JP2008530113A - オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ[4,5−c]環化合物および方法 - Google Patents
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-
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- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Abstract
動物においてサイトカイン生合成を調節し、ウイルス性疾患および腫瘍性疾患を含む疾患を治療するための、その2位にオキシムまたはヒドロキシルアミン置換基を有するイミダゾ[4,5−c]環化合物(例えば、イミダゾ[4,5−c]ピリジン、イミダゾ[4,5−c]キノリン、6,7,8,9−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]キノリン、イミダゾ[4,5−c]ナフチリジンおよび6,7,8,9−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ナフチリジン化合物)、上記化合物を含む薬学的組成物、中間体、およびこれらの化合物の作製方法、ならびに免疫賦活剤としてのその使用方法を開示する。
Description
(関連出願の相互参照)
本発明は、2005年2月11日に出願された米国仮特許出願第60/652209号に対する優先権を主張する。この仮特許出願は、参考として援用される。
本発明は、2005年2月11日に出願された米国仮特許出願第60/652209号に対する優先権を主張する。この仮特許出願は、参考として援用される。
(背景)
特定の化合物は、免疫応答修飾因子(IRM)として有用であることが見出されており、それらを様々な障害の治療において有用なものにしている。しかし、サイトカイン生合成の誘発または他の手段によって免疫応答を調節する能力を有する化合物に依然として関心がもたれており、かつそれが必要とされている。
特定の化合物は、免疫応答修飾因子(IRM)として有用であることが見出されており、それらを様々な障害の治療において有用なものにしている。しかし、サイトカイン生合成の誘発または他の手段によって免疫応答を調節する能力を有する化合物に依然として関心がもたれており、かつそれが必要とされている。
要旨
本発明は、動物においてサイトカイン生合成を誘発するのに有用な新規な部類の化合物を提供する。そうした化合物は以下の式Iのものである。
本発明は、動物においてサイトカイン生合成を誘発するのに有用な新規な部類の化合物を提供する。そうした化合物は以下の式Iのものである。
式Iの化合物は、サイトカイン生合成を誘発し(例えば、少なくとも1つのサイトカインの合成を誘発する)、あるいは、動物に投与された場合、免疫応答を調節する能力を有しているため、免疫応答修飾因子として有用である。これは、その化合物を、免疫応答におけるそうした変化に応答するウイルス性疾患や腫瘍などの様々な病態の治療において有用なものにしている。
本発明はさらに、有効量の式Iの化合物を含む薬学的組成物と、有効量の式Iの化合物を動物に投与して、動物のサイトカイン生合成を誘発し、ウイルス性感染症または疾患を治療し、かつ/または動物の腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。
さらに、式Iの化合物およびこれらの化合物の合成に有用な中間体の合成方法を提供する。
本明細書では、「a」、「an」、「the」、「少なくとも1つ(at least one)」および「1つまたは複数(one or more)」という用語は互換性をもって使用する。
「含む(comprise)」という用語およびその変形体は、これらの用語が詳細な説明および特許請求の範囲において用いられる場合、限定的な意味を有するものではない。
上記本発明の概要は、開示した各実施形態、または本発明の実行のすべてを説明するものではない。以下の説明で、例示的な実施形態をより具体的に説明する。その説明を通していくつかの個所において、実施例のリストで案内を提供するが、これらの実施例は様々な組合せで用いることができる。それぞれの場合、列挙したリストは代表的グループとしての働きをするだけであって、排他的なリストであると解釈すべきものではない。
本発明の例示的な実施形態の詳細な説明
本発明は、以下の式I、II、III、IV、V、VIおよびVIIの化合物:
本発明は、以下の式I、II、III、IV、V、VIおよびVIIの化合物:
一実施形態では、本発明は式Iの化合物または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
Zは−C(=N−O−R2−2)−および
−C(R2−4)(−N(−OR2−2)−Y−R2−3)−
からなる群から選択され、
Xは、結合、C1〜4アルキレンおよびC2〜4アルケニレンからなる群から選択され、
R2−1、R2−2およびR2−3は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0−2−R2−5、
−NH−S(O)2−R2−5、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−R2−5、
−NH−C(O)−NH−R2−5、
−NH−C(O)−NH2、
−O−(CO)−アルキルおよび
−C(O)−アルキル
からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、R2−2は−O−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
R2−4は、水素、C1〜4アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
R2−5は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−N3からなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されており、
Yは、
結合、
−C(R6)−、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(O)−C(O)−O−および
−C(=NH)−N(R8)−
からなる群から選択され、
RAおよびRBは、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−N(R9)2
からなる群からそれぞれ独立に選択されるか、
あるいは、RAおよびRBが一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成している場合、上記縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は置換されていないか、または1個もしくは複数のR’’’基で置換されており、
あるいは、RAおよびRBが一緒になって縮合シクロヘキセン環または縮合テトラヒドロピリジン環を形成している場合、上記縮合シクロヘキセンまたはテトラヒドロピリジン環は置換されていないか、または1個もしくは複数のR基で置換されており、
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−N(R9)2
からなる群から選択され、
R’は水素または非妨害性置換基であり、
R’’’は非妨害性置換基であり、
R6は=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキレニルおよびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10はC3〜8アルキレンである)。
他の実施形態では、本発明は式IIの化合物または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
Zは、
−C(=N−O−R2−2)−および
−C(R2−4)(−N(−OR2−2)−Y−R2−3)−
からなる群から選択され、
Xは、結合、C1〜4アルキレンおよびC2〜4アルケニレンからなる群から選択され、
R2−1、R2−2およびR2−3は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0−2−R2−5、
−NH−S(O)2−R2−5、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−R2−5、
−NH−C(O)−NH−R2−5、
−NH−C(O)−NH2、
−O−(CO)−アルキルおよび
−C(O)−アルキル
からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、R2−2は−O−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
R2−4は、水素、C1〜4アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
R2−5は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−N3からなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されており、
Yは、
結合、
−C(R6)−、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(O)−C(O)−O−および
−C(=NH)−N(R8)−
からなる群から選択され、
RA1およびRB1は、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−N(R9)2
からなる群から互いに独立に選択され、
R1は、
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y’−R4、
−X’−Y’−X’−Y’−R4および
−X’−R5
からなる群から選択され、
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、上記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかまたはそれらを末端としていてよく、かつ1個または複数の−O−基で任意選択で介在されていてよく、
Y’は、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
R5は、
R6は=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7はC2〜7アルキレンであり、
R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキレニルおよびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10はC3〜8アルキレンであり、
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、−CH2−および−N(−Q−R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−および−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは独立に1〜6の整数であり、但しa+b≦7である)。
他の実施形態では、本発明は式IIIの化合物または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
Zは、
−C(=N−O−R2−2)−および
−C(R2−4)(−N(−OR2−2)−Y−R2−3)−
からなる群から選択され、
Xは、結合、C1〜4アルキレンおよびC2〜4アルケニレンからなる群から選択され、
R2−1、R2−2およびR2−3は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0−2−R2−5、
−NH−S(O)2−R2−5、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−R2−5、
−NH−C(O)−NH−R2−5、
−NH−C(O)−NH2
−O−(CO)−アルキルおよび
−C(O)−アルキル
からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、R2−2は−O−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
R2−4は、水素、C1〜4アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
R2−5は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−N3からなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されており、
Yは、
結合、
−C(R6)−、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(O)−C(O)−O−および
−C(=NH)−N(R8)−
からなる群から選択され、
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−N(R9)2
からなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R1は、
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y’−R4、
−X’−Y’−X’−Y’−R4および
−X’−R5
からなる群から選択され、
R3は、
−Z’−R4、
−Z’−X’−R4、
−Z’−X’−Y’−R4、
−Z’−X’−Y’−X’−Y’−R4および
−Z’−X’−R5
からなる群から選択され、
mは0または1であり、但し、mが1である場合nは0または1であり、
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、上記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかあるいはそれらを末端としていてよく、かつ1個または複数の−O−基で任意選択で介在されていてよく、
Y’は、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−、
Z’は結合または−O−であり、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
R5は、
R6は=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7はC2〜7アルキレンであり、
R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキレニルおよびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10はC3〜8アルキレンであり、
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、−CH2−および−N(−Q−R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−および−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは独立に1〜6の整数であり、但しa+b≦7である)。
他の実施形態では、本発明は式IVの化合物または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
Zは、
−C(=N−O−R2−2)−および
−C(R2−4)(−N(−OR2−2)−Y−R2−3)−
からなる群から選択され、
Xは、結合、C1〜4アルキレンおよびC2〜4アルケニレンからなる群から選択され、
R2−1、R2−2およびR2−3は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0−2−R2−5、
−NH−S(O)2−R2−5、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−R2−5、
−NH−C(O)−NH−R2−5、
−NH−C(O)−NH2
−O−(CO)−アルキルおよび
−C(O)−アルキル
からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、R2−2は−O−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
R2−4は、水素、C1〜4アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
R2−5は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−N3からなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されており、
Yは、
結合、
−C(R6)−、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(O)−C(O)−O−および
−C(=NH)−N(R8)−
からなる群から選択され、
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−N(R9)2
からなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R1は、
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y’−R4、
−X’−Y’−X’−Y’−R4および
−X’−R5
からなる群から選択され、
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、上記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかあるいはそれらを末端としていてよく、かつ1個または複数の−O−基で任意選択で介在されていてよく、
Y’は、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
R5は、
R6は=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7はC2〜7アルキレンであり、
R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキレニルおよびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10はC3〜8アルキレンであり、
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、−CH2−および−N(−Q−R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−および−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは独立に1〜6の整数であり、但しa+b≦7である)。
他の実施形態では、本発明は式Vの化合物または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
Zは、
−C(=N−O−R2−2)−および
−C(R2−4)(−N(−OR2−2)−Y−R2−3)−
からなる群から選択され、
Xは、結合、C1〜4アルキレンおよびC2〜4アルケニレンからなる群から選択され、
R2−1、R2−2およびR2−3は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0−2−R2−5、
−NH−S(O)2−R2−5、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−R2−5、
−NH−C(O)−NH−R2−5、
−NH−C(O)−NH2
−O−(CO)−アルキルおよび
−C(O)−アルキル
からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、R2−2は−O−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
R2−4は、水素、C1〜4アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
R2−5は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−N3からなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されており、
Yは、
結合、
−C(R6)−、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(O)−C(O)−O−および
−C(=NH)−N(R8)−
からなる群から選択され、
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−N(R9)2
からなる群から選択され、
pは0〜3の整数であり、
R1は、
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y’−R4、
−X’−Y’−X’−Y’−R4および
−X’−R5
からなる群から選択され、
R3は、
−Z’−R4、
−Z’−X’−R4、
−Z’−X’−Y’−R4、
−Z’−X’−Y’−X’−Y’−R4および
−Z’−X’−R5
からなる群から選択され、
mは0または1であり、但し、mが1である場合pは0または1であり、
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、上記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基はアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかあるいはそれらを末端としていてよく、かつ1個または複数の−O−基で任意選択で介在されていてよく、
Y’は、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−
Z’は結合または−O−であり、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
R5は、
R6は=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7はC2〜7アルキレンであり、
R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキレニルおよびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10はC3〜8アルキレンであり、
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、−CH2−および−N(−Q−R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−および−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは独立に1〜6の整数であり、但しa+b≦7である)。
他の実施形態では、本発明は式VIの化合物または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
Zは、
−C(=N−O−R2−2)−および
−C(R2−4)(−N(−OR2−2)−Y−R2−3)−
からなる群から選択され、
Xは、結合、C1〜4アルキレンおよびC2〜4アルケニレンからなる群から選択され、
R2−1、R2−2およびR2−3は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0−2−R2−5、
−NH−S(O)2−R2−5、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−R2−5、
−NH−C(O)−NH−R2−5、
−NH−C(O)−NH2、
−O−(CO)−アルキルおよび
−C(O)−アルキル
からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、R2−2は−O−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
R2−4は、水素、C1〜4アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
R2−5は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−N3からなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されており、
Yは、
結合、
−C(R6)−、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(O)−C(O)−O−および
−C(=NH)−N(R8)−
からなる群から選択され、
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−N(R9)2
からなる群から選択され、
pは0〜3の整数であり、
R1は、
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y’−R4、
−X’−Y’−X’−Y’−R4および
−X’−R5
からなる群から選択され、
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、上記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基はアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかあるいはそれらを末端としていてよく、かつ1個または複数の−O−基で任意選択で介在されていてよく、
Y’は、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
R5は、
R6は=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7はC2〜7アルキレンであり、
R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキレニルおよびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10はC3〜8アルキレンであり、
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、−CH2−および−N(−Q−R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−および−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは独立に1〜6の整数であり、但しa+b≦7である)。
他の実施形態では、本発明は式VIIの化合物または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
Gは、
−C(O)−R’’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−C(O)−O−R’’、
−C(O)−N(R’’’’)R’’、
−C(=NY1)−R’’、
−CH(OH)−C(O)−OY1、
−CH(OC1〜4アルキル)Y0、
−CH2Y2および
−CH(CH3)Y2
からなる群から選択され、
R’’およびR’’’’はC1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立に選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1〜4アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜4アルキレニル、ハロ−C1〜4アルキレニル、ハロ−C1〜4アルコキシ、−O−C(O)−CH3、−C(O)−O−CH3、−C(O)−NH2、−O−CH2−C(O)−NH2、−NH2および−S(O)2−NH2からなる群から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、但し、R’’’’は水素であってよく、
α−アミノアシルはラセミ化合物のD−およびL−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり、
Y1は、水素、C1〜6アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、
Y0は、C1〜6アルキル、カルボキシ−C1〜6アルキレニル、アミノ−C1〜4アルキレニル、モノ−N−C1〜6アルキルアミノ−C1〜4アルキレニルおよびジ−N,N−C1〜6アルキルアミノ−C1〜4アルキレニルからなる群から選択され、
Y2は、モノ−N−C1〜6アルキルアミノ、ジ−N,N−C1〜6アルキルアミノ、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イルおよび4−C1〜4アルキルピペラジン−1−イルからなる群から選択され、
RA2およびRB2は、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−N(R9)2
からなる群から互いに独立に選択されるか、
あるいは、RA2およびRB2が一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成している場合には、上記縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は、置換されていないか、または縮合ベンゼン環上である場合に1個のR3基、もしくは1個のR3基および1個のR基、もしくは1、2、3または4個のR基によって、または、縮合ピリジン環上である場合に1、2または3個のR基によって、置換されており、
あるいは、RA2およびRB2が一緒になって縮合シクロヘキセンまたはテトラヒドロピリジン環を形成している場合、上記縮合シクロヘキセンまたはテトラヒドロピリジン環は置換されていないか、または1個もしくは複数のR基で置換されており、
X、Z、R2−1、R1、RおよびR3は上記式IIIに定義の通りである)
他の実施形態では、本発明はプロドラッグである式VIIIの中間体または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
式VIIIの一実施形態では、R1は好ましくは、式VIIIa
本明細書では、「非妨害性」は、非妨害性置換基を含む化合物または塩が、1つまたは複数のサイトカインの生合成を調節する能力が、非妨害性置換基によって損なわれないことを意味する。特定の実施形態については、R’’’は非妨害性置換基である。例示的な非妨害性R’基にはR1について上記したものが含まれる。例示的な非妨害性R’’’基にはRおよびR3について上記したものが含まれる。
本明細書で用いる「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」および接頭語の「alk−」という用語は、直鎖基と分鎖基の両方、ならびに環状基、例えばシクロアルキルおよびシクロアルケニルを含む。別段の指定のない限り、これらの基は1〜20個の炭素原子を含み、アルケニル基は2〜20個の炭素原子、アルキニル基は2〜20個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、これらの基は、最大で10個の炭素原子、最大で8個の炭素原子、最大で6個の炭素原子、最大で4個の炭素原子の合計数を有する。環状基は単環式であっても多環式であってもよく、好ましくは3〜10個の環炭素原子を有する。環状基の例には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、ならびに置換および非置換のボルニル、ノルボルニルおよびノルボルニネニルが含まれる。
別段の指定のない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、上記の「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」基の二価の形態である。「アルキレニル」、「アルケニレニル」および「アルキニレニル」という用語は、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」がそれぞれ置換されている場合に用いる。例えば、アリールアルキレニル基はそれにアリール基が結合しているアルキレン部分を含む。
「ハロアルキル」という用語は、ペルフルオロ化基を含む1個または複数のハロゲン原子によって置換されている基を含む。これは接頭語「ハロ−」を含む他の基の場合にもあてはまる。適切なハロアルキル基の例はクロロメチル、トリフルオロメチルなどである。
本明細書で用いる「アリール」という用語は炭素環式芳香族の環または環系を含む。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが含まれる。
別段の指定のない限り、「ヘテロ原子」という用語は原子O、SまたはNを指す。
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えばO、S、N)を含む芳香族の環または環系を含む。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」という用語は、2〜12個の炭素原子、1〜3個の環、1〜4個のヘテロ原子、ならびにヘテロ原子としてのO、SおよびNを含む環または環系を含む。ヘテロアリール基の例には、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンズオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、1−オキシドピリジル、ピラダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどが含まれる。
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えばO、S、N)を含む非芳香族の環または環系を含み、かつ、上記ヘテロアリール基の完全に飽和しているかまたは部分的に不飽和の誘導体のすべてを含む。いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」という用語は、2〜12個の炭素原子、1〜3個の環、1〜4個のヘテロ原子、ヘテロ原子としてO、SおよびNを含む環または環系を含む。ヘテロシクリル基の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル(アゼパニル)、1,4−オキサゼパニル、ホモピペラジニル(ジアゼパニル)、1,3−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−(1H)−イル、オクタヒドロイソキノリン−(1H)−イル、ジヒドロキノリン−(2H)−イル、オクタヒドロキノリン−(2H)−イル、ジヒドロ−1H−イミダゾリル、3−アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イルなどが含まれる。
「ヘテロシクリル」という用語は二環式および三環式複素環系を含む。このような環系は縮合および/または架橋環ならびにスピロ環を含む。縮合環は、飽和または部分的に飽和の環に加えて、芳香環、例えばベンゼン環を含むことができる。スピロ環は、1個のスピロ原子で結合された2つの環、および2つのスピロ原子で結合された3つの環を含む。
「ヘテロシクリル」が窒素原子を含む場合、ヘテロシクリル基の結合点は窒素原子であってよい。
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロシクリレン」という用語は上記「アリール」、「ヘテロアリール」および「ヘテロシクリル」基の二価の形態である。「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」および「ヘテロシクリレニル」という用語は「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロシクリレン」がそれぞれ置換されている場合に用いる。例えば、アルキルアリーレニル基はそれにアルキル基が結合しているアリーレン部分を含む。
1つの基(または置換基もしくは変形体)が、本明細書で述べるいずれかの式において1回を超えて存在する場合、はっきり言及されていてもいなくても、各基(または置換基もしくは変形体)は独立に選択される。例えば、式−N(R8)−C(O)−N(R8)−では、各R8基は独立に選択される。他の例では、R1とR3基の両方がR4基を含む場合、各R4基は独立に選択される。さらに他の例では、1つを超えるY’基が存在し、各Y’基が1個または複数のR8基を含む場合、各Y’基は独立に選択され、各R8基は独立に選択される。
本発明は、本明細書で記載する化合物を、異性体(例えば、ジアステレオマーおよび光学異性体)、塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグなどを含むその薬学的に受容可能ないずれの形態においても含む。特に、化合物が光学的に活性である場合、本発明は、具体的には、化合物の光学異性体、ならびに光学異性体のラセミ混合物のそれぞれを含む。「化合物」という用語は、はっきり言及されていてもいなくても(時には、「塩」は明示されているが)、そうした形態のいずれをも、またはすべてを含むことを理解されたい。
「プロドラッグ」という用語は、インビボで転換されて、上記の塩、溶媒和物、多形体または異性体の形態のいずれをも含む免疫応答修飾化合物をもたらすことができる化合物を意味する。プロドラッグ自体、上記の塩、溶媒和物、多形体または異性体の形態のいずれをも含む免疫応答修飾化合物であってよい。その転換は、化学的(例えば、血液中の例えば加溶媒分解または加水分解)または酵素的生体内変換によるなどの様々な機序で行われる。プロドラッグの使用についての考察は、A.C.S.Symposium Seriesの第14巻のT.HiguchiおよびW.Stella、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」、およびBioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年に提供されている。
本明細書で示す化合物のいずれについても、当業者によって理解されるように、その実施形態のいずれにもおける、以下の変数(例えば、Z、X、Y、Y’、RA1、RB1、R、R1、R2−1、R3、Q、G、nなど)のどれも、その実施形態のいずれにもおける他の変数のいずれか1つまたは複数と組み合わせることができ、本明細書で記載する式のいずれか1つと関連付けることができる。得られる変数の組合せのそれぞれは本発明の実施形態である。
式Iの特定の実施形態については、R’’’は非妨害性置換基である。
式Iの特定の実施形態については、1個または複数のR’’’基は、縮合ベンゼン環上の場合1個のR3基、または1個のR3基と1個のR基、または1、2、3もしくは4個のR基であり、あるいは、縮合ピリジン環上の場合1、2もしくは3個のR基であり、R3は−Z’−R4、−Z’−X’−R4、−Z’−X’−Y’−R4、−Z’−X’−Y’−X’−Y’−R4および−Z’−X’−R5からなる群から選択される。
式IまたはVIIの特定の実施形態については、RAおよびRBまたはRA2およびRB2はそれぞれ、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよび−N(R9)2からなる群からそれぞれ独立に選択される。特定の実施形態については、RAおよびRBまたはRA2およびRB2は水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される。特定の実施形態については、RAおよびRBまたはRA2およびRB2はどちらもメチルである。
式Iの特定の実施形態については、RAおよびRBは一緒になって縮合ベンゼン環を形成している。但し、そのベンゼン環は置換されていないか、または1個または複数のR’’’基によって置換されている。これらの実施形態のいくつかにおいては、縮合ベンゼン環は1個または2個のR’’’基で置換されている。これらの実施形態のいくつかにおいては、その1個または2個のR’’’基は1個のR3基であるか、または1個のR3基および1個のR基である。これらの実施形態のいくつかにおいては、縮合ベンゼン環は置換されていない。
式VIIの特定の実施形態については、RA2およびRB2は一緒になって縮合ベンゼン環を形成している。但しそのベンゼン環は置換されていないか、または1個のR3基、または1個のR3基および1個のR基によって置換されている。これらの実施形態のいくつかにおいては、縮合ベンゼン環は置換されていない。
式Iの特定の実施形態については、RAおよびRBは一緒になって縮合ピリジン環を形成している。但しそのピリジン環は置換されていないか、または1個または複数のR’’’基によって置換されている。これらの実施形態のいくつかにおいては、縮合ピリジン環は1個または2個のR’’’基で置換されている。これらの実施形態のいくつかにおいては、1個または2個のR’’’基は1個のR3基、または1個のR3基および1個のR基である。これらの実施形態のいくつかにおいては、縮合ピリジン環は、
式VIIの特定の実施形態については、RA2およびRB2は一緒になって縮合ピリジン環を形成している。但しそのピリジン環は置換されていないか、または1つのR3基、または1つのR3基および1つのR基によって置換されている。これらの実施形態のいくつかにおいては、縮合ピリジン環は
式IまたはVIIの特定の実施形態については、RAおよびRBまたはRA2およびRB2はそれぞれ、一緒になって縮合シクロヘキセン環を形成している。但しその縮合シクロヘキセン環は置換されていないか、または1個または複数のR基によって置換されている。シクロヘキセン環中の二重結合はその環が縮合している位置である。これらの実施形態のいくつかにおいては、縮合シクロヘキセン環は置換されていない。
式IまたはVIIの特定の実施形態については、RAおよびRBまたはRA2およびRB2はそれぞれ、一緒になって縮合テトラヒドロピリジン環を形成している。但しその縮合テトラヒドロピリジン環は置換されていないか、または1個または複数のR基によって置換されている。テトラヒドロピリジン環中の二重結合はその環が縮合している位置である。これらの実施形態のいくつかにおいては、テトラヒドロピリジン環は
式Iの特定の実施形態については、R’は水素または非妨害性置換基である。
式Iの特定の実施形態については、R’は非妨害性置換基である。
式Iの特定の実施形態については、R’はR1である。但し、R1は−R4、−X’−R4、−X’−Y’−R4、−X’−Y’−X’−Y’−R4および−X’−R5からなる群から選択される。
式IIの特定の実施形態については、RA1およびRB1は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよび−N(R9)2からなる群からそれぞれ独立に選択される。
式IIの特定の実施形態については、RA1およびRB1は水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される。これらの実施形態のいくつかについては、RA1およびRB1はどちらもメチルである。
式I、III、VI、V、VI、VIIまたはVIIIの特定の実施形態については、Rはハロゲンまたはヒドロキシである。
式III、VまたはVIIIの特定の実施形態については、Rは臭素である。
式III、IVまたはVIIIの特定の実施形態については、nは0である。
式VまたはVIの特定の実施形態については、pは0である。
上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態については、R3が存在する場合、R3はベンジルオキシである。
上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態については、R3が存在し、かつR3がベンジルオキシである場合を除いて、R3はフェニル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル、2−エトキシフェニル、3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルおよび3−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニルからなる群から選択される。
式IIIまたはVの上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態について、この定義が排除されない場合、mは0である。
上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態については、Zは−C(=N−O−R2−2)−および−C(R2−4)(−N(−OR2−2)−Y−R2−3)−からなる群から選択される。
上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態については、Zは−C(=N−O−R2−2)−である。
Zが−C(=N−O−R2−2)−である以外の上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態については、Zは−C(R2−4)(−N(−OR2−2)−Y−R2−3)−である。これらの実施形態のいくつかについては、R2−4は水素である。これらの実施形態のいくつかについては、Yは結合である。これらの実施形態のいくつかについては、R2−3は水素およびアルキルからなる群から選択される。あるいは、Yは−C(O)−、−S(O)2−および−C(O)−NH−からなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかについては、R2−3はアルキルである。
上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態については、R2−2は水素、アルキル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかについては、R2−2は水素、C1〜4アルキル、ベンジルまたはピリジン−2−イルメチルである。
上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態については、R2−1は水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかについては、R2−1は水素、C1〜4アルキルまたはフェニルである。
上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態については、Xは結合またはC1〜4アルキレンである。これらの実施形態のいくつかについては、Xは結合、メチレンまたはエチレンである。
上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態については、R1が存在する場合、R1は−R4、−X’−R4、−X’−Y’−R4、−X’−Y’−X’−Y’−R4および−X’−R5からなる群から選択される。
上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態については、R1が存在する場合、R1はアルキル、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルアルキレニル、−X’−Y’−R4、−X’−R5およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択される。但し、上記ヘテロシクリルアルキレニル基のヘテロシクリルは1個または複数のアルキル基によって任意選択で置換されており、X’はアルキレンであり、Y’は−N(R8)−C(O)−、−N(R8)−S(O)2−、−N(R8)−C(O)−N(R8)−または
上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態については、R1は2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−メチルプロピル、プロピル、エチル、メチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2−フェノキシエチル、4−[(メチルスルホニル)アミノ]ブチル、2−メチル−2−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル、2−(アセチルアミノ)−2−メチルプロピル、2−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−2−メチルプロピル、4−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}ブチル、4−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブチル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチルおよび(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルからなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかについては、R1はテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチルである。
上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態については、その定義が排除される場合を除いて、R1は(1−ヒドロキシシクロブチル)メチル、(1−ヒドロキシシクロペンチル)メチルおよび(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチルからなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかについては、R1は(1−ヒドロキシシクロブチル)メチルである。
特定の実施形態については、Rはハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオおよび−N(R9)2からなる群から選択される。
特定の実施形態については、Rはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
特定の実施形態については、Rはハロゲンまたはヒドロキシである。
特定の実施形態については、Rは臭素である。
特定の実施形態については、R2−1、R2−2およびR2−3は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、−S(O)0−2−R2−5、−NH−S(O)2−R2−5、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−N3、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、−C(O)−O−アルキル、−C(O)−N(R8)2、−N(R3)−C(O)−R2−5、−NH−C(O)−NH−R2−5、−NH−C(O)−NH2、−O−(CO)−アルキルおよび−C(O)−アルキルからなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、但し、上記R2−2は−O−と結合しているその炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外である。
特定の実施形態については、R2−1は水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択される。
特定の実施形態については、R2−1は水素、C1〜4アルキルまたはフェニルである。
特定の実施形態については、R2−1は水素である。
特定の実施形態については、R2−2は水素、アルキル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択される。
特定の実施形態については、R2−2は水素、C1〜4アルキル、ベンジルまたはピリジン−2−イルメチルである。
特定の実施形態については、R2−2はC1〜10アルキルである。
特定の実施形態については、R2−2はメチルである。
特定の実施形態については、R2−2は水素である。
特定の実施形態については、R2−3は水素およびアルキルからなる群から選択される。
特定の実施形態については、R2−3はアルキルである。
特定の実施形態については、R2−3は水素またはメチルである。
特定の実施形態については、R2−4は、水素、C1〜4アルキルおよびフェニルからなる群から選択される。
特定の実施形態については、R2−4は水素である。
特定の実施形態については、R2−5はアルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−N3からなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されている。
特定の実施形態については、R2−5は水素またはアルキルである。
特定の実施形態については、R2−5は水素またはC1〜4アルキルである。
特定の実施形態については、R3は−Z’−R4、−Z’−X’−R4、−Z’−X’−Y’−R4、−Z’−X’−Y’−X’−Y’−R4および−Z’−X’−R5からなる群から選択される。
特定の実施形態については、R3は−Z’−R4、−Z’−X’−Y’−R4および−Z’−X’−R5からなる群から選択される。
特定の実施形態については、R3は−Z’−R4である。
特定の実施形態については、R3は−Z’−X’−Y’−R4である。
特定の実施形態については、R3は−Z’−X’−R5である。
特定の実施形態については、R3はフェニル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル、2−エトキシフェニル、3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルおよび3−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニルからなる群から選択される。
上記実施形態のいずれかを含む特定の実施形態については、R3が存在する場合、−R3は7位の位置である。
特定の実施形態については、R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。
特定の実施形態については、R4はアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
特定の実施形態については、R4は水素またはアルキルである。
特定の実施形態については、R4はC1〜4アルキルである。
特定の実施形態については、R5は
特定の実施形態については、R5は
特定の実施形態については、R5は
特定の実施形態については、R5は
特定の実施形態については、R6は=Oおよび=Sからなる群から選択される。
特定の実施形態については、R6は=Oである。
特定の実施形態については、R7はC2〜7アルキレンである。
特定の実施形態については、R7はC2〜4アルキレンである。
特定の実施形態については、R8は水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキレニルおよびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択される。
特定の実施形態については、R8は水素、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシC1〜4アルキレニルからなる群から選択される。
特定の実施形態については、R8は水素またはC1〜4アルキルである。
特定の実施形態については、R8は水素である。
特定の実施形態については、R9は水素およびアルキルからなる群から選択される。
特定の実施形態については、R10はC3〜8アルキレンである。
特定の実施形態については、R10はC4〜6アルキレンである。
特定の実施形態については、Aは−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、−CH2−および−N(−Q−R4)−からなる群から選択される。
特定の実施形態については、Aは−O−、−CH2−または−S(O)2−である。
特定の実施形態については、Aは−O−または−S(O)2−である。
特定の実施形態については、Aは−O−である。
特定の実施形態については、A’は−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−および−CH2−からなる群から選択される。
特定の実施形態では、A’は−CH2−、−S(O)2−および−O−からなる群から選択される。
特定の実施形態では、A’は−N(−Q−R4)−である。
特定の実施形態では、A’は−CH2−である。
特定の実施形態では、A’は−O−である。
式VIIの上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態については、Gは−C(O)−R’’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−C(O)−O−R’’、−C(O)−N(R’’’’)R’’、−C(=NY1)−R’’、−CH(OH)−C(O)−OY1、−CH(OC1〜4アルキル)Y0、−CH2Y2および−CH(CH3)Y2からなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかについては、R’’およびR’’’’はC1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立に選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1〜4アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜4アルキレニル、ハロ−C1〜4アルキレニル、ハロ−C1〜4アルコキシ、−O−C(O)−CH3、−C(O)−O−CH3、−C(O)−NH2、−O−CH2−C(O)−NH2、−NH2および−S(O)2−NH2からなる群から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、但し、R’’’’は水素であってもよく、α−アミノアシルはラセミ化合物のD−およびL−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり、Y1は水素、C1〜6アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、Y0はC1〜6アルキル、カルボキシ−C1〜6アルキレニル、アミノ−C1〜4アルキレニル、モノ−N−C1〜6アルキルアミノ−C1〜4アルキレニルおよびジ−N,N−C1〜6アルキルアミノ−C1〜4アルキレニルからなる群から選択され、Y2はモノ−N−C1〜6アルキルアミノ、ジ−N,N−C1〜6アルキルアミノ、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イルおよび4−C1〜4アルキルピペラジン−1−イルからなる群から選択される。
式VIIの上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態については、Gは−C(O)−R’’、α−アミノアシルおよび−C(O)−O−R’’からなる群から選択される。
式VIIの上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態については、Gは−C(O)−R’’、α−アミノC2〜11アシルおよび−C(O)−O−R’’からなる群から選択される。α−アミノC2〜11アシルは、合計で少なくとも2個の炭素原子と最大で合計11個の炭素原子を含有するα−アミノ酸を含み、かつO、SおよびNからなる群から選択される1個または複数のヘテロ原子を含むこともできる。これらの実施形態のいくつかについては、R’’は1〜10個の炭素原子を含む。
α−アミノアシル基を含む上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態については、α−アミノアシルはラセミ化合物のD−およびL−アミノ酸からなる群から選択される天然由来のα−アミノ酸から誘導されたα−アミノアシル基である。
α−アミノアシル基を含む上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態については、α−アミノアシルは、α−アミノ酸がラセミ化合物のD−およびL−アミノ酸からなる群から選択されるタンパク質中に存在するα−アミノ酸から誘導されたα−アミノアシル基である。
特定の実施形態では、Qは結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択される。
特定の実施形態では、Qは結合、−C(O)−、−S(O)2−および−C(R6)−N(R8)−からなる群から選択される。
特定の実施形態では、Qは−C(O)−である。
特定の実施形態では、Vは−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択される。
特定の実施形態では、Vは−C(O)−および−N(R8)−C(O)−からなる群から選択される。
特定の実施形態では、Vは−C(O)−である。
特定の実施形態では、Wは結合、−C(O)−、および−S(O)2−からなる群から選択される。
特定の実施形態では、Wは結合である。
特定の実施形態については、Xは結合、C1〜4アルキレンおよびC2〜4アルケニレンからなる群から選択される。
特定の実施形態については、Xは結合またはC1〜4アルキレンである。
特定の実施形態については、Xは結合、メチレンまたはエチレンである。
特定の実施形態では、X’はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、そのアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、任意選択でアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって介在されているかまたはそれらを末端としていてよく、かつ1つまたは複数の−O−基で任意選択で介在されていてもよい。
特定の実施形態では、X’はアルキレンである。
特定の実施形態では、X’はフェニレンである。
特定の実施形態では、Yは結合、−C(R6)−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−、
特定の実施形態では、Yは−C(O)−、−S(O)2−、−S(O)2−N(R8)−、−C(O)−O−および−C(O)−N(R8)−からなる群から選択される。
特定の実施形態では、Yは−C(O)−、−S(O)2−および−C(O)−N(H)−からなる群から選択される。
特定の実施形態では、Yは結合である。
特定の実施形態では、Y’は−O−、−S(O)0−2−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−O−C(R6)−、−O−C(O)−O−、−N(R8)−Q−、−C(R6)−N(R8)−、−O−C(R6)−N(R8)−、−C(R6)−N(OR9)−、−O−N(R8)−Q−、−O−N=C(R4)−、−C(=N−O−R8)−、−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−、
特定の実施形態では、Y’は−N(R8)−C(O)−、−N(R8)−S(O)2−、−N(R8)−C(O)−N(R8)−または
特定の実施形態では、Z’は結合または−O−である。
特定の実施形態では、Z’は結合である。
特定の実施形態では、Z’は−O−である。
特定の実施形態では、aおよびbは独立に1〜6の整数であり、但しa+bは<7である。
特定の実施形態では、aおよびbはそれぞれ2である。
特定の実施形態では、nは0〜4の整数である。
特定の実施形態では、nは0または1である。
特定の実施形態では、nは0である。
特定の実施形態では、pは0〜3の整数である。
特定の実施形態では、pは0または1である。
特定の実施形態では、pは0である。
特定の実施形態では、mは0または1であり、但しmが1である場合、nは0または1である。
特定の実施形態では、mは0または1であり、但しmが1である場合、pは0または1である。
特定の実施形態では、mは0である。
特定の実施形態では、mは1である。
特定の実施形態については、本発明は、治療有効量の式I、II、III、IV、V、VI、VIIおよびVIIIaの上記実施形態のいずれか1つの化合物もしくは塩、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
特定の実施形態については、本発明は、有効量の式I、II、III、IV、V、VI、VIIおよびVIIIaの上記実施形態のいずれか1つの化合物もしくは塩、あるいは有効量の式I、II、III、IV、V、VI、VIIおよびVIIIaの上記実施形態のいずれか1つの化合物もしくは塩を含む薬学的組成物を、動物に投与することを含む動物においてサイトカイン生合成を誘発させる方法を提供する。これらの実施形態のいくつかについては、サイトカインはIFN−α、TNF−α、IL−6、IL−10およびIL−12からなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかについては、サイトカインはIFN−αまたはTNF−αである。これらの実施形態のいくつかについては、サイトカインはIFN−αである。
特定の実施形態については、本発明は、治療有効量の式I、II、III、IV、V、VI、VIIおよびVIIIaの上記実施形態のいずれか1つの化合物もしくは塩、あるいは、治療有効量の式I、II、III、IV、V、VI、VIIおよびVIIIaの上記実施形態のいずれか1つの化合物もしくは塩を含む薬学的組成物を、動物に投与することを含む動物におけるウイルス性疾患を治療する方法を提供する。
特定の実施形態については、本発明は、治療有効量の式I、II、III、IV、V、VI、VIIおよびVIIIaの上記実施形態のいずれか1つの化合物もしくは塩、あるいは治療有効量の式I、II、III、IV、V、VI、VIIおよびVIIIaの上記実施形態のいずれか1つの化合物もしくは塩を含む薬学的組成物を、動物に投与することを含む動物における腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。
化合物の調製
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる説明を踏まえた化学的技術分野で周知のものに類似したプロセスを含む合成経路によって合成することができる。出発物質は一般に、Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wisconsin,USA)などの市販の製造業者から入手するか、あるいは、当業者に周知の方法を用いて容易に調製することができる(例えば、Louis F.Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis、第1〜19巻、Wiley,New York(1967年〜1999年版);Alan R.Katritsky,Otto Meth−Cohn,Charles W.Rees,Comprehensive Organic Functional Group Transformations、第1〜6巻、Pergamon Press,Oxford,England(1995年);Barry M.Trost and Ian Fleming,Comprehensive Organic Synthesis,第1〜8巻、Pergamon Press,Oxford,England(1991年)または補足を含むBeilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.Ed.Springer−Verlag,Berlin,Germany(Beilsteinのオンラインデータベースからも入手可能)に概略が述べられている方法により調製される)。
化合物の調製
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる説明を踏まえた化学的技術分野で周知のものに類似したプロセスを含む合成経路によって合成することができる。出発物質は一般に、Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wisconsin,USA)などの市販の製造業者から入手するか、あるいは、当業者に周知の方法を用いて容易に調製することができる(例えば、Louis F.Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis、第1〜19巻、Wiley,New York(1967年〜1999年版);Alan R.Katritsky,Otto Meth−Cohn,Charles W.Rees,Comprehensive Organic Functional Group Transformations、第1〜6巻、Pergamon Press,Oxford,England(1995年);Barry M.Trost and Ian Fleming,Comprehensive Organic Synthesis,第1〜8巻、Pergamon Press,Oxford,England(1991年)または補足を含むBeilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.Ed.Springer−Verlag,Berlin,Germany(Beilsteinのオンラインデータベースからも入手可能)に概略が述べられている方法により調製される)。
説明のために、以下に示す反応スキームは、発明の化合物ならびに主要中間体を合成するための可能性のある経路を提供する。個々の反応ステップのより詳細な説明は以下の実施例の部を参照されたい。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を用いることができることを理解されよう。具体的な出発物質および試薬を、反応スキームに示し以下で論じるが、様々な誘導体および/または反応条件を提供するために、他の出発物質および試薬で容易に置き換えることができる。さらに、以下に説明する方法で調製された化合物の多くは、本開示を踏まえて、当業者に周知の従来の方法を用いてさらに改変することができる。
本発明の化合物の調製においては、中間体上の他の官能基を反応させる際に、特定の反応基を保護する必要がしばしばある。そうした保護の必要性は、具体的な官能基の性質や反応ステップの条件に応じて変わることになる。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニルおよび9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)が含まれる。適切なヒドロキシ保護基にはアセチル基やtert−ブチルジメチルシリル基などのシリル基が含まれる。保護基およびその使用の概要については、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,USA、1991年を参照されたい。
従来の分離および精製の方法および技術を、本発明の化合物、ならびにそれに関連する様々な中間体を単離するために用いることができる。そうした技術には、例えば、すべての種類のクロマトグラフィー(高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、シリカゲルなどの一般的吸収剤を用いたカラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー)、再結晶化および微分(すなわち液−液)抽出技術が含まれる。
本発明の化合物は反応スキームIによって調製することができる。ここで、R、R1、R2−2、R2−3、X、Yおよびnは上記の通りであり、Halはクロロ、ブロモまたはヨードである。反応スキームIのステップ(1)では、式Xのキノリン−3,4−ジアミンを、式XIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンに所望の−X−CH2−Hal置換基を提供するように選択されたカルボン酸同等物と反応させる。適切なカルボン酸同等物にはオルトエステル、酸ハライドおよびイミデートまたはその塩が含まれる。式Xの多くの化合物は知られており、既知の合成経路を用いて容易に調製することができる;例えば、米国特許第4,689,338号(Gerster)、同第4,929,624号(Gersterら)、同第5,268,376号(Gerster)、同第5,389,640号(Gersterら)、同第6,331,539号(Crooksら)、同第6,451,810号(Colemanら)、同第6,541,485号(Crooksら)、同第6,660,747号(Crooksら)、同第6,670,372号(Charlesら)、同第6,683,088号(Crooksら)、同第6,656,938号(Crooksら)、同第6,664,264号(Dellariaら)、同第6,677,349号(Griesgraber)および米国特許公開出願第2004/0147543号(Haysら)を参照されたい。
ステップ(1)で用いるカルボン酸同等物が式Hal−CH2−X−C(=NH)−O−アルキルのイミデートまたはその塩である場合、反応は、1,2−ジクロロエタンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中で、式Xのキノリン−3,4−ジアミンをイミデートと混合して好都合に実施する。反応は、80℃または溶媒の還流温度などの高温で実施することができる。生成物は従来の方法で単離することができる。式Hal−CH2−X−C(=NH)−O−アルキルのいくつかのイミデートは知られており、その他は既知の方法で調製することができる。Xが結合である式XIの化合物を調製するのに用いることができるエチルクロロアセトイミデート塩酸塩は、文献の手順:Stillings,M.R.ら、J.Med.Chem.第29巻、2280〜2284頁(1986年)によって調製できる既知の化合物である。
カルボン酸同等物が式Hal−CH2−X−C(O)ClまたはHal−CH2−X−C(O)Brの酸ハライドである場合、反応は酸ハライドを、トリエチルアミンなどの第三アミンの存在下で、ジクロロメタンまたは1,2−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中の式Xのキノリン−3,4−ジアミンの溶液に加えることによって好都合に実施する。反応は周囲温度または周囲温度以下(sub−ambient temperature)で実施することができる。生成物は従来の方法で単離することができる。
式Hal−CH2−X−C(O)ClまたはHal−CH2−X−C(O)Brの酸ハライドとの反応は、(i)ジクロロメタンまたは1,2−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中の式Xのキノリン−3,4−ジアミンの溶液に、任意選択でのトリエチルアミンなどの第三アミンの存在下で、酸ハライドを加えてアミド中間体を得る工程と、(ii)環化させて式XIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを得る工程を含む2つの工程で実施することができる。工程(i)からのアミド中間体は通常の技術を用いて任意選択で単離することができる。工程(ii)における環化は、部分(i)からのアミド中間体をトルエンなどの適切な溶媒中で加熱することによって実施することができる。工程(ii)における環化は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施することもできる。
反応スキームIのステップ(2)においては、N−オキシドを生成できる通常の酸化剤を用いて、式XIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを酸化させて式XIIのN−オキシドを提供する。反応は、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中の式XIの化合物の溶液を、室温で3−クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって実施することができる。その生成物は従来の方法で単離することができる。
反応スキームIのステップ(3)においては、式XIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−オキシドをアミノ化して式XIIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを得る。ステップ(3)は、エステルに転換させ、次いでそのエステルをアミノ化剤と反応させることによる式XIIのN−オキシドの活性化を含む。適切な活性化剤には、アルキル塩化スルホニルまたはベンゼン塩化スルホニルなどのアリール塩化スルホニル、メタン塩化スルホニルまたはp−トルエン塩化スルホニルが含まれる。適切なアミノ化剤には、例えば水酸化アンモニウムの形態のアンモニア、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウムおよびリン酸アンモニウムなどのアンモニウム塩が含まれる。反応は、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中の式XIIのN−オキシドの溶液に水酸化アンモニウムを加え、次いでp−トルエン塩化スルホニルを加えることによって好都合に実施される。反応は室温で実施することができ、その生成物または薬学的に受容可能なその塩は、従来の方法を用いて反応混合物から単離することができる。
あるいは、酸化およびアミノ化は、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの溶媒中の式XIの化合物の溶液に3−クロロペルオキシ安息香酸を加え、次いで水酸化アンモニウムとp−トルエン塩化スルホニルを加えることによって、式XIIのN−オキシドを単離することなく、1浴法(one−pot procedure)で実施することができる。式XIIIの生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法で単離することができる。式XIIIのいくつかの化合物は知られている。例えば、国際公開第WO2005/048933号および同第WO2005/048945号を参照されたい。
反応スキームIのステップ(4)では、式XIIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンのHal基を、式HN(Y−R2−3)OR2−2のヒドロキシルアミンまたはその塩で置き換えることができる。反応は、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式HN(Y−R2−3)OR2−2・HClのヒドロキシルアミン塩を式XIIIの化合物と混合することによって好都合に実施する。反応は室温または50℃などの高温で実施することができる。いくつかの式HN(Y−R2−3)OR2−2・HClのヒドロキシルアミン塩は市販されている。例えば、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、メトキシルアミン塩酸塩、およびN−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩は、式XIVの好ましい化合物(Yは結合である)を作製するのに使用できる市販されている化合物である。他の式HN(Y−R2−3)OR2−2・HClのヒドロキシルアミン塩は通常の合成方法を用いて調製することができる。式IおよびIIIの下位化合物(subgenus)である式XIVの生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法を用いて単離することができる。
反応スキームIIのステップ(2)において、式XVの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンの保護基を取り外すと式XVIのヒドロキシアルキル置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンが得られる。脱保護は、どのP基が存在するかに応じて、様々な方法を用いて実施することができる。Pが−C(O)−CH3である場合、反応は、適切な溶媒またはテトラヒドロフラン:メタノール:水などの溶媒系中の式XVの化合物の溶液かまたは懸濁液に、水酸化リチウム一水和物を加えることによって好都合に実施される。反応は室温で実施することができ、生成物は従来の方法で単離することができる。
反応スキームIIのステップ(3)では、多くの従来の方法の1つを用いて、式XVIのヒドロキシアルキ置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを酸化して式XVIIのアルデヒド置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンとする。酸化は、Dess−Martinペリオジナン、[1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズイオドキソル−3(1H)−オン]を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中の式XVIのヒドロキシアルキ置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンの溶液または懸濁液に加えることによって好都合に実施される。反応は室温で実施することができ、生成物は従来方法によって単離することができる。
あるいは、Xが結合である式XVIIの特定のアルデヒド置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンは、2位に水素を有する1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンから調製することができる。その多くは知られており、例えば、米国特許第4,689,338号(Gerster)および同第5,268,376号(Gerster)を参照されたい。1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンの2位の水素はブチルリチウムでリチウム化され、続いてDMFで置換されてXが結合である式XVIIの化合物が得られる。反応はTHFなどの適切な溶媒中、−78℃などの周囲温度以下で好都合に実施される。生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法で単離することができる。
反応スキームIIのステップ(4)においては、式XVIIのアルデヒド置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを式XVIIIのアルドキシムに転換させる。反応は、任意選択で水などの適切な溶媒中の式NH2OR2−2・HClのヒドロキシルアミン塩を、エタノールまたはメタノールなどの適切な溶媒中の式XVIIの溶液または懸濁液加えることによって好都合に実施される。任意選択で、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を加えることができる。反応は室温、または溶媒の還流温度などの高温で実施することができる。式NH2OR2−2・HClのヒドロキシルアミン塩は市販されているものを入手するか、または通常の合成方法を用いて調製することができる。生成物または薬学的に受容可能なその塩はEおよびZ異性体の混合物として得られ、従来の方法を用いて単離することができる。
反応スキームIIのステップ(5)および(6)において、式XVIIIのアルドキシム置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンをまず酸化して式XIXのN−オキシドとし、次いでこれをアミノ化して式IおよびIIIの下位化合物である式XXの化合物を得る。反応スキームIIのステップ(5)および(6)は、反応スキームIのステップ(2)および(3)に記載の方法によって実施することができ、その生成物は従来方法によって単離することができる。
反応スキームIIのステップ(7)において、式XXのアルドキシム置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを式R2−1Mgハライドのグリニャール試薬で処理して式IおよびIIIの下位化合物である式XXIのヒドロキシルアミンを生成する。複数のグリニャール試薬が市販されており、その他は既知の合成方法を用いて調製することができる。反応は、2当量のグリニャール試薬の溶液を、THFなどの適切な溶媒中の式XXの化合物の溶液に加えて好都合に実施される。反応は室温で実施することができ、生成物は従来の方法を用いて単離することができる。あるいは、R2−1が水素である式XXIの化合物を調製するために、式XXのオキシムを水素化物還元剤で処理することができる。還元は、適切な溶媒またはメタノール/酢酸などの溶媒混合物中で、式XXのオキシムを、過剰のナトリウムシアノボロヒドリドで処理することによって好都合に実施される。反応は周囲温度で実施することができる。生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法を用いて単離することができる。
反応スキームIIのステップ(8)において、式XXIのヒドロキシルアミンを、式IおよびIIIの下位化合物である式XXIIの化合物に転換させる。ステップ(8)は従来の方法を用いて実施する。例えば、式XXII(Yは−S(O)2−である)のスルホンアミドは、式XXIの化合物を式R2−3S(O)2Clの塩化スルホニルまたは式[R2−3S(O)2]2Oのスルホン酸無水物と反応させて調製することができる。反応は、クロロホルム、ジクロロメタンまたはN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)などの不活性溶媒中でN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、室温で塩化スルホニルまたはスルホン酸無水物を式XXIの化合物に加えることによって実施することができる。
式XXII(Yは−S(O)2−N(R8)−または
多くの式R2−3S(O)2Clの塩化スルホニル、式HN(R8)R2−3および
式XXII(Yは−C(O)−である)のアミドは、従来の方法を用いて式XXIのヒドロキシルアミンから調製することができる。例えば、式XXIの化合物を式R2−3C(O)Clの酸クロリドと反応させることができる。反応は、任意選択でN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、周囲温度で、酸クロリドを、クロロホルムまたはDMAなどの適切な溶媒中の式XXIの化合物の溶液に加えることによって実施することができる。生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法を用いて単離することができる。
式XXII(Yは−C(O)−N(R8)−、−C(S)−N(R8)−、−C(O)−N(R8)−S(O)2−、−C(O)−N(R8)−C(O)−、−C(S)−N(R8)−C(O)−、または
反応スキームIIのステップ(3)以降を変更して、水素以外のR2−4基を導入することができる。この変更では、式XVIIのアルデヒド置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを、アルデヒドに付加して第2級アルコールを形成する式R2−4Mgハライドのグリニャール試薬で処理する。いくつかのグリニャール試薬が市販されており、その他は既知の合成方法で調製することができる。反応は、グリニャール試薬の溶液を、THFなどの適切な溶媒中の式XVIIの化合物の溶液に加えることによって好都合に実施される。反応は室温で実施することができ、生成物は従来の方法を用いて単離することができる。次いで、従来の方法を用いて第2級アルコールを酸化してケトンを得る。反応は、反応スキームIIのステップ(3)で述べた条件下でDess−Martinペリオジナンを用いて好都合に実施される。反応は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中の塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドの混合物に、Swern条件下で、第2級アルコール、続いてトリエチルアミンを加えて実施することもできる。反応は周囲温度以下で実施することができ、生成物は従来方法によって単離することができる。次いで反応スキームIIのステップ(4)〜(8)を実施して、水素以外のR2−4基を有する本発明のヒドロキシルアミンを得ることができる。
反応スキームIIIのステップ(2)において、式XXIIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンは反応スキームIのステップ(2)で述べた方法を用いて式XXIVのN−オキシドに転換させる。
反応スキームIIIのステップ(3)において、式XXIVのN−オキシドは、反応スキームIのステップ(3)で述べた方法を用いて、アミノ化して式XXVの化合物を得る。
反応スキームIIIのステップ(4)において、式XXVのケタールは、酸触媒加水分解によって、式XXVIのケトンに転換させる。反応は、塩酸などの強酸を式XXVのケタールに加えて好都合に実施される。反応は、水などの適切な溶媒中、室温で実施することができ、生成物は従来方法によって単離することができる。
反応スキームIIIのステップ(5)において、式XXVIのケトン−置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを式XXVIIのオキシムに転換させる。反応は反応スキームIIのステップ(4)で述べたようにして好都合に実施され、生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法で単離することができる。
本発明の化合物は反応スキームIVによって調製することができる。但し、R2−1およびZは上記定義の通りであり、Xbは結合およびC1〜4アルキレンからなる群から選択され、Rbはヒドロキシアルキル、アルコキシ、−N(R9)2からなる群から選択され、nは0〜4であり、R1bは上記定義のR1のサブセットである(但し、当業者が、この反応の酸性水素化条件下での還元の影響を受けやすいと考える置換基は含まない)。これらの影響を受けやすい基には、例えばアルケニル、アルキニルおよびアリール基、ならびにニトロ置換基を保持する基が含まれる。式XXVIIIの化合物は、反応スキームIのステップ(2)および(3)による、式XVIの化合物の酸化およびアミノ化によって調製することができる。反応スキームIVのステップ(1)において、式XXVIIIの化合物を還元して式XXIXの6,7,8,9−テトラヒドロ化合物とする。反応は、酸化白金(IV)をトリフルオロ酢酸中の式XXVIIIの化合物の溶液に加え、反応物を水素圧下に置くことによって、不均一水素化条件下で好都合に実施される。反応はParr装置を用いて室温で実施することができる。生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法で単離することができる。次いで、反応スキームIVのステップ(2)〜(6)を用いて、式XXIXの化合物を式IおよびIVの下位化合物である式IVbの化合物に転換させることができる。ステップ(2)〜(6)は、例えば、反応スキームIIのステップ(3)、(4)、(7)および(8)によって実施することができる。式IVbの化合物は、通常の条件下で式XXIXの化合物を塩化チオニルで処理してクロロアルキル置換6,7,8,9−テトラヒドロ化合物を生成させて作製することができ、次いでこれを、反応スキームIのステップ(4)によって処理することができる。式IVbの生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法で単離することができる。6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンはこの反応スキームを用いて調製することもできる。
反応スキームVのステップ(1)において、式XXXのハロゲン−置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンには、SuzukiカップリングやHeck反応などの既知のパラジウム触媒カップリング反応を施すことができる。例えば、式XXXのハロゲン置換化合物には、式R3a−B(OH)2のボロン酸、その無水物、または式R3a−B(O−アルキル)2のボロン酸エステル{式中、R3aは−R4b、−X’a−R4、−X’b−Y’−R4または−X’b−R5であり、X’aはアルケニレンであり、X’bはアリーレンまたはヘテロアリーレンによって介在されているかまたはそれらを末端としているアリーレン、ヘテロアリーレンおよびアルケニレンであり、R4bはアリールまたはヘテロアリール(但し、アリールまたはヘテロアリール基は上記R4で定義したように、置換されていていも置換されていなくてもよい)であり、R4、R5およびY’は上記定義の通りである}を用いてSuzukiカップリングが施される。Suzukiカップリングは、式XXXの化合物を、n−プロパノール、またはn−プロパノール/水などの溶媒混合物などの適切な溶媒中、酢酸パラジウム(II)、トリフェニルホスフィンおよび炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、ボロン酸またはエステルもしくはその無水物と混合することによって好都合に実施される。反応は高温(例えば、80〜100℃)で実施することができる。式R3a−B(OH)2の多くのボロン酸、その無水物、および式R3a−B(O−アルキル)2のボロン酸エステルは市販されており、その他は既知の合成方法で容易に調製することができる。例えばLi,W.ら、J.Org.Chem.第67巻、5394〜5397頁(2002年)を参照されたい。式IおよびIIIの下位化合物である式IIIbの生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法で単離することができる。
反応スキームVのステップ(1)においてHeck反応を用いて式IIIbの化合物(但しR3aは−X’a−R4bまたは−X’a−Y’−R4であり、X’a、Y’、R4bおよびR4は上記定義の通りである)を得ることもできる。Heck反応は式XXXの化合物を式H2C=C(H)−R4bまたはH2C=C(H)−Y’−R4の化合物とカップリングさせて実施する。これらのビニル置換化合物のいくつかは市販されており、その他は既知の方法で調製することができる。反応は、アセトニトリルまたはトルエンなどの適切な溶媒中、酢酸パラジウム(II)、トリフェニルホスフィンまたは、トリ−オルト−トリルホスフィン、およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式XXXの化合物とビニル置換化合物を混合することによって好都合に実施される。反応は不活性雰囲気下で100℃〜120℃などの高温で実施することができる。式IIIbの生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法を用いて単離することができる。
式IIIbの化合物(但しR3aは−X’c−R4であり、X’cはアルキニレンであり、R4は上記定義の通りである)はStilleカップリングまたはSonogashiraカップリングなどのパラジウム触媒カップリング反応によっても調製することができる。これらの反応は、式XXXの化合物を式(アルキル)3Sn−C≡C−R4、(アルキル)3Si−C≡C−R4またはH−C≡C−R4の化合物とカップリングさせて実施する。
パラジウム媒介カップリング反応によって上記のようにして調製された式IIIbのいくつかの化合物(但し、R3aはX’a−R4、−X’a−Y’−R4、−X’b2−Y’−R4、−X’b2−R5、または−X’c−R4であり、X’b2はアリーレンまたはヘテロアリーレンによって介在されているかまたはそれらを末端としているアルケニレンであり、X’a、X’c、Y’、R4およびR5は上記定義の通りである)に、反応スキームVのステップ(2)に示すアルケニレンまたはアルケニレン基の還元を施して、式IIIcの化合物(但し、R3bは−X’d−R4、−X’d−Y’−R4、−X’e−Y’−R4またはX’e−R5であり、X’dはアルキレンであり、X’eはアリーレンまたはヘテロアリーレンによって介在されているかまたはそれらを末端としているアルキレンであり、R4、R5およびY’は上記定義の通りである)を得ることができる。その還元は、活性炭担持パラジウムなどの従来の不均一水素化触媒を用いた水素化によって実施することができる。反応は、Parr装置を用いて、エタノール、メタノールまたはその混合物などの適切な溶媒中で好都合に実施することができる。式IおよびIIIの下位化合物である式IIIcの生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法を用いて単離することができる。
反応スキームVIのステップ(5)において、トリフェニルホスフィンとの反応によって、テトラゾロ環を式XXXIIの7H−イミダゾ[4,5−c]テトラゾロ[1,5−a]ピリジンから取り外して、式XXXIIIのN−トリフェニルホスフィニル中間体を生成する。トリフェニルホスフィンとの反応は、窒素雰囲気下、トルエンまたは1,2−ジクロロベンゼンなどの適切な溶媒中で、例えば還流温度で加熱することによって実施することができる。
反応スキームVIのステップ(6)において、式XXXIIIのN−トリフェニルホスフィニル中間体を加水分解して式IおよびIIの下位化合物である式XXXIVのオキシム−置換1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。加水分解は、当業者に周知の一般的方法、例えば低級アルカノールまたはアルカノール/水溶液中で、トリフルオロ酢酸、酢酸または塩酸などの酸の存在下で加熱することによって実施することができる。生成物は、式XXXIVの化合物または薬学的に受容可能なその塩として、従来の方法を用いて反応混合物から単離することができる。
適切な場合、反応スキームIIのステップ(7)および(8)に示す方法を、反応スキームVIのステップ(7)および(8)を用いて、式XXXIVの化合物を式IIbの化合物に転換させるために用いることができる。生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法で単離することができる。
反応スキームVIIのステップ(2)において、式XXXVIのイミンに、加熱分解と環化反応を施して式XXXVIIの化合物を得る。反応は、伝熱流体のDOWTHERM Aなどの媒体中、200〜250℃の範囲の温度で好都合に実施される。生成物は従来の方法を用いて単離することができる。式XXXVまたは式XXXVIIの化合物の異性体(Eは窒素であり、環内の異なる位置にある)も合成することができ、それを本発明の化合物を調製するために用いることができる。
反応スキームVIIのステップ(3)において、式XXXVIIの化合物を従来のニトロ化条件下でニトロ化して式XXXVIIIの化合物を得る。反応は、プロピオン酸などの適切な溶媒中で式XXXVIIの化合物に硝酸を加え、その混合物を高温で加熱することによって好都合に実施される。生成物は従来の方法を用いて単離することができる。
反応スキームVIIのステップ(4)において、式XXXVIIIの3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−オルまたは3−ニトロキノリン−4−オルを、従来の塩素化方法を用いて塩素化して式XXXIXの4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジンまたは4−クロロ−3−ニトロキノリンを得る。反応は、DMFなどの適切な溶媒中で、式XXXVIIIの化合物をオキシ塩化リンで処理することによって好都合に実施される。反応は周囲温度、または100℃などの高温で実施することができ、生成物は従来の方法を用いて単離することができる。
反応スキームVIIのステップ(5)において、式XXXIXの4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジンまたは4−クロロ−3−ニトロキノリンを式R1−NH2のアミンで処理して式XLの化合物を得る。式R1−NH2のアミンのいくつかは市販されており、その他は既知の合成方法で調製することができる。反応は、式R1−NH2のアミンを、トリエチルアミンなどの第三アミンの存在下で、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中の式XXXIXの4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジンまたは4−クロロ−3−ニトロキノリンの溶液に加えることによって好都合に実施される。反応は周囲温度、または例えば0℃などの周囲温度以下で実施することができる。反応生成物は従来の方法を用いて単離することができる。
反応スキームVIIのステップ(6)において、式XLの化合物を還元して式XLIのジアミンを得る。反応は、活性炭担持白金などの不均一水素化触媒を用いる水素化によって実施することができる。水素化は、Parr装置を用いて、トルエン、メタノール、アセトニトリルまたは酢酸エチルなどの適切な溶媒中で好都合に実施される。反応は周囲温度で実施することができ、生成物は従来の方法を用いて単離することができる。
あるいは、ステップ(6)の還元は、水素化ホウ素ナトリウムと塩化ニッケル(II)からその場で生成させた臭化ニッケルを用いて実施することができる。還元は、適切な溶媒またはジクロロメタン/メタノールなどの溶媒混合物中の式XLの化合物の溶液を、メタノール中の過剰な水素化ホウ素ナトリウムと触媒塩化ニッケル(II)の混合物に加えることによって好都合に実施される。反応は周囲温度で実施することができる。生成物は従来の方法を用いて単離することができる。
反応スキームVIIのステップ(7)〜(12)は反応スキームIIのステップ(1)〜(6)と類似しており、同じ方法を用いて実施することができる。
反応スキームVIIのステップ(13)において、式XLIIのオキシム中のベンジル基を開裂させてヒドロキシ基を得る。開裂は、Parr装置を用いて、エタノールなどの溶媒中、水素添加分解条件下でパラジウムまたは活性炭担持白金などの適切な不均一触媒を用いて好都合に実施される。あるいは、開裂は、酢酸などの適切な溶媒中65℃などの高温で、臭化水素などの酸を用いて実施することができる。これらのいずれかの方法で調製した式XLIIIの生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法を用いて単離することができる。
反応スキームVIIのステップ(14)において、Williamson型のエーテル合成法を用いて、式XLIIIのヒドロキシ置換オキシムを式Iの下位化合物である式XLIVの化合物に転換させる。反応は、塩基の存在下で、式XLIIIのヒドロキシ置換化合物を、式ハライド−R4b、ハライド−アルキレン−R4、ハライド−アルキレン−Y’−R4またはハライド−アルキレン−R5(但しR4bは上記定義と同様である)のアリール、アルキルまたはアリールアルキレニルハライドで処理して実施する。置換された臭化ベンジルおよび塩化ベンジル、置換もしくは非置換のアルキルもしくはアリールアルキレニルの臭化物または塩化物および置換フルオロベンゼンを含む、これらの式の多くのアルキル、アリールアルキレニルおよびアリールハライドは市販されている。これらの式の他のハライドは通常の合成方法を用いて調製することができる。反応は、DMFなどの溶媒中、炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下で、アルキル、アリールアルキレニルまたはアリールハライドと、式XLIIIのヒドロキシ置換化合物を混合することによって好都合に実施される。任意選択で、触媒のテトラブチルアンモニウムブロミドを加えることができる。反応は、ハロゲン化剤の反応性に応じて、周囲温度または高温、例えば65℃または85℃で実施することができる。あるいは、ステップ(14)を、ウルマン(Ullmann)エーテル合成を用いて実施することができる。その場合、式XLIIIのヒドロキシ置換化合物から調製したアルカリ金属アリールオキシドを、銅塩の存在下でアリールハライドと反応させて、式XLIVの化合物(式中、R3bは−O−R4b、−O−X’f−R4または−O−X’f−Y’−R4であり、X’fはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、R4bは上記と同様である)を得る。多くの置換および非置換のアリールハライドは市販されており、その他は従来の方法を用いて調製することができる。これらの方法のいずれかで調製された式XLIVの化合物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法を用いて単離することができる。
適切な場合、反応スキームIIのステップ(7)および(8)で示す方法は、反応スキームVIIのステップ(15)および(16)を用いて式XLIVの化合物を式XLVの化合物に転換させるために用いることができる。生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法で単離することができる。
反応スキームVIIIおよびIXのステップ(1)〜(4)は反応スキームIIのステップ(1)〜(4)と同様であり、同じ方法を用いて実施することができる。
次いで、反応スキームIXまたはXのステップ(5)において、式XLVIIまたはLIの化合物のテトラゾロ基を取り外して、そのそれぞれが式Iの下位化合物である式XLVIIIまたはLIIの1H−イミダゾ[4,5−c]ナフチリジン−4−アミンを得ることができる。テトラゾロ基の取り外しは、反応スキームVIのステップ(5)および(6)に記載のようにするか、米国特許第6,194,425号(Gerster)に記載の方法を用いて実施することができる。生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法で単離することができる。
適切な場合、反応スキームIIのステップ(7)および(8)で示した方法は、反応スキームVIIIまたはIXのそれぞれステップ(6)および(7)を用いて、式XLVIIIまたはLIIの化合物を式XLIXまたはLIIIの化合物に転換させることができる。そのそれぞれが式Iの下位化合物である式XLIXまたはLIIIの生成物または薬学的に受容可能なその塩は従来の方法で単離することができる。
反応スキームXのステップ(1)において、式LIVの2,4−ジクロロ−3−ニトロピリジンを式R1−NH2のアミンと反応させて式LVの2−クロロ−3−ニトロピリジン−4−アミンを得る。反応は、反応スキームVIIのステップ(5)に記載の方法を用いて実施することができる。式LIVの2,4−ジクロロ−3−ニトロピリジンのいくつかは知られており、その他は既知の合成方法で調製することができる。例えば、米国特許第6,525,064号(Dellaria)およびそこに引用されている文献を参照されたい。
反応スキームXのステップ(2)において、式LVの2−クロロ−3−ニトロピリジン−4−アミンを還元して式LVIの2−クロロピリジン−3,4−ジアミンを得る。還元は反応スキームVIIのステップ(6)に記載の方法を用いて実施することができる。
反応スキームXのステップ(3)において、式LVIの2−クロロピリジン−3,4−ジアミンを、カルボン酸またはその同等物と反応させて式LVIIの4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを得る。反応は反応スキームIIのステップ(1)に記載の方法を用いて実施することができる。
反応スキームXのステップ(4)において、式LVIIの4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンの保護基を取り外して式LVIIIのヒドロキシアルキル置換4−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを得る。脱保護は、どのP基が存在するかに応じて、様々な方法を用いて実施することができる。Pがエチル基である場合、反応は、適切な溶媒中の三臭化ホウ素の溶液を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中の式LVIIの化合物の溶液または懸濁液に加えることによって実施することができる。反応は0℃などの周囲温度以下で実施することができる。
反応スキームのXステップ(5)において、式LVIIIの−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを4−メトキシベンジルアミンと反応させて式LIXのN−(4−メトキシベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。反応は、式LVIIIの化合物を、2,2,2−トリフルオロエタノールなどの適切な溶媒中の過剰のN−(4−メトキシベンジル)アミンおよび過剰のピリジン塩酸塩と混合し、マイクロ波反応器中で加熱する(150℃)ことによって実施することができる。
反応スキームXのステップ(6)において、4−メトキシベンジル基を、式LIXのN−(4−メトキシベンジル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンから取り外して式LXの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。反応は、式LIXの化合物を周囲温度で、トリフルオロ酢酸で処理して実施することができる。
反応スキームXのステップ(7)において、式LXのヒドロキシアルキ置換1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを塩素化して式LXIのクロロアルキル置換1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。反応は、クロロホルムなどの適切な溶媒中の式LXの化合物の溶液を塩化チオニルで処理して実施することができる。反応は溶媒の還流温度などの高温で実施することができる。
反応スキームXのステップ(8)において、式LXIのクロロアルキル置換1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンのクロロ基を、式HN(Y−R2−3)OR2−2のヒドロキシルアミンまたはその塩で置換して、式IおよびIIの下位化合物である式LXIIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。反応は、反応スキームIのステップ(4)に記載の方法を用いて実施することができる。
反応スキームXのステップ(8a)において、式LXIのクロロアルキル置換1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンのクロロ基を式H2NOR2−2のヒドロキシルアミンまたはその塩で置換して、式IおよびIIの下位化合物である式LXIIIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。反応は反応スキームIのステップ(4)に記載の方法を用いて実施することができる。
反応スキームXのステップ(9)において、式LXIIIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンをさらに誘導化して、式IおよびIIの下位化合物である式LXIIの1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを得る。反応は、反応スキームIIのステップ(8)に記載の方法を用いて実施することができる。
薬学的組成物および生物活性
本発明の薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に治療有効量の上記化合物または塩を含む。
「治療有効量」および「有効量」という用語は、サイトカイン誘発、免疫修飾、抗腫瘍活性および/または抗ウイルス活性などの治療または予防効果を誘発するのに十分な化合物または塩の量を意味する。本発明の薬学的組成物で用いる化合物または塩の正確な量は、化合物または塩の物理的および化学的性質、キャリアの性質および対象とする投与レジメンなどの当業者に周知の因子によって変わることになる。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、対象に、約100ナノグラム/キログラム(ng/kg)〜約50ミリグラム/キログラム(mg/kg)、好ましくは約10マイクログラム/キログラム(μg/kg)〜約5mg/kgの用量の化合物または塩を提供するのに十分な活性成分またはプロドラッグを含む。
他の実施形態では、本発明の組成物は、デュボイス(Dubois)法によって計算して(対象の体表面積(m2)は対象の体重を用いて計算する:m2=(重量kg0.425×高さcm0.725)×0.007184)、例えば約0.01mg/m2〜約5.0mg/m2の用量を提供するのに十分な活性成分またはプロドラッグを含むが、いくつかの実施形態では、この範囲外の用量の化合物もしくは塩または組成物を投与することによって上記方法を実施することができる。これらの実施形態のいくつかでは、上記方法は、対象に約0.1mg/m2〜約2.0mg/m2の用量、例えば約0.4mg/m2〜約1.2mg/m2の用量を提供するのに十分な化合物投与することを含む。
錠剤、トローチ剤、カプセル剤、非経口製剤、シロップ剤、クリーム、軟膏、エアロゾル製剤、経皮貼布、経粘膜貼布などの様々な剤形を用いることができる。これらの剤形は、従来の薬学的に受容可能なキャリアや添加剤を用いて、一般に活性成分をキャリアと一緒にするステップを含む従来の方法で調製することができる。
本発明の化合物または塩は、治療レジメンにおける単一治療剤として投与することができ、あるいは、本明細書で記載の化合物または塩は、追加の免疫応答修飾因子、抗ウイルス剤、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド等を含む他の活性剤と併用して投与することもできる。
本発明の化合物または塩は、以下に示す一連の試験によって実施した実験で、特定のサイトカインの産生を誘発することが示された。これらの結果は、化合物または塩が多くの異なる仕方で免疫応答を調節するのに有用であることを示しており、それらを様々な障害の治療において有用なものとしている。
その産生が本発明の化合物または塩の投与によって誘発されるサイトカインには、一般にインターフェロン−α(IFN−α)および腫瘍壊死因子−α(TNF−α)ならびにある種のインターロイキン(IL)が含まれる。その生合成が本発明の化合物または塩の投与によって誘発されるサイトカインには、IFN−α、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−10およびIL−12ならびに様々な他のサイトカインが含まれる。効果のなかでとりわけ、上記および他のサイトカインは、ウイルス産生および腫瘍細胞増殖を阻害することができ、これらの化合物または塩をウイルス性疾患および腫瘍性疾患の治療に有用なものにしている。したがって、本発明は、動物に有効量の本発明の化合物または塩を投与することを含む、動物におけるサイトカイン生合成を誘発する方法を提供する。サイトカイン生合成を誘発させるために化合物または塩が投与される動物は、以下に述べる疾患、例えばウイルス性疾患または腫瘍性疾患を有していてよく、化合物または塩の投与は治療的処置を提供することができる。あるいは、動物が疾患にかかる前に動物に化合物または塩を投与して、化合物または塩の投与が予防的治療を提供するようにすることができる。
サイトカインの産生を誘発する能力に加え、本明細書で記載の化合物または塩は、自然免疫応答の他の側面に影響を及ぼすことができる。例えば、ナチュラルキラー細胞活性を刺激することができる。これはサイトカイン誘発に起因する1つの効果である。化合物または塩は、マクロファージを活性化し、順に、酸化窒素の分泌や他のサイトカインの産生を刺激することもできる。さらに、化合物または塩はB−リンパ球の増殖および分化を引き起こすことができる。
本明細書で記載の化合物または塩は、後天的免疫応答に影響を及ぼすこともできる。例えば、化合物または塩を投与して、Tヘルパー1型(TH1)サイトカインIFN−γの産生を間接的に誘発することができ、Tヘルパー2型(TH2)サイトカインIL−4、IL−5およびIL−13の産生を阻害することができる。
疾患の予防または治療処置のためであっても、また、先天性免疫または後天性免疫に影響を及ぼすためであっても、その化合物もしくは塩または組成物は単独で投与することも、例えばワクチンアジュバントのような1種または複数の活性成分と併用して投与することもできる。他の成分と一緒に投与する場合、化合物もしくは塩または組成物および他の成分は、別々か、一緒であるが溶液中など独立にか、あるいは(a)共有結合で結合しているか、または(b)例えばコロイド懸濁液のように非共有結合的に会合しているなどの互いに一緒に合体した形で投与することができる。
治療用として、本明細書で特定した化合物もしくは塩または組成物を用いることができる病態には、これらに限定されないが、
(a)例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、HSV−I型、HSV−II型、CMVまたはVZV)、ポックスウイルス(例えば、痘瘡もしくは牛痘などのオルソポックスウイルス、または伝染性軟属腫)、ピコルナウイルス(例えば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス)、オルトミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルス)、パラミクソウイルス(例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイル、麻疹ウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルス(RSV))、コロナウイルス(例えば、SARS)、パポバウイルス(例えば、陰部疣贅、尋常性疣贅または足底疣贅を引き起こすものなどのパピローマウイルス)、肝炎ウイルス(例えば、肝炎Bウイルス)、フラビウイルス(例えば、肝炎Cウイルスまたはデング熱ウイルス)またはレトロウイルス(例えば、HIVなどのレンチウイルス)による感染からもたらされる疾患などのウイルス性疾患、
(b)例えば、エシェリキア属、エンテロバクター、サルモネラ、スタヒロコッカス、赤痢菌、リステリア菌、アエロバクター、ヘリコバクター、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、連鎖球菌、クラミジア、マイコプラズマ、肺炎球菌、ナイセリア、クロストリジウ、バシラス、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、カンピロバクター、ビブリオ、セラチア、プロビデンシア、クロモバクテリウム、ブルセラ、エルシニア、ヘモフィルスまたはボルデテラなどによる感染からもたらされる疾患などの細菌性疾患、
(c)クラミジア、これらに限定されないが、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎を含む真菌病、あるいは、これらに限定されないが、マラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症およびトリパノソーマ感染症を含む寄生虫症などの他の感染性疾患、
(d)上皮内新生組織形成、子宮頸部形成異常、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、これらに限定されないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性筋炎、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、B細胞リンパ腫、およびヘアリー細胞白血病ならびに他の癌を含む白血病などの腫瘍性疾患、
(e)アトピー性皮膚炎もしくは湿疹、好酸球増加症、ぜんそく、アレルギー、アレルギー性鼻炎およびオーメン症候群などのTH2媒介のアトピー性疾患、
(f)全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、ジスコイドループス(discoid lupus)、円形脱毛症などのある種の自己免疫疾患、ならびに
(g)例えば、ケロイド形成および他の種類の瘢痕化の阻害(例えば、慢性的創傷を含む創傷治癒の増進)などの創傷修復に付随する疾患
が含まれる。
(a)例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、HSV−I型、HSV−II型、CMVまたはVZV)、ポックスウイルス(例えば、痘瘡もしくは牛痘などのオルソポックスウイルス、または伝染性軟属腫)、ピコルナウイルス(例えば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス)、オルトミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルス)、パラミクソウイルス(例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイル、麻疹ウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルス(RSV))、コロナウイルス(例えば、SARS)、パポバウイルス(例えば、陰部疣贅、尋常性疣贅または足底疣贅を引き起こすものなどのパピローマウイルス)、肝炎ウイルス(例えば、肝炎Bウイルス)、フラビウイルス(例えば、肝炎Cウイルスまたはデング熱ウイルス)またはレトロウイルス(例えば、HIVなどのレンチウイルス)による感染からもたらされる疾患などのウイルス性疾患、
(b)例えば、エシェリキア属、エンテロバクター、サルモネラ、スタヒロコッカス、赤痢菌、リステリア菌、アエロバクター、ヘリコバクター、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、連鎖球菌、クラミジア、マイコプラズマ、肺炎球菌、ナイセリア、クロストリジウ、バシラス、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、カンピロバクター、ビブリオ、セラチア、プロビデンシア、クロモバクテリウム、ブルセラ、エルシニア、ヘモフィルスまたはボルデテラなどによる感染からもたらされる疾患などの細菌性疾患、
(c)クラミジア、これらに限定されないが、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎を含む真菌病、あるいは、これらに限定されないが、マラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症およびトリパノソーマ感染症を含む寄生虫症などの他の感染性疾患、
(d)上皮内新生組織形成、子宮頸部形成異常、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、これらに限定されないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性筋炎、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、B細胞リンパ腫、およびヘアリー細胞白血病ならびに他の癌を含む白血病などの腫瘍性疾患、
(e)アトピー性皮膚炎もしくは湿疹、好酸球増加症、ぜんそく、アレルギー、アレルギー性鼻炎およびオーメン症候群などのTH2媒介のアトピー性疾患、
(f)全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、ジスコイドループス(discoid lupus)、円形脱毛症などのある種の自己免疫疾患、ならびに
(g)例えば、ケロイド形成および他の種類の瘢痕化の阻害(例えば、慢性的創傷を含む創傷治癒の増進)などの創傷修復に付随する疾患
が含まれる。
さらに、本明細書で特定した化合物または塩は、生ウイルス、細菌性または寄生性免疫原;不活化ウイルス性、腫瘍由来の原虫性、生物体誘導性、真菌性または細菌性の免疫原;トキソイド;毒素;自己抗原;多糖類;タンパク質;グリコタンパク質;ペプチド;細胞ワクチン;DNAワクチン;自己ワクチン;組み換えタンパク質などの体液性および/または細胞性の媒介免疫応答をもたらす任意の物質と一緒に用いるためのワクチンアジュバントとして、また、例えば、BCG、コレラ、ペスト、腸チフス、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザA型、インフルエンザB型、パラインフルエンザ、小児麻痺、狂犬病、はしか、おたふく風邪、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザb型、結核、髄膜炎菌ワクチンおよび肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、HIV、水疱瘡、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、HSV−1型およびHSV−2型、豚コレラ、日本脳炎、呼吸器合胞体ウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、黄熱病およびアルツハイマー病に関連して用いるためのワクチンアジュバントとして有用である。
本明細書で特定した化合物または塩は免疫不全を有する個体に特に有益である。例えば、化合物または塩は、日和見性感染症、および、例えば移植患者、癌患者およびHIV患者における細胞性免疫の抑制後に生じる腫瘍を治療するのに用いることができる。
したがって、治療有効量の本発明の化合物または塩を動物に投与することによって、それを必要とする(疾患を有する)動物において、上記疾患または疾患の種類の1つまたは複数、例えばウイルス性疾患または腫瘍性疾患を治療することができる。
有効量の本明細書に記載の化合物または塩を、ワクチンアジュバントとして投与することによって、動物に予防接種を施すこともできる。一実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物または塩をワクチンアジュバントとして投与することを含む、動物に予防接種をする方法を提供する。
サイトカイン生合成を誘発するのに効果的な化合物または塩の量は、単球、マクロファージ、樹枝状細胞およびB−細胞などの1つまたは複数の細胞種類が、そうしたサイトカインの基礎濃度を超えて増大した(誘発された)例えばIFN−α、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−10およびIL−12などの1種または複数のサイトカインの量を産生するのに十分な量である。正確な量は、当業界で周知の因子によって変わるが、約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜約5mg/kgの用量が考えられる。他の実施形態では、その量は、例えば約0.01mg/m2〜約5.0mg/m2(上記デュボイス法によって計算して)の用量が考えられるが、いくつかの実施形態では、化合物または塩をこの範囲外の用量で投与することによって、サイトカイン生合成の誘発または阻害を実施することができる。これらの実施形態のいくつかでは、この方法は、対象に約0.1mg/m2〜約2.0mg/m2の用量、例えば約0.4mg/m2〜約1.2mg/m2の用量を提供するのに十分な化合物もしくは塩または組成物を投与することを含む。
本発明は、有効量の本発明の化合物または塩を動物に投与することを含む、動物のウイルス性感染症を治療する方法、および動物の腫瘍性疾患を治療する方法も提供する。ウイルス性感染症を治療または阻害するのに効果的な量は、未治療の対照動物と比較した、ウイルス損傷、ウイルス量、ウイルス産生速度、および死亡率などのウイルス性感染症の症状の1つまたは複数を低減させる量である。そうした治療に効果的な正確な量は、当業界で周知の因子によって変わることになるが、約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜約5mg/kgの用量と考えられる。腫瘍性病態を治療するのに効果的な化合物または塩の量は、腫瘍のサイズまたは腫瘍病巣の数の低減をもたらす量である。正確な量はやはり、当業界で周知の因子によって変わることになるが、約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜約5mg/kgの用量が考えられる。他の実施形態では、その量は、例えば約0.01mg/m2〜約5.0mg/m2(上記デュボイス法によって計算して)の用量が考えられるが、いくつかの実施形態では、これらの方法のどれも、化合物または塩をこの範囲外の用量で投与することによって実施することができる。これらの実施形態のいくつかでは、その方法は、対象に約0.1mg/m2〜約2.0mg/m2の用量、約0.4mg/m2〜約1.2mg/m2の用量を提供するのに十分な化合物または塩を投与することを含む。
本明細書で具体的に説明した処方および使用に加えて、本発明の化合物に適した他の処方、使用、および投与装置は、例えば、国際公開第WO03/077944号および同第WO02/036592号、米国特許第6,245,776号および米国特許出願第2003/0139364号、同第2003/185835号、同第2004/0258698号、同第2004/0265351号、同第2004/076633号および同第2005/0009858号に記載されている。
本発明の目的および利点を、以下の実施例でさらに説明するが、これらの実施例で言及した具体的な材料や量、ならびに他の条件および詳細は、本発明を過度に限定するものと解釈されるべきではない。
2−クロロメチル1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンの調製
パートA
N4−(2−メチルプロピル)キノリン−3,4−ジアミン(米国特許第5,389,640号実施例1、41g、0.190モル)、ジクロロメタン(550mL)、トリエチルアミン(40mL、0.286モル)および塩化クロロアセチル(16.7mL、0.210モル)を混合し、次いで週末にかけて周囲温度で撹拌した。反応混合物を1,2−ジクロロエタン(75mL)で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液(3×400mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、セライト(CELITE)ろ過助剤の層を通してろ過し、次いで減圧下で濃縮して52.81gの2−クロロメチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを茶色の固体として得た。
パートA
N4−(2−メチルプロピル)キノリン−3,4−ジアミン(米国特許第5,389,640号実施例1、41g、0.190モル)、ジクロロメタン(550mL)、トリエチルアミン(40mL、0.286モル)および塩化クロロアセチル(16.7mL、0.210モル)を混合し、次いで週末にかけて周囲温度で撹拌した。反応混合物を1,2−ジクロロエタン(75mL)で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液(3×400mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、セライト(CELITE)ろ過助剤の層を通してろ過し、次いで減圧下で濃縮して52.81gの2−クロロメチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを茶色の固体として得た。
パートB
3−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)(32.7g、77%純物質、146ミリモル)を、クロロホルム(500mL)中の2−クロロメチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(20.0g、73.1ミリモル)の溶液に5分間かけて加え、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。水酸化アンモニウム(200mL)を加え、次いでp−トルエン塩化スルホニル(16.7g、87.7ミリモル)を10分間かけて分割添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで水(200mL)を加えた。水層を分離し、ジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して32gの粗生成物を黄褐色固体として得た。粗生成物をジクロロメタン(50mL)中に溶解し、得られた溶液を2つの部分に分割した。それぞれの部分を、HORIZON HPFC装置(Biotage,Inc,Charlottesville,Virginia,USAから入手可能な自動化されたモジュール型高性能フラッシュ精製用製品)でFLASH65Iシリカカートリッジ(やはりBiotage,Inc.から入手可能)(98:2〜85:15の勾配で酢酸エチル:メタノールで溶出させて)を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して11.24gの2−クロロメチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを黄褐色固体として得た。
3−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)(32.7g、77%純物質、146ミリモル)を、クロロホルム(500mL)中の2−クロロメチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(20.0g、73.1ミリモル)の溶液に5分間かけて加え、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。水酸化アンモニウム(200mL)を加え、次いでp−トルエン塩化スルホニル(16.7g、87.7ミリモル)を10分間かけて分割添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで水(200mL)を加えた。水層を分離し、ジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して32gの粗生成物を黄褐色固体として得た。粗生成物をジクロロメタン(50mL)中に溶解し、得られた溶液を2つの部分に分割した。それぞれの部分を、HORIZON HPFC装置(Biotage,Inc,Charlottesville,Virginia,USAから入手可能な自動化されたモジュール型高性能フラッシュ精製用製品)でFLASH65Iシリカカートリッジ(やはりBiotage,Inc.から入手可能)(98:2〜85:15の勾配で酢酸エチル:メタノールで溶出させて)を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して11.24gの2−クロロメチル−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを黄褐色固体として得た。
(実施例1)
1−(2−メチルプロピル)−2−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
1−(2−メチルプロピル)−2−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
HRMS(ESI)m/z 314.1974(M+H)。
(実施例2)
1−(2−メチルプロピル)−2−[(メトキシアミノ)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
1−(2−メチルプロピル)−2−[(メトキシアミノ)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
HRMS(ESI)m/z 300.1839(M+H)。
(実施例3)
2−{[ヒドロキシ(メチル)アミノ]メチル}−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
2−{[ヒドロキシ(メチル)アミノ]メチル}−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
HRMS(ESI)m/z 300.1826(M+H)。
(実施例4)
4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシム
4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシム
テトラヒドロフラン(THF)(450mL)中の1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(米国特許第5,175,296号実施例1パートC、25.64g、113.8ミリモル)の溶液を−78℃に冷却した。ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5M溶液、45.5mL)を10分間かけて滴下し、得られた溶液を10分間撹拌した。DMF(20.1mL、274.4ミリモル)を加え、反応液を室温に加温し、1時間撹拌した。次いで減圧下でTHFを除去し、残留物を酢酸エチル(400mL)中に溶解した。得られた溶液をブライン(400mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタン中の0.5%および1%メタノールで逐次溶出させて)10.5gの1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−カルバルデヒドを淡茶色の固体として得た。
パートB
メトキシルアミン塩酸塩(0.659g、7.90ミリモル)を、メタノール(10mL)中の1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−カルバルデヒド(1.00g、3.95ミリモル)の懸濁液に加え、反応物を室温で終夜撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して1.16gの1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシムを淡黄色油状物として得た。静置したら固化した。
メトキシルアミン塩酸塩(0.659g、7.90ミリモル)を、メタノール(10mL)中の1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−カルバルデヒド(1.00g、3.95ミリモル)の懸濁液に加え、反応物を室温で終夜撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して1.16gの1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシムを淡黄色油状物として得た。静置したら固化した。
パートC
mCPBA(1.75g、77%純物質、7.79ミリモル)を、クロロホルム(40mL)中の1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシム(1.1g、3.9ミリモル)の溶液に5分間かけて分割添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。水酸化アンモニウム(20mL)を加え、得られた混合物を5分間撹拌し、次いでpトルエン塩化スルホニル(0.891g、4.68ミリモル)を分割添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで水層を分離し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して2.2gの粗生成物を茶色の泡状固体として得た。粗生成物をジクロロメタン(15mL)中に溶解し、HORIZON HPFC装置(Biotage,Inc.から入手したFLASH40Mシリカカートリッジ。酢酸エチル中の2%〜7%メタノールで溶出)を用いてクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物(580mg)をアセトニトリル(10mL)から再結晶化させ、結晶をろ過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン中、65℃で終夜乾燥して236mgの4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシムを茶色の固体として得た。mp181〜183℃。
分析値。C16H19N5Oについての計算値;C、64.63;H、6.44;N、23.55。結果;C、64.37;H、6.39;N、23.57。
mCPBA(1.75g、77%純物質、7.79ミリモル)を、クロロホルム(40mL)中の1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシム(1.1g、3.9ミリモル)の溶液に5分間かけて分割添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。水酸化アンモニウム(20mL)を加え、得られた混合物を5分間撹拌し、次いでpトルエン塩化スルホニル(0.891g、4.68ミリモル)を分割添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで水層を分離し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して2.2gの粗生成物を茶色の泡状固体として得た。粗生成物をジクロロメタン(15mL)中に溶解し、HORIZON HPFC装置(Biotage,Inc.から入手したFLASH40Mシリカカートリッジ。酢酸エチル中の2%〜7%メタノールで溶出)を用いてクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物(580mg)をアセトニトリル(10mL)から再結晶化させ、結晶をろ過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン中、65℃で終夜乾燥して236mgの4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシムを茶色の固体として得た。mp181〜183℃。
分析値。C16H19N5Oについての計算値;C、64.63;H、6.44;N、23.55。結果;C、64.37;H、6.39;N、23.57。
(実施例5)
4[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル]ブタン−2−オンO−メチルオキシム
4[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル]ブタン−2−オンO−メチルオキシム
レブリン酸エチル(58.35g、400.0ミリモル)、エチレングリコール(75.36g、1.21モル)、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(100mg)およびトルエン(200mL)の混合物をディーンスターク(Dean Stark)トラップのもとで還流下加熱した。反応の間、約200mLの反応揮発分が除去されるまで、トラップを15分間毎に空けた。残留するトルエンを減圧下で除去し、得られた油状物を酢酸エチル(200mL)と水(50mL)に分配させた。有機層を分離し、水(2×50mL)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して68.9gのエチル3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロパノエートを淡黄色油状物として得た。
パートB
メタノール(73mL)中のエチル3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロパノエート(68.9g、366ミリモル)の溶液を約0℃に冷却した。水(73mL)の中の水酸化ナトリウム(14.63g、366ミリモル)の温かい溶液を3時間かけて滴下した。次いで反応物を室温に加温し、17時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、得られた水溶液を水(400mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL)で洗浄した。次いで水溶液を約0℃に冷却し、硫酸(1M、180mL)を加えてpH2に調節した。得られた混合物を酢酸エチル(2×150mL)で抽出し、一緒にした抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して38.6gの3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロパン酸を淡黄色油状物として得た。
メタノール(73mL)中のエチル3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロパノエート(68.9g、366ミリモル)の溶液を約0℃に冷却した。水(73mL)の中の水酸化ナトリウム(14.63g、366ミリモル)の温かい溶液を3時間かけて滴下した。次いで反応物を室温に加温し、17時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、得られた水溶液を水(400mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL)で洗浄した。次いで水溶液を約0℃に冷却し、硫酸(1M、180mL)を加えてpH2に調節した。得られた混合物を酢酸エチル(2×150mL)で抽出し、一緒にした抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して38.6gの3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロパン酸を淡黄色油状物として得た。
パートC
ジクロロメタン(111mL)中の3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロパン酸(8.95g、55.9ミリモル)の溶液を約0℃に冷却した。N−ヒドロキシスクシンイミド(7.10g、61.5ミリモル)、4−メチルモルホリン(6.22g、61.5ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(11.8g、61.5ミリモル)を撹拌しながら順次加えた。次いで反応物を室温に加温し、17時間撹拌し、ジクロロメタン(150mL)と水(50mL)に分配させた。有機層を分離し、水(50mL)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)およびブライン(50mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮して13gの1−{[3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロパノイル]オキシ}ピロリジン−2,5−ジオンを白色固体として得た。
ジクロロメタン(111mL)中の3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロパン酸(8.95g、55.9ミリモル)の溶液を約0℃に冷却した。N−ヒドロキシスクシンイミド(7.10g、61.5ミリモル)、4−メチルモルホリン(6.22g、61.5ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(11.8g、61.5ミリモル)を撹拌しながら順次加えた。次いで反応物を室温に加温し、17時間撹拌し、ジクロロメタン(150mL)と水(50mL)に分配させた。有機層を分離し、水(50mL)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)およびブライン(50mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、減圧下で濃縮して13gの1−{[3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロパノイル]オキシ}ピロリジン−2,5−ジオンを白色固体として得た。
パートD
ピリジン(130mL)中の3−アミノ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)キノリン(米国特許第5,389,640号、6.00g、26.0ミリモル)および1−{[3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロパノイル]オキシ}ピロリジン−2,5−ジオン(8.01g、31.1ミリモル)の溶液をディーンスタ−クトラップのもとで7時間還流加熱し、室温に冷却して48時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン(200mL)中に溶解した。得られた溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×100mL)およびブライン(100mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた暗褐色の油状物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタンおよびジクロロメタン中の5%メタノールで溶出させて)4.5gの2−メチル−1−{2−[2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}プロパン−2−オルを得た。
ピリジン(130mL)中の3−アミノ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)キノリン(米国特許第5,389,640号、6.00g、26.0ミリモル)および1−{[3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロパノイル]オキシ}ピロリジン−2,5−ジオン(8.01g、31.1ミリモル)の溶液をディーンスタ−クトラップのもとで7時間還流加熱し、室温に冷却して48時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン(200mL)中に溶解した。得られた溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×100mL)およびブライン(100mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた暗褐色の油状物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタンおよびジクロロメタン中の5%メタノールで溶出させて)4.5gの2−メチル−1−{2−[2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}プロパン−2−オルを得た。
パートE
mCPBA(2.2g、60%純物質、7.7ミリモル)を、クロロホルム(47mL)中の2−メチル−1−{2−[2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}プロパン−2−オル(2.5g、7.0ミリモル)の撹拌溶液に、5分間かけて分割添加し、反応物を室温で20分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(200mL)と炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)に分配させた。有機層を分離し、炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)で洗浄した。一緒にした水性画分をジクロロメタン(50mL)で抽出した。一緒にした有機画分をブライン(50mL)で洗浄し硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して2−メチル−1−{2−[2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}プロパン−2−オルを黄褐色固体として得た。
mCPBA(2.2g、60%純物質、7.7ミリモル)を、クロロホルム(47mL)中の2−メチル−1−{2−[2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}プロパン−2−オル(2.5g、7.0ミリモル)の撹拌溶液に、5分間かけて分割添加し、反応物を室温で20分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(200mL)と炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)に分配させた。有機層を分離し、炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)で洗浄した。一緒にした水性画分をジクロロメタン(50mL)で抽出した。一緒にした有機画分をブライン(50mL)で洗浄し硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して2−メチル−1−{2−[2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]−5−オキシド−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}プロパン−2−オルを黄褐色固体として得た。
パートF
水酸化アンモニウム(12mL、30%)をジクロロメタン(35mL)中のパートEからの物質の撹拌溶液に加えた。p−トルエン塩化スルホニル(1.34g、7.03ミリモル)を、強力に撹拌しながら2分間かけて分割添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。固形物が存在していた。これをろ過により単離して2.1gの白色粉末を得た。これをエタノール(145mL)から再結晶化させた。結晶をろ過により単離し、エタノールで洗浄し、真空下、65℃で4時間乾燥して1.7gの1−{4−アミノ−2−[2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オルを茶色の固体として得た。mp231〜233℃。
分析値。C20H26N4O3についての計算値;C、64.85;H、7.07;N、15.12。結果;C、64.72;H、7.40;N、15.05。
パートG
濃塩酸(0.98mL)を、水(26mL)の中の1−{4−アミノ−2−[2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オル(1.45g、3.91ミリモル)の撹拌懸濁液に滴下し、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液(20%重量/重量)を加えてpH11に調節した。沈殿物が生成し、その懸濁液を数分間撹拌した。沈殿物をろ過により単離し、水で洗浄して1.2gの4−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル]ブタン−2−オンを白色粉末として得た。
水酸化アンモニウム(12mL、30%)をジクロロメタン(35mL)中のパートEからの物質の撹拌溶液に加えた。p−トルエン塩化スルホニル(1.34g、7.03ミリモル)を、強力に撹拌しながら2分間かけて分割添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。固形物が存在していた。これをろ過により単離して2.1gの白色粉末を得た。これをエタノール(145mL)から再結晶化させた。結晶をろ過により単離し、エタノールで洗浄し、真空下、65℃で4時間乾燥して1.7gの1−{4−アミノ−2−[2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オルを茶色の固体として得た。mp231〜233℃。
分析値。C20H26N4O3についての計算値;C、64.85;H、7.07;N、15.12。結果;C、64.72;H、7.40;N、15.05。
パートG
濃塩酸(0.98mL)を、水(26mL)の中の1−{4−アミノ−2−[2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オル(1.45g、3.91ミリモル)の撹拌懸濁液に滴下し、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液(20%重量/重量)を加えてpH11に調節した。沈殿物が生成し、その懸濁液を数分間撹拌した。沈殿物をろ過により単離し、水で洗浄して1.2gの4−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル]ブタン−2−オンを白色粉末として得た。
パートH
メトキシルアミン塩酸塩(0.26g、3.1ミリモル)を、ピリジン(9mL)中の4−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル]ブタン−2−オン(0.600g、1.84ミリモル)の撹拌溶液に加え、反応物を室温で45分間撹拌した。水(50mL)を加えた。水層を分離し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えてpH10に調節し、ジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。一緒にした有機画分を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた白色粉末をジエチルエーテルと1時間撹拌し、ろ過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体(0.45g)をアセトニトリル(20mL)から再結晶化させ、結晶をろ過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、真空下、60℃で15時間乾燥して0.40gの4−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル]ブタン−2−オンO−メチルオキシムを白色針状物として得た。mp182〜184℃。
分析値。C19H25N5O2についての計算値;C、64.20;H、7.09;N、19.70。結果;C、63.97;H、7.21;N、19.84。
メトキシルアミン塩酸塩(0.26g、3.1ミリモル)を、ピリジン(9mL)中の4−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル]ブタン−2−オン(0.600g、1.84ミリモル)の撹拌溶液に加え、反応物を室温で45分間撹拌した。水(50mL)を加えた。水層を分離し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えてpH10に調節し、ジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。一緒にした有機画分を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた白色粉末をジエチルエーテルと1時間撹拌し、ろ過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体(0.45g)をアセトニトリル(20mL)から再結晶化させ、結晶をろ過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、真空下、60℃で15時間乾燥して0.40gの4−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル]ブタン−2−オンO−メチルオキシムを白色針状物として得た。mp182〜184℃。
分析値。C19H25N5O2についての計算値;C、64.20;H、7.09;N、19.70。結果;C、63.97;H、7.21;N、19.84。
(実施例6)
7−(ベンジルオキシ)−2−[(メトキシアミノ)メチル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
7−(ベンジルオキシ)−2−[(メトキシアミノ)メチル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンアミン(40g、0.347モル)を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(250mL)中の7−(ベンジルオキシ)−4−クロロ−3−ニトロキノリン(55g、0.176モル)とトリエチルアミン(50.96g、0.503モル)の0℃での撹拌溶液に加えた。添加を完了した後、氷浴を取り外した。残留する出発物質を消費させるために、追加の(1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンアミン(11g、95.50ミリモル)を加えた。反応を周囲温度で3日間続行し、次いで、氷水浴中で冷却した。水(250mL)を滴下すると、溶液から固体が沈殿してきた。1時間撹拌後、固体をろ取し、ジエチルエーテル(800mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して7−(ベンジルオキシ)−3−ニトロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)キノリン−4−アミン(59.3g)を鮮明黄色固体として得た。
パートB
2Lのガラスパール容器(glass parr vessel)に、7−(ベンジルオキシ)−3−ニトロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)キノリン−4−アミン(59.34g、0.151モル)、活性炭担持白金(5%、6.6g)およびアセトニトリル(600mL)をチャージして黒色混合物を得た。容器を振とう機上に置き、水素ガス(−50psi、3.4×105Pa)で加圧した。周囲温度で18時間振とうさせた後、混合物をセライトろ材でろ過し、ろ過ケーキをアセトニトリルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して7−(ベンジルオキシ)−N4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)キノリン−3,4−ジアニリン(51.2g)を粘性油状物として得た。
2Lのガラスパール容器(glass parr vessel)に、7−(ベンジルオキシ)−3−ニトロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)キノリン−4−アミン(59.34g、0.151モル)、活性炭担持白金(5%、6.6g)およびアセトニトリル(600mL)をチャージして黒色混合物を得た。容器を振とう機上に置き、水素ガス(−50psi、3.4×105Pa)で加圧した。周囲温度で18時間振とうさせた後、混合物をセライトろ材でろ過し、ろ過ケーキをアセトニトリルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して7−(ベンジルオキシ)−N4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)キノリン−3,4−ジアニリン(51.2g)を粘性油状物として得た。
パートC
ジクロロメタン(410mL)中の7−(ベンジルオキシ)−N4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)キノリン−3,4−ジアミン(51.2g、0.141モル)とトリエチルアミン(39.94g、0.395モル)の0℃での撹拌溶液に、ジクロロメタン(40mL)中の塩化クロロアセチル(8.67g、76.80ミリモル)の溶液を添加漏斗で滴下した。反応物を周囲温度で17時間撹拌し、次いで6時間還流加熱した。粗製混合物を周囲温度に冷却し、水とジクロロメタン(200mL)に分配させた。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×300mL)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(2×300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して7−(ベンジルオキシ)−2−(クロロメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(61.7g)を茶色の固体として得た。
ジクロロメタン(410mL)中の7−(ベンジルオキシ)−N4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)キノリン−3,4−ジアミン(51.2g、0.141モル)とトリエチルアミン(39.94g、0.395モル)の0℃での撹拌溶液に、ジクロロメタン(40mL)中の塩化クロロアセチル(8.67g、76.80ミリモル)の溶液を添加漏斗で滴下した。反応物を周囲温度で17時間撹拌し、次いで6時間還流加熱した。粗製混合物を周囲温度に冷却し、水とジクロロメタン(200mL)に分配させた。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×300mL)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(2×300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して7−(ベンジルオキシ)−2−(クロロメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(61.7g)を茶色の固体として得た。
パートD
3−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)(1.4g、77%純物質、4.74ミリモル)を、クロロホルム(47mL)中の7−(ベンジルオキシ)−2−(クロロメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(2.0g、4.74ミリモル)の溶液に5分間かけて加え、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応溶液をクロロホルム(50mL)と炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)に分配させた。層を分離し、水層をクロロホルム(50mL)で抽出した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。ジクロロメタン(24mL)中に溶解した粗N−オキシドに、水酸化アンモニウム(8mL)を加え、次いでp−トルエン塩化スルホニル(1.0g、3.11ミリモル)を2分間かけて分割添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)とクロロホルム(50mL)を加えた。水層を分離し、クロロホルム(50mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して2.1gの粗生成物を黄褐色固体として得た。粗生成物を、HORIZON HPFC装置(Biotage,Inc,Charlottesville,Virginia,USAから入手可能な自動化型モジュール式高性能フラッシュ精製製品)でFLASH40+Mシリカカートリッジ(やはりBiotage,Inc.から入手可能)(100:0〜90:10の勾配のジクロロメタン:メタノールで溶出させて)を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、1.8gの7−(ベンジルオキシ)−2−(クロロメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを黄褐色固体として得た。
3−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)(1.4g、77%純物質、4.74ミリモル)を、クロロホルム(47mL)中の7−(ベンジルオキシ)−2−(クロロメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(2.0g、4.74ミリモル)の溶液に5分間かけて加え、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応溶液をクロロホルム(50mL)と炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)に分配させた。層を分離し、水層をクロロホルム(50mL)で抽出した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して油状物を得た。ジクロロメタン(24mL)中に溶解した粗N−オキシドに、水酸化アンモニウム(8mL)を加え、次いでp−トルエン塩化スルホニル(1.0g、3.11ミリモル)を2分間かけて分割添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)とクロロホルム(50mL)を加えた。水層を分離し、クロロホルム(50mL)で抽出した。一緒にした有機画分を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して2.1gの粗生成物を黄褐色固体として得た。粗生成物を、HORIZON HPFC装置(Biotage,Inc,Charlottesville,Virginia,USAから入手可能な自動化型モジュール式高性能フラッシュ精製製品)でFLASH40+Mシリカカートリッジ(やはりBiotage,Inc.から入手可能)(100:0〜90:10の勾配のジクロロメタン:メタノールで溶出させて)を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、1.8gの7−(ベンジルオキシ)−2−(クロロメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを黄褐色固体として得た。
パートE
7−(ベンジルオキシ)−2−(クロロメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(2.3g、5.26ミリモル)とトリエチルアミン(1.6g、15.78ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(11mL)中のメトキシルアミン塩酸塩(0.88g、10.52ミリモル)の溶液に加えた。反応物を撹拌しながら50℃で40時間加熱し、周囲温度に冷却し、ジクロロメタン(50mL)と水(50mL)に分配させた。水層を追加のジクロロメタン(50mL)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、FLASH40+Mシリカカートリッジを備えたHORIZON HPFC装置を用いて、100:0〜90:10の勾配のジクロロメタン:メタノールで溶出させて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物(1.0g)をアセトニトリルから再結晶化させ、結晶をろ過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン中、65℃で終夜乾燥して0.85gの7−(ベンジルオキシ)−2−[(メトキシアミノ)メチル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを黄色の結晶性固体として得た。mp190〜193℃。
分析値。C25H29N5O3についての計算値;C、67.09;H、6,53;N、15.65。結果;C、66.88;H、6.44;N、15.55。
7−(ベンジルオキシ)−2−(クロロメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(2.3g、5.26ミリモル)とトリエチルアミン(1.6g、15.78ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(11mL)中のメトキシルアミン塩酸塩(0.88g、10.52ミリモル)の溶液に加えた。反応物を撹拌しながら50℃で40時間加熱し、周囲温度に冷却し、ジクロロメタン(50mL)と水(50mL)に分配させた。水層を追加のジクロロメタン(50mL)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、FLASH40+Mシリカカートリッジを備えたHORIZON HPFC装置を用いて、100:0〜90:10の勾配のジクロロメタン:メタノールで溶出させて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物(1.0g)をアセトニトリルから再結晶化させ、結晶をろ過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン中、65℃で終夜乾燥して0.85gの7−(ベンジルオキシ)−2−[(メトキシアミノ)メチル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを黄色の結晶性固体として得た。mp190〜193℃。
分析値。C25H29N5O3についての計算値;C、67.09;H、6,53;N、15.65。結果;C、66.88;H、6.44;N、15.55。
(実施例7)
7−(ベンジルオキシ)−2−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
7−(ベンジルオキシ)−2−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
分析値。C26H31N5O3・H2O1/4についての計算値;C、67.00;H、6.81;N、15.03。結果;C、66.91;H、6.95;N、15.08。
(実施例8)
N−{[4−アミノ−7−(ベンジルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル]メチル}−N−メトキシメタンスルホンアミド
N−{[4−アミノ−7−(ベンジルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル]メチル}−N−メトキシメタンスルホンアミド
分析値。C26H31N5O5Sについての計算値;C、59.41;H、5.94;N、13.32。結果;C、59.78;H、5.80;N、13.61。
(実施例9)
1−イソブチル−2−[(メトキシアミノ)メチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
1−イソブチル−2−[(メトキシアミノ)メチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
N,N−ジメチルホルムアミド(500mL)中の2,4−ジクロロ−5,6−ジメチル3−ニトロピリジン(40.0g、181ミリモル)、トリエチルアミン(26.5mL、190ミリモル)とイソブチルアミン(18.9mL、190ミリモル)の溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル(500mL)中に溶解し、水(3×80mL)およびブライン(40mL)で洗浄した。水性部を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、逆抽出物を水(3×40mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。一緒にした有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の10〜30%酢酸エチルの勾配で溶出させて、HPFCで精製して25.8gの2−クロロ−N−イソブチル−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−アミンを黄色油状物として得た。
パートB
2−クロロ−N−イソブチル−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−アミン(25.8g、100ミリモル)を、圧力容器中で5%活性炭担持白金(2.58g)および酢酸エチル(200mL)と混合し、Parr装置を用いて、50psi(3.4×105Pa)で2.5時間水素化した。反応混合物をセライトろ材でろ過し、次いでこれを酢酸エチルとメタノールで濯いだ。ろ液を濃縮して2−クロロ−N4−イソブチル−5,6−ジメチルピリジン−3,4−ジアミンを得た。これを次のステップで直接使用した。
2−クロロ−N−イソブチル−5,6−ジメチル−3−ニトロピリジン−4−アミン(25.8g、100ミリモル)を、圧力容器中で5%活性炭担持白金(2.58g)および酢酸エチル(200mL)と混合し、Parr装置を用いて、50psi(3.4×105Pa)で2.5時間水素化した。反応混合物をセライトろ材でろ過し、次いでこれを酢酸エチルとメタノールで濯いだ。ろ液を濃縮して2−クロロ−N4−イソブチル−5,6−ジメチルピリジン−3,4−ジアミンを得た。これを次のステップで直接使用した。
パートC
窒素雰囲気下で、パートBからの物質をジクロロメタン(400mL)中に溶解し、0℃に冷却した。ジクロロメタン(100mL)中に溶解したエトキシアセチルクロリド(14.7g、120ミリモル)を添加漏斗で滴下し、溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その白色固体を次のステップで直接使用した。
窒素雰囲気下で、パートBからの物質をジクロロメタン(400mL)中に溶解し、0℃に冷却した。ジクロロメタン(100mL)中に溶解したエトキシアセチルクロリド(14.7g、120ミリモル)を添加漏斗で滴下し、溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その白色固体を次のステップで直接使用した。
パートD
パートCからの物質をエタノール(500mL)中に懸濁し、水酸化ナトリウム(10.0g、250ミリモル)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で、4時間加熱還流した。熱を除去し、溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン(500mL)中に溶解し、水(100mL)とブライン(60mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して29.6gの4−クロロ−2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを黄色油状物として得た。
パートCからの物質をエタノール(500mL)中に懸濁し、水酸化ナトリウム(10.0g、250ミリモル)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で、4時間加熱還流した。熱を除去し、溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン(500mL)中に溶解し、水(100mL)とブライン(60mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して29.6gの4−クロロ−2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを黄色油状物として得た。
パートE
500mL丸底フラスコに、窒素雰囲気下で4−クロロ−2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(10.0g、33.8ミリモル)とジクロロメタン(250mL)をチャージした。溶液を0℃に冷却し、三臭化ホウ素(101mL、ジクロロメタン中に1M、101ミリモル)を添加漏斗で30分間かけて加えた。反応混合物を室温に加温し終夜撹拌した。メタノールを発泡がなくなるまで徐々に加え、次いで溶媒を減圧下で部分的に除去した。追加のメタノールを加え(100mL)、6N塩酸(100mL)も加え、溶液を1時間加熱還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、終夜撹拌した。固体が沈殿するまで溶媒を減圧下で部分的に除去し、これをろ過により単離し、水で洗浄し、次いで酢酸エチルおよびヘキサンで摩砕して6.15gの(4−クロロ−1−イソブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)メタノールを灰白色固体として得た。
500mL丸底フラスコに、窒素雰囲気下で4−クロロ−2−(エトキシメチル)−1−イソブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(10.0g、33.8ミリモル)とジクロロメタン(250mL)をチャージした。溶液を0℃に冷却し、三臭化ホウ素(101mL、ジクロロメタン中に1M、101ミリモル)を添加漏斗で30分間かけて加えた。反応混合物を室温に加温し終夜撹拌した。メタノールを発泡がなくなるまで徐々に加え、次いで溶媒を減圧下で部分的に除去した。追加のメタノールを加え(100mL)、6N塩酸(100mL)も加え、溶液を1時間加熱還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、終夜撹拌した。固体が沈殿するまで溶媒を減圧下で部分的に除去し、これをろ過により単離し、水で洗浄し、次いで酢酸エチルおよびヘキサンで摩砕して6.15gの(4−クロロ−1−イソブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)メタノールを灰白色固体として得た。
パートF
2,2,2−トリフルオロエタノール(11.2mL)中の4−クロロ−1−イソブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)メタノール(1.50g、5.60ミリモル)、4−メトキシベンジルアミン(3.66mL、28ミリモル)およびピリジン塩酸塩(1.74g、11.2ミリモル)の溶液を電子レンジ中で、150℃で2.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで水(75mL)に注加し30分間撹拌した。沈殿物をろ過により単離し、水で洗浄して1.86gの{1−イソブチル−4−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}メタノールを得た。
2,2,2−トリフルオロエタノール(11.2mL)中の4−クロロ−1−イソブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)メタノール(1.50g、5.60ミリモル)、4−メトキシベンジルアミン(3.66mL、28ミリモル)およびピリジン塩酸塩(1.74g、11.2ミリモル)の溶液を電子レンジ中で、150℃で2.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで水(75mL)に注加し30分間撹拌した。沈殿物をろ過により単離し、水で洗浄して1.86gの{1−イソブチル−4−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}メタノールを得た。
パートG
{1−イソブチル−4−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}メタノール(3.08g、8.36ミリモル)をトリフルオロ酢酸(31mL)中に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、濃塩酸(5mL)を加えた。懸濁液を2時間撹拌し、固体をろ過により単離し、水で洗浄して1.95gの(4−アミノ−1−イソブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)メタノールを黄褐色粉末として得た。
{1−イソブチル−4−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}メタノール(3.08g、8.36ミリモル)をトリフルオロ酢酸(31mL)中に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、濃塩酸(5mL)を加えた。懸濁液を2時間撹拌し、固体をろ過により単離し、水で洗浄して1.95gの(4−アミノ−1−イソブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)メタノールを黄褐色粉末として得た。
パートH
クロロホルム(80mL)中の(4−アミノ−1−イソブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)メタノール(1.95g、7.85ミリモル)および塩化チオニル(1.72mL、23.6ミリモル)の溶液を2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロロホルムで摩砕して1.53gの2−(クロロメチル)−1−イソブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン塩酸塩を灰白色粉末として得た。
クロロホルム(80mL)中の(4−アミノ−1−イソブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)メタノール(1.95g、7.85ミリモル)および塩化チオニル(1.72mL、23.6ミリモル)の溶液を2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロロホルムで摩砕して1.53gの2−(クロロメチル)−1−イソブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン塩酸塩を灰白色粉末として得た。
パートI
2−(クロロメチル)−1−イソブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン塩酸塩(1.53g、5.05ミリモル)を、圧力管中、窒素雰囲気下で10mLのDMF中に溶解した。メトキシルアミン塩酸塩(1.27g、15.15ミリモル)とトリエチルアミン(4.22mL、30.3ミリモル)を加え、圧力管を密封し、内容物を50℃で2時間、次いで60℃で5時間加熱した。次いで混合物を冷蔵庫中に週末にかけて保存した。内容物を水(60mL)に注加し、20分間撹拌した。溶液をクロロホルム(3×70mL)で抽出し、有機物を水(4×40mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、クロロホルム中の0〜30%CMAの勾配で(80/18/2容積/容積/容積のクロロホルム/メタノール/濃厚水酸化アンモニウム)溶出させてHPFCで精製し、次いでアセトニトリルから再結晶化させて1−イソブチル−2−[(メトキシアミノ)メチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを白色粉末として得た。mp154.0〜156.0℃。分析値。C14H23N5Oについての計算値 C、60.62;H、8.36;N、25.25;結果;C、60.63;H、8.33;N、25.35。
2−(クロロメチル)−1−イソブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン塩酸塩(1.53g、5.05ミリモル)を、圧力管中、窒素雰囲気下で10mLのDMF中に溶解した。メトキシルアミン塩酸塩(1.27g、15.15ミリモル)とトリエチルアミン(4.22mL、30.3ミリモル)を加え、圧力管を密封し、内容物を50℃で2時間、次いで60℃で5時間加熱した。次いで混合物を冷蔵庫中に週末にかけて保存した。内容物を水(60mL)に注加し、20分間撹拌した。溶液をクロロホルム(3×70mL)で抽出し、有機物を水(4×40mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、クロロホルム中の0〜30%CMAの勾配で(80/18/2容積/容積/容積のクロロホルム/メタノール/濃厚水酸化アンモニウム)溶出させてHPFCで精製し、次いでアセトニトリルから再結晶化させて1−イソブチル−2−[(メトキシアミノ)メチル]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミンを白色粉末として得た。mp154.0〜156.0℃。分析値。C14H23N5Oについての計算値 C、60.62;H、8.36;N、25.25;結果;C、60.63;H、8.33;N、25.35。
(実施例10)
1−イソブチル−2−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
1−イソブチル−2−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−アミン
(実施例11)
N−[(4−アミノ−1−イソブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−メトキシシクロプロパンカルボキシアミド
N−[(4−アミノ−1−イソブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)メチル]−N−メトキシシクロプロパンカルボキシアミド
(実施例12)
1−({4−アミノ−2−[(メトキシアミノ)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}メチル)シクロブタノール
1−({4−アミノ−2−[(メトキシアミノ)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}メチル)シクロブタノール
(実施例13)
1−[(4−アミノ−2−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)メチル]シクロブタノール
1−[(4−アミノ−2−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)メチル]シクロブタノール
(実施例14)
4−アミノ−1−イソブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシム
4−アミノ−1−イソブチル−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシム
窒素雰囲気下で、{1−イソブチル−4−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}メタノール(2.00g、5.43ミリモル、実施例9のパートA〜Fと同様にして調製)をジクロロメタン(20mL)およびジメチルスルホキシド(10mL)の中に溶解した。トリエチルアミン(2.27mL、16.3ミリモル)を加え、溶液を0℃に冷却した。次いで無水硫酸ピリジン複合体(2.60g、16.3ミリモル)を4分割して加え、溶液を0℃でさらに2時間撹拌した。次いで溶液を塩化アンモニウム飽和水溶液(70mL)に注加し、ジエチルエーテル(3×80mL)で抽出した。有機物を水(2×30mL)とブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して1.84gの1−イソブチル−4−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルバルデヒドを黄色残留物として得た。
パートB
パートAからの物質をメタノール(50mL)中に溶解し、メトキシルアミン塩酸塩(0.63g、7.53ミリモル)を加えた。水酸化ナトリウム(6Nの1.42mL溶液、8.54ミリモル)を滴下し、溶液を室温で終夜撹拌した。水(40mL)を加え、溶液をクロロホルム(3×80mL)で抽出した。有機物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×40mL)とブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して1.90gの1−イソブチル−4−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシムを黄色油状物として得た。
パートAからの物質をメタノール(50mL)中に溶解し、メトキシルアミン塩酸塩(0.63g、7.53ミリモル)を加えた。水酸化ナトリウム(6Nの1.42mL溶液、8.54ミリモル)を滴下し、溶液を室温で終夜撹拌した。水(40mL)を加え、溶液をクロロホルム(3×80mL)で抽出した。有機物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×40mL)とブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して1.90gの1−イソブチル−4−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシムを黄色油状物として得た。
パートC
1−イソブチル−4−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシム(1.60g、4.05ミリモル)をトリフルオロ酢酸(16mL)中に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、濃塩酸(5mL)を加えた。懸濁液を2時間撹拌し、次いでジクロロメタンを加え(10mL)、溶液を0℃に冷却した。溶液が塩基性になるまで水酸化ナトリウム(6N)を加えた。追加の水(20mL)を加え、溶液をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機物をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、クロロホルム中の0〜30%CMAの勾配で溶出させてHPFCで精製し、次いでジクロロメタン/ヘキサンから再結晶化させた。固体を1N水酸化ナトリウムで摩砕して256mgの高純度生成物を白色粉末として得た。mp179.0〜181.0℃。分析値。C14H21N5Oについての計算値 C、61.07;H、7.69;N、25.43;結果;C、61.16;H、7.64;N、25.69。
1−イソブチル−4−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−6,7−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシム(1.60g、4.05ミリモル)をトリフルオロ酢酸(16mL)中に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、濃塩酸(5mL)を加えた。懸濁液を2時間撹拌し、次いでジクロロメタンを加え(10mL)、溶液を0℃に冷却した。溶液が塩基性になるまで水酸化ナトリウム(6N)を加えた。追加の水(20mL)を加え、溶液をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機物をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、クロロホルム中の0〜30%CMAの勾配で溶出させてHPFCで精製し、次いでジクロロメタン/ヘキサンから再結晶化させた。固体を1N水酸化ナトリウムで摩砕して256mgの高純度生成物を白色粉末として得た。mp179.0〜181.0℃。分析値。C14H21N5Oについての計算値 C、61.07;H、7.69;N、25.43;結果;C、61.16;H、7.64;N、25.69。
(実施例15)
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
分析値。C17H23N5O2についての計算値;C、61.99;H、7.04;N、21.26。結果;C、61.97;H、7.10;N、21.38。
(実施例16)
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−{[メトキシルアミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;塩酸塩
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−{[メトキシルアミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン;塩酸塩
分析値。C16H21N5O2・HCl・0.5H2Oについての計算値;C、53.26;H、6.42;N、19.41。結果;C、53.57;H、6.43;N、19.34。
(実施例17)
2−[(メトキシアミノ)メチル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
2−[(メトキシアミノ)メチル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
分析値。C18H22N4O2についての計算値;C、66.24;H、6.79;N、17.17。結果;C、66.19;H、6.60;N、17.06。
(実施例18)
2−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
2−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン
分析値。C19H24N4O2についての計算値;C、67.04;H、7.11;N、16.46。結果;C、67.16;H、7.17;N、16.49。
(実施例19)
2−[(メトキシアミノ)メチル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
2−[(メトキシアミノ)メチル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
分析値。C18H23N5O2についての計算値;C、63.32;H、6.79;N、20.51。結果;C、63.48;H、6.62;N、20.69。
(実施例20)
2−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
2−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
分析値。C19H25N5O2についての計算値;C、64.20;H、7.09;N、19.70。結果;C、64.08;H、7.06;N、19.74。
(実施例21)
1−{4−アミノ−7−ブロモ−2−[(メトキシアミノ)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オル
1−{4−アミノ−7−ブロモ−2−[(メトキシアミノ)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オル
分析値。C15H19BrN6O2についての計算値;C、45.58;H、4.85;N、21.26。結果;C、45.81;H、4.72;N、21.45。
(実施例22)
1−{4−アミノ−2−[(メトキシアミノ)メチル]−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オル
分析値。C20H23N7O2についての計算値;C、61.05;H、5.89;N、24.92。結果;C、60.71;H、5.91;N、24.66。
(実施例23)
1−(4−アミノ−7−ブロモ−2−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オル
1−(4−アミノ−7−ブロモ−2−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オル
分析値。C16H21BrN6O2についての計算値;C、46.95;H、5.17;N、20.53。結果;C、47.10;H、4.91;N、20.70。
(実施例24)
1−(4−アミノ−2−{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}−7−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オル
分析値。C21H25N7O2についての計算値;C、61.90;H、6.18;N、24.06。結果;C、62.02;H、6.14;N、24.37。
化合物の例
上記実施例に記載のいくつかを含む具体的な例示化合物は、以下の式(IIa、IIIa、IVaまたはVa)とR1およびR2置換基を有する。ここで表の各列は式IIa、IIIa、IVaまたはVaと対応していて、本発明の特定の実施形態を表す。
上記実施例に記載のいくつかを含む具体的な例示化合物は、以下の式(IIa、IIIa、IVaまたはVa)とR1およびR2置換基を有する。ここで表の各列は式IIa、IIIa、IVaまたはVaと対応していて、本発明の特定の実施形態を表す。
ヒト細胞におけるサイトカイン誘発
サイトカイン誘発を評価するためにインビトロでヒト血液細胞系を用いた。活性は、Testermanらの「Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S−27609」、Journal of Leukocyte Biology、第58巻、365〜372頁(1995年9月)に記載のようにして、培地中に分泌されたインターフェロン(α)および腫瘍壊死因子(α)(IFN−αとTNF−αそれぞれに)の測定に基づくものである。
サイトカイン誘発を評価するためにインビトロでヒト血液細胞系を用いた。活性は、Testermanらの「Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S−27609」、Journal of Leukocyte Biology、第58巻、365〜372頁(1995年9月)に記載のようにして、培地中に分泌されたインターフェロン(α)および腫瘍壊死因子(α)(IFN−αとTNF−αそれぞれに)の測定に基づくものである。
培養のための血液細胞調製
健常な提供者からの全血を、静脈穿刺でEDTAを含む真空採血管(vacutainer tube)またはシリンジ中に採取する。末梢血単核細胞(PBMC)を、HISTOPAQUE−1077(Sigma,St.Louis,MO)またはFicoll−Paque Plus(Amersham Biosciences Piscataway,NJ)を用いて密度勾配遠心分離法により全血から分離する。血液を、ダルベッコ(Dulbecco)リン酸緩衝生理食塩水(DPBS)またはハンク(Hank)平衡塩類溶液(HBSS)で1:1で希釈する。あるいは、全血を、密度勾配媒体を含むAccuspin(Sigma)またはLeucoSep(Greiner Bio−One,Inc.,Longwood,FL)遠心分離フリット管に入れる。PBMC層を採取し、DPBSまたはHBSSで2回洗浄し、完全RPMI中に4×106細胞/mLで再懸濁する。PBMC懸濁液を、試験化合物を含む等容積のRPMI完全培地を含む96ウェルの平底滅菌組織培養平板に加える。
健常な提供者からの全血を、静脈穿刺でEDTAを含む真空採血管(vacutainer tube)またはシリンジ中に採取する。末梢血単核細胞(PBMC)を、HISTOPAQUE−1077(Sigma,St.Louis,MO)またはFicoll−Paque Plus(Amersham Biosciences Piscataway,NJ)を用いて密度勾配遠心分離法により全血から分離する。血液を、ダルベッコ(Dulbecco)リン酸緩衝生理食塩水(DPBS)またはハンク(Hank)平衡塩類溶液(HBSS)で1:1で希釈する。あるいは、全血を、密度勾配媒体を含むAccuspin(Sigma)またはLeucoSep(Greiner Bio−One,Inc.,Longwood,FL)遠心分離フリット管に入れる。PBMC層を採取し、DPBSまたはHBSSで2回洗浄し、完全RPMI中に4×106細胞/mLで再懸濁する。PBMC懸濁液を、試験化合物を含む等容積のRPMI完全培地を含む96ウェルの平底滅菌組織培養平板に加える。
化合物調製
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に可溶化させる。培養ウェルに加えるために、DMSO濃度は最終濃度1%を超えてはならない。化合物は概ね30〜0.014μMの範囲の濃度で試験する。対照は、培地だけを含む細胞試料、DMSOだけを含む細胞試料(化合物なし)および標準化合物を含む細胞試料を含む。
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に可溶化させる。培養ウェルに加えるために、DMSO濃度は最終濃度1%を超えてはならない。化合物は概ね30〜0.014μMの範囲の濃度で試験する。対照は、培地だけを含む細胞試料、DMSOだけを含む細胞試料(化合物なし)および標準化合物を含む細胞試料を含む。
インキュベーション
試験化合物の溶液を、完全RPMIを含む最初のウェルに60μMで加え、ウェル中で連続3倍希釈を実施する。次いでPBMC懸濁液を等容積でウェルに加え、試験化合物濃度を所望の範囲(通常30〜0.014μM)にする。PBMC懸濁液の最終濃度は2×106細胞/mLである。平板を滅菌したプラスチックのふたで覆い、緩やかに混合し、次いで5%二酸化炭素雰囲気下、37℃で18時間〜24時間インキュベーションする。
試験化合物の溶液を、完全RPMIを含む最初のウェルに60μMで加え、ウェル中で連続3倍希釈を実施する。次いでPBMC懸濁液を等容積でウェルに加え、試験化合物濃度を所望の範囲(通常30〜0.014μM)にする。PBMC懸濁液の最終濃度は2×106細胞/mLである。平板を滅菌したプラスチックのふたで覆い、緩やかに混合し、次いで5%二酸化炭素雰囲気下、37℃で18時間〜24時間インキュベーションする。
分離
インキュベーションに続いて、平板を4℃、1000rpm(約200×g)で10分間遠心分離する。無細胞培養液上清を取り出して滅菌ポリプロピレン管に移す。分析するまで試料を−30℃〜−70℃で保持する。試料は、IFN−αについてはELISAで分析し、TNF−αについてはIGEN/Bio Verisアッセイで分析する。
インターフェロン(α)および腫瘍壊死因子(α)の分析
IFN−α濃度はPBL Biomedical Laboratories,Piscataway,NJからのヒトマルチサブタイプ比色サンドイッチELISA(Catalog Number 41105)で測定する。結果をpg/mLで示す。
インキュベーションに続いて、平板を4℃、1000rpm(約200×g)で10分間遠心分離する。無細胞培養液上清を取り出して滅菌ポリプロピレン管に移す。分析するまで試料を−30℃〜−70℃で保持する。試料は、IFN−αについてはELISAで分析し、TNF−αについてはIGEN/Bio Verisアッセイで分析する。
インターフェロン(α)および腫瘍壊死因子(α)の分析
IFN−α濃度はPBL Biomedical Laboratories,Piscataway,NJからのヒトマルチサブタイプ比色サンドイッチELISA(Catalog Number 41105)で測定する。結果をpg/mLで示す。
TNF−α濃度をORIGEN Mシリーズの免疫アッセイで測定し、以前はIGEN International,Gaithersburg,MDと呼ばれていたBio Veris CorporationからのIGEN M−8analyzerで読み取る。免疫アッセイでは、Biosource International,Camarillo,CAからのヒトTNF−α捕捉および検出抗体ペア(Catalog Numbers AHC3419およびAHC3712)を用いる。結果をpg/mLで示す。
アッセイデータおよび分析
全体では、アッセイのデータアウトプットは、化合物濃度(x−軸)の関数としてのTNF−αとIFN−αの濃度値(y−軸)からなる。
全体では、アッセイのデータアウトプットは、化合物濃度(x−軸)の関数としてのTNF−αとIFN−αの濃度値(y−軸)からなる。
データの分析には2つのステップがある。最初に、平均DMSO(DMSO対照ウェル)または実験バックグラウンド(通常、IFN−αについては20pg/mLであり、TNF−αについては40pg/mLである)より大きい部分を各読取値から差し引く。バックグラウンドの差し引きにより負の値が得られた場合、その読みを「*」で表し、信頼性のある検出ができなかったことを示す。その後での計算と統計的処理では、「*」をゼロとして処理する。次に、実験間での変動を少なくするために、すべてのバックグラウンド差し引き値に単一調整比(single adjustment ratio)を乗ずる。調整比は、新たな実験での標準化合物の面積を、過去の61の実験(未調整読み取り)に基づく標準化合物の予想面積で除したものである。これは、用量応答曲線の形状を変えることなく、新たなデータについての読み(y−軸)の尺度(scaling)をもたらす。用いた標準化合物は2−[4−アミノ−2−エトキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エタノール水和物(米国特許第5,352,784号;実施例91)であり、予想面積は過去の61の実験からの平均用量値の合計である。
最小有効濃度は、所与の実験および化合物についてのバックグラウンドを差し引きし標準調整した結果をもとに計算する。最小有効濃度(μモル)は、試験サイトカインについて固定サイトカイン濃度(通常、IFN−αについては20pg/mLであり、TNF−αについては40pg/mLである)を超える応答を誘発する試験化合物濃度のうちの最低濃度である。最大応答は用量−応答でもたらされたサイトカインの最大量(pg/ml)である。
ヒト細胞におけるサイトカイン誘発
(高生産性スクリーニング)
上述したヒト細胞におけるサイトカイン誘発の試験方法を、高生産性スクリーニング用に以下のように改変した。
(高生産性スクリーニング)
上述したヒト細胞におけるサイトカイン誘発の試験方法を、高生産性スクリーニング用に以下のように改変した。
培養のための血液細胞調製
健常な提供者からの全血を、静脈穿刺でEDTAを含む真空採血管またはシリンジ中に採取する。末梢血単核細胞(PBMC)をHISTOPAQUE−1077(Sigma,St.Louis,MO)またはFicoll−Paque Plus(Amersham Biosciences Piscataway,NJ)を用いて密度勾配遠心分離法により全血から分離する。全血を、密度勾配媒体を含むAccuspin(Sigma)またはLeucoSep(Greiner Bio−One,Inc.,Longwood,FL)遠心分離フリット管に入れる。PBMC層を採取し、DPBSまたはHBSSで2回洗浄し、完全RPMI中に4×106細胞/mL(最終細胞濃度の2倍)で再懸濁する。PBMC懸濁液を96−ウェル平底滅菌組織培養平板に加える。
健常な提供者からの全血を、静脈穿刺でEDTAを含む真空採血管またはシリンジ中に採取する。末梢血単核細胞(PBMC)をHISTOPAQUE−1077(Sigma,St.Louis,MO)またはFicoll−Paque Plus(Amersham Biosciences Piscataway,NJ)を用いて密度勾配遠心分離法により全血から分離する。全血を、密度勾配媒体を含むAccuspin(Sigma)またはLeucoSep(Greiner Bio−One,Inc.,Longwood,FL)遠心分離フリット管に入れる。PBMC層を採取し、DPBSまたはHBSSで2回洗浄し、完全RPMI中に4×106細胞/mL(最終細胞濃度の2倍)で再懸濁する。PBMC懸濁液を96−ウェル平底滅菌組織培養平板に加える。
化合物調製
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に可溶化させる。化合物は概ね30〜0.014μMの範囲の濃度で試験する。対照は、各平板上に、培地だけを含む細胞試料、DMSOだけを含む細胞試料(化合物なし)、および標準化合物2−[4−アミノ−2−エトキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エタノール水和物(米国特許第5,352,784号;実施例91)を含む細胞試料を含む。試験化合物の溶液を、ドージング平板の最初のウェルに7.5mMで加え、DMSO中で7つの連続した濃度について、連続3倍希釈を実施する。最終試験濃度範囲より2倍高い最終化合物濃度(60〜0.028μM)に達するようにするために、次いでRPMI完全培地を試験化合物の希釈物に加える。
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に可溶化させる。化合物は概ね30〜0.014μMの範囲の濃度で試験する。対照は、各平板上に、培地だけを含む細胞試料、DMSOだけを含む細胞試料(化合物なし)、および標準化合物2−[4−アミノ−2−エトキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エタノール水和物(米国特許第5,352,784号;実施例91)を含む細胞試料を含む。試験化合物の溶液を、ドージング平板の最初のウェルに7.5mMで加え、DMSO中で7つの連続した濃度について、連続3倍希釈を実施する。最終試験濃度範囲より2倍高い最終化合物濃度(60〜0.028μM)に達するようにするために、次いでRPMI完全培地を試験化合物の希釈物に加える。
インキュベーション
次いで化合物溶液をPBMC懸濁液を含むウェルに加え、試験化合物濃度を所望の範囲(通常30μM〜0.014μM)にし、DMSO濃度を0.4%にする。PBMC懸濁液の最終濃度は2×106細胞/mLである。平板を滅菌したプラスチックのふたで覆い、緩やかに混合し、次いで5%二酸化炭素雰囲気下、37℃で18時間〜24時間インキュベーションする。
次いで化合物溶液をPBMC懸濁液を含むウェルに加え、試験化合物濃度を所望の範囲(通常30μM〜0.014μM)にし、DMSO濃度を0.4%にする。PBMC懸濁液の最終濃度は2×106細胞/mLである。平板を滅菌したプラスチックのふたで覆い、緩やかに混合し、次いで5%二酸化炭素雰囲気下、37℃で18時間〜24時間インキュベーションする。
分離
インキュベーションに続いて、平板を4℃、1000rpm(約200g)で10分間遠心分離する。4−plex Human Panel MSD MULTI−SPOT96−ウェル平板を、MesoScale Discovery,Inc.(MSD,Gaithersburg,MD)による適当な捕獲抗体でプリコートする。無細胞培養液上清を取り出してMSD平板に移す。一般に新鮮な試料を試験するが、分析するまで試料を−30℃〜−70℃で保持することができる。
インキュベーションに続いて、平板を4℃、1000rpm(約200g)で10分間遠心分離する。4−plex Human Panel MSD MULTI−SPOT96−ウェル平板を、MesoScale Discovery,Inc.(MSD,Gaithersburg,MD)による適当な捕獲抗体でプリコートする。無細胞培養液上清を取り出してMSD平板に移す。一般に新鮮な試料を試験するが、分析するまで試料を−30℃〜−70℃で保持することができる。
インターフェロン−αおよび腫瘍壊死因子−αの分析
MSD MULTI−SPOT平板は各ウェル内に、特定のスポットにプリコートされたヒトTNF−αとヒトIFN−αのための捕獲抗体を含む。各ウェルは4つのスポットを含む:1つはヒトTNF−α捕獲抗体(MSD)スポットであり、1つはヒトIFN−a捕獲抗体(PBL Biomedical Laboratories,Piscataway,NJ)スポットであり、2つは不活性ウシ血清アルブミンスポットである。ヒトTNF−α捕獲と検出抗体ペアはMesoScale Discoveryからのものである。ヒトIFN−αのマルチサブタイプ抗体(PBL Biomedical Laboratories)はIFN−αF(IFNA21)以外はすべてのIFN−αサブタイプを捕獲する。標準物は組み換えヒトTNF−α(R&D Systems,Minneapolis,MN)とIFN−α(PBL Biomedical Laboratories)からなる。試料および別々の標準物を分析の時点で各MSD平板に加える。2つのヒトIFN−α検出抗体(カタログ番号21112 & 21100,PBL)を、互いに対して2対1の比(重量:重量)で用いて、IFN−α濃度を決定する。サイトカイン特異性検出抗体をSULFO−TAG試薬(MSD)で標識化する。SULFO−TAG標識化検出抗体をウェルに加えた後、MSDのSECTOR HTS READERを用いて各ウェルのエレクトロ化学発光レベルを読み取る。既知のサイトカイン標準物で計算して、結果をpg/mLで表す。
MSD MULTI−SPOT平板は各ウェル内に、特定のスポットにプリコートされたヒトTNF−αとヒトIFN−αのための捕獲抗体を含む。各ウェルは4つのスポットを含む:1つはヒトTNF−α捕獲抗体(MSD)スポットであり、1つはヒトIFN−a捕獲抗体(PBL Biomedical Laboratories,Piscataway,NJ)スポットであり、2つは不活性ウシ血清アルブミンスポットである。ヒトTNF−α捕獲と検出抗体ペアはMesoScale Discoveryからのものである。ヒトIFN−αのマルチサブタイプ抗体(PBL Biomedical Laboratories)はIFN−αF(IFNA21)以外はすべてのIFN−αサブタイプを捕獲する。標準物は組み換えヒトTNF−α(R&D Systems,Minneapolis,MN)とIFN−α(PBL Biomedical Laboratories)からなる。試料および別々の標準物を分析の時点で各MSD平板に加える。2つのヒトIFN−α検出抗体(カタログ番号21112 & 21100,PBL)を、互いに対して2対1の比(重量:重量)で用いて、IFN−α濃度を決定する。サイトカイン特異性検出抗体をSULFO−TAG試薬(MSD)で標識化する。SULFO−TAG標識化検出抗体をウェルに加えた後、MSDのSECTOR HTS READERを用いて各ウェルのエレクトロ化学発光レベルを読み取る。既知のサイトカイン標準物で計算して、結果をpg/mLで表す。
アッセイデータおよび分析
全体では、アッセイのデータアウトプットは、化合物濃度(x−軸)の関数としてのTNF−αまたはIFN−αの濃度値(y−軸)からなる。
全体では、アッセイのデータアウトプットは、化合物濃度(x−軸)の関数としてのTNF−αまたはIFN−αの濃度値(y−軸)からなる。
同一実験内での平板間での変動を低減させるために、所与の実験内で、平板ごとに尺度調整を行う。最初に、平均DMSO(DMSO対照ウェル)または実験バックグラウンド(通常、IFN−αについては20pg/mLであり、TNF−αについては40pg/mLである)より大きい部分を各読取値から差し引く。バックグラウンドの差し引きによりもたらされた負の値をゼロにセットする。所与の実験内の各平板は、対照としての働きをする標準化合物を有している。この対照は、アッセイにおけるすべての平板にわたって、曲線下の平均予想面積を計算するために用いる。平板ごとの倍率(scaling factor)を、各平板について、特定の平板上の標準化合物の面積と、実験全体についての平均予想面積との比として計算する。次いで、すべての平板について、各平板からのデータに、平板ごとの倍率を乗じる。平板からの0.5〜2.0(サイトカインIFN−α、TNF−αの両方について)の倍率を有するデータだけを記録する。上記範囲外の倍率を有する平板からのデータは、それらが上記範囲内の倍率を有するようになるまで再試験する。上記方法により、曲線の形状を変えることなく、y−値の尺度が得られる。用いた標準化合物は2−[4−アミノ−2−エトキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エタノール水和物(米国特許第5,352,784号;実施例91)である。平均予想面積は、所与の実験の一部であるすべての平板にわたる平均面積である。
実験間の変動(複数の実験にわたる)を低減するために、第2の尺度調整を行うこともできる。実験間の変動を低減させるために、すべてのバックグラウンド差し引き値に単一調整比を乗じる。調整比は、新規の実験での標準化合物の面積を、それまでの実験の平均(未調整読み取り)をもとにした標準化合物の予想面積で除したものである。これは、用量応答曲線の形状を変えることなく、新たなデータについての読み(y−軸)の尺度をもたらす。用いた標準化合物は2−[4−アミノ−2−エトキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エタノール水和物(米国特許第5,352,784号;実施例91)であり、予想面積はこれまでの実験の平均からの平均用量値の合計値である。
最小有効濃度は、所与の実験および化合物についてのバックグラウンドを差し引きし標準調整した結果をもとに計算する。最小有効濃度(μモル)は、試験サイトカインについて固定サイトカイン濃度(通常、IFN−αについては20pg/mLであり、TNF−αについては40pg/mLである)を超える応答を誘発する試験化合物濃度のうちの最低濃度である。最大応答は用量−応答でもたらされたサイトカインの最大量(pg/ml)である。
本明細書で引用した特許、特許文献および出版物のすべての開示を、それぞれが個別に組み込まれているものとして、参照により本明細書に組み込む。当業者には、本発明の範囲および趣旨から逸脱することのない本発明の様々な修正形態および変更形態は明らかであろう。本発明は、本明細書に示した例示的な実施形態および実施例によって過度に限定されるものではなく、かつ、そうした実施例および実施形態は、上記に示した特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲で、例としてのみ示されていることを理解すべきである。
Claims (36)
- 式Iの化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、
Zは、
−C(=N−O−R2−2)−および
−C(R2−4)(−N(−OR2−2)−Y−R2−3)−
からなる群から選択され、
Xは、結合、C1〜4アルキレンおよびC2〜4アルケニレンからなる群から選択され、
R2−1、R2−2およびR2−3は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0−2−R2−5、
−NH−S(O)2−R2−5、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−R2−5、
−NH−C(O)−NH−R2−5、
−NH−C(O)−NH2、
−O−(CO)−アルキルおよび
−C(O)−アルキル
からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、R2−2は−O−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
R2−4は、水素、C1〜4アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
R2−5は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−N3からなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されており、
Yは、
結合、
−C(R6)−、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(O)−N(R8)−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−C(O)−、
−C(O)−C(O)−O−および
−C(=NH)−N(R8)−
からなる群から選択され、
RAおよびRBは、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−N(R9)2
からなる群からそれぞれ独立に選択されるか、
あるいは、RAおよびRBが一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成している場合、前記縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は置換されていないか、または1個もしくは複数のR’’’基で置換されており、
あるいは、RAおよびRBが一緒になって縮合シクロヘキセン環または縮合テトラヒドロピリジン環を形成している場合、前記縮合シクロヘキセンまたはテトラヒドロピリジン環は置換されていないか、または1個もしくは複数のR基で置換されており、
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−N(R9)2
からなる群から選択され、
R’は水素または非妨害性置換基であり、
R’’’は非妨害性置換基であり、
R6は=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキレニルおよびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10はC3〜8アルキレンである、化合物。 - 前記1個もしくは複数のR’’’基が、縮合ベンゼン環上である場合に1個のR3基、または1個のR3基および1個のR基、または1、2、3もしくは4個のR基であるか、あるいは縮合ピリジン環上である場合に1、2もしくは3個のR基であり、
R3が
−Z’−R4、
−Z’−X’−R4、
−Z’−X’−Y’−R4、
−Z’−X’−Y’−X’−Y’−R4および
−Z’−X’−R5
からなる群から選択され、
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかまたはそれらを末端としていてよく、かつ1個または複数の−O−基で任意選択で介在されていてよく、
Y’は、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−、
Z’は結合または−O−であり、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
R5は、
R6は=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7はC2〜7アルキレンであり、
R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキレニルおよびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10はC3〜8アルキレンであり、
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、−CH2−および−N(−Q−R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−および−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは独立に1〜6の整数であり、但しa+b≦7である、
請求項1に記載の化合物または塩。 - R’がR1であり、R1は、
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y’−R4、
−X’−Y’−X’−Y’−R4および
−X’−R5
からなる群から選択され、
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかまたはそれらを末端としていてよく、かつ1個または複数の−O−基で任意選択で介在されていてよく、
Y’は、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
R5は
R6は=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7はC2〜7アルキレンであり、
R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキレニルおよびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10はC3〜8アルキレンであり、
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、−CH2−および−N(−Q−R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−および−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは独立に1〜6の整数であり、但しa+b≦7である、
請求項1または請求項2に記載の化合物または塩。 - 式IIの化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、
Zは、
−C(=N−O−R2−2)−および
−C(R2−4)(−N(−OR2−2)−Y−R2−3)−
からなる群から選択され、
Xは、結合、C1〜4アルキレンおよびC2〜4アルケニレンからなる群から選択され、
R2−1、R2−2およびR2−3は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0−2−R2−5、
−NH−S(O)2−R2−5、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−R2−5、
−NH−C(O)−NH−R2−5、
−NH−C(O)−NH2、
−O−(CO)−アルキルおよび
−C(O)−アルキル
からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、R2−2は−O−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
R2−4は、水素、C1〜4アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
R2−5は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−N3からなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されており、
Yは、
結合、
−C(R6)−、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(O)−N(R8)−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−C(O)−、
−C(O)−C(O)−O−および
−C(=NH)−N(R8)−
からなる群から選択され、
RA1およびRB1は、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−N(R9)2
からなる群から互いに独立に選択され、
R1は、
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y’−R4、
−X’−Y’−X’−Y’−R4および
−X’−R5
からなる群から選択され、
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかまたはそれらを末端としていてよく、かつ1個または複数の−O−基で任意選択で介在されていてよく、
Y’は、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
R5は、
R6は=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7はC2〜7アルキレンであり、
R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキレニルおよびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10はC3〜8アルキレンであり、
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、−CH2−および−N(−Q−R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−および−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは独立に1〜6の整数であり、但しa+b≦7である、化合物。 - 式IIIの化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、
Zは、
−C(=N−O−R2−2)−および
−C(R2−4)(−N(−OR2−2)−Y−R2−3)−
からなる群から選択され、
Xは、結合、C1〜4アルキレンおよびC2〜4アルケニレンからなる群から選択され、
R2−1、R2−2およびR2−3は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0−2−R2−5、
−NH−S(O)2−R2−5、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−R2−5、
−NH−C(O)−NH−R2−5、
−NH−C(O)−NH2
−O−(CO)−アルキルおよび
−C(O)−アルキル
からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、R2−2は−O−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
R2−4は、水素、C1〜4アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
R2−5は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−N3からなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されており、
Yは、
結合、
−C(R6)−、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(O)−N(R8)−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−C(O)−、
−C(O)−C(O)−O−および
−C(=NH)−N(R8)−
からなる群から選択され、
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−N(R9)2
からなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R1は、
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y’−R4、
−X’−Y’−X’−Y’−R4および
−X’−R5
からなる群から選択され、
R3は、
−Z’−R4、
−Z’−X’−R4、
−Z’−X’−Y’−R4、
−Z’−X’−Y’−X’−Y’−R4および
−Z’−X’−R5
からなる群から選択され、
mは0または1であり、但し、mが1である場合nは0または1であり、
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかあるいはそれらを末端としていてよく、かつ1個または複数の−O−基で任意選択で介在されていてよく、
Y’は、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−、
Z’は結合または−O−であり、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
R5は、
R6は=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7はC2〜7アルキレンであり、
R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキレニルおよびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10はC3〜8アルキレンであり、
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、−CH2−および−N(−Q−R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−および−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは独立に1〜6の整数であり、但しa+b≦7である、化合物。 - 式IVの化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、
Zは、
−C(=N−O−R2−2)−および
−C(R2−4)(−N(−OR2−2)−Y−R2−3)−
からなる群から選択され、
Xは、結合、C1〜4アルキレンおよびC2〜4アルケニレンからなる群から選択され、
R2−1、R2−2およびR2−3は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0−2−R2−5、
−NH−S(O)2−R2−5、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−R2−5、
−NH−C(O)−NH−R2−5、
−NH−C(O)−NH2
−O−(CO)−アルキルおよび
−C(O)−アルキル
からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、R2−2は−O−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
R2−4は、水素、C1〜4アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
R2−5は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−N3からなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されており、
Yは、
結合、
−C(R6)−、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(O)−N(R8)−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−C(O)−、
−C(O)−C(O)−O−および
−C(=NH)−N(R8)−
からなる群から選択され、
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−N(R9)2
からなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R1は、
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y’−R4、
−X’−Y’−X’−Y’−R4および
−X’−R5
からなる群から選択され、
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかあるいはそれらを末端としていてよく、かつ1個または複数の−O−基で任意選択で介在されていてよく、
Y’は、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
R5は、
R6は=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7はC2〜7アルキレンであり、
R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキレニルおよびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10はC3〜8アルキレンであり、
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、−CH2−および−N(−Q−R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−および−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは独立に1〜6の整数であり、但しa+b≦7である、化合物。 - 式Vの化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、
Zは、
−C(=N−O−R2−2)−および
−C(R2−4)(−N(−OR2−2)−Y−R2−3)−
からなる群から選択され、
Xは、結合、C1〜4アルキレンおよびC2〜4アルケニレンからなる群から選択され、
R2−1、R2−2およびR2−3は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0−2−R2−5、
−NH−S(O)2−R2−5、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−R2−5、
−NH−C(O)−NH−R2−5、
−NH−C(O)−NH2
−O−(CO)−アルキルおよび
−C(O)−アルキル
からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、R2−2は−O−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
R2−4は、水素、C1〜4アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
R2−5は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−N3からなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されており、
Yは、
結合、
−C(R6)−、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(O)N(R8)−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−C(O)−、
−C(O)−C(O)−O−および
−C(=NH)−N(R8)−
からなる群から選択され、
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−N(R9)2
からなる群から選択され、
pは0〜3の整数であり、
R1は、
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y’−R4、
−X’−Y’−X’−Y’−R4および
−X’−R5
からなる群から選択され、
R3は、
−Z’−R4、
−Z’−X’−R4、
−Z’−X’−Y’−R4、
−Z’−X’−Y’−X’−Y’−R4および
−Z’−X’−R5
からなる群から選択され、
mは0または1であり、但し、mが1である場合pは0または1であり、
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基はアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかあるいはそれらを末端としていてよく、かつ1個または複数の−O−基で任意選択で介在されていてよく、
Y’は、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−
Z’は結合または−O−であり、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
R5は、
R6は=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7はC2〜7アルキレンであり、
R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキレニルおよびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10はC3〜8アルキレンであり、
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、−CH2−および−N(−Q−R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−および−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは独立に1〜6の整数であり、但しa+b≦7である、化合物。 - 式VIの化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、
Zは、
−C(=N−O−R2−2)−および
−C(R2−4)(−N(−OR2−2)−Y−R2−3)−
からなる群から選択され、
Xは、結合、C1〜4アルキレンおよびC2〜4アルケニレンからなる群から選択され、
R2−1、R2−2およびR2−3は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0−2−R2−5、
−NH−S(O)2−R2−5、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−R2−5、
−NH−C(O)−NH−R2−5、
−NH−C(O)−NH2、
−O−(CO)−アルキルおよび
−C(O)−アルキル
からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、R2−2は−O−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
R2−4は、水素、C1〜4アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
R2−5は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−N3からなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されており、
Yは、
結合、
−C(R6)−、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(O)−N(R8)−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−C(O)−、
−C(O)−C(O)−O−および
−C(=NH)−N(R8)−
からなる群から選択され、
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−N(R9)2
からなる群から選択され、
pは0〜3の整数であり、
R1は、
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y’−R4、
−X’−Y’−X’−Y’−R4および
−X’−R5
からなる群から選択され、
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基はアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかあるいはそれらを末端としていてよく、かつ1個または複数の−O−基で任意選択で介在されていてよく、
Y’は、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
R5は、
R6は=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7はC2〜7アルキレンであり、
R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキレニルおよびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10はC3〜8アルキレンであり、
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、−CH2−および−N(−Q−R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−および−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは独立に1〜6の整数であり、但しa+b≦7である、化合物。 - 式VIIの化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、
Gは、
−C(O)−R’’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−C(O)−O−R’’、
−C(O)−N(R’’’’)R’’、
−C(=NY1)−R’’、
−CH(OH)−C(O)−OY1、
−CH(OC1〜4アルキル)Y0、
−CH2Y2および
−CH(CH3)Y2
からなる群から選択され、
R’’およびR’’’’は、C1〜10アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から独立に選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1〜4アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜4アルキレニル、ハロ−C1〜4アルキレニル、ハロ−C1〜4アルコキシ、−O−C(O)−CH3、−C(O)−O−CH3、−C(O)−NH2、−O−CH2−C(O)−NH2、−NH2および−S(O)2−NH2からなる群から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、但し、R’’’’は水素であってよく、
α−アミノアシルはラセミ化合物のD−およびL−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり、
Y1は、水素、C1〜6アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、
Y0は、C1〜6アルキル、カルボキシ−C1〜6アルキレニル、アミノ−C1〜4アルキレニル、モノ−N−C1〜6アルキルアミノ−C1〜4アルキレニルおよびジ−N,N−C1〜6アルキルアミノ−C1〜4アルキレニルからなる群から選択され、
Y2は、モノ−N−C1〜6アルキルアミノ、ジ−N,N−C1〜6アルキルアミノ、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イルおよび4−C1〜4アルキルピペラジン−1−イルからなる群から選択され、
RA2およびRB2は、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−N(R9)2
からなる群から互いに独立に選択されるか、
あるいは、RA2およびRB2が一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成している場合には、前記縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は、置換されていないか、または縮合ベンゼン環上である場合に1個のR3基、もしくは1個のR3基および1個のR基、もしくは1、2、3または4個のR基によって、または、縮合ピリジン環上である場合に1、2または3個のR基によって置換されており、
あるいは、RA2およびRB2が一緒になって縮合シクロヘキセンまたはテトラヒドロピリジン環を形成している場合、前記縮合シクロヘキセンまたはテトラヒドロピリジン環は置換されていないか、または1個もしくは複数のR基で置換されており、
Zは、
−C(=N−O−R2−2)−および
−C(R2−4)(−N(−OR2−2)−Y−R2−3)−
からなる群から選択され、
Xは、結合、C1〜4アルキレンおよびC2〜4アルケニレンからなる群から選択され、
R2−1、R2−2およびR2−3は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0−2−R2−5、
−NH−S(O)2−R2−5、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−R2−5、
−NH−C(O)−NH−R2−5、
−NH−C(O)−NH2、
−O−(CO)−アルキルおよび
−C(O)−アルキル
からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、R2−2は−O−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
R2−4は、水素、C1〜4アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
R2−5は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−N3からなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されており、
Yは、
結合、
−C(R6)−、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(O)−N(R8)−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−C(O)−
−C(O)−C(O)−O−および
−C(=NH)−N(R8)−
からなる群から選択され、
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−N(R9)2
からなる群から選択され、
R1は、
−R4、
−X’−R4、
−X’−Y’−R4、
−X’−Y’−X’−Y’−R4および
−X’−R5
からなる群から選択され、
R3は、
−Z’−R4、
−Z’−X’−R4、
−Z’−X’−Y’−R4、
−Z’−X’−Y’−X’−Y’−R4および
−Z’−X’−R5
からなる群から選択され、
X’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンからなる群から選択され、前記アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基はアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって任意選択で介在されているかあるいはそれらを末端としていてよく、かつ1個または複数の−O−基で任意選択で介在されていてよく、
Y’は、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−、
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
−O−N(R8)−Q−、
−O−N=C(R4)−、
−C(=N−O−R8)−、
−CH(−N(−O−R8)−Q−R4)−
Z’は結合または−O−であり、
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルである場合のオキソからなる群から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていなくても置換されていてもよく、
R5は、
R6は=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R7はC2〜7アルキレンであり、
R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキレニルおよびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10はC3〜8アルキレンであり、
Aは、−O−、−C(O)−、−S(O)0−2−、−CH2−および−N(−Q−R4)−からなる群から選択され、
A’は、−O−、−S(O)0−2−、−N(−Q−R4)−および−CH2−からなる群から選択され、
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、−C(R6)−S−および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され、
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
aおよびbは独立に1〜6の整数であり、但しa+b≦7である、化合物。 - 式VIIIaの化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、
Zは、
−C(=N−O−R2−2)−および
−C(R2−4)(−N(−OR2−2)−Y−R2−3)−
からなる群から選択され、
Xは、結合、C1〜4アルキレンおよびC2〜4アルケニレンからなる群から選択され、
R2−1、R2−2およびR2−3は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
−S(O)0−2−R2−5、
−NH−S(O)2−R2−5、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
−N3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アリールオキシ、
アリールアルキレンオキシ、
−C(O)−O−アルキル、
−C(O)−N(R8)2、
−N(R8)−C(O)−R2−5、
−N−H−C(O)−NH−R2−5、
−NH−C(O)−NH2、
−O−(CO)−アルキルおよび
−C(O)−アルキル
からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から独立に選択され、
但し、R2−2は−O−と結合している炭素原子が二重結合で他の炭素原子と結合しているアルケニル以外のものであり、
R2−4は、水素、C1〜4アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
R2−5は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルおよび−N3からなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されており、
Yは、
結合、
−C(R6)−、
−S(O)2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−N(R8)−、
−C(O)−N(R8)−S(O)2−、
−C(R6)−N(R8)−C(O)−、
−C(O)−C(O)−O−および
−C(=NH)−N(R8)−
からなる群から選択され、
Rは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−N(R9)2
からなる群から選択され、
nは0〜4の整数であり、
R6は=Oおよび=Sからなる群から選択され、
R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C1〜10アルキレニル、ヒドロキシ−C1〜10アルキレニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキレニルおよびアリール−C1〜10アルキレニルからなる群から選択され、
R9は水素およびアルキルからなる群から選択され、
R10はC3〜8アルキレンである、化合物。 - RA1およびRB1がそれぞれメチルである、請求項4に記載の化合物または塩。
- Rがハロゲンまたはヒドロキシである、請求項5または請求項7に記載の化合物または塩。
- nが0である、請求項5、6および10のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- pが0である、請求項7または請求項8に記載の化合物または塩。
- R3が、フェニル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル、2−エトキシフェニル、3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルおよび3−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニルからなる群から選択される、請求項2、請求項2の従属項としての請求項3、請求項5、7、9、12、請求項5の従属項としての請求項13、および請求項7の従属項としての請求項14のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R3がベンジルオキシである、請求項2、請求項2の従属項としての請求項3、請求項5、7、9、請求項5の従属項としての請求項13、および請求項7の従属項としての請求項14のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- mが0である、請求項5、7、12、請求項5の従属項としての請求項13、または請求項7の従属項としての請求項14のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Zが−C(=N−O−R2−2)−である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Zが−C(R2−4)(−N(−OR2−2)−Y−R2−3)−である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R2−4が水素である、請求項19に記載の化合物または塩。
- Yが結合である、請求項19または20に記載の化合物または塩。
- R2−3が水素およびアルキルからなる群から選択される、請求項19から21のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Yが、−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)−NH−からなる群から選択され、R2−3がアルキルである、請求項19または20に記載の化合物または塩。
- R2−2が、水素、アルキル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択される、請求項18から23のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R2−2が、水素、C1〜4アルキル、ベンジルまたはピリジン−2−イルメチルである、請求項24に記載の化合物または塩。
- R2−1が、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択される、請求項18から25のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R2−1が、水素、C1〜4アルキルまたはフェニルである、請求項26に記載の化合物または塩。
- Xが結合またはC1〜4アルキレンである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Xが、結合、メチレンまたはエチレンである、請求項28に記載の化合物または塩。
- R1が、アルキル、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルアルキレニル、−X’−Y’−R4、−X’−R5およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、但し、前記ヘテロシクリルアルキレニル基のヘテロシクリルは1個または複数のアルキル基で任意選択で置換されており、X’はアルキレンであり、Y’は−N(R8)−C(O)−、−N(R8)−S(O)2−、−N(R8)−C(O)−N(R8)−または
- R1が、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−メチルプロピル、プロピル、エチル、メチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2−フェノキシエチル、4−[(メチルスルホニル)アミノ]ブチル、2−メチル−2−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル、2−(アセチルアミノ)−2−メチルプロピル、2−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−2−メチルプロピル、4−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}ブチル、4−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブチル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチルおよび(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルからなる群から選択される、請求項30に記載の化合物または塩。
- R1が、(1−ヒドロキシシクロブチル)メチル、(1−ヒドロキシシクロペンチル)メチルおよび(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチルからなる群から選択される、請求項30に記載の化合物または塩。
- 治療有効量の請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物または塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 有効量の請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物または塩、あるいは請求項33に記載の薬学的組成物を動物に投与することを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘発する方法。
- 治療有効量の請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物または塩、あるいは請求項33に記載の薬学的組成物を動物に投与することを含む、ウイルス性疾患の治療を必要とする動物においてウイルス性疾患を治療する方法。
- 治療有効量の請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物または塩、あるいは請求項33に記載の薬学的組成物を動物に投与することを含む、腫瘍性疾患の治療を必要とする動物において腫瘍性疾患を治療する方法。
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