로메테인중 1M 2.00mL, 2당량)를 다이클로로메테인(10mL)중 2-에톡시메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-아민(0.327g, 1당량)의 냉각된(빙수욕) 용액에 적가하였다. 반응물을 서서히 주위 온도로 가온시키고 하룻밤동안 교반하였다. 18시간 후, 물(2ml)을 적가함으로써 반응물을 급랭시키고, 메탄올(10mL)을 첨가하였다. 다이클로로메테인 및 메탄올을 감압하에 제거하여 수성 슬러리를 제공하였다. 메탄올중 암모니아의 용액(7M 10mL)을 첨가하고 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 실리카겔(3g)을 첨가하고 슬러리를 예비 HPLC 칼럼에 로딩한 후 클로로폼중 1 내지 30% CMA의 구배로 용리시켜 황색 고체를 제공하였다. 고체를 예비 HPLC(클로로폼중 1 내지 25% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔 40g)에 의해 정제시켜, 밝은 황색 고체 15mg을 제공하였다. 이 물질을 아세토나이트릴로부터 재결정화시켜, [1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-2-일]메탄올 5mg을 밝은 황색 결정으로서 제공하였다. 융점 203-205℃.
Figure 112008042383877-PCT00408
분석. C15H17N5O2에 대한 계산치: C, 60.19; H, 5.72; N, 23.40. 실측치: C, 59.91; H, 5.41; N, 23.05.
실시예 286
2-(에톡시메틸)-8-모폴린-4-일-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00409
질소 분위기 하에서, 8-브로모-2-에톡시메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(0.45g, 1.11밀리몰), 모폴린(0.12mL, 1.33밀리몰), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(35mg, 0.033밀리몰), (±)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(42mg, 0.0664밀리몰) 및 3급-뷰톡시화나트륨(0.15g, 1.55밀리몰)을 함유하는 바이알에 톨루엔(2.50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 통해 질소를 폭기시켰다. 바이알을 테플론 라이닝된 뚜껑으로 밀봉하고 80℃에서 20시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 클로로폼(2mL)으로 희석시킨 후 면 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 오렌지색 고체를 제공하였다. 고체를 예비 HPLC(클로로폼중 0 내지 25% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 회백색 고체를 제공하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트/헵테인으로부터 재결정화시켜, 2-에톡시메틸-8-(모폴린-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 178mg을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 167-170℃.
Figure 112008042383877-PCT00410
분석. C23H30N4O3에 대한 계산치: C, 67.29; H, 7.37; N, 13.65. 실측치: C, 67.46; H, 7.19; N, 13.78.
실시예 287
1-[2-(에톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]피롤리딘-2-온
Figure 112008042383877-PCT00411
질소 분위기 하에서, 8-브로모-2-에톡시메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(0.45g, 1.11밀리몰), 2-피롤리딘온(0.10mL, 1.33밀리몰), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(35mg, 0.033밀리몰), (±)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(42mg, 0.066밀리몰) 및 3급-뷰톡시화나트륨(0.15g, 1.55밀리몰)을 함유하는 바이알에 톨루엔(2.50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 통해 질소를 폭기시켰다. 바이알에 테플론 라이닝된 뚜껑을 닫고 80℃에서 20시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 클로로폼(2mL)으로 희석시킨 후 면 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 녹색 고체를 제공하였다. 고체를 예비 HPLC(클로로폼중 0 내지 25% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 회백색 고체를 제공하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트/헵테인으로부터 재결정화시켜, 1-[2-에톡시메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-일]피롤리딘-2-온 65mg을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 152-155℃.
Figure 112008042383877-PCT00412
분석. C23H28N4O3에 대한 계산치: C, 67.63; H, 6.91; N, 13.72. 실측치: C, 67.47; H, 6.87; N, 13.62.
실시예 288
2-프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00413
A부
N-(4-클로로퀴놀린-3-일)뷰티르아마이드(8.4g, 33.8밀리몰), O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(7.0g, 43.9밀리몰) 및 아이소프로판올(100mL)을 합친 다음 60℃에서 7시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키면 침전이 생성되었다. 상청액을 따라내었다. 침전을 다이클로로메테인(100mL)과 포화 탄산나트륨 수용액(50mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고 유기 층을 물(2×25mL)로 세척한 후 탄산칼륨 상에서 건조하고 여과한 후 감압하에 농축시켜, 1-벤질옥시-2-프로필-1H-이미다조-[4,5-c]퀴놀린 7.3g을 정치시 결정화되기 시작하는 어두운 색상의 오일로서 제공하였다.
B부
A부로부터의 물질(23밀리몰), 탄소상 10% 팔라듐(0.50g) 및 에탄올(90mL)의 혼합물을 수소 압력(30psi, 2.1×105Pa) 하에 3시간동안 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과제 층을 통해 여과하였다. 여액을 다이클로로메테인(25mL)으로 희석시키면 침전이 생성되었다. 침전을 여과에 의해 단리하여, 2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-올 1.6g을 제공하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 추가의 생성물을 수득하였다.
C부
2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-올(0.4g, 1.8밀리몰), 4-클로로테트라하이드로피란(0.4g, 3.3밀리몰) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.4g, 2.6밀리몰)을 압력 용기에서 합쳤다. 용기를 밀봉한 후 120℃의 오븐에서 22시간동안 가열하였다. 반응을 더 큰 규모(×8)로 반복하였다. 소규모 반응 혼합물과 대규모 반응 혼합물을 합치고 다이클로로메테인(150mL)과 포화 탄산나트륨 수용액(25mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고 물(3×25mL)로 세척한 다음, 탄산칼륨 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜, 조질 생성물 4.8g을 갈색 오일로서 제공하였다. 이 물질을 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인 1리터당 수산화암모늄 5mL를 함유하는 다이클로로메테인중 5% 메탄올로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜, 2-프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 0.98g을 황색 오일로서 제공하였다. HRMS (ESI) C18H21N3O2+H+에 대한 계산치: 312.1712, 실측치 312.1712.
실시예 289
2-(에톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-6-올
Figure 112008042383877-PCT00414
아세트산중 45% HBr(10mL)중 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조된 6-(벤질 옥시)-2-(에톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(407mg, 0.943밀리몰)의 용액을 65℃에서 1.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 50% 수산화나트륨 수용액으로 pH 7까지 서서히 조정하였다. 담갈색 침전을 여과에 의해 단리하고 세척 및 건조시켰다. 고체를 비등하는 헥세인/에틸 아세테이트(15mL)로부터 재결정화시켜, 2-(에톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-6-올 117mg을 회색 침상 결정으로서 제공하였다. 융점 173-177℃. 분석. C19H23N3O3·0.20H2O에 대한 계산치: C, 66.15; H, 6.84; N, 12.18. 실측치: C, 66.13; H, 6.84; N, 12.02.
실시예 290
2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-올
Figure 112008042383877-PCT00415
파르 장치를 사용하여 7-(벤질옥시)-2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(1.00g, 2.32밀리몰, 실시예 51에 기재되어 있는 바와 같이 제조됨), 탄소상 10% 수산화팔라듐(0.1g) 및 에탄올(20mL)의 혼합물을 18시간동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 여과제를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 오일을 예비 HPLC(클로로폼중 0 내지 35% CMA로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜, 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 비등하는 아세토나이트릴(20mL)에 현탁시키고 여과하고 차가운 아세토나이트릴로 세척한 후 건조시켜, 2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-올 0.429g을 백색 침상 결정으로서 제공하였다. 융점 242-245℃. 분석. C19H23N3O3에 대한 계산치: C, 66.84; H, 6.79; N, 12.31. 실측치: C, 66.72; H, 6.68; N, 12.22.
실시예 291 내지 293
2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-올(0.75g, 2.2밀리몰, 실시예 290에 기재된 바와 같이 제조됨), 탄산세슘(3.59g, 11밀리몰) 및 DMF(20mL)의 혼합물을 75℃에서 30분간 가열하였다. 아래 표로부터의 시약(2.75밀리몰)을 혼합물에 첨가하고, 이를 17 내지 23시간동안 가열하였다. DMF를 감압하에 65℃에서 제거하였다. 잔류물을 클로로폼(100mL)과 물(100mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조질 오일을 예비 HPLC(클로로폼중 10 내지 35% CMA로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 담황색 고체를 수득하였다. 고체를 에탄올(10mL)에 용해시키고 에탄올중 무수 염화수소(3.0M, 약 5mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 담황색 고체를 차가운 에탄올(약 15mL)에 현탁시켰다. 고체를 여과에 의해 단리하고 차가운 에탄올로 세척한 다음 건조시켜, 하기 표에 도시된 구조의 하이드로클로라이드 염을 제공하였다.
Figure 112008042383877-PCT00416
실시예 시약 R
291
Figure 112008042383877-PCT00417
Figure 112008042383877-PCT00418
292
Figure 112008042383877-PCT00419
Figure 112008042383877-PCT00420
293
Figure 112008042383877-PCT00421
Figure 112008042383877-PCT00422
실시예 291: 2-(2-메톡시에틸)-7-(2-모폴린-4-일에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 576mg을 베이지색 침상 결정으로서 단리하였다. 융점 220-224℃. 분석. C25H34N4O4·2.40HCl에 대한 계산치: C, 55.39; H, 6.77; N, 10.34. 실측치: C, 55.41; H, 6.97; N, 10.19.
실시예 292: 2-(2-메톡시에틸)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 273mg을 갈색 침상 결정으로서 단리하였다. 융점 205-209℃. 분석. C26H36N4O3·3.25HCl에 대한 계산치: C, 54.68; H, 6.93; N, 9.81. 실측치: C, 54.68; H, 6.84; N, 9.66.
실시예 293: 2-(2-메톡시에틸)-7-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 401mg을 갈색 침상 결정으로서 단리하였다. 융점 205-209℃. 분석. C26H36N4O3·3.25HCl에 대한 계산치: C, 54.68; H, 6.93; N, 9.81. 실측치: C, 54.68; H, 6.84; N, 9.66.
실시예 294
1-(사이클로헵틸메틸)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00423
사이클로헵틸 사이아나이드(3.00mL, 22.5밀리몰), 탄소상 10% 팔라듐(0.42g) 및 에탄올(45mL)중 3M 염화수소의 혼합물을 파르 장치 상에서 하룻밤동안 수소화시켰다. 산화백금(0.10g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어 이를 파르 장치 상에서 4시간동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과제를 통해 여과하고 에탄올로 후속 세정하였다. 여액을 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 다이에틸 에터(50mL)로 처리하였다. 백색 고체를 여과에 의해 단리하고 건조시켜, 1-사이클로헵틸메탄아민 하이드로클로라이드 1.57g을 제공하였다.
A부에서 (S)-(+)-테트라하이드로퓨르퓨릴아민 대신 1-사이클로헵틸메탄아민 하이드로클로라이드를 사용하고, B부에서 촉매로서 탄소상 팔라듐(10% w/w)을, 또한 용매로서 메탄올/아세토나이트릴을 사용하여, 실시예 27의 일반적인 방법에 따라, 1-(사이클로헵틸메틸)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제조하였다. 조질 생성물을 예비 HPLC(클로로폼중 1 내지 15% CMA의 구배로 용리되는 실리카겔)에 의해 정제시켜 황색 오일을 제공하였다. 오일을 메탄올/클로로폼에 용해시키고 활성탄 약 0.25g으로 2시간동안 처리하였다. 혼합물을 셀라이트 여과제를 통해 여과하고 여액을 농축 및 건조시켜, 1-(사이클로헵틸메틸)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 황색 오일로서 수득하였다. 분석. C21H27N3O·0.2CH4O 에 대한 계산치: C, 74.05; H, 8.15; N, 12.22. 실측치: C, 73.84; H, 8.13; N, 12.17.
실시예 295 내지 320
8-브로모-2-에톡시메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예 6에 기재된 바와 같이 제조됨)(40mg, 0.10밀리몰), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(5.6mg, 0.06당량) 및 (+/-)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(7.6mg, 0.12당량)을 함유하는 톨루엔 용액(250μL)을, THF중 1M 3급-뷰톡시화칼륨(150μL) 및 아래 표에 나열된 시약중 하나(1.5당량)를 함유하는 시험관에 첨가하였다. 시험관을 질소로 퍼지시키고 뚜껑을 닫은 후 모래 욕에서 80℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 용매를 진공 원심분리기 상에서 제거하고 생성물을 실시예 53 내지 92에서 상기 기재된 바와 같이 정제하였다. 하기 표는 각 실시예에 사용된 시약, 생성된 화합물의 구조, 및 단리된 트라이플루오로아세테이트 염의 실측된 정확한 질량을 보여준다.
Figure 112008042383877-PCT00424
실시예 시약 R 측정된 질량(M+H)
295 아세트아마이드
Figure 112008042383877-PCT00425
 383.2085
296 2-피롤리돈
Figure 112008042383877-PCT00426
 409.2206
297 사이클로프로페인카복스아마이드
Figure 112008042383877-PCT00427
 409.2233
298 모폴린
Figure 112008042383877-PCT00428
 411.2355
299 1,1-다이메틸우레아
Figure 112008042383877-PCT00429
 412.2338
300 N,N-다이메틸에틸렌다이아민
Figure 112008042383877-PCT00430
 412.2702
301 3-메톡시프로필아민
Figure 112008042383877-PCT00431
 413.2518
302 1-메틸-2-이미다졸리딘온
Figure 112008042383877-PCT00432
 424.2321
303 1-메틸피페라진
Figure 112008042383877-PCT00433
 424.2677
304 테트라하이드로퓨르퓨릴아민
Figure 112008042383877-PCT00434
 425.2547
305 2-(아미노에틸)피리딘
Figure 112008042383877-PCT00435
 432.2416
306 3-피콜릴아민
Figure 112008042383877-PCT00436
 432.2394
307 4-피콜릴아민
Figure 112008042383877-PCT00437
 432.2442
308 3,5-다이메틸피페리딘
Figure 112008042383877-PCT00438
 437.2884
309 아미노메틸사이클로헥세인
Figure 112008042383877-PCT00439
 437.2878
310 2,6-다이메틸모폴린
Figure 112008042383877-PCT00440
 439.2697
311 4-(하이드록시메틸)피페리딘
Figure 112008042383877-PCT00441
 439.2683
312 (R)-(+)-1-페닐에틸아민
Figure 112008042383877-PCT00442
 445.2570
313 (S)-(-)-1-페닐에틸아민
Figure 112008042383877-PCT00443
 445.2570
314 1-카밤일피페리딘
Figure 112008042383877-PCT00444
 452.2629
315 1-(2-하이드록시에틸)-2-이미다졸리딘온
Figure 112008042383877-PCT00445
 454.2412
316 4-(2-아미노에틸)모폴린
Figure 112008042383877-PCT00446
 454.2796
317 N-(2-하이드록시에틸)피페라진
Figure 112008042383877-PCT00447
 454.2816
318 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00448
 457.2572
319 1,1-다이옥시도테트라하이드로티엔-3-일아민
Figure 112008042383877-PCT00449
 459.2025
320 4-페닐피페리딘
Figure 112008042383877-PCT00450
 485.2876
실시예 321 내지 350
7-브로모-2-에톡시메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예 129 내지 157에 기재된 바와 같이 제조됨)(40mg, 0.10밀리몰), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(3.3mg, 0.03당량) 및 (+/-)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(4.0mg, 0.06당량)을 함유하는 톨루엔 용액(250μL)을, THF중 1M 3급-뷰톡시화칼륨(150μL) 및 아래 표에 나열된 시약중 하 나(1.2당량)를 함유하는 시험관에 첨가하였다. 시험관을 질소로 퍼지시키고 뚜껑을 닫은 후 모래 욕에서 80℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(3.3mg, 0.03당량) 및 (+/-)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(4.0mg, 0.06당량)을 함유하는 톨루엔 용액(250μL)을 각각의 시험관에 첨가하였다. 시험관을 질소로 퍼지시키고 뚜껑을 닫은 후 모래 욕에서 80℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 용매를 진공 원심분리기 상에서 제거하고 생성물을 실시예 53 내지 92에서 상기 기재된 바와 같이 정제하였다. 하기 표는 각 실시예에 사용된 시약, 생성된 화합물의 구조, 및 단리된 트라이플루오로아세테이트 염의 실측된 정확한 질량을 보여준다.
Figure 112008042383877-PCT00451
실시예 시약 R 측정된 질량(M+H)
321 아세트아마이드
Figure 112008042383877-PCT00452
 383.2081
322 2-피롤리돈
Figure 112008042383877-PCT00453
 409.2197
323 사이클로프로페인카복스아마이드
Figure 112008042383877-PCT00454
 409.2232
324 모폴린
Figure 112008042383877-PCT00455
 411.2372
325 N,N-다이메틸에틸렌다이아민
Figure 112008042383877-PCT00456
 412.2680
326 3-메톡시프로필아민
Figure 112008042383877-PCT00457
 413.2531
327 사이클로헥실아민
Figure 112008042383877-PCT00458
 423.2738
328 1-메틸-2-이미다졸리딘온
Figure 112008042383877-PCT00459
 424.2351
329 1-메틸피페라진
Figure 112008042383877-PCT00460
 424.2695
330 테트라하이드로퓨르퓨릴아민
Figure 112008042383877-PCT00461
 425.2585
331 벤질아민
Figure 112008042383877-PCT00462
 431.2417
332 N-메틸아닐린
Figure 112008042383877-PCT00463
 431.2426
333 2-(아미노메틸)피리딘
Figure 112008042383877-PCT00464
 432.2358
334 3-피콜릴아민
Figure 112008042383877-PCT00465
 432.2364
335 4-피콜릴아민
Figure 112008042383877-PCT00466
 432.2362
336 아미노메틸사이클로헥세인
Figure 112008042383877-PCT00467
 437.2911
337 N-메틸사이클로헥실아민
Figure 112008042383877-PCT00468
 437.2877
338 2,6-다이메틸모폴린
Figure 112008042383877-PCT00469
 439.2698
339 4-(하이드록시메틸)피페리딘
Figure 112008042383877-PCT00470
 439.2688
340 벤즈아마이드
Figure 112008042383877-PCT00471
 445.2212
341 (R)-(+)-1-페닐에틸아민
Figure 112008042383877-PCT00472
 445.2561
342 (S)-(-)-1-페닐에틸아민
Figure 112008042383877-PCT00473
 445.2571
343 1-아세틸피페라진
Figure 112008042383877-PCT00474
 452.2667
344 1-카밤일피페리딘
Figure 112008042383877-PCT00475
 452.2635
345 4-(2-아미노에틸)모폴린
Figure 112008042383877-PCT00476
 454.2778
346 N-(2-하이드록시에틸)피페라진
Figure 112008042383877-PCT00477
 454.2782
347 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00478
 457.2596
348 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
Figure 112008042383877-PCT00479
 457.2556
349 4-페닐피페리딘
Figure 112008042383877-PCT00480
 485.2935
350 1-페닐피페라진
Figure 112008042383877-PCT00481
 486.2866
실시예 351
5-{[2-(2-{[2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]옥시}에톡시)에틸]아미노}-5-옥소펜탄산
Figure 112008042383877-PCT00482
A부
테트라하이드로퓨란(40mL)중 2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-올(2.00g, 5.86밀리몰), 3급-뷰틸 2-(2-하이드록시에톡시)에틸카밤에이트(1.38g, 6.74밀리몰) 및 트라이페닐포스핀(1.77g, 6.74밀리몰)의 교반되는 용액을 질소 분위기하에 두고 0℃로 냉각시켰다. 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(1.3mL, 6.74밀리몰)를 주사기를 통해 5분간에 걸 쳐 적가하였다. 생성된 용액을 주위 온도로 가온시키고 하룻밤동안 교반하였다. 26시간 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 호라이즌 HPFC 시스템(실리카 카트리지, 0 내지 35% CMA-80/클로로폼으로 용리시킴)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 감압하에 농축시켜, 3급-뷰틸 2-(2-{[2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]옥시}에톡시)에틸카밤에이트 2.77g을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
B부
에탄올중 3M HCl(5.1mL, 15.2밀리몰)을 에탄올(25mL)중 3급-뷰틸 2-(2-{[2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]옥시}에톡시)에틸카밤에이트(2.67g, 5.05밀리몰)의 교반되는 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 환류 온도에서 2시간동안 교반하고 주위 온도로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켜 2-(2-{[2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]옥시}에톡시)에탄아민 하이드로클로라이드 2.54g을 갈색 발포체로서 수득하였다.
C부
주위 온도에서 피리딘(2mL)중 2-(2-{[2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]옥시}에톡시)에탄아민 하이드로클로라이드(0.50g, 0.997밀리몰)의 교반되는 용액에 글루타르산 무수물(0.14g, 1.20밀리몰)을 첨가하였다. 18시간 후, 용액을 감압하에 농축시키고 생성된 잔류 물을 물(10mL)에 용해시켰다. 1M 탄산나트륨(수용액)으로 pH를 10으로 조정하고 혼합물을 분별 깔때기에 옮겨 넣었다. 수성 층을 다이클로로메테인(1×20mL) 및 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하고 유기 층을 폐기하였다. 6M HCl(수용액)로 수성 층의 pH를 4로 조정하고 다이클로로메테인(2×30mL) 및 에틸 아세테이트(1×30mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과한 후 감압하에 농축시켜, 5-{[2-(2-{[2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]옥시}에톡시)에틸]아미노}-5-옥소펜탄산 332mg을 황갈색 발포체로서 수득하였다. 분석. C28H38N4O7·0.8H2O에 대한 계산치: C, 60.37; H, 7.17; N, 10.06. 실측치: C, 60.49; H, 6.96; N, 9.77.
실시예 352
3-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-일)-N-[2-(2-{[2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]옥시}에톡시)에틸]프로판아마이드
Figure 112008042383877-PCT00483
주위 온도에서 다이클로로메테인(6mL)중 2-(2-{[2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]옥시}에톡시)에탄아민(0.229g, 0.534밀리몰)의 교반되는 용액에 1-{3-[(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)옥 시]-3-옥소프로필}-1H-피롤-2,5-다이온(0.156g, 0.588밀리몰)을 첨가하였다. 21시간 후, 용액을 2mm 실리카겔 플레이트 상으로 직접 로딩하고 래디얼(radial) 크로마토그래피(다이클로로메테인중 5% 메탄올로 용리됨)에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 농축시켜, 3-(2,5-다이옥소-2,5-다이하이드로-1H-피롤-1-일)-N-[2-(2-{[2-(2-메톡시에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]옥시}에톡시)에틸]프로판아마이드 200mg을 밝은 황색 발포체로서 수득하였다. 분석. C30H37N5O7·H2O에 대한 계산치: C, 60.29; H, 6.58; N, 11.72. 실측치: C, 59.94; H, 6.73; N, 12.03.
실시예 353
3-[2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]-N,N-다이메틸프로판아마이드
Figure 112008042383877-PCT00484
A부
교반 막대가 설치된, 벽이 두꺼운 유리 용기에, N,N-다이메틸폼아마이드(10mL)중 7-브로모-2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(0.56g, 1.5밀리몰)의 따뜻한 용액을 채워넣었다. 이 용액에 N,N-다이메틸폼아마이드(5mL)중 아세트산팔라듐(0.1당량, 37mg, 0.15밀리몰) 및 트라이-오르토-톨릴포스핀(0.2당량, 91mg, 0.3밀리몰)의 용액; 트라이에틸아민(3.0당량, 0.6mL); 및 N,N-다이메틸폼아마이드(2mL)중 N,N-다이메틸아크릴아마이드(1.2당량, 178mg, 1.8밀리몰)의 용액을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지시키고 용기를 밀봉한 다음, 8시간동안 120℃로 가열하였다. 반응 용기를 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에 옮겨 넣고 감압하에 건조할 때까지 농축시켰다. 잔류물을 물 및 10% NaOH로 처리하여 pH를 12로 조정하였다. 이어, 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 분획을 합치고 건조시키고(MgSO4) 건조할 때까지 농축시켰다. 호라이즌 HPFC 시스템(실리카 카트리지, 0 내지 15% CMA/클로로폼)으로, 이어 아세토나이트릴로부터의 재결정화에 의해, 잔류물을 정제시켜 (2E)-3-[2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]-N,N-다이메틸프로프-2-엔아마이드 0.54g을 백색 결정질 고체로서 제공하였다. 융점 235-237℃. MS (APCI) m/z 393 (M+H)+; 분석. C23H28N4O2에 대한 계산치: C, 70.38; H, 7.19; N, 14.27. 실측치: C, 70.29; H, 7.12; N, 14.28.
B부
에탄올(5mL)로 습윤된 탄소상 10% 팔라듐(0.1g) 및 메탄올(250mL)중 (2E)-3-[2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]-N,N-다이메틸프로프-2-엔아마이드(0.5g, 1.27밀리몰)의 용액을 유리 파르 병(500mL)에 채워넣었다. 용기를 파르 장치 상에 두고 배기시킨 다음 수소(약 50psi)를 채워넣었다. 혼합물을 주위 온도에서 24시간동안 흔들고 HPLC/질량 분광 법에 의해 완결되었는지를 모니터링하였다. 반응물에 추가의 촉매 및 수소를 채우고 주위 온도에서 추가로 24시간동안 유지시켰다. 0.2마이크론 PTFE 막 필터를 통해 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 건조할 때까지 농축시켰다. 호라이즌 HPFC 시스템(실리카 카트리지, 0-10% CMA/클로로폼)을 이용하여, 이어 아세토나이트릴로부터의 재결정화에 의해 정제시켜, 3-[2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]-N,N-다이메틸프로판아마이드 0.16g을 백색 결정질 고체로서 제공하였다. 176-178℃. MS (APCI) m/z 395 (M+H)+; 분석. C23H30N4O2에 대한 계산치: C, 70.02; H, 7.66; N, 14.20. 실측치: C, 69.83; H, 7.62; N, 14.26.
실시예 354
3-[2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]프로판산
Figure 112008042383877-PCT00485
A부
교반 막대가 설치된, 벽이 두꺼운 유리 용기에, N,N-다이메틸폼아마이드(70mL)중 7-브로모-2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(3.7g, 10.0밀리몰)의 따뜻한 용액을 채워넣었다. 이 용액에 N,N-다이메틸폼아마이드(10mL)중 아세트산팔라듐(224mg, 1.0밀리몰) 및 트라이-오르토- 톨릴포스핀(608mg, 2.0밀리몰)의 용액; 트라이에틸아민(4.2mL, 30.0밀리몰); 및 N,N-다이메틸폼아마이드(2mL)중 에틸 아크릴레이트(1.2g, 12.0밀리몰)의 용액을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지시키고 용기를 밀봉한 다음, 8시간동안 120℃로 가열하였다. 반응 용기를 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크에 옮겨 넣고 감압하에 건조할 때까지 농축시켰다. 생성된 고체를 다이클로로메테인(150mL)에 용해시키고 포화 탄산칼륨 용액으로 세척하였다. 분획을 분리하였다. 유기 분획을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 호라이즌 HPFC 시스템(실리카 카트리지, 0 내지 12% CMA/클로로폼)을 이용하여, 이어 아세토나이트릴로부터의 재결정화에 의해 정제시켜, 에틸 (2E)-3-[2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]프로프-2-에노에이트 2.5g을 백색 고체로서 제공하였다. 융점 210-212℃. MS (APCI) m/z 394 (M+H)+; 분석. C23H27N3O3에 대한 계산치: C, 70.21; H, 6.92; N, 10.68. 실측치: C, 70.19; H, 6.93; N, 10.67.
B부
에탄올(5mL)로 습윤된 탄소상 10% 팔라듐(0.25g) 및 메탄올(250mL)중 에틸 (2E)-3-[2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]프로프-2-에노에이트(2.4g, 6.1밀리몰)의 슬러리를 유리 파르 병(500mL)에 채워넣었다. 용기를 파르 장치 상에 두고 배기시킨 다음 수소(약 50psi)를 채워넣었다. 혼합물을 주위 온도에서 48시간동안 흔들었다. HPLC/질량 분광법에 의해 반 응을 모니터링한 결과 완결된 것을 확인하였다. 0.2마이크론 PTFE 막 필터를 통해 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 건조할 때까지 농축시켰다. 호라이즌 HPFC 시스템(실리카 카트리지, 0-11% CMA/클로로폼)을 이용하여, 이어 60:30 헥세인/에틸 아세테이트(30mL)로부터의 재결정화에 의해 정제시켜, 에틸 3-[2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]프로파노에이트 1.9g을 백색 결정질 고체로서 제공하였다. 융점 113-115℃. MS (APCI) m/z 396 (M+H)+; 분석. C23H29N3O3·0.75H2O에 대한 계산치: C, 67.54; H, 7.52; N, 10.27. 실측치: C, 67.25; H, 7.67; N, 10.26.
C부
메탄올(3mL)중 에틸 3-[2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]프로파노에이트(1.8g)의 교반되는 용액에 클라이슨(Claisen's) 알칼리(5mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 18시간동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 열원으로부터 제거하고 시트르산으로 처리하여 pH를 5로 조정하였다. 혼합물을 감압하에 건조할 때까지 농축시켰다. 생성된 고체를 물에 넣고 포화 탄산칼륨 용액으로 pH 7로 중화시켰다. 백색 결정질 고체가 생성되었다. 결정질 고체를 진공 여과에 의해 수거하고 공기 건조시켜, 3-[2-에틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]프로판산 1.4g을 백색 고체로서 제공하였다. 융점 198-200℃. MS (APCI) m/z 398 (M+H)+; 분석. C21H25N3O3에 대한 계산치: C, 68.64; H, 6.86; N, 11.44. 실측치: C, 68.42; H, 6.67; N, 11.35.
예시적인 화합물 및 약학 조성물
상기 실시예에 기재된 것중 일부를 비롯한 특정한 예시적인 화합물은 하기 화학식(IIb, IIIa, IVb, Vb 또는 VIa) 및 하기 표에 기재되는 X'a 기 및 R2a 치환기를 가지며, 상기 표의 각 줄은 화학식(IIb, IIIa, IVb, Vb 또는 VIa)과 매치되어 치료 효과량의 본 발명의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용가능한 염), 또는 화합물(또는 그의 약학적으로 허용가능한 염)의 특정한 실시양태와 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 본 발명의 약학 조성물의 특정한 실시양태를 나타낸다.
Figure 112008042383877-PCT00486
Figure 112008042383877-PCT00487
Figure 112008042383877-PCT00488
Figure 112008042383877-PCT00489
Figure 112008042383877-PCT00490
X'a R2a
-NH- n-프로필
-NH- n-뷰틸
-NH- 메톡시메틸
-NH- 에톡시메틸
-NH- 2-메톡시에틸
-CH2- n-프로필
-CH2- n-뷰틸
-CH2- 메톡시메틸
-CH2- 에톡시메틸
-CH2- 2-메톡시에틸
상기 실시예에 기재된 것중 일부를 비롯한 특정한 예시적인 화합물은 하기 화학식(IIc) 및 하기 표에 기재되는 R2a 및 R3b 치환기를 가지며, 상기 표의 각 줄은 화학식(IIc)과 매치되어 본 발명의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용가능한 염)의 특정한 실시양태를 나타내며, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 효과량의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용가능한 염)은 본 발명의 약학 조성물의 특정한 실시양태이다.
Figure 112008042383877-PCT00491
R2a R3b
n-프로필 4-(아미노메틸)페닐
n-뷰틸 4-(아미노메틸)페닐
메톡시메틸 4-(아미노메틸)페닐
에톡시메틸 4-(아미노메틸)페닐
2-메톡시에틸 4-(아미노메틸)페닐
n-프로필 3-(메틸설폰일아미노)페닐
n-뷰틸 3-(메틸설폰일아미노)페닐
메톡시메틸 3-(메틸설폰일아미노)페닐
에톡시메틸 3-(메틸설폰일아미노)페닐
2-메톡시에틸 3-(메틸설폰일아미노)페닐
n-프로필 2-하이드록시페닐
n-뷰틸 2-하이드록시페닐
메톡시메틸 2-하이드록시페닐
에톡시메틸 2-하이드록시페닐
2-메톡시에틸 2-하이드록시페닐
n-프로필 3-하이드록시페닐
n-뷰틸 3-하이드록시페닐
메톡시메틸 3-하이드록시페닐
에톡시메틸 3-하이드록시페닐
2-메톡시에틸 3-하이드록시페닐
n-프로필 4-하이드록시페닐
n-뷰틸 4-하이드록시페닐
메톡시메틸 4-하이드록시페닐
에톡시메틸 4-하이드록시페닐
2-메톡시에틸 4-하이드록시페닐
n-프로필 2-(하이드록시메틸)페닐
n-뷰틸 2-(하이드록시메틸)페닐
메톡시메틸 2-(하이드록시메틸)페닐
에톡시메틸 2-(하이드록시메틸)페닐
2-메톡시에틸 2-(하이드록시메틸)페닐
n-프로필 3-(하이드록시메틸)페닐
n-뷰틸 3-(하이드록시메틸)페닐
메톡시메틸 3-(하이드록시메틸)페닐
에톡시메틸 3-(하이드록시메틸)페닐
2-메톡시에틸 3-(하이드록시메틸)페닐
n-프로필 4-(하이드록시메틸)페닐
n-뷰틸 4-(하이드록시메틸)페닐
메톡시메틸 4-(하이드록시메틸)페닐
에톡시메틸 4-(하이드록시메틸)페닐
2-메톡시에틸 4-(하이드록시메틸)페닐
n-프로필 피리딘-3-일
n-뷰틸 피리딘-3-일
메톡시메틸 피리딘-3-일
에톡시메틸 피리딘-3-일
2-메톡시에틸 피리딘-3-일
n-프로필 피리딘-4-일
n-뷰틸 피리딘-4-일
메톡시메틸 피리딘-4-일
에톡시메틸 피리딘-4-일
2-메톡시에틸 피리딘-4-일
n-프로필 (사이클로프로필메틸)아미노
n-뷰틸 (사이클로프로필메틸)아미노
메톡시메틸 (사이클로프로필메틸)아미노
에톡시메틸 (사이클로프로필메틸)아미노
2-메톡시에틸 (사이클로프로필메틸)아미노
n-프로필
Figure 112008042383877-PCT00492
n-뷰틸
Figure 112008042383877-PCT00493
메톡시메틸
Figure 112008042383877-PCT00494
에톡시메틸
Figure 112008042383877-PCT00495
2-메톡시에틸
Figure 112008042383877-PCT00496
n-프로필
Figure 112008042383877-PCT00497
n-뷰틸
Figure 112008042383877-PCT00498
메톡시메틸
Figure 112008042383877-PCT00499
에톡시메틸
Figure 112008042383877-PCT00500
2-메톡시에틸
Figure 112008042383877-PCT00501
n-프로필
Figure 112008042383877-PCT00502
n-뷰틸
Figure 112008042383877-PCT00503
메톡시메틸
Figure 112008042383877-PCT00504
에톡시메틸
Figure 112008042383877-PCT00505
2-메톡시에틸
Figure 112008042383877-PCT00506
상기 실시예에 기재된 것중 일부를 비롯한 특정한 예시적인 화합물은 하기 화학식(IId) 및 하기 표에 기재되는 R2b 및 R3c 치환기를 가지며, 상기 표의 각 줄은 화학식(IId)과 매치되어 본 발명의 화합물의 특정한 실시양태를 나타내고, 약학적 으로 허용가능한 담체와 함께 치료 효과량의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용가능한 염)은 본 발명의 약학 조성물의 특정한 실시양태이다.
Figure 112008042383877-PCT00507
R2b R3c
n-뷰틸 4-(아미노메틸)페닐
2-메톡시에틸 4-(아미노메틸)페닐
n-뷰틸 3-(메틸설폰일아미노)페닐
2-메톡시에틸 3-(메틸설폰일아미노)페닐
n-뷰틸 2-하이드록시페닐
2-메톡시에틸 2-하이드록시페닐
n-뷰틸 3-하이드록시페닐
2-메톡시에틸 3-하이드록시페닐
n-뷰틸 4-하이드록시페닐
2-메톡시에틸 4-하이드록시페닐
n-뷰틸 2-(하이드록시메틸)페닐
2-메톡시에틸 2-(하이드록시메틸)페닐
n-뷰틸 3-(하이드록시메틸)페닐
2-메톡시에틸 3-(하이드록시메틸)페닐
n-뷰틸 4-(하이드록시메틸)페닐
2-메톡시에틸 4-(하이드록시메틸)페닐
n-뷰틸 피리딘-3-일
2-메톡시에틸 피리딘-3-일
n-뷰틸 피리딘-4-일
2-메톡시에틸 피리딘-4-일
본원에 기재된 화합물은 아래 기재되는 방법중 하나를 이용하여 시험할 때 인간 세포에서 인터페론 α 및/또는 종양 괴사인자 α의 생성을 유도함으로써 사이토카인 생합성을 조절하는 것으로 밝혀졌다.
인간 세포에서의 사이토카인 유도
시험관내 인간 혈액 세포 시스템을 사용하여 사이토카인 유도를 평가한다. 활성은 테스터맨(Testerman) 등의 문헌["Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (1995년 9월)]에 기재되어 있는 바와 같이 배지 내로 분비된 인터페론(α) 및 종양 괴사 인자(α)(각각 IFN-α 및 TNF-α)의 측정치에 기초한다.
배양을 위한 혈액 세포 준비
진공 채혈관 내로의 정맥 천자 또는 EDTA를 함유하는 주사기에 의해 건강한 인간 공여자로부터 전혈을 채취한다. 히스토파크(HISTOPAQUE)-1077[미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma)] 또는 피콜-파크 플러스(Ficoll-Paque Plus)[뉴저지주 피스카타웨이 소재의 애머샴 바이오사이언시즈(Amersham Biosciences)]를 사용하는 밀도 구배 원심분리에 의해 전혈로부터 말초혈액 단핵 세포(PBMC)를 분리한다. 혈액을 덜베코(Dulbecco's) 포스페이트 완충된 염수(DPBS) 또는 행크(Hank's) 평형화된 염 용액(HBSS)으로 1:1 희석시킨다. 다르게는, 밀도 구배 매질을 함유하는 아큐스핀(Accuspin)(시그마) 또는 류코셉(LeucoSep)[플로리다주 롱우드 소재의 그레이너 바이오-원, 인코포레이티드(Greiner Bio-One, Inc.)] 원심분리 프릿(frit) 관에 전혈을 위치시킨다. PBMC 층을 수거하고 DPBS 또는 HBSS로 2회 세척한 후, RPMI 완전 배지에 4×106개 세포/mL로 재현탁시킨다. 시험 화합물을 함유하는 동일 부피의 RPMI 완전 배지를 함유하는 편평한 바닥의 96개 웰 멸균 조직 배양 플레이트에 PBMC 현탁액을 첨가한다.
화합물 준비
화합물을 다이메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시킨다. DMSO 농도는 배양 웰에 첨가하기 위하여 1%의 최종 농도를 초과해서는 안된다. 화합물은 통상적으로 30 내지 0.014μM의 농도에서 시험한다. 대조용은 배지만을 갖는 세포 샘플, DMSO만을 갖는(화합물을 갖지 않음) 세포 샘플 및 참조 화합물을 갖는 세포 샘플을 포함한다.
배양
RPMI 완전 배지를 함유하는 제 1 웰에 시험 화합물의 용액을 60μM로 첨가하고 웰에서 연속적으로 3배씩 희석시킨다. 이어, 이 웰에 PBMC 현탁액을 동일 부피로 첨가하여 시험 화합물 농도를 목적하는 범위(통상 30 내지 0.014μM)로 만든다. PBMC 현탁액의 최종 농도는 2×106개 세포/mL이다. 플레이트를 멸균 플라스틱 뚜껑으로 덮고 온화하게 혼합한 다음 5% 이산화탄소 분위기에서 37℃에서 18 내지 24시간동안 배양한다.
분리
배양한 후, 플레이트를 4℃에서 1000rpm(약 200×g)에서 10분간 원심분리시킨다. 무세포 배양 상청액을 제거하고 멸균 폴리프로필렌 관에 옮겨 넣는다. 샘플을 분석할 때까지 -30 내지 -70℃에서 유지시킨다. 샘플을 IFN-α에 대해서는 ELISA에 의해, 또한 TNF-α에 대해서는 IGEN/BioVeris 분석법에 의해 분석한다.
인터페론(α) 및 종양 괴사 인자(α) 분석
뉴저지주 피스카타웨이 소재의 피비엘 바이오메디칼 래보러토리즈(PBL Biomedical Laboratories) 제품인 인간 다중-아유형 비색 샌드위치 ELISA(카탈로그 번호 41105)로 IFN-α 농도를 결정한다.
오리젠(ORIGEN) M-씨리즈 면역 분석법에 의해 TNF-α 농도를 결정하고, 메릴랜드주 게이터스버그 소재의 바이오베리스 코포레이션(BioVeris Corporation)[이전에는 이젠 인터내셔널(IGEN International)로 알려져 있었음] 제품인 이젠(IGEN) M-8 분석기 상에서 판독한다. 면역 분석법에서는 캘리포니아주 카마릴로 소재의 바이오쏘스 인터내셔널(Biosource International) 제품인 인간 TNF-α 포획 및 검출 항체 쌍(카탈로그 번호 AHC3419 및 AHC3712)을 사용한다.
분석 데이터 및 분석법
전체적으로, 분석의 데이터 출력치는 화합물 농도(x-축)의 함수로서의 TNF-α 및 IFN-α의 농도 값(y-축)으로 이루어진다.
데이터 분석에는 두 단계가 있다. 먼저, 평균 DMSO(DMSO 대조용 웰) 또는 실험 기본값(통상 IFN-α의 경우 20pg/mL, TNF-α의 경우 40pg/mL)중 더 큰 것을 각각의 판독치로부터 뺀다. 기본값을 뺌으로써 임의의 음의 값이 나오는 경우에는, 판독치를 "*"로 보고하는데, 이는 신뢰성 있게 검출될 수 없음을 표시한다. 후속 계산 및 통계에서, "*"는 0으로 취급된다. 두번째로는, 기본값을 뺀 모든 값을 단일 조정비와 곱하여 실험간 가변성을 감소시킨다. 조정비는 과거 61개의 실험(조정되지 않은 판독치)에 기초한 참조 화합물의 예상되는 면적으로 나눈 새로운 실험에서의 참조 화합물의 면적이다. 이는 투여량-반응 곡선의 형상을 변화시키지 않으면서 새로운 데이터에 대한 판독치(y-축)의 크기를 조정한다. 사용된 참조 화합물은 2-[4-아미노-2-에톡시메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-α,α-다이메틸-1H-이미 다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에탄올 수화물(미국 특허 제 5,352,784 호; 실시예 91)이고, 예상되는 면적은 과거 61개의 실험으로부터의 중간 투여량 값의 합이다.
주어진 실험 및 화합물에 대한 기준값을 빼고 참조-조정된 결과에 기초하여 최소 유효 농도를 계산한다. 최소 유효 농도(μ몰)는 시험된 사이토카인에 있어서 고정된 사이토카인 농도(통상적으로, IFN-α의 경우 20pg/mL, TNF-α의 경우 40pg/mL)에 걸쳐 반응을 유도하는 시험된 화합물의 최저 농도이다. 최대 반응은 투여량-반응 곡선에서 생성되는 사이토카인의 최대 양(pg/mL)이다.
인간 세포에서의 사이토카인 유도(높은 처리량 선별)
상기 기재된 인간 세포에서의 사이토카인 유도 시험 방법을 높은 처리량 선별을 위해 다음과 같이 변형시켰다.
배양을 위한 혈액 세포 준비
진공 채혈관 내로의 정맥 천자 또는 EDTA를 함유하는 주사기에 의해 건강한 인간 공여자로부터 전혈을 채취한다. 히스토파크-1077(미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마) 또는 피콜-파크 플러스(뉴저지주 피스카타웨이 소재의 애머샴 바이오사이언시즈)를 사용하는 밀도 구배 원심분리에 의해 전혈로부터 말초혈액 단핵 세포(PBMC)를 분리한다. 밀도 구배 매질을 함유하는 아큐스핀(시그마) 또는 류코셉(플로리다주 롱우드 소재의 그레이너 바이오-원, 인코포레이티드) 원심분리 프릿 관에 전혈을 위치시킨다. PBMC 층을 수거하고 DPBS 또는 HBSS로 2회 세척한 후, RPMI 완전 배지에 4×106개 세포/mL로 재현탁시킨다(최종 세포 농도의 2배). 편평 한 바닥의 96개 웰 멸균 조직 배양 플레이트에 PBMC 현탁액을 첨가한다.
화합물 준비
화합물을 다이메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시킨다. 화합물은 통상적으로 30 내지 0.014μM의 농도에서 시험한다. 대조용은 각 플레이트 상에 배지만을 갖는 세포 샘플, DMSO만을 갖는(화합물을 갖지 않음) 세포 샘플 및 참조 화합물인 2-[4-아미노-2-에톡시메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-α,α-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에탄올 수화물(미국 특허 제 5,352,784 호; 실시예 91)을 갖는 샘플을 포함한다. 시험 화합물의 용액을 투여 플레이트의 첫번째 웰에 7.5mM로 첨가하고 DMSO중 7개의 후속 농도를 위해 연속적으로 3배씩 희석시킨다. 이어, 최종 시험되는 농도 범위보다 2배 더 높은 최종 화합물 농도(60 내지 0.028μM)에 도달하기 위하여, RPMI 완전 배지를 시험 화합물 희석액에 첨가한다.
배양
이어, PBMC 현탁액을 함유하는 웰에 화합물 용액을 첨가하여 시험 화합물 농도를 목적하는 범위(통상 30 내지 0.014μM)로 만들고, DMSO 농도를 0.4%로 만든다. PBMC 현탁액의 최종 농도는 2×106개 세포/mL이다. 플레이트를 멸균 플라스틱 뚜껑으로 덮고 온화하게 혼합한 다음 5% 이산화탄소 분위기에서 37℃에서 18 내지 24시간동안 배양한다.
분리
배양한 후, 플레이트를 4℃에서 1000rpm(약 200g)에서 10분간 원심분리시킨 다. 4-플렉스 휴먼 패널(Human Panel) MSD 멀티-스팟(MULTI-SPOT) 96개-웰 플레이트를 메소스케일 디스커버리, 인코포레이티드(MesoScale Discovery, Inc.)(메릴랜드주 게이터스버그 소재의 엠에스디) 제품인 적절한 포획 항체로 미리 코팅한다. 무세포 배양 상청액을 제거하고 엠에스디 플레이트에 옮겨 넣는다. 전형적으로는 새로운 샘플을 시험하지만, 이들을 분석할 때까지 -30 내지 -70℃에서 유지시킬 수도 있다.
인터페론-α 및 종양 괴사 인자-α 분석
엠에스디 멀티-스팟 플레이트는 각 웰 내에 특정 반점 상에서 미리 코팅된 인간 TNF-α 및 인간 IFN-α에 대한 포획 항체를 함유한다. 각 웰은 4개의 반점을 함유하는데, 하나는 인간 TNF-α 포획 항체(엠에스디) 반점이고, 하나는 인간 IFN-α 포획 항체(뉴저지주 피스카타웨이 소재의 피비엘 바이오메디칼 래보러토리즈) 반점이며, 2개는 불활성 소 혈청 알부민 반점이다. 인간 TNF-α 포획 및 검출 항체 쌍은 메소스케일 디스커버리 제품이다. 인간 IFN-α 다중-아유형 항체(피비엘 바이오메디칼 래보러토리즈)는 IFN-αF(IFNA21)를 제외한 모든 IFN-α 아유형을 포획한다. 기준물은 재조합 인간 TNF-α[미네소타주 미네아폴리스 소재의 알앤드디 시스템즈(R&D Systems)] 및 IFN-α(피비엘 바이오메디칼 래보러토리즈)로 구성된다. 샘플 및 별도의 기준물을 분석시 각 엠에스디 플레이트에 첨가한다. 두개의 인간 IFN-α 검출 항체(카탈로그 번호 21112 및 21100, 피비엘)를 서로 2:1의 비(중량:중량)로 사용하여 IFN-α 농도를 결정한다. 사이토카인-특이적 검출 항체를 설포-택(SULFO-TAG) 시약(엠에스디)으로 라벨링한다. 설포-택 라벨링된 검출 항체 를 웰에 첨가한 후, 엠에스디의 섹터(SECTOR) HTS 리더(READER)를 이용하여 각 웰의 전기 화학적 발광 수준을 판독한다. 결과는 공지의 사이토카인 기준물로 계산하여 pg/mL로 표시된다.
분석 데이터 및 분석법
전체적으로, 분석의 데이터 출력치는 화합물 농도(x-축)의 함수로서의 TNF-α 또는 IFN-α의 농도 값(y-축)으로 이루어진다.
동일한 실험 내에서 수반되는 플레이트간의 가변성을 감소시키고자 소정 실험 내에서 플레이트 수준에서의 크기 조정을 수행한다. 먼저, 중간 DMSO(DMSO 대조용 웰) 또는 실험 기본값(통상 IFN-α의 경우 20pg/mL, TNF-α의 경우 40pg/mL)중 더 큰 것을 각각의 판독치로부터 뺀다. 기본값을 뺌으로써 나올 수 있는 음의 값을 0으로 설정한다. 소정 실험 내에서 각 플레이트는 대조용으로서의 역할을 하는 참조 화합물을 갖는다. 이 대조용을 사용하여 분석의 모든 플레이트에 걸쳐 예상되는 중간 곡선 아래 면적을 계산한다. 플레이트 수준에서의 크기 조정 인자는 각 플레이트에서 특정 플레이트상에서의 참조 화합물의 면적 대 전체 실험에 대해 예상되는 중간 면적의 비로서 계산된다. 이어, 각 플레이트로부터의 데이터를 모든 플레이트에 있어서의 플레이트 수준에서의 크기 조정 인자와 곱한다. 0.5 내지 2.0(사이토카인 IFN-α, TNF-α 둘 다에 대해)의 크기 조정 인자를 갖는 플레이트로부터의 데이터만을 보고한다. 상기 언급된 간격 외의 크기 조정 인자를 갖는 플레이트로부터 데이터는 이들이 상기 언급된 간격 내의 크기 조정 인자를 가질 때까지 재시험한다. 상기 방법은 곡선의 형상을 변화시키지 않으면서 y-값의 크기를 조정한다. 사용된 참조 화합물은 2-[4-아미노-2-에톡시메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-α,α-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에탄올 수화물(미국 특허 제 5,352,784 호; 실시예 91)이다. 예상되는 중간 면적은 소정 실험의 일부인 플레이트 모두에 걸친 중간 면적이다.
또한 실험간 가변성(다중 실험에 걸쳐)을 감소시키기 위하여 제 2의 크기 조정도 수행할 수 있다. 기본값을 뺀 모든 값을 단일 조정비와 곱하여, 실험간 가변성을 감소시킨다. 조정비는 이전 실험(조정되지 않은 판독치)의 평균에 기초한 참조 화합물의 예상되는 면적으로 나눈 새로운 실험에서의 기준 화합물의 면적이다. 이는 투여량-반응 곡선의 형상을 변화시키지 않으면서 새로운 데이터에 대한 판독치(y-축)의 크기를 조정한다. 사용된 참조 화합물은 2-[4-아미노-2-에톡시메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-α,α-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에탄올 수화물(미국 특허 제 5,352,784 호; 실시예 91)이고, 예상되는 면적은 이전 실험의 평균으로부터의 중간 투여량 값의 합이다.
주어진 실험 및 화합물에 대하여 기준값을 빼고 참조-조정된 결과에 기초하여 최소 유효 농도를 계산한다. 최소 유효 농도(μ몰)는 시험된 사이토카인에 있어서 고정된 사이토카인 농도(통상적으로, IFN-α의 경우 20pg/mL, TNF-α의 경우 40pg/mL)에 걸쳐 반응을 유도하는 시험된 화합물의 최저 농도이다. 최대 반응은 투여량-반응 곡선에서 생성되는 사이토카인의 최대 양(pg/mL)이다.
본원에 인용된 특허, 특허 문서 및 간행물의 전체 개시내용은 각각이 개별적으로 포함되는 것처럼 본원에 참고로 인용된다. 당해 분야의 숙련자는 본 발명의 영역 및 원리로부터 벗어나지 않으면서 본 발명을 용이하게 다양하게 변형 및 변화시킬 것이다. 본 발명은 본원에 기재된 예시적인 실시양태 및 실시예에 의해 부당하게 한정되지 않으며, 이러한 실시예 및 실시양태는 예로서만 제공되고, 본 발명의 영역은 하기 본원에 기재되는 청구의 범위에 의해서만 한정되는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (53)

  1. 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112008042383877-PCT00508
    상기 식에서,
    X'은 -CH2-, -NH- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 및 1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -NH2, -CH3, -CH2-C1 -4 알킬, -CH2-C1 -2 알킬렌일-O-C1 -2 알킬, -CH2-O-C1 -3 알킬, -CH2-OH, -CH2-C1 -3 알킬렌일-OH 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 벤질기의 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하이드록시, 할로C1 -4 알킬 및 하이드록시C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    RA 및 RB는 함께 치환되지 않거나 또는 1 내지 2개의 R 기에 의해 치환되거나 또는 하나의 R3 기에 의해 치환되거나 또는 하나의 R3 기 및 하나의 R 기에 의해 치환된 융합된 벤젠 또는 피리딘 고리를 형성하며, 이 때 상기 융합된 피리딘 고리는 진하게 표시된 결합이 고리가 융합되는 위치를 나타내는
    Figure 112008042383877-PCT00509
    이고, R3은 7- 또는 8-위치에 있거나; 또는 RA 및 RB는 함께 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 R 기에 의해 탄소 원자에서 치환된 융합된 사이클로헥센 또는 테트라하이드로피리딘 고리를 형성하며, 이 때 상기 융합된 테트라하이드로피리딘 고리는 진하게 표시된 결합이 고리가 융합되는 위치를 나타내는
    Figure 112008042383877-PCT00510
    이거나; 또는 RA는 알킬이고, RB는 수소 또는 알킬이며;
    R은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -Z-R4, -Z-X-R4, -Z-X-Y-R4, -Z-X-Y-X-Y-R4, -Z-X-R5 및 -NH-Q-R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 알킬렌, 알켄일렌 및 알킨일렌기는 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌에 의해 임의적으로 차단되거나 종결될 수 있고, 하나 이상의 -O- 기에 의해 임의적으로 차단될 수 있으며;
    Y는 -O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
    Figure 112008042383877-PCT00511
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 단일 결합 또는 -O-이고;
    R4는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬렌일, 아릴옥시알킬렌일, 알킬아릴렌일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌일, 헤테로아릴옥시알킬렌일, 알킬헤테로아릴렌일, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬렌일, 아릴옥시알킬렌일, 알킬아릴렌일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌일, 헤테로아릴옥시알킬렌일, 알킬헤테로아릴렌일 및 헤테로사이클릴기는 치환되지 않거나 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬렌옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬렌옥시, 헤테로사이 클릴, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, (다이알킬아미노)알킬렌옥시, 및 알킬, 알켄일, 알킨일 및 헤테로사이클릴의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
    R5는
    Figure 112008042383877-PCT00512
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 C2 -7 알킬렌이고;
    R8은 수소, C1 -10 알킬, C2 -10 알켄일, 하이드록시-C1 -10 알킬렌일, C1 -10 알콕시-C1 -10 알킬렌일, 아릴-C1 -10 알킬렌일 및 헤테로아릴-C1 -10 알킬렌일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10은 C3 -8 알킬렌이고;
    A는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- 및 -N(-Q-R4)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A'은 -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- 및 -CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q는 단일 결합, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- 및 -C(R6)-N(OR9)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    V는 -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    W는 단일 결합, -C(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    a 및 b는 독립적으로 1 내지 6의 정수이나, 단 a+b는 7 이하이다.
  2. 치료 효과량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물:
    화학식 II
    Figure 112008042383877-PCT00513
    상기 식에서,
    X'은 -CH2-, -NH- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 및 1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -NH2, -CH3, -CH2-C1 -4 알킬, -CH2-C1 -2 알킬렌일-O-C1 -2 알킬, -CH2-O-C1 -3 알킬, -CH2-OH, -CH2-C1 -3 알킬렌일-OH 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 벤질기의 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하이드록시, 할로C1 -4 알킬 및 하이드록시C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    R은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3은 -Z-R4, -Z-X-R4, -Z-X-Y-R4, -Z-X-Y-X-Y-R4, -Z-X-R5 및 -NH-Q-R4로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3은 7- 또는 8-위치에 있고;
    m은 0 또는 1이나, 단 m이 1일 때 n은 0 또는 1이며;
    X는 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 알킬렌, 알켄일렌 및 알킨일렌기는 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌에 의해 임의적으로 차단되거나 종결될 수 있고, 하나 이상의 -O- 기에 의해 임의적으로 차단될 수 있으며;
    Y는 -O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O- N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
    Figure 112008042383877-PCT00514
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 단일 결합 또는 -O-이고;
    R4는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬렌일, 아릴옥시알킬렌일, 알킬아릴렌일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌일, 헤테로아릴옥시알킬렌일, 알킬헤테로아릴렌일, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬렌일, 아릴옥시알킬렌일, 알킬아릴렌일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌일, 헤테로아릴옥시알킬렌일, 알킬헤테로아릴렌일 및 헤테로사이클릴기는 치환되지 않거나 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬렌옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬렌옥시, 헤테로사이클릴, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, (다이알킬아미노)알킬렌옥시, 및 알킬, 알켄일, 알킨일 및 헤테로사이클릴의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
    R5는
    Figure 112008042383877-PCT00515
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 C2 -7 알킬렌이고;
    R8은 수소, C1 -10 알킬, C2 -10 알켄일, 하이드록시-C1 -10 알킬렌일, C1 -10 알콕시-C1-10 알킬렌일, 아릴-C1 -10 알킬렌일 및 헤테로아릴-C1 -10 알킬렌일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10은 C3 -8 알킬렌이고;
    A는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- 및 -N(-Q-R4)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A'은 -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- 및 -CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q는 단일 결합, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- 및 -C(R6)-N(OR9)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    V는 -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    W는 단일 결합, -C(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    a 및 b는 독립적으로 1 내지 6의 정수이나, 단 a+b는 7 이하이다.
  3. 치료 효과량의 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물:
    화학식 III
    Figure 112008042383877-PCT00516
    상기 식에서,
    X'은 -CH2-, -NH- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 및 1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -NH2, -CH3, -CH2-C1 -4 알킬, -CH2-C1 -2 알킬렌일-O-C1 -2 알킬, -CH2-O-C1 -3 알킬, -CH2-OH, -CH2-C1 -3 알킬렌일-OH 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 벤질기의 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하이드록시, 할로C1 -4 알킬 및 하이드록시C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    R은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R9는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  4. 치료 효과량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물:
    화학식 IV
    Figure 112008042383877-PCT00517
    상기 식에서,
    X'은 -CH2-, -NH- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 및 1,1-다 이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -NH2, -CH3, -CH2-C1 -4 알킬, -CH2-C1 -2 알킬렌일-O-C1 -2 알킬, -CH2-O-C1 -3 알킬, -CH2-OH, -CH2-C1 -3 알킬렌일-OH 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 벤질기의 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하이드록시, 할로C1 -4 알킬 및 하이드록시C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    R은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3은 -Z-R4, -Z-X-R4, -Z-X-Y-R4, -Z-X-Y-X-Y-R4, -Z-X-R5 및 -NH-Q-R4로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3은 7- 또는 8-위치에 있으며;
    m은 0 또는 1이나, 단 m이 1일 때 n은 0 또는 1이며;
    X는 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 알킬렌, 알켄일렌 및 알킨일렌기는 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌에 의해 임의적으로 차단되거나 종결될 수 있고, 하나 이상의 -O- 기에 의해 임의적으로 차단될 수 있으며;
    Y는 -O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)- O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
    Figure 112008042383877-PCT00518
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 단일 결합 또는 -O-이고;
    R4는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬렌일, 아릴옥시알킬렌일, 알킬아릴렌일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌일, 헤테로아릴옥시알킬렌일, 알킬헤테로아릴렌일, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬렌일, 아릴옥시알킬렌일, 알킬아릴렌일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌일, 헤테로아릴옥시알킬렌일, 알킬헤테로아릴렌일 및 헤테로사이클릴기는 치환되지 않거나 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬렌옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬렌옥시, 헤테로사이클릴, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, (다이알킬아미노)알킬렌옥시, 및 알 킬, 알켄일, 알킨일 및 헤테로사이클릴의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
    R5는
    Figure 112008042383877-PCT00519
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 C2 -7 알킬렌이고;
    R8은 수소, C1 -10 알킬, C2 -10 알켄일, 하이드록시-C1 -10 알킬렌일, C1 -10 알콕시-C1-10 알킬렌일, 아릴-C1 -10 알킬렌일 및 헤테로아릴-C1 -10 알킬렌일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10은 C3 -8 알킬렌이고;
    A는 -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- 및 -N(-Q-R4)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A'은 -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- 및 -CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q는 단일 결합, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2- N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- 및 -C(R6)-N(OR9)-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    V는 -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    W는 단일 결합, -C(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    a 및 b는 독립적으로 1 내지 6의 정수이나, 단 a+b는 7 이하이다.
  5. 치료 효과량의 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물:
    화학식 V
    Figure 112008042383877-PCT00520
    상기 식에서,
    X'은 -CH2-, -NH- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 및 1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -NH2, -CH3, -CH2-C1 -4 알킬, -CH2-C1 -2 알킬렌일-O-C1 -2 알킬, -CH2-O-C1 -3 알킬, -CH2-OH, -CH2-C1 -3 알킬렌일-OH 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 벤질기의 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하이드록시, 할로C1 -4 알킬 및 하이드록시C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    RA'은 알킬이고;
    RB'은 수소 또는 알킬이다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    RA' 및 RB'이 둘 다 메틸인 약학 조성물.
  7. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -Z-R4인 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R4가 아릴, 아릴알킬렌일, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬렌일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 아릴, 아릴알킬렌일, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬렌일기가 치환되지 않거나, 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며; 상기 Z가 단일 결합인 약학 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    R4가 하나 이상의 고리 질소 원자 및 임의적으로는 고리 산소 또는 고리 황 원자를 함유하는 4 내지 7원 헤테로사이클릴기이고, 이 때 상기 헤테로사이클릴기의 부착 지점이 질소 원자중 하나이고, 상기 헤테로사이클릴기가 치환되지 않거나, 또는 옥소, 알킬 및 아릴알킬렌일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; Z가 단일 결합인 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    헤테로사이클릴기가 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물:
    Figure 112008042383877-PCT00521
    상기 식에서, R'은 알킬이다.
  11. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -Z-X-Y-R4인 약학 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R4가 수소, 알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; Y가 -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)-NH- 및 -NH-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고; X가 페닐렌이고; Z가 단일 결합인 약학 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    R4가 알킬, 아릴, 아릴알킬렌일 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 이들 각각이 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 하이드록시 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; Y가 -S(O)2-, -C(O)- 및 -C(O)-N(R8)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; X가
    Figure 112008042383877-PCT00522
    이고; Z가 단일 결합인 약학 조성물.
  14. 제 11 항에 있어서,
    R4가 수소 또는 알킬이고; Y가 -C(O)-N(R8)- 또는 -C(O)-O-이고; R8이 C1 -4 알킬이고; X가 알킬렌 또는 알켄일렌이며; Z가 단일 결합인 약학 조성물.
  15. 제 11 항에 있어서,
    R4가 말레이미딜에 의해 치환된 알킬이고; Y가 -NHC(O)-이고; X가 하나의 -O-기에 의해 차단된 알킬렌이며; Z가 -O-인 약학 조성물.
  16. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -Z-Xf-Ya-Xg-Yb-R4이고; R4가 수소 또는 C1 -4 알킬이고; Yb가 -C(O)-O-이고; Xg가 알킬렌이고; Ya가 -NHC(O)-이고; Xf가 하나의 -O-기에 의해 차단된 알킬렌이며; Z가 -O-인 약학 조성물.
  17. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항, 제 7 항 및 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 하이드록시페닐, (하이드록시메틸)페닐, (아미노메틸)페닐, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  18. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항, 제 11 항 및 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 (메틸설폰일아미노)페닐인 약학 조성물.
  19. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3이 하이드록시페닐, (하이드록시메틸)페닐, 4-(아미노메틸)페닐, 3-(메틸설폰일아미노)페닐, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  20. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R3이 하이드록시페닐, (하이드록시메틸)페닐 및 (메틸설폰일아미노)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  21. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 및 제 7 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 7-위치에 있는 약학 조성물.
  22. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 및 제 7 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 8-위치에 있는 약학 조성물.
  23. 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 1 항을 인용하는 경우를 제외한 제 7 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인 약학 조성물.
  24. 제 2 항 또는 제 4 항에 있어서,
    m이 0인 약학 조성물.
  25. 제 2 항 또는 제 4 항에 있어서,
    m 및 n이 둘 다 0인 약학 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -CH3, -CH2-C1 -4 알킬, -CH2-O-C1 -3 알킬, -CH2-C1 -2 알킬렌일-O-C1 -2 알킬, -CH2-OH 및 -CH2-C1 -3 알킬렌일-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    R2가 메틸, 에틸, n-프로필, n-뷰틸, 사이클로프로필메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    R2가 메틸, 에틸, n-프로필, n-뷰틸, 사이클로프로필메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 2-메톡시에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  29. 제 28 항에 있어서,
    R2가 n-프로필, n-뷰틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 2-메톡시에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 테트라하이드로-2H-피란-4-일인 약학 조성물.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항중 어느 한 항에 있어서,
    X'이 -CH2-인 약학 조성물.
  32. 제 1 항 내지 제 30 항중 어느 한 항에 있어서,
    X'이 -NH-인 약학 조성물.
  33. 제 1 항 내지 제 30 항중 어느 한 항에 있어서,
    X'이 -O-인 약학 조성물.
  34. 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IIa
    Figure 112008042383877-PCT00523
    상기 식에서,
    X"은 -CH2-이고;
    R1a는 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 및 1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -CH3, -CH2-C1 -4 알킬, -CH2-C1 -2 알킬렌일-O-C1 -2 알킬, -CH2-O-C1 -3 알킬, -CH2-OH, -CH2-C1 -3 알킬렌일-OH 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 상기 벤질기의 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하이드록시, 할로C1 -4 알킬 및 하이드록시C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다.
  35. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 III
    Figure 112008042383877-PCT00524
    상기 식에서,
    X'은 -CH2-, -NH- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 및 1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -NH2, -CH3, -CH2-C1 -4 알킬, -CH2-C1 -2 알킬렌일-O-C1 -2 알킬, -CH2-O-C1 -3 알킬, -CH2-OH, -CH2-C1 -3 알킬렌일-OH 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 벤질기의 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하이드록시, 할로C1 -4 알킬 및 하이드록시C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    R은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R9는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  36. 하기 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 IVa
    Figure 112008042383877-PCT00525
    상기 식에서,
    X"'은 -CH2-이고;
    R1a는 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 및 1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -NH2, -CH3, -CH2-C1 -4 알킬, -CH2-C1 -2 알킬렌일-O-C1 -2 알킬, -CH2-O-C1 -3 알킬, -CH2-OH, -CH2-C1 -3 알킬렌일-OH 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 벤질기의 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하이드록시, 할로C1 -4 알킬 및 하이드록시C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    R은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3a은 -Z-R4 및 -Z-X-R4로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3a은 7- 또는 8-위치에 있으며;
    m은 0 또는 1이나, 단 m이 1일 때 n은 0 또는 1이며;
    X는 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 알킬렌, 알켄일렌 및 알킨일렌기는 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌에 의해 임의적으로 차단되거나 종결될 수 있고, 하나 이상의 -O- 기에 의해 임의적으로 차단될 수 있으며;
    Z는 단일 결합 또는 -O-이고;
    R4는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬렌일, 아릴옥시알킬렌일, 알킬아릴렌일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌일, 헤테로아릴옥시알킬렌일, 알킬헤테로아릴렌일, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬렌일, 아릴옥시알킬렌일, 알킬아릴렌일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌일, 헤테로아릴옥시알킬렌일, 알킬헤테로아릴렌일 및 헤테로사이클릴기는 치환되지 않거나 또는 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로겐, 나이트로, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬렌옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬렌옥시, 헤테로사이클릴, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, (다이알킬아미노)알킬렌옥시, 및 알킬, 알켄일, 알킨일 및 헤테로사이클릴의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
    R9는 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  37. 하기 화학식 Va의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Va
    Figure 112008042383877-PCT00526
    상기 식에서,
    X"은 -CH2-이고;
    R1은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일 및 1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -NH2, -CH3, -CH2-C1 -4 알킬, -CH2-C1 -2 알킬렌일-O-C1 -2 알킬, -CH2-O-C1 -3 알킬, -CH2-OH, -CH2-C1 -3 알킬렌일-OH 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 상기 벤질기의 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 하이드록시, 할로C1 -4 알킬 및 하이드록시C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    RA'은 알킬이고;
    RB'은 수소 또는 알킬이다.
  38. 제 37 항에 있어서,
    RA' 및 RB'이 둘 다 메틸인 화합물 또는 염.
  39. 제 35 항에 있어서,
    X'이 -CH2-인 화합물 또는 염.
  40. 제 35 항에 있어서,
    X'이 -NH-인 화합물 또는 염.
  41. 제 35 항에 있어서,
    X'이 -O-인 화합물 또는 염.
  42. 제 36 항에 있어서,
    R3a가 하이드록시페닐 및 (하이드록시메틸)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  43. 제 35 항, 제 36 항 및 제 39 항 내지 제 42 항중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인 화합물 또는 염.
  44. 제 36 항에 있어서,
    m이 0인 화합물 또는 염.
  45. 제 36 항에 있어서,
    m 및 n이 둘 다 0인 화합물 또는 염.
  46. 제 34 항, 제 36 항, 제 42 항, 제 36 항 또는 제 42 항을 인용하는 경우의 제 43 항, 제 44 항 및 제 45 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1a가 테트라하이드로-2H-피란-4-일인 화합물 또는 염.
  47. 제 35 항, 제 37 항 내지 제 41 항, 및 제 35 항, 제 39 항, 제 40 항 또는 제 41 항을 인용하는 경우의 제 43 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 테트라하이드로-2H-피란-4-일인 화합물 또는 염.
  48. 제 34 항 내지 제 47 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 메틸, 에틸, n-프로필, n-뷰틸, 사이클로프로필메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  49. 제 48 항에 있어서,
    R2가 n-프로필, n-뷰틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 2-메톡시에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  50. 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 치료 효과량의 제 34 항 내지 제 49 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는 약학 조성물.
  51. 효과량의 제 1 항 내지 제 33 항 및 제 50 항중 어느 한 항에 따른 약학 조성물, 또는 제 34 항 내지 제 49 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법.
  52. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 33 항 및 제 50 항중 어느 한 항에 따른 약학 조성물, 또는 제 34 항 내지 제 49 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 동물에게 투여함을 포함하는, 바이러스성 질환의 치료가 필요한 동물에서 바이러스성 질환을 치료하는 방법.
  53. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 33 항 및 제 50 항중 어느 한 항에 따른 약학 조성물, 또는 제 34 항 내지 제 49 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 동물에게 투여함을 포함하는, 신생물 질환의 치료가 필요한 동물에서 신생물 질환을 치료하는 방법.
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