MX2008007864A

MX2008007864A - Imidazoquinolinas, imidazonaftiridinas, e imidazopiridinas sustituidas, composiciones y metodos.

Info

Publication number: MX2008007864A
Application number: MX2008007864A
Authority: MX
Inventors: Philip D Heppner; Bryon A Merrill; Tushar A Kshirsagar; Larry R Krepski; Chad A Haraldson; Ryan B Prince; Karl J Manske; Luke T Dressel; Michael J Rice
Original assignee: Coley Pharm Group Inc
Priority date: 2005-12-16
Filing date: 2006-12-15
Publication date: 2009-03-04
Also published as: ZA200805105B; JP2009519955A; AU2011201519A1; NO20082757L; WO2007075468A1; CA2634017A1; IL191846A0; CN101330916A; AU2006332000A1; EP1968587A1; KR20080077982A

Abstract

Se describen ciertas 1H-imidazo[4,5-c]quinolinas 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolinas, 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridinas, 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[ 4,5-c][1,5]naftiridinas, y 1H-imidazo[4,5-c]piridinas sustituidas en las posiciones 1 y 2, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, métodos para fabricar los compuestos, y métodos de uso de estos compuestos como inmunomoduladores, para inducir biosíntesis de citocinas en animales y en el tratamiento de enfermedades que incluyen enfermedades virales y neoplásticas.

Description

IMIDAZOQUINOLINAS, IMIDAZONAFTIRIDINAS, E IMIDAZOPIRIDINAS SUSTITUIDAS, COMPOSICIONES Y METODOS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente invención reivindica prioridad a Solicitud Provisional de los Estados Unidos con N°. de Serie 60/751 .392, presentada el 16 de diciembre, 2005, que se incorpora en el presente documento mediante referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se ha encontrado que ciertos compuestos son útiles como modificadores de la respuesta inmune (IRM), volviéndose útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos. Sin embargo, continúa habiendo interés en y continúa habiendo una necesidad de compuestos que tengan la capacidad de modular la respuesta inmune, mediante inducción de biosíntesis de citocinas u otros medios.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se ha encontrado que ciertas 1 H-imidazo[4,5-c]quinolinas, 6,7,8,9-tetrahidro-1 H-im¡dazo[4,5-c]quinolinas, 1 /-/-¡midazo[4,5- c][1 ,5]naft¡rid¡nas, 6,7,8,9-tetrahidro-1 /-y-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftir¡dinas, y 1 H-imidazo[4,5-c]piridinas sustituidas modulan la biosintesis de citocinas. En un aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, II, lia, III, IV, IVa, V, o Va: II lia lll Va en las que R, R F R1 a, R2 , R3, R'3a, RA, RB , A1 , X', X". X'"> n, y m son como se definen más adelante, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Las composiciones que comprenden compuestos o sales de fórmulas I, I I, lia, II I, IV, IVa, V, o Va son útiles para modular biosintesis de citocinas (por ejemplo, induciendo la biosintesis o producción de una o más citocinas) y para modular aparte de eso la respuesta inmune cuando se administra a animales. La capacidad de modular biosintesis de citocinas hace a la composición útil en el tratamiento de una diversidad de afecciones tales como enfermedades virales y enfermedades neoplásicas que sean sensibles a tales cambios en la respuesta inmune. En otro aspecto, la presente invención también proporciona compuestos de las fórmulas Ha, III, IVa, y Va, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos de inducir biosíntesis de citocinas en células animales, tratar una enfermedad viral en un animal, y/o tratar una enfermedad neoplásica en un animal administrando al animal un compuesto o sal de las fórmulas Ha, III, IVa, y/o Va, o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de las fórmulas I, II, lia, III, IV, IVa, V y/o Va, y/o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. En otro aspecto, la invención proporciona procedimientos de sintetizar los compuestos de fórmulas I, II, lia, III, IV, IVa, V, y Va y compuestos intermedios útiles en la síntesis de estos compuestos. Como se usa en la presente invención, "un", "uno", "el", "al menos uno", y "uno o más", se usan intercambiablemente. Los términos "comprendiendo" y variaciones de los mismos no tienen un significado limitante cuando estos términos aparecen en la descripción y reivindicaciones. El sumario anterior de la presente invención no se desea que describa cada modalidad descrita o cada implementación de la presente invención. La descripción que sigue ejemplifica más particularmente modalidades ilustrativas. Se proporciona también guia en el presente documento a través de listas de ejemplos, que se pueden usar en diversas combinaciones. En cada caso, la lista enumerada sirve sólo como un grupo representativo y no debería interpretarse como una lista exclusiva.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS En un aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, II, lia, III, IV, IVa, V, o Va: 11 lia en la que R, R1F R1A, R2, R3, R3A, RA, RB, RA-, RB-, X', X", X'", n, y m son como se definen más adelante, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I: 1 en la que: X' se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -CH(CH3)-, -NH-. y -O-; Ri se selecciona del grupo constituido por ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidro-2/-/-p¡ran-4-ilo, tetrahidro-2/-/-tiopiran-4-ilo, y 1 , 1-dioxidotetrahidro-2H-t¡opiran-4-ilo; R2 se selecciona del grupo constituido por -NH2, -CH3, -CH2-alquilo C- , -CH2-alquilenil Ci.2-0-alquilo C L2, -CH2-0-alquilo d.3, -CH2-OH, -CH2-alquilenil C 1.3-OH, y bencilo en el que el anillo fenilo del grupo bencilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C-i-4, alcoxi Ci. 4 , hidroxi, haloalquilo C1-4, e hidroxialquilo C1 -4; RA y RB tomados conjuntamente forman un anillo de benceno o de piridina condensado que está insustituido o sustituido con uno o dos grupos R, o sustituido con un grupo R3, o sustituido con un grupo R3 y un grupo R; en el que el anillo de piridina condensado es (f^j, en el que el enlace destacado indica la posición donde el anillo está condensado; o RA y RB tomados conjuntamente forman un anillo ciclohexeno o tetrahidropiridina condensado que está insustituido o sustituido en un átomo de carbono con uno o más grupos R; en los que el anillo tetrahidropiridina condensado es (^^? en el que el enlace destacado indica la posición donde el anillo está condensado; o RA es alquilo, y RB es hidrógeno o alquilo; R se selecciona del grupo constituido por: halógeno, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y -N (R9)2; R3 se selecciona del grupo constituido por: -Z-R4 , -Z-X-F , -Z-X-Y-R4 , -Z-X-R5, y -NH-Q-R4; X se selecciona del grupo constituido por alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno en el que los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno se pueden interrumpir o terminar opcionalmente mediante arileno, heteroarileno o heterociclileno e interrumpirse opcionalmente mediante uno o más grupos -O-; Y se selecciona del grupo constituido por: -O- , -S(0)o-2-, -C(R6)-, -C(R6)-0-, -0-C(R6)-, -0-C(0)-0-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N (OR9)-, -0-N(R8)-Q-, -0-N=C(R4)-, -C(=N-0- R8)-, -CH(-N(-0-R8)-Q-R4)- , Z es un enlace u -0-: R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo; alcoxi; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; arilalquilenooxi, heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenooxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenooxi; y, en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo; R5 se selecciona del grupo constituido por: R6 se selecciona del grupo constituido por =0 y =S; R7 es alquileno C2-7 ; R8 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo d. 10, alquenilo C2-io, hidroxi-alquilenilo C^o, alcoxi Cvio-alquilenilo d.10, aril-alquilenilo Ci.10, y heteroaril-alquilenilo C-|.10; Rg se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; R10 es alquileno C3.8; A se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2-, y -N(-Q-R4)-; A' se selecciona del grupo constituido por -O-, -S(O)o-2-, -N(-Q- R4)-, y -CH2-; Q se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(0)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-0-, -C(R6)-S-, y -C(R6)-N(OR9)-, V se selecciona del grupo constituido por -C(Re)-, -O-C(R6)-, - N(R8)-C(R6)-, y -S(0)2-; W se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(O)-, y - S(0)2-; y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea = 7; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de esta composición farmacéutica, X' se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -NH-, y -O-; y R3 está en la posición 7 u 8. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula II en la que: X' se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -CH(CH3)-, -NH-, y -O-; selecciona del grupo constituido por ciclopentilo, ciclohexilo, cicioheptilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2/-/-piran-2-ilo, tetrahidro-2/-/-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2/-/-tiopiran-4-ilo, y 1 ,1 -dioxidotetrahidro-2/-/-tiopiran-4-ilo; R2 se selecciona del grupo constituido por -NH2, -CH3, -CH2-alquilo C1-4, -CH2-alquilenil d-2-O-alquilo Ci.2, -CH2-0-alquilo d-3, -CH2-OH, -CH2-alquilenil Ci.3-OH, y bencilo en el que el anillo fenilo del grupo bencilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo Ci.4, alcoxi d. 4 , hidroxi, haloalquilo C1-4 , e hidroxialquilo d-4; R se selecciona del grupo constituido por: halógeno, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y -N(R9)2; n es 0, 1 , o 2; R3 se selecciona del grupo constituido por: -Z-R. -Z-X-R 4, -Z-X-Y-R ¦4 , -Z-X-Y-X-Y-R4 -Z-X-R5l y -NH-Q-R4; m es O ó 1 ; con la condición de que cuando m es 1 , entonces n sea 0 ó 1 ; X se selecciona del grupo constituido por alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno en el que los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar interrumpidos o terminados opcionalmente por arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-; Y se selecciona del grupo constituido por: -O-, -S(0)o-2-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-0-, -0-C(R6)-, -0-C(0)-0-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -0-N(R8)-Q-, -0-N=C(R4)-, C(=N-0- R8)-, CH(-N(-0-R8)-Q-R4)- Z es un enlace u -0-; R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar ¡nsustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo; alcoxi; hidroxialquilo; haloalquilo, haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; arilalquilenooxi, heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenooxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenooxi; y, en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo; R5 se selecciona del grupo constituido por: y R6 se selecciona del grupo constituido por =0 y =S; R7 es alquileno C2-7 ; R8 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C-i 10, alquenilo C2-io, hidroxi-alquilenilo C n.i0, alcoxi Ci.10-alquilenilo Ci-i0, aril alquilenilo C i.10, y heteroaril-alquilenilo C-|.10; R9 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; R 0 es alquileno C3.e; A se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -O-, -C(O)-, S(O)0-2-, y -N(-Q-R4)-; A' se selecciona del grupo constituido por -O-, -S(O)0-2- , -N(-Q-R4)-, y -CH2-; Q se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(0)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-0-, -C(R6)-S-, y -C(R6)-N(OR9)-, V se selecciona del grupo constituido por -C(R6)-, -0-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, y -S(0)2-; W se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(O)-, y - S(0)2-; y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea = 7; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de esta composición farmacéutica, X' se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -NH-, y -O-; y R3 está en la posición 7 u 8. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula III: 111 en la que: X' se se lecciona del grupo constituido por -CH2-, -CH(CH3)-, -NH-, y -O-; selecciona del grupo constituido por ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro 2H-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidro-2/-/-piran-4-ilo, tetrahidro 2H-tiopiran-4-ilo, y 1 , 1 -dioxidotetrahidro-2/-/-tiopiran-4-ilo; y R2 se selecciona del grupo constituido por -NH2, -CH3, -CH2-alquilo Ci-4, -CH2-alquilenil Ci.2-O-alquilo Ci-2 l -CH2-O-alquilo C1-3, -CH2-OH, -CH2-alquilenil Ci.3-OH, y bencilo en el que el anillo fenilo del grupo bencilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo Ci_ , alcoxi 4 , hidroxi, haloalquilo Ci-4, e hidroxialquilo C -4; R se selecciona del grupo constituido por: halógeno, hidroxi alquilo, haloalquilo alcoxi, y -N(R9)2; n es O, , o 2; y Rg se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de esta composición farmacéutica, X' se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -NH-, y -O-. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula IV: IV en la que: X' se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -CH(CH3)-, -NH-, y -O-; R1 se selecciona del grupo constituido por ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2/-/-tiopiran-4-ilo, y 1 , 1 -dioxidotetrahidro-2H-tiop¡ran-4-ilo; R2 se selecciona del grupo constituido por -NH2, -CH3, -CH2-alquilo C^, -CH2-alquileníl C1-2-0-alquilo C1-2, -CH2-0-alquilo d.3, -CH2-OH, - CH2-alquilenil C1-3-OH , y bencilo en el que el anillo fenilo del grupo bencilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo Ci-4, alcoxi d. 4, hidroxi, haloalquilo C-i-4, e hidroxialquilo C -4¡ R se selecciona del grupo constituido por: halógeno, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y -N(R9)2; n es 0, 1 , o 2; R3 se selecciona del grupo constituido por: -Z-R4, -Z-X-R4, -NH-Q-R4; m es 0 ó 1 ; con la condición de que cuando m es 1 , entonces n sea 0 ó 1 ; X se selecciona del grupo constituido por alquiieno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno en el que los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar interrumpidos o terminados opcionalmente por arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-; Y se selecciona del grupo constituido por: -O-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-0-, -0-C(R6)-, -0-C(0)-0-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -0-N(R8)-Q-, -0-N=C(R4)-, -C(=N-0- R8)-, -CH(-N(-0-R8)-Q-R4)-, C( R6 ^ R, Z es un enlace u -0-: R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo; alcoxi; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; arilalquilenooxi, heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenooxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenooxi; y, en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo; R5 se selecciona del grupo constituido por: R6 se selecciona del grupo constituido por =0 y =S; R7 es alquileno C2-7 ; R8 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1 10, alquenilo C2-io, hidroxi-alquilenilo C1- 0, alcoxi C-|. 0-alquilenilo C 1-10, aril alquilenilo C1.10, y heteroaril-alquilenilo Ci_10; R9 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo, R-i o es alquileno C3.8; A se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -O-, -C(O)- , S(0)o-2-, y -N(-Q-R4)-; A' se selecciona del grupo constituido por -O-, -S(O)0-2- , -N(-Q R4)- , y -CH2-; Q se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(Re)-, C(R6)-C(R6)-, -S(02)-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(0)2-N(RB)-, -C(R6)-0-, -C(R6)-S-, y C(R6)- N(OR9)- , V se selecciona del grupo constituido por -C(R6)-, -O-C( Re)-, N(R8)-C(R6)-, y -S(02)-; W se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(O)-, y S(0)2-; y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea 7; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de esta composición farmacéutica, X' se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -NH-, y -O-; y R3 está en la posición 7 u 8. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula V: v en la que: X' se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -CH(CH3)-, -NH-, y -O-; R-i se selecciona del grupo constituido por ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, y 1 , -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo¡ R2 se selecciona del grupo constituido por -NH2, -CH3, -CH2-alquilo d-4 , -CH2-alquilenil d-2-O-alquilo Ci.2, -CH2-0-alquilo d-3, -CH2-OH, - CH2-alquilenil d.3-OH, y bencilo en el que el anillo fenilo del grupo bencilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C-i-4, alcoxi d. 4 , hidroxi, haloalquilo C - , e hidroxialquilo C1.4; RA' es alquilo, y RB' es hidrógeno o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de esta composición farmacéutica, X' se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -NH-, y -O-. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula l ia: l ia en la que X" se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -CH(CH3)-, y - O-; Rí a se selecciona del grupo constituido por tetrahidro-2H-piran-2-i lo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2/-/-tiopiran-4-ilo, y 1 , 1 -dioxidotetrahidro-2H-t¡opiran- -¡lo; R2 se selecciona del grupo constituido por -CH3, -CH2-alquilo C1. 4 , -CH2-alquilenil Cv2-0-alquilo d-2, -CH2-0-alquilo d.3, -CH2-OH, -CH2-alquilenil Ci_3-OH, y bencilo en el que el anillo fenilo del grupo bencilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-4, alcoxi d- 4 , hidroxi, haloalquilo C1-4 , e hidroxialquilo d.4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad del compuesto de fórmula lia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X" es -CH2-. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula III: 111 en la que: X' se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -CH(CH3)-, -NH-, y -O-; Ri se selecciona del grupo constituido por ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro- 2H-piran-2-ilo, tetrahidro-2/-/-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro- 2 7-tiopiran-4-ilo, y 1 , 1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo; R2 se selecciona del grupo constituido por -NH2, -CH3, -CH2- alquilo C1-4, -CH2-alquilenil d-2-O-alquilo d.2, -CH2-0-alqu¡lo d-3, -CH2-OH , - CH2-alquilenil d.3-OH , y bencilo en el que el anillo fenilo del grupo bencilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-4, alcoxi d. , hidroxi, haloalquilo C- , e hidroxialquilo Ci-4; R se selecciona del grupo constituido por: halógeno, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y -N(R9)2; n es 0, 1 , o 2; y R9 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad del compuesto de fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,, X' se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -NH-, y -O-. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IVa: en la que: X'" se selecciona del grupo constituido por -CH2- y -CH(CH3)-; R a se selecciona del grupo constituido por tetrahidro-2H-piran-2- ¡lo, tetrah¡dro-2/-/-piran-3-¡lo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-ilo, y 1 , 1-d¡oxidotetrahidro-2/-/-tiopiran-4-¡lo; R2 se selecciona del grupo constituido por -NH2, -CH3, -CH2-alquilo C -4, -CH2-alquilenil d^-O-alquilo Ci-2 > -CH2-0-alquilo C1-3, -CH2-OH, -CH2-alquilenil C^-OH, y bencilo en el que el anillo fenilo del grupo bencilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-4, alcoxi Ci_ 4, hidroxi, haloalquilo C1-4, e hidroxialquilo Ci-4; R se selecciona del grupo constituido por: halógeno, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y -N(R9)2; n es 0 ó 1 ; R3a se selecciona del grupo constituido por: -Z-R4, y -Z-X-R4; m es 0 ó 1 ; con la condición de que cuando m es 1 , entonces n sea 0 ó 1 ; X se selecciona del grupo constituido por alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno en el que los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar interrumpidos o terminados opcionalmente por arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-; Z es un enlace u -O-; R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroariio, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroariio, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo, alcoxi; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; arilalquilenooxi, heteroariio; heteroariloxi; heteroarilalquilenooxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenooxi; y, en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo; y R9 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad del compuesto de de fórmula IVa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X1" es -CH2-; y R3 está en la posición 7 u 8. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Va: Va en la que: X" se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -CH(CH3)-, y - O-; Ri se selecciona del grupo constituido por ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2/-/-tiopiran-4-ilo, y 1 , 1 -dioxidotetrahidro-2 -/-tiopiran-4-ilo; R2 se selecciona del grupo constituido por -NH2, -CH3, -CH2-alquilo C1-4, -CH2-alquilenil C^-O-alquilo Ci.2, -CH2-0-alquilo C1.3, -CH2-OH, -CH2-alquilenil C^-OH , y bencilo en el que el anillo fenilo del grupo bencilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C1 -4, alcoxi C1. 4, hidroxi, haloalquilo Ci-4, e hidroxialquilo C -4; RA' es alquilo, y RB' es hidrógeno o alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad del compuesto de fórmula Va o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, X" es -CH2-. Para cualquiera de los compuestos presentados en el presente documento, cada una de las siguientes variables (por ejemplo R, R, , R a, R2, F*3, R3a, RA, B, RB-, , X , X' , X" , X' " , Y , Z , A, Q , y así sucesivamente) en cualquiera de sus modalidades se puede combinar con una cualquiera o más de las otras variables en cualquiera de sus modalidades y asociada con una cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento, como se entendería por alguien experto en la técnica. Cada una de las combinaciones resultantes de variables describe un compuesto o compuestos que es una modalidad de la presente invención, o que en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable es una composición que es una modalidad de la presente invención.

Para ciertas modalidades, por ejemplo, de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, RA y RB tomados conjuntamente forman un anillo de benceno o de piridina condensado que está insustituido o sustituido con uno o dos grupos R, o sustituido con un grupo R3, o sustituido con un grupo R3 y un grupo R; en el que el anillo de piridina condensado es en el que el enlace destacado indica la posición donde el anillo está condensado; o RA y B tomados conjuntamente forman un anillo ciclohexeno o tetrahidropiridina que está insustituido o sustituido en un átomo de carbono con uno o más grupos R ; en los que el anillo tetrahidropiridina condensado es en el que el enlace destacado indica la posición donde el anillo está condensado; o RA es alquilo, y RB es hidrógeno o alquilo.

Para ciertas modalidades, por ejemplo, de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, RA y RB tomados conjuntamente forman el anillo de benceno o de piridina condensado que está insustituido o sustituido con uno o dos grupos R, o sustituido con un grupo R3, o sustituido con i ' n n n m R3 y un grupo R; en el que el anillo de piridina condensado es en el que el enlace destacado indica la posición donde el anillo está condensado. Para ciertas de estas modalidades, RA y RB tomados conjuntamente forman el anillo de benceno condensado que está insustituido o sustituido con uno o dos grupos R, o sustituido con un grupo R3, o sustituido con un grupo R3 y un grupo R. Para ciertas de estas modalidades, el anillo de benceno condensado está insustituido. Alternativamente, para ciertas de estas modalidades, RA y RB tomados conjuntamente forman el anillo de piridina condensado que está insustituido o sustituido en un átomo de carbono con uno o dos grupos R, o sustituido con un grupo R3, o sustituido con un grupo R3 y un grupo R. Para ciertas de estas modalidades, el anillo de piridina condensado está insustituido. Para ciertas modalidades, por ejemplo, de una composición farmacéuticas que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, RA y RB tomados conjuntamente forman un anillo de ciclohexeno o tetrahidropiridina que está insustituido o sustituido en un átomo de carbono con uno o más grupos R ; en los que el anillo tetrahidropiridina condensado es en el que el enlace destacado indica la posición donde el anillo está condensado. Para ciertas de estas modalidades, RA y RB tomados conjuntamente forman un anillo de ciclohexeno condensado que está insustituido o sustituido con uno o más grupos R . Para ciertas de estas modalidades, el anillo de ciclohexeno condensado está insustituido. Alternativamente, para ciertas de estas modalidades, RA y RB tomados conjuntamente forman el anillo tetrahidropiridina condensado que está insustituido o sustituido en un átomo de carbono con uno o más grupos R . Para ciertas de estas modalidades, el anillo tetrahidropiridina condensado está insustituido. Para ciertas modalidades, por ejemplo, de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, RA es alquilo, y RB es hidrógeno o alquilo. Para ciertas de estas modalidades, RA y RB son ambos metilo. Para ciertas modalidades, por ejemplo, de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, RA' es alquilo, y RB' es hidrógeno o alquilo. Para ciertas de estas modalidades, R/y y RB' son ambos metilo. Para ciertas modalidades, por ejemplo, de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, II, o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de una cualquiera de las modalidades anteriores que incluyen R , R3 se selecciona del grupo constituido por -Z-R4 , -Z-X- R4 , -Z-X-Y-R4 , -Z-X-Y-X-Y-R4 , -Z-X-R5 , y -NH-Q- R4. Para ciertas de estas modalidades, R3 es -Z-R4. Para ciertas de estas modalidades, R4 se selecciona del grupo constituido por arilo, arilalquenilo, heteroarilo, y heteroarilalquenilo en el que los grupos arilo, arilalquenilo, heteroarilo, y heteroarilalquenilo pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, halógeno, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, y dialquilamino; y Z es un enlace. Para ciertas de estas modalidades, R3 se selecciona del grupo constituido por hidroxifenilo, (hidroximetil)fenilo, (aminometil)fenilo, piridin-3-ilo, y piridin-4-ilo. Alternativamente, para ciertas de estas modalidades donde R3 es -Z-R4, R4 es un grupo heterociclilo que contiene uno o más átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno de anillo o un átomo de azufre de anillo, en el que el punto de unión del grupo heterociclilo es uno de los átomos de nitrógeno, y en el que el grupo heterociclilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por oxo, alquilo, arilo, y arilalquilenilo; y Z es un enlace. Para ciertas de estas modalidades, el grupo heterociclilo es monociclico y contiene de 4 a 6 átomos de anillo. Para ciertas de estas modalidades, el grupo heterociclilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por oxo, alquilo, y arilalquenilo. Para ciertas de estas modalidades, el grupo heterociclilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por oxo y alquilo. Para ciertas de estas modalidades, el grupo heterociclilo se selecciona del grupo constituido por: en el que R' es alquilo. Para ciertas de estas modalidades, el grupo heterociclilo se selecciona del qrupo constituido por en el que R' es alquilo. Para ciertas de estas modalidades, el grupo heterociclilo se selecciona del grupo constituido por: O Para ciertas de estas modalidades, el grupo heterociclilo ¦ Para ciertas modalidades, por ejemplo, de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, II o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de una cualquiera de las modalidades anteriores que incluye R3, R3 es -Z-X-Y-R4, excepto donde R3 es -Z-R4. Para ciertas de estas modalidades, R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y heterociclilo; Y se selecciona del grupo constituido por -S(0)2-, -C(O)-, -C(0)-NH, y -NH-S(0)2-; X es fenileno; y Z es un enlace. Para ciertas de estas modalidades, R3 es (metilsulfonilamino)fenilo (por ejemplo, R4 es metilo e Y es -NH-S(0)2-). Alternativamente, para ciertas de estas modalidades, R4 se selecciona del grupo constituido por alquilo, arilo, arilalquenilo, y heteroarilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, y alquilo; Y se selecciona del grupo constituido por -S(O)2-, -C(O)-, y -C(0)-N-(R8); X es - t/ Vi— ; y Z es un enlace. Alternativamente, para ciertas de estas modalidades donde R3 es -Z-X-Y-R4, R4 es hidrógeno o alquilo; Y es -C(0)-N(R8)- o -C(0)-O-; Rs es alquilo C-i_4; X es alquileno o alquenileno; y Z es un enlace. Para ciertas de estas modalidades, R4 es d.4; Y es -C(O)-N(Re)-; y X es alquileno. Alternativamente, para ciertas de estas modalidades donde R3 es -Z-X-Y-R4, R4 es alquilo sustituido con maleimidilo; Y es -NHC(O); X es alquileno interrumpido por un grupo -O-; y Z es -O-. Para ciertas modalidades, por ejemplo, de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R3 se selecciona del grupo constituido por hidroxifenilo, (hidroximetil)fenilo, 4-(aminometil)fenilo, 3- (metilsulfonilamino)fenilo, piridin-3-ilo, y piridin-4-ilo. Para ciertas modalidades, por ejemplo, de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R3 se selecciona del grupo constituido por hidroxifenilo, (hidroximetil)fenilo, y (metilsulfonilamino)fenilo. Para ciertas modalidades, por ejemplo, de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, II, o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de una cualquiera de las modalidades anteriores que incluyen R3, R3 es -Z-X-Y-X-Y-R4 excepto donde R3 es -Z-R4 o -Z-X-Y-R4. Para ciertas de estas modalidades, R3 es -Z-Xf-Ya-Xg-Yb-R en el que R4 es hidrógeno o alquilo d-4, Yb es -C(O)-, Xg es alquileno, Ya es -NHC(O)-, Xf es alquileno interrumpido por un grupo -O-, y Z es -O-. Para ciertas modalidades, por ejemplo, de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, II, o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de una cualquiera de las modalidades anteriores que incluye R3, R3 es -NH-Q-R4 excepto donde R3 es -Z-R , -Z-X-Y-R4, -Z-X-Y-X-Y-R4. Para ciertas de estas modalidades, Q es -C(O)-, -C(0)-0-, -C(0)-N(R8)-, o -S(0)2-, y R4 es alquilo, arilo, arilalquenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidrógeno, y alquilo. Para ciertas de estas modalidades, R8 es hidrógeno o alquilo Ci_4. Para ciertas de estas modalidades, Q es -C(O)- y R4 es alquilo o arilo. Para ciertas de estas modalidades, Q es -S(0)2-, y R es alquilo o arilo. Alternativamente, para ciertas de estas modalidades, Q es -C(O)- y R4 es heterociclilo que está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo y oxo; y en el que heterociclilo es un heterociclilo que contiene uno o más átomos de nitrógeno, en los que el punto de anclaje del grupo heterociclilo es uno de los átomos de nitrógeno. Para ciertas de estas modalidades, el grupo heterociclilo es monociclico y contiene 5 ó 6 átomos de anillo. Para ciertas de estas modalidades, R4 es piperidin-1 -ilo. Para ciertas modalidades, por ejemplo, de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, II, o IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de una cualquiera de las modalidades que incluye R3 (o R3a) , R3 (o R3a) está en la posición 7 u 8. Para ciertas de estas modalidades, R3 (o R3a) está en la posición 7. Alternativamente, para ciertas de estas modalidades, R3 (o R3a) está en la posición 8. Las localizaciones de las posiciones 7 y 8 se muestran en las siguientes fórmulas: Para ciertas modalidades, por ejemplo, de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula II, III, o IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de una cualquiera de las modalidades que incluye n, n es 0. Para ciertas modalidades, por ejemplo, de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula II, III, o IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y -N(R9)2. Para ciertas de estas modalidades, R es hidroxi o -N(R9)2. Para ciertas de estas modalidades, R es -N(Rg)2. Para ciertas de estas modalidades, R9 es hidrógeno. Alternativamente, para ciertas de estas modalidades, R9 es alquilo. Para ciertas de estas modalidades, m es 0 y n es 1 . Para ciertas de estas modalidades, R está en la posición 7. Para ciertas de estas modalidades, R está en la posición 8. Para ciertas modalidades, por ejemplo, de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula II o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, m es 0. Para ciertas modalidades, por ejemplo, de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula II o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, m y n son ambos 0. Para ciertas modalidades, incluyendo una cualquiera de las modalidades anteriores, R2 se selecciona del grupo constituido por -NH2, -CH3, -CH2-alquilo Ci-4, -CH2-alquilenil-0-alquilo Ci.2, -CH2-alquilenil-0-alquilo C1.3, -CH2-OH, -CH2-alquilenilo- C1.3-OH , y bencilo en el que el anillo fenilo del grupo bencilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-4 , alcoxi Ci- , hidroxi, haloalquilo d.4, e hidroxialquilo Ci-4. Para ciertas de estas modalidades, R2 se selecciona de -CH3, -CH2-alquilo C1 -4, -CH2-0-alquilo C1-3, -CH2-alquilenilo Ci-2-0-alquilo C1 -2, -CH -OH, y -CH2-alquilenilo C1.3-OH. Para ciertas de estas modalidades, R2 se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, ciclopropilmetilo, metoximetilo, etoximetilo y 2-metoxietilo. Para ciertas de estas modalidades, R2 se selecciona del grupo constituido por n-propilo, /^-butilo, metoximetilo, etoximetilo, y 2-metoxietilo. Para ciertas modalidades, incluyendo una cualquiera de las modalidades anteriores, R se selecciona del grupo constituido por ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidro-2/-/-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2/-/-tiopiran-4-ilo, y 1 , 1 -dioxidotetrahidro-2 -/-tiopiran-4-ilo. Para ciertas de estas modalidades, P^ es tetrahidro-2/-/-piran-4-ilo. Para ciertas modalidades, incluyendo una cualquiera de las modalidades anteriores donde X' está presente, X' se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -NH-, y -O-. Alternativamente, para ciertas de estas modalidades, X' es -CH2-. Alternativamente, para ciertas de estas modalidades, X' es -NH-. Alternativamente, para ciertas de estas modalidades, X' es -O- . Para ciertas modalidades, por ejemplo, de fórmula Va, RA' es alquilo, y RB' es hidrógeno o alquilo. Para ciertas de estas modalidades, RA' y RB' son ambas metilo. Para ciertas modalidades, por ejemplo, de fórmula l ia o cualquiera de las modalidades anteriores de fórmula Va, X" se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -CH(CH3)-, y -O- excepto cuando X" es -CH2-. Para ciertas de estas modalidades, X" es -CH2-.

Para ciertas modalidades, por ejemplo, de fórmula IVa, X'" es - CH2-. Para ciertas modalidades, incluyendo una cualquiera de las modalidades anteriores de fórmula IVa, m es 1 , y R3a se selecciona del grupo constituido por -Z-R4 y -Z-X-R4. Para ciertas de estas modalidades, R3a se selecciona del grupo constituido por hidroxifenilo e (hidroximetil)fenilo. Para ciertas modalidades, incluyendo una cualquiera de las reivindicaciones anteriores de fórmula III o IVa, R se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y -N(R9)2. Para ciertas de estas modalidades, R es hidroxi. Para ciertas de estas modalidades n es 1. Para ciertas modalidades, incluyendo una cualquiera de las reivindicaciones anteriores de fórmula III o IVa, n es 0 excepto donde n es 1 . Para ciertas modalidades, incluyendo una cualquiera de las reivindicaciones anteriores de fórmula IVa, m es 0 excepto donde m es . Para ciertas modalidades, incluyendo una cualquiera de las reivindicaciones anteriores de fórmula IVa, m y n son ambos 0 excepto donde m o n es . Para ciertas modalidades, incluyendo una cualquiera de las reivindicaciones anteriores de fórmula lia o IVa, R a se selecciona del grupo constituido por tetrahidro-2/-/-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, y 1 , 1 -dioxidotetrah¡dro-2H-tiopiran-4-ilo. Para ciertas de estas modalidades, Ri es tetrahidro-2/-/-piran-4-ilo.

Para ciertas modalidades, incluyendo una cualquiera de las reivindicaciones anteriores de fórmula III o Va, Ri se selecciona del grupo constituido por ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidro-2/-/-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2/-/-tiopiran-4-ilo, y , 1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo. Para ciertas de estas modalidades, R1 a es tetrahidro-2H-piran-4-ilo. Para ciertas modalidades, incluyendo una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de fórmula lia, III, IVa, o Va, R2 se selecciona del grupo constituido por -N H2, -CH-¿, -CH2-alquilo C- , -CH2-alquilenil C-i_2-0-alquilo C-i_2, -C H2-0-alquilo C-|.3, -CH2-OH , -CH2-alquilenil C1.3-OH , y bencilo en el que el anillo feniio del grupo bencilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C 1_4, alcoxi C -4 , hidroxi, haloalquilo C -,.4 , e hidroxialquilo C 1 -4. Para ciertas de estas modalidades, R2 se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, ciclopropilmetilo, metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, hidroximetilo, y 2-hidroxietilo. Para ciertas de estas modalidades, R2 se selecciona del grupo constituido por n-propilo, n-butilo, metoximetilo, etoximetilo, y 2-metoxietilo. Para ciertas modalidades, R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo; alcoxi; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; arilalquilenooxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquinilooxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenooxi; y, en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo. Para ciertas modalidades, R4 se selecciona del grupo constituido por alquilo, arilo, heteroarilo, y arilalquilenilo en el que los grupos arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, y heteroarilalquilenilo pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, halógeno, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, y dialquilamino. Para ciertas modalidades, R4 se selecciona del grupo constituido por arilo y heteroarilo cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con hidroxi, hidroxialquilo, o aminoalquilo. Para ciertas modalidades, R4 se selecciona del grupo constituido por hidroxifenilo, (hidroximetil)fenilo, (aminometil)fenilo, piridin-3-ilo, y piridin-4-ilo. Para ciertas modalidades, R4 es alquilo, arilo, arilalquilenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, y alquilo. Para ciertas modalidades, R4 es alquilo o arilo. Para ciertas modalidades, R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y heterociclilo. Para ciertas modalidades, R4 es hidrógeno. Para ciertas modalidades, R4 es alquilo. Para ciertas modalidades, R4 es un grupo heterociclilo que contiene uno o más átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno de anillo o un átomo de azufre de anillo, en el que el punto de unión del grupo heterociclilo es uno de los átomos de nitrógeno, y en el que el grupo heterociclilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por oxo, alquilo, arilo, y arilalquilenilo. Para ciertas modalidades el grupo heterociclilo es monociclico y contiene de 4 a 6 átomos de anillo. Para ciertas de estas modalidades, el grupo heterociclilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por oxo, alquilo, y arilalquenilo. Para ciertas de estas reivindicaciones, el grupo heterociclilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por oxo y alquilo. Para ciertas modalidades, R4 es un grupo heterociclilo seleccionado del grupo constituido por: en el que R' es alquilo. Para ciertas modalidades, R4 es un grupo heterociclilo seleccionado del grupo constituido por: es alquilo. Para ciertas modalidades, R4 es un grupo heterociclilo seleccionado del grupo constituido por: — O N - O x Para ciertas modalidades, R4 es piperidin-1 -ilo. Para ciertas modalidades, R5 se selecciona del grupo constituido por: Para ciertas modalidades, R6 se selecciona del grupo constituido or =0 e =S. Para ciertas modalidades, R6 es =0. Para ciertas modalidades, R6 es =S. Para ciertas modalidades, R7 es alquileno C2.7. Para ciertas modalidades, R7 es alquileno C2-4. Para ciertas modalidades, Rs se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C M O, alquenilo C2-10, hidroxi-alquilenilo C M O, alcoxi Ci_ 10-alquilenilo Ci. 0, aril-alquilenilo CM O, y heteroaril-alquilenilo Ci-i0; Para ciertas modalidades, R8 es hidrógeno, alquilo C-M O, O hidroxi-alquilenilo Ci.10. Para ciertas modalidades, Rs es alquilo C- . Para ciertas modalidades, Re es hidrógeno. Para ciertas modalidades, Rg se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo. Para ciertas modalidades, Rg es hidrógeno. Para ciertas modalidades, Rg es alquilo.

Para ciertas modalidades, R10 es alquileno C3.8. Para ciertas modalidades, R-|0 es pentileno. Para ciertas modalidades, R' es hidrógeno, alquilo o arilo. Para ciertas modalidades, R' es alquilo. Para ciertas modalidades, R' es hidrógeno. Para ciertas modalidades, A se selecciona del grupo constituido or -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)-. Para ciertas modalidades, A se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -O-, y -N(alquilo)-. Para ciertas modalidades, A es -O-. Para ciertas modalidades, A' se selecciona del grupo constituido por -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)-, y -CH2-. Para ciertas modalidades, Q se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(R6), -C(R6)-C(R6), -S(0)2-, -C(R6)-N(R8)-W, -S(0)2-N(R8), -C(R6)-0-, -C(R6)-S-, y -C(R6)-N(OR9)-. Para ciertas modalidades, Q se selecciona del grupo constituido por -C(O)-, -S(0)2-, -C(R6)-N(R8)-, -S(0)2-N(R8), -C(0)-0-, y -C(0)-S-. Para ciertas modalidades, Q es -C(O)-, -S(0)2-, -C(R6)-N(R8)-, o -S(0)2-N(R8)-. Para ciertas modalidades, Q es -C(R6)-. Para ciertas modalidades, Q es un enlace. Para ciertas modalidades, V se selecciona del grupo constituido por -C(R6)-, -0-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, y -S(0)2-.

Para ciertas modalidades, V es -N(R8)-C(0)-. Para ciertas modalidades, W se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(O)-, y -S(O)2-. Para ciertas modalidades, W es un enlace. Para ciertas modalidades, X se selecciona del grupo constituido por alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno en el que los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno se pueden interrumpir o terminar opcionalmente mediante arileno, heteroarileno o heterociclileno e interrumpirse opcionalmente mediante uno o más grupos -O-. Para ciertas modalidades, X es fenileno. Para ciertas modalidades, X es _ ^ — Para ciertas modalidades, X es alquileno C-i -4. Para ciertas modalidades, X es metileno. Para ciertas modalidades, Y se selecciona del grupo constituido por -O-, -S(O)0-2-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-0-, -0-C(R6), -0-C(0)-0-, - N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -0-N(R8)-Q-, -O- N=C(R4)-, -C(=N-0- R8)-, -CH(-N(-0-R8)-Q-R4)-, Para ciertas modalidades, Y es -N(R8)-Q-. Para ciertas modalidades, Y se selecciona del grupo constituido por -N(R8)-C(0)-, -N(R8)-S(0)2-, -N(R8)-C(R6)-N(R8)-, -N(R8)-S(0)2-N(R8)-, -N(R8)-C(R6)-0-, y -N(R8)-C(R6)-S-. Para ciertas modalidades, Y se selecciona del grupo constituido por -S(0)2-, -C(O)-, -C(0)-NH, y -NH-S(0)2-. Para ciertas modalidades, Y se selecciona del grupo constituido por -S(O)2-, -C(O)-, y -N(R8)-C(0)-. Para ciertas modalidades, Z es un enlace u -O-. Para ciertas modalidades, Z es un enlace. Para ciertas modalidades, Z es -O-. Para ciertas modalidades, a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea = 7. Para ciertas modalidades, a y b son cada uno independientemente 1 , 2, o 3. Para ciertas modalidades, a y b son cada uno 2. Para ciertas modalidades, m es 0 ó 1 ; con la condición de que cuando m es , entonces n sea 0 ó 1 . Para ciertas modalidades, m es 1 , y n es 0 ó 1 . Para ciertas modalidades, m es 1 , y n es 0. Para ciertas modalidades, m es 0. Para ciertas modalidades, n es 0, 1 , ó 2. Para ciertas modalidades, n es 1 . Para ciertas modalidades, n es 0. Para ciertas modalidades, m es 0, y n es 0. Para ciertas modalidades, por ejemplo, de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, II, III, IV, IVa, V, o Va, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de un compuesto o sal de fórmula III, IVa, o Va, o de una cualquiera de las modalidades anteriores que incluyan un grupo -NH2- en una fórmula, por ejemplo cuando R2 es -N H2- , el grupo -N H2- se puede reemplazar por un grupo -N H-G L para formar profármacos. En tales modalidades, G1 se selecciona del grupo constituido por: -C(0)-R", a-aminoacilo, a-aminoacil-a-aminoacilo, -C(0)-0-R", -C(0)-N(R"')R" , -C(= NY2)-R", -CH(OH)-C(0)-OY2, -CH(0-alquilo C^Yo, -CH2Y1 t y -CH(CH3)Yi . Para ciertas modalidades, se selecciona del grupo constituido por -C(0)-R", a-aminoacilo, a-aminoacil-a-aminoacilo, y -C(0)-0-R". Preferiblemente, R" y R'" se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo C -M O, cicloalquilo C3.7 , fenilo, y bencilo, cada uno de los cuales puede estar insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1 -6> alcoxi Ci-4, arilo, heteroarilo, aril-alquilenilo C1.4 , heteroaril-alquilenilo C1.4 , halo-alquilenilo Ci-4, halo-alcoxi Ci-4 l -O-C(O)-CH3, -C(0)-0-CH3, -C(0)-NH2, -0-CH2-C(0)-NH2, -NH2. y -S(0)2-NH2, con la condición de que R'" pueda ser también hidrógeno. Preferiblemente, a- aminoacilo es un grupo acilo derivado de un aminoácido seleccionado del grupo constituido por D-aminoácidos racémicos, y L- aminoácidos racémicos. Preferiblemente, Y2 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo Ci-e, y bencilo. Preferiblemente, Yo se selecciona del grupo constituido por alquilo C1 -6, carboxialquilenilo d-6, aminoalquilenilo C1- , mono-/V-alquilamino Ci_6-alquilenilo C-i-4, y di-A/,A/-alquilamino d^alquilenilo C - . Preferiblemente, Yi se selecciona del grupo constituido por mono-A/-alquilamino Ci.6, d\-N,N-alquilamino Ci-6, morfolin-4-ilo, piperidin- -ilo, pirrolidin-1 -ilo, y 4-alquilpiperazin C1-4-1 -ilo. Para ciertas modalidades, incluyendo una cualquiera de las modalidades anteriores donde está presente G-i , Gi se selecciona del grupo constituido por -C(0)-R', a-aminoacilo, y -C(0)-0-R'. Para ciertas modalidades, incluyendo una cualquiera de las modalidades anteriores donde está presente Gi , Gi se selecciona del grupo constituido por -C(0)-R', a-aminoacilo C2-n, y -C(0)-0-R'. a-aminoacilo C2.1 1 incluye a-aminoácidos que contienen un total de al menos 2 átomos de carbono y un total de hasta 1 1 átomos de carbono, y pueden incluir uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, S, y N. Para ciertas modalidades, por ejemplo, de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I , II, lia, III , IV, IVa, V, o Va, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto de sal de fórmula l ia, III , IVa, o Va, o de una cualquiera de las modalidades anteriores que incluye un grupo -OH en una fórmula, por ejemplo cuando R2 es -CH2OH, el grupo -OH se puede reemplazar mediante un grupo -O-G2, para formar profármacos. En tales modalidades, G2 se selecciona del grupo constituido por -X2-C(O)-R", a-aminoacilo, a-aminoacil-a-aminoacilo, -X2-C(O)-O-R", -C(O)-N(R"')R", y -S(O)2-R". Para ciertas de estas modalidades, X2 se selecciona del grupo constituido por un enlace; -CH2-O; -CH(CH3)-O-; - C(CH3)2-0-; y, en el caso de -X2-C(0)-0-R", -CH2-NH-. Preferiblemente, R" y R'" se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo C- O, cicloalquilo C3.7, fenilo, y bencilo, cada uno de los cuales puede estar insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo Ci-6, alcoxi Ci_4, arilo, heteroarilo, aril-alquilenilo C1 -4, heteroaril-alquilenilo Ci-4, halo-alquilenilo C1-4, halo-alcoxi C1-4, -0-C(0)-CH3, -C(0)-0-CH3, -C(0)-NH2, -0-CH2-C(0)-NH2, -NH2, y -S(02)-NH2, con la condición de que R'" pueda ser también hidrógeno. Preferiblemente, a-aminoacilo es un grupo a-aminoacilo derivado de un grupo aminoácido seleccionado del grupo constituido por D- y L-aminoácidos racémicos. Para ciertas modalidades, que incluyen una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que incluye un grupo a-aminoacilo, a-aminoacilo es un grupo a-aminoacilo derivado de un aminoácido que se da en la naturaleza seleccionado del grupo constituido por D- y L-aminoácidos racémicos. Para ciertas modalidades, que incluyen una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que incluye un grupo a-aminoacilo, a-aminoacilo es un grupo a-aminoacilo derivado de un aminoácido encontrado en proteínas, en el que el aminoácido se selecciona del grupo constituido por D- y L-aminoácidos racémicos. Para ciertas modalidades, que incluyen una cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde G2 está presente, G2 se selecciona del grupo constituido por a-amino-alcanoílo C2-5, alcanoílo C2_6, alcoxiCi-6carbonilo, y alquilCi.6carbamoílo. Para ciertas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores de fórmulas lia, IVa, o Va en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para ciertas modalidades, la presente invención proporciona un procedimiento de inducir biosíntesis de citocinas en un animal que comprende administrar una cantidad efectiva de una cualquiera de las modalidades anteriores de una composición farmacéutica o un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores de fórmulas I , II, lia, III, IV, IVa, V, o Va para el animal. Para ciertas de estas modalidades, la citocina se selecciona del grupo constituido por IFN-a, TNF-a, IL-6, IL-10, e IL-12. Para ciertas de estas modalidades, la citocina es IFN-a, o TNF-a. Para ciertas de estas modalidades, la citocina es IFN-a. Para ciertas modalidades, la presente invención proporciona un procedimiento de tratar una enfermedad viral en un animal en necesidad de la misma que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una cualquiera de las anteriores modalidades de una composición farmacéutica o un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores de fórmulas I, II, lia, III, IV, IVa, V, o Va al animal. Para ciertas modalidades, la presente invención proporciona un procedimiento de tratar una enfermedad neoplásica en una animal en necesidad de la misma que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una cualquiera de las anteriores modalidades de una composición farmacéutica o un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores de fórmulas I, II, lia, III, IV, IVa, V, o Va al animal. Como se usan en el presente documento, los términos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", y el prefijo "ale-" están incluyendo tanto grupos de cadena lineal como grupos de cadena ramificada y grupos cíclicos, por ejemplo, cicloalquilo y cicloalquenilo. A menos que se especifique otra cosa, estos grupos contienen de 1 a 20 átomos de carbono, con grupos alquenilo que contienen de 2 a 20 átomos de carbono, y grupos alquinilo que contienen de 2 a 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, estos grupos tienen un total de hasta 10 átomos de carbono, hasta 8 átomos de carbono, hasta 6 átomos de carbono, o hasta 4 átomos de carbono. Los grupos cíclicos pueden ser monociclicos o policíclicos y preferiblemente tienen de 3 a 10 átomos de anillo. Los grupos cíclicos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, ciciohexilmetilo, adamantilo, y bornilo, norbornilo, y norbornenilo sustituidos e insustituidoa. A menos que se especifique otra cosa, "alquileno", "-alquileno-", "alquenileno", "-alquenileno-", "alquinileno", y "-alquinileno-" son las formas divalentes de los grupos "alquilo", "alquenilo", o "alquinilo" definidos anteriormente. Los términos "alquilenilo", "alquenilenilo", y "alquinilenilo" se usan cuando "alquileno", "alquenileno", y "alquinileno", respectivamente, están sustituidos. Por ejemplo, un grupo arilalquilenilo comprende un resto "alquileno" al que está unido un grupo arilo. El término "haloalquilo" está incluyendo grupos alquilo que están sustituidos con uno o más átomos de halógeno, incluyendo grupos perfluorados. Esto también es verdad de otros grupos que incluyen el prefijo "halo-". Ejemplos de grupos haloalquilo adecuados son clorometilo, trifluorometilo, y similares. El término "arilo" como se usa en el presente documento incluye anillos aromáticos carbocíclicos o sistemas de anillo aromáticos carbocíclicos. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo. A menos que se indique lo contrario, el término "heteroatomo" se refiere a los átomos O, S, o N. El término "heteroarilo" incluye anillos aromáticos o sistemas de anillo aromáticos que contienen al menos un heteroátomo de anillo (por ejemplo, O, S, N). En algunas modalidades, el término "heteroarilo" incluye un anillo o sistema de anillo que contiene 2 a 12 átomos de carbono, 1 a 3 anillos, 1 a 4 heteroátomos, y O, S, y/o N como los heteroátomos. Los grupos heteroarilo incluyen furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, pirimidinilo, benzimidazolilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, purinilo, quinazolinilo, pirazinilo, 1 -oxidopiridilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, y asi sucesivamente. El término "heterociclilo" incluye anillos no aromáticos o sistemas de anillo no aromáticos que contienen al menos un heteroátomo de anillo (por ejemplo, O, S, N) e incluyen todos los derivados totalmente saturados y parcialmente insaturados de los grupos heteroarilo anteriormente mencionados. En algunas modalidades, el término "heterociclilo" incluye un anillo o sistema de anillo que contiene 2 a 1 2 átomos de carbono, 1 a 3 anillos, 1 a 4 heteroátomos, y O, S, y/o N como los heteroátomos. Los grupos heterociclilo ejemplares incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, , 1 -dioxotiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, imixazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidropiranilo, quinuclidinilo, homopiperidinilo (azepanilo), 1 ,4-oxacepanilo, homopiperazinilo (diazepanilo), 1 ,3-dioxolanilo, aziridinilo, azetidinilo, dihidroisoquinolin-(1 H)- \o, octahidroisoquinolin-( 1 H)-ilo, dihidroquinolin-(2H)-ilo, octahidroquinolin-(2/-/)-ilo, dihidro-1 /-/-imidazolilo, 3-azabiciclo[3.2.2]non-3-ilo, y similares. El término "heterociclilo" incluye sistemas de anillo biciclicos y tricíclicos. Tales sistemas de anillo incluyen anillos condensados y/o anillos unidos por un puente y anillos espiro. Los anillos condensados pueden incluir, además de un anillo saturado o parcialmente saturado, un anillo aromático, por ejemplo, un anillo benceno. Los anillos espiro incluyen dos anillos unidos mediante un átomo espiro y tres anillos unidos mediante dos átomos espiro. Cuando "heterociclilo" contiene un átomo de nitrógeno, el punto de unión del grupo heterociclilo puede ser el átomo de nitrógeno.

Los términos "arileno", "heteroarileno", y "heterociclileno" son las formas divalentes de los grupos "arilo", "heteroarilo", y "heterociclilo" anteriormente definidos. Los términos "arilenilo", "heteroarilenilo", y "heterociclilenilo" se usan cuando "arileno", ""heteroarileno", y "heterociclileno", respectivamente, están sustituidos. Por ejemplo, un grupo alquilarilenilo comprende un resto arileno al que está unido un grupo alquilo. Cuando un grupo (o sustituyente o variable) está presente más de una vez en cualquier fórmula descrita en el presente documento, cada grupo (o sustituyente o variable) está independientemente seleccionado, si está indicado explícitamente o si no. Por ejemplo, para la fórmula -N(R9)-cada grupo Rg se selecciona independientemente. En otro ejemplo, cuando más de un grupo Y está presente, cada grupo Y se selecciona independientemente. En un ejemplo adicional, cuando más de un grupo -N(R8)-Q-R4 está presente (por ejemplo, más de un grupo -Y-R4 está presente, y ambos contienen un grupo -N(R8)-Q-) cada grupo R8 está independientemente seleccionado, cada grupo Q está independientemente seleccionado, y cada grupo R está independientemente seleccionado. La invención está incluyendo los compuestos descritos en el presente documento (incluyendo intermedios) en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, incluyendo isómeros (por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros), sales, solvatos, polimorfos, profármacos, y similares. En particular, si un compuesto está ópticamente activo, la invención incluye específicamente cada uno de los compuestos enantiómeros asi como mezclas racémicas de los enantiómeros. Se entendería que el término "compuesto" incluye cualesquiera o todas de tales formas, si está indicado específicamente o si no (aunque a veces, "sales" está indicada específicamente). El término "profármaco" quiere decir un compuesto que se puede transformar in vivo para producir una respuesta inmune que modifica el compuesto en cualesquiera de las formas de sales, solvatadas, polimórficas, o isómeras descritas anteriormente. El profármaco, por si mismo, puede ser un compuesto modificador de la respuesta inmune en cualesquiera de las formas de sales, solvatadas, polimórficas, o isómeras descritas anteriormente. La transformación puede ocurrir mediante diversos mecanismos, tales como a través de una biotransformación química (por ejemplo solvolisis o hidrólisis, por ejemplo, en la sangre) o a través de una biotransformación enzimática. Una discusión del uso de profármacos se proporciona por T. Higuchi y W. Stella , "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 de las A. C.S. Symposium Series, y en el documento Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B . Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Los compuestos (incluyendo intermedios) de la presente invención pueden existir en formas tautómeras diferentes, y todas las formas tales se incluyen dentro del alcance de la invención. El término "tautómero" o "forma tautómera" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías, que son interconvertibles por medio de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros protónicos (tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones por medio de migración de un protón, tales como isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina. Cuando los compuestos o compuestos en composiciones de la presente invención tienen un grupo amino para el grupo R2, puede tener lugar la migración de protones entre el átomo de nitrógeno del grupo amino y el átomo de nitrógeno en la posición 3. Por ejemplo, las siguientes fórmulas la y lb son formas tautómeras la una de la otra .

I, Ib Preparación de los Compuestos Los compuestos de la invención pueden sintetizarse mediante vías de síntesis que incluyen procedimientos análogos a aquellos bien conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en el presente documento. Los materiales de partida están generalmente disponibles a partir de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wisconsin. EE. UU.) o se preparan fácilmente usando procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica (por ejemplo, preparados mediante procedimientos descritos generalmente en Louis F . Fieser y Mary F ieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1 -1 9, Wiley, Nueva York, (ed. 1 967- 1999); Alan R. Katrisky, Otto Meth-Cohn, Charles W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, v. 1 -6, Pergamon Press, Oxford, Inglaterra, ( 1995); Barry M. Trost e lan Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, v. 1 -8, Pergamon Press, Oxford, Inglaterra, (1991 ); o el documento Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Srpinger-Verlag, Berlín, Alemania, incluyendo suplementos (también disponibles por medio de la base de datos on-line Beilstein)) . Para propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción representados más adelante proporcionan vías potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención asi como intermedios clave. Para descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección EJEMPLOS más adelante. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que se pueden usar otras vías de síntesis para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque se representan materiales de partida específicos y reactivos específicos en los esquemas de reacción y se discuten más adelante, se pueden sustituir otros materiales de partida y reactivos fácilmente para proporcionar una diversidad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los procedimientos descritos más adelante pueden modificarse adicionalmente a la luz de esta discusión usando procedimientos convencionales bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. En la preparación de los compuestos de la invención puede ser algunas veces necesario proteger una funcionalidad particular mientras que se hacen reaccionar otros grupos funcionales o un intermedio. La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza del grupo particular y de las condiciones de la etapa de reacción. Los grupos protectores amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, ferc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo, y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Los grupos protectores hidroxi adecuados incluyen grupos acetilo y sililo tales como el grupo terc-butil-dimetilsililo. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, EE.UU. , 1991 . Los métodos convencionales y las técnicas de separación y purificación se pueden usar para aislar compuestos de la invención, asi como diversos intermedios relacionados con ella. Tales técnicas pueden incluir, por ejemplo, todos los tipos de cromatografía (cromatografía de alta resolución (HPLC), cromatografía en columna usando absorbentes comunes tales como gel de sílice, y cromatografía en capa fina), recristalizacíón, y técnicas de extracción diferenciales (es decir, líquido-líquido). Para algunas modalidades de la invención, los compuestos se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción I en el que R, R-i , R2, X'", y n son como se definen anteriormente y E es carbono (imidazoquinolinas) o nitrógeno (imidazonaftiridinas). En la etapa (I) del Esquema de Reacción I, se hace reaccionar una 4-cloro-3-nitroquinolina o 4-cloro-3-nitro[1 ,5]naftirídina de fórmula XX con una amina de fórmula R-|-X"'-NH2 para proporcionar un compuesto de fórmula XXI. La reacción se puede llevar a cabo añadiendo la amina a una solución de un compuesto de fórmula XX en un disolvente adecuado tal como un tetrahidrofurano anhidro en presencia de una base tal como trietilamina. La reacción se puede hacer funcionar a temperatura ambiente, a una temperatura sub-ambiente tal como, por ejemplo 0°C, o a una temperatura elevada tal como, por ejemplo, 45°C. Muchos compuestos de fórmula XX se conocen o pueden prepararse usando procedimientos de síntesis conocidos, véanse por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos NoS.: 4.689.338 (Gerster), 5.268.376 (Gerster), 5.389.640 (Gerster y col.), 6.194.425 (Gerster, y col.), 6.331 .539 (Crooks y col.), 6.451 .810 (Coleman y col.), 6.541.485 (Crooks y col.), 6,660.747 (Crooks y col.), 6.683.088 (Crooks y col.), 6.656.938 (Crooks y col.), y Solicitud de Publicación de Patente de los Estados Unidos N° : US 2004/0147543 (Hays y col.). Algunas aminas de fórmula R1-X'"-NH2 están comercialmente disponibles; otras se pueden preparar usando procedimientos de síntesis conocidos. En la etapa (2) del esquema de reacción I, se redujo un compuesto de la fórmula XXI apara proporcionar un compuesto de fórmula XXII. La reducción de puede llevar a cabo usando un catalizador de hidrogenación heterogénea convencional tal como platino sobre carbono. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en un aparato de Parr en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, tolueno, etanol, metanol, y/o isopropanol. Otros procedimientos de reducción se pueden usar para la reducción en la etapa (2). Por ejemplo, una solución acuosa de diotionita de sodio se puede añadir a una solución o suspensión del compuesto de la fórmula XXI en un disolvente adecuado tal como etanol o isopropanol. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura elevada, por ejemplo, a reflujo, o a temperatura ambiente. Para la etapa (3) del Esquema de Reacción I , un compuesto de Fórmula XXII (i) se hace reaccionar con un haluro de acilo de fórmula R2C(0)CI o R2C(0)Br y después (ii) se cicla para proporcionar una ?-imidazo[4 ,5-c]quinolina o 1 /-/-¡midazo[4,5-c][1 ,5]naftirid ¡na de fórmula XX I I I . E n la parte (i) el haluro de acilo se añade a la solución de un compuesto de fórmula XXI I en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo o diclorometano anhidro opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina . La reacción se puede hacer funcionar a una temperatura reducida, por ejemplo, 0°C , o a temperatura ambiente . En la parte (ii) el producto de parte (i) se calienta en un disolvente alcohólico en presencia de una base. Por ejemplo, el prod ucto de la parte (i) se somete a reflujo en etanol en presencia de trietilamina en exceso o se calienta con amoniaco metilado. Alternativamente, la etapa (3) se puede llevar a cabo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXI I con un ácido carboxilico o un equivalente del mismo. Los equivalentes adecuados para ácido carbox i lico incluyen ortoésteres y 1 , 1 -dialoalcoxialquilalcanoatos. El ácido carboxi lico o equivalente se selecciona de tal forma que proporcionará el sustituyente deseado R2 en un compuesto de fórmula XXI I I . Por ejemplo, el ortovalerato de trietilo proporcionará un compuesto donde R2 es butilo. La reacción puede hacerse funcionar en la ausencia de disolvente o en un disolvente inerte tal como tolueno anhidro. La reacción se hace funcionar a temperatura elevada. Opcionalmente se puede utilizar un catalizador tal como clorhidrato de piridina. Alternativamente, cuando R2 es -NH2, la reacción se puede llevar a cabo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXII con bromuro de cianógeno en un disolvente adecuado tal como etanol. La reacción se puede hacer funcionar a temperatura elevada, por ejemplo a reflujo.

ESQUEMA DE REACCION I Para algunas modalidades de la invención, se pueden preparar los compuestos de acuerdo con el Esquema de Reacción II, en el que R, R-i , R2, E, X'", y m son como se definen anteriormente y R3cj es como se define más adelante. Se pueden preparar 1 /-/-imidazo[4,5-c]quinolinas o 1 H- imidazo[4,5-c]naftiridinas de fórmula XXIV de acuerdo con el Esquema de Reacción I.

Los compuestos de fórmula XXIV pueden sufrir reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio conocidas tales como el acoplamiento de Suzuki y la reacción de Heck. Por ejemplo, un compuesto de fórmula XXIV sufre acoplamiento de Suzuki con un ácido bórico de fórmula R3d-B(OH)2, un anhídrido del mismo, o un éster de ácido bórico de fórmula R3d-B(0-alquilo)2; en el que R3d es -R4b, -Xa-R4, -Xb-Y-R , o -Xb-Rs; donde Xa es alquenileno; Xb es arileno, heteroarileno, y alquenileno interrumpido o terminado por arileno o heteroarileno; R4b es arilo o heteroarilo donde los grupos arilo o heteroarilo pueden estar insustituidos o sustituidos como se define en R4 anteriormente, y R4 y R5, e Y son como se definen anteriormente; para proporcionar un compuesto de fórmula XXV. Numerosos ácidos bóricos de fórmula R3d-B(OH)2, anhídridos de los mismos, y ésteres de ácido bórico R3d-B(0-alquilo)2 están comercialmente disponibles; otros se pueden preparar fácilmente usando procedimientos de síntesis conocidos. La reacción de Heck se puede usar también en el Esquema de Reacción II para proporcionar compuestos de fórmula XXV, en los que R3d es -Xa-Rb y -Xa-Y-R4. La reacción de Heck se lleva a cabo acoplando un compuesto de fórmula XXIV con un compuesto de fórmula H2C=C(H)-R4b o H2C=C(H)-Y-R4. Varios de estos compuestos sustituidos con vinilo están comercialmente disponibles; otros se pueden preparar mediante procedimientos conocidos. El acoplamiento de Suzuki y la reacción de Heck se puede llevar a cabo de acuerdo con cualesquiera de los procedimientos descritos en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos N0. : 2004/0147543 (Hays y col.). Los compuestos de fórmula XXV, en los que R3d es -Xc-R4, Xc es alquinileno, y R4 es como se define anteriormente, se puede preparar también mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio tales como el acoplamiento de Stille o el acoplamiento de Sonogashira. Estas reacciones se llevan a cabo acoplando un compuesto de fórmula XXIV con un compuesto de la fórmula (alquilo)3Sn-C=C-R4, (alquilo)3Si-C=C-R4, o H-C=C-R4. Los compuestos de fórmula XXV preparados como se describe anteriormente por las reacciones de acoplamiento mediadas por paladio, en las que R3d es -Xa-R4, -Xa-Y- R4 , -Xb2-Y-R4, -Xb2-Rs, o -Xc-R4, donde Xb2 es alquenileno interrumpido o terminado mediante arileno o heteroalquileno, y Xa, Xc, Y, R y 5 son como se definen anteriormente, pueden sufrir reducción del grupo alquenileno o alquinileno presente para proporcionar compuestos de fórmula XXV en los que R3d es -Xd-R4, -Xd-Y-R4, -Xe Y-R4, o -Xe-R5, donde Xd es alquileno, Xe es alquileno interrumpido o terminado mediante arileno o heteroalquileno, y R4, R5 e Y son como se definen anteriormente. La reducción se puede llevar a cabo mediante hidrogenación de acuerdo con los procedimientos descritos en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos N0.: 2004/0147543 (Hays y col ). Una reacción de acoplamiento mediada por cobre se puede usar para preparar compuestos de fórmula XXV, en los que R3d es -NH-C(R6)-R , - NH-S02-R4. La reacción se lleva a cabo combinando un compuesto de fórmula XXIV y una amida o sulfonamida de fórmula -NH-C(R6)-R4 o -NH-SO2- R4 en presencia de yoduro de cobre (I), fosfato de potasio, y frans- ,2-diaminociclohexano racémico en un disolvente adecuado tal como 1 ,4-dioxano. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura elevada tal como 1 10°C. Muchas amidas y sulfonamidas de estas fórmulas están comercialmente disponibles; otras se pueden elaborar mediante procedimientos convencionales. Estas condiciones de reacción se pueden usar para acoplar un compuesto de fórmula XXIV con una amplia diversidad de heterociclos que contienen nitrógeno para proporcionar un compuesto de fórmula XXV en el que R3d es -heterociclilo, -heterociclileno-R4, o -heterociclileno-Y-R4, en el que el heterociclilo o heterociclileno se une al anillo quinolina o naftiridina a través de un átomo de nitrógeno. Además, ciertos de estos compuestos de fórmula XXV en los que R3d es -heterociclilo, -heterociclileno-R4, o -heterociclileno-Y-R4, en los que el heterociclilo o heterociclileno se une al anillo quinolina o naftiridina a través de un átomo de nitrógeno, se pueden preparar usando un acoplamiento mediado por paladio, que se lleva a cabo convenientemente combinando un compuesto de la fórmula XXIV y el compuesto heterociclilo que contiene nitrógeno en presencia de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)- , 1 '-binaftilo, rerc-butóxido de sodio, y un disolvente adecuado tal como tolueno. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura elevada tal como 80°C. Los procedimientos de síntesis descritos en la Solicitud Internacional N0.: WO 05/123080 (Merrill y col.) se pueden usar también. Estas condiciones de reacción se pueden usar también para preparar compuestos en los que R3d es -NH ESQUEMA DE REACCION II Para algunas modalidades de la invención, se pueden preparar compuestos de acuerdo con el Esquema de Reacción III en el que R, R-i , R2, E , X'", y m son como se definen anteriormente, Bn es bencilo, y R3e es como se define más adelante. En la etapa ( 1 ) del Esquema de Reacción I I I , se trata una benciloxianilina o benciloxiaminopiridina de fórmula XXVI con el producto de condensación generado de 2,2-dimetil-1 ,3-d¡oxano-4,6-diona (ácido de Meldrums) y ortoformiato de trietilo proporcionando una imina de fórmula XXVI. La reacción se puede llevar a cabo añadiendo una solución de un compuesto de fórmula XXVI a una mezcla calentada de ácido de Meldrums y ortoformato de trietilo y calentando la reacción a una temperatura elevada tal como 45°C. Muchas anilinas y aminopiridinas de fórmula XXVI están comercialmente disponibles; otras se pueden preparar mediante procedimientos de síntesis conocidos. Por ejemplo, las benciloxipiridinas de fórmula XXVI se pueden preparar usando el procedimiento de Holladay y col. , Biorg. Med. Chem. Leff. , 8, páginas 2797-2802, ( 1998) .

En la etapa (2) del Esquema de Reacción III, una imina de fórmula XXVII sufre termolisis y ciclación para proporcionar un compuesto de fórmula XXVIII. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un medio tal como fluido de transferencia de calor DOWTHERM A a una temperatura en el intervalo de 200 a 250°C. En la etapa (3) del Esquema de Reacción III, un compuesto de fórmula XXXVIII se nitra bajo condiciones de nitración convencionales proporcionando un benciloxi-3-nitroquinolin-4-ol o benciloxi-3-nitro[1 ,5]naftiridinil-4-ol de fórmula XXIX. La reacción se lleva a cabo convenientemente añadiendo ácido nítrico al compuesto de fórmula XXVIII en un disolvente adecuado tal como ácido propiónico y calentando la mezcla a una temperatura elevada tal como 125°C. En la etapa (4) del Esquema de Reacción III, un benciloxi-3-nitroquinolin-4-ol o benciloxi-3-nitro[1 ,5]naftiridinil-4-ol se clora usando química de cloración convencional para proporcionar un benciloxi-4-cloro-3-nitroquinolina o benciloxi-4-cloro-3-nitro[1 ,5]naftiridina de fórmula XXX. La reacción se lleva a cabo convenientemente tratando el compuesto de fórmula XXIX con oxicloruro de fósforo en un disolvente adecuado tal como DMF. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura elevada tal como 100°C. Se pueden llevar a cabo las etapas (5), (6) y (7) del esquema de reacción III de acuerdo con los procedimientos de las etapas (1 ), (2), y (3), respectivamente, de Esquema de Reacción I. En la etapa (8) del Esquema de Reacción III, el grupo bencilo de una benciloxi-1 H-imidazo[4,5-c]qu¡nol¡na o benciloxi-1 H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftir¡d¡na de fórmula XXXI se escinde para proporcionar un 1 H-imidazo[4,5-c]quinolinol o 1 H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftiridinol de fórmula XXXII. La escisión se puede llevar a cabo en un aparado de Parr bajo condiciones de hidrogenolisis usando un catalizador heterogéneo adecuado tal como paladio en carbono en un disolvente tal como etanol. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo mediante hidrogenación de transferencia en presencia de un catalizador de hidrogenación adecuado. La hidrogenación de transferencia se puede llevar a cabo añadiendo formiato de amonio a una solución de un compuesto de fórmula XXXI en un disolvente adecuado tal como etanol en presencia de un catalizador tal como paladio en carbono. La reacción se lleva a cabo a una temperatura elevada, por ejemplo, la temperatura de reflujo del disolvente. En la etapa (9) del esquema de reacción III, un 1 /-/-imidazo[4,5-cjquinolinol o 1 H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftiridinol de fórmula XXXII se convierte en una benciloxi-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina sustituida con éter o benciloxi-1 H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftiridina sustituida con éter de fórmula XXXIII usando una síntesis de éter tipo Williamson. La reacción se lleva a cabo tratando un compuesto de fórmula XXXII con un haluro de arilo, haluro de alquilo, o haluro de alquilenilo de fórmula haluro-R4b, haluro-alquileno-R4, haluro-alquileno-Y-R4, o haluro-alquileno-R5 en presencia de una base. La reacción se puede llevar a cabo combinando el haluro con un compuesto de fórmula XXXII en un disolvente tal como DMF en presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, por ejemplo 65°C u 85°C. Numerosos haluros de alquilo, haluros de arilalquilenilo y haluros de arilo de estas fórmulas están comercialmente disponibles, incluyendo bromuros de bencilo y cloruros de bencilo sustituidos, bromuros de alquilo o bromuros de arilalquenilo sustituidos o insustituidos y cloruros de alquilo o cloruros de arilalquenilo sustituidos o insustituidos, y fluorobencenos sustituidos. Se pueden preparar otros haluros de estas fórmulas usando procedimientos de síntesis convencionales. Se pueden usar los procedimientos descritos en las Publicaciones Internacionales NoS.: WO2005/020999 (Lindstrom y col.) y WO2005/032484 (Lindstrom y col.).

ESQUEMA DE REACCION III Para algunas modalidades de la invención, los compuestos se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción IV en el que R, R-i , R2, E, X'", y n son como se definen anteriormente. En el Esquema de Reacción IV una 1 /-/-¡midazo[4,5-c]quinolina o 1 /-/-¡midazo[4,5-c][1 ,5]naftiridina de fórmula XXXIII se reduce para proporcionar un compuesto de fórmula XXXIV. La reacción se puede llevar a cabo suspendiendo o disolviendo un compuesto de fórmula XXIII en ácido trifluoroacético, añadiendo óxido de platino (IV), e hidrogenando. La reacción se puede llevar a cabo en un aparato de Parr.

ESQUEMA DE REACCION IV Para algunas modalidades de la invención, se pueden preparar compuestos de acuerdo con el Esquema de Reacción V en el que R-? , R2 , RB\ y X'" son como se definen anteriormente. En las etapas (1 ) a la (3) del Esquema de Reacción V, un 2,4-dicloro-3-nitropiridina de fórmula XXXV se convierte en un 4-cloro-1 H-imidazo[4 ,5-c]piridina de fórmula XXXVI. Las etapas se llevan a cabo de acuerdo con los procedimientos generales de las etapas (1 ) a la (3) del Esquema de Reacción I. Las 2,4-dicloro-3-nitropiridinas de fórmula XXXV se conocen o se pueden preparar usando procedimientos de síntesis conocidos, véase por ejemplo, Patente de los Estados Unidos N0.: 6.525.064 (Dellaria, y col.) y las referencias citadas en ésta. En la etapa (4) del Esquema de reacción V, el grupo cloro se retira a partir de una 4-cloro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina de fórmula XXXVI para proporcionar una 1 /-/-¡midazo[4,5-c]piridina de fórmula Ve. La reacción se puede llevar a cabo usando formiato de amonio y un catalizador heterogéneo tal c orno paladio en carbono en una mezcla disolvente que consta de etanol y metanol. La reacción se llevó a cabo a una temperatura elevada, tal como, por ejemplo la temperatura de reflujo del sistema disolvente.

ESQUEMA DE REACCION V Para algunas modalidades de la invención, los compuestos se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción VI en el que R, R-i, R2, E, y n son como se definen anteriormente. En la etapa (1) del Esquema de Reacción VI, se hace reaccionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-amina o una 1H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftiridin- 1 -amina de fórmula XXXVIII con una cetona de la fórmula bajo condiciones acidas para proporcionar una hidrazona de fórmula XXXVII. La reacción se puede llevar a cabo añadiendo la cetona a una solución de un compuesto de fórmula XXXVII en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo en presencia de un ácido tal como un ácido acético glacial. La reacción se hace funcionar a una temperatura elevada, tal como por ejemplo, a 110°C. Los compuestos de fórmula XXXVII se conocen o se pueden preparar usando procedimientos de síntesis conocidos, véanse por ejemplo, Publicación de Patente de los Estados Unidos N° : 2005/0054640 (Griesgraber y col.) y Publicación Internacional N0.: WO 06/026760 (Stoermer y col.) y las referencias citadas en éstas. En la etapa (2) del Esquema de Reacción VI, se reduce una hidrazona de fórmula XXXVIII para proporcionar una 1 H-imidazo[4,5-c]quinolina o una 1 /-/-¡midazo[4,5-c][1 ,5]naftirid¡na de fórmula XXXIX. La reacción se puede llevar a cabo añadiendo borohidruro de sodio a una solución de un compuesto de fórmula XXXVIII en un disolvente adecuado tal como metanol. La reacción se puede hacer funcionar a temperatura ambiente o a temperatura por debajo de la temperatura ambiente, tal como por ejemplo, 0°C.

ESQUEMA DE REACCION VI Para algunas modalidades de la invención, se pueden preparar compuestos de acuerdo con el Esquema de Reacción VII en el que R, R-? , R2 , R3d, E, y m son como se definen anteriormente. En las etapas (1 ) y (2) del Esquema de Reacción VII, una 1 H- ¡midazo[4,5-c]quinolin-1-amina sustituida con bromo o una 1/-/-¡midazo[4,5- c][1,5]naftiridin-1-amina sustituida con bromo de fórmula XL se convierte a una 1/-/-imidazo[4,5-c]quinolina o 1/-/-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina de fórmula XLI usando los procedimientos de las etapas (1) y (2) del Esquema de Reacción VI. Los compuestos de fórmula XL se conocen o se pueden preparar usando procedimientos de síntesis conocidos, véanse por ejemplo Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos N0.: 2005/0054640 (Griesgraber y col.) y Publicación Internacional N° : WO 06/026760 (Stoermer y col.) y las referencias citadas en éstas. En la etapa (3) del Esquema de Reacción VII se convierte una 1/-/-imidazo[4,5-c]quinolina o 1H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftiridina de fórmula XLI en una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina o H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftiridina de fórmula XLII usando los procedimientos descritos en el Esquema de Reacción ESQUEMA DE REACCION VII Para algunas modalidades de la invención, se pueden preparar los compuestos de acuerdo con el Esquema de Reacción VIII en el que R, Ri, F*2> R3d, E, y m son como se definen anteriormente. En las etapas (1) y (2) del Esquema de Reacción VIII, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-amina benciloxi sustituida o 1/-/-¡midazo[4,5-c][1 ,5]naftiridin-1-amina benciloxi sustituida de fórmula XLIII se convierte en una 1/-/-¡midazo[4,5-c]quinolina o 1/-/-imidazo[4,5-c][ ,5]naftiridina de fórmula XLIV usando los procedimientos de etapas (1) y (2) del Esquema de Reacción VI. Los compuestos de fórmula XLIII se conocen o se pueden preparar usando procedimientos de síntesis conocidos, véanse por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos N0.: 2005/0054640 (Griesgraber y col.) y Publicación Internacional N0.: WO 06/026760 (Stoermer y col.) y las referencias citadas en éstas. En las etapas (3) y (4) del Esquema de Reacción VIII una ??-imidazo[4,5-c]quinolina o 1/-/-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftiridina de fórmula XLIV se convierte en una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina o 1/-/-im¡dazo[4,5-c][ ,5]naftiridina de fórmula XLV usando los procedimientos descritos en las etapas (8) y (9) respectivamente del Esquema de Reacción III.

ESQUEMA DE REACCION VIH Para algunas modalidades de la invención, los compuestos se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción IX en el que R, Ri, R2, E, y n son como se definen anteriormente. En el Esquema de Reacción IX, 1H-imidazo[4,5-c]quinolina o 1H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftiridina de fórmula XXXIX se reduce para proporcionar una 1/-/-imidazo[4,5-c]quinolina o ??-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftiridina de fórmula XLVI. La reducción se puede llevar a cabo como se describe en el Esquema de Reacción IV.

ESQUEMA DE REACCION IX Para algunas modalidades de la invención, los compuestos se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción X en el que R-i, R2, RA , y RB1 son como se definen anteriormente. En las etapas (1) y (2) del Esquema de Reacción X, una 4-cloro- 1/-/-imidazo[4,5-c]piridin-1-amina de fórmula XLVII se convierte en una 4-cloro- 1 -/-imidazo[4,5-c]piridin-1 -amina de fórmula XLVIII usando los procedimientos de las etapas (1 ) y (2) del Esquema de Reacción VI. Los compuestos de fórmula XLVII se conocen o se pueden preparar usando procedimientos de síntesis conocidos, véase por ejemplo, Publicación Internacional N0. : WO 06/026760 (Stoermer y col.) y las referencias citadas en ésta. En la etapa (3) del Esquema de Reacción X, el grupo cloro se retira a partir de una 4-cloro-1 H-imidazo[4,5-c]pir¡din-1 -amina de fórmula XLVIII para proporcionar una 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -am¡na de fórmula Vd. La reacción se puede llevar a cabo como se describe en la etapa (4) del Esquema de Reacción V.

ESQUEMA DE REACCION X XLV" XLVII! Vd Para algunas modalidades de la invención, los compuestos se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción XI en el que R, R-t , R2, E, m, y n son como se definen anteriormente y D es bromo o benciloxi. En el Esquema de Reacción XI una W-(4-cloroquinolin-3-il)amida o A/-(4-cloro[1 ,5]naftiridin-3-il)amida de fórmula XLIX se hace reaccionar con un clorhidrato de dioxilamina de fórmula R1ONH2 HCI y se cicla para proporcionar una 1 H-imidazo[4,5-c]quinolina o 1 /-y-¡midazo[4,5-c][1 ,5]naftiridina de fórmula L. La reacción se puede llevar a cabo añadiendo el clorhidrato de dioxilamina a una solución de un compuesto de fórmula XLIX en un disolvente alcohólico tal como etanol. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura elevada, tal como por ejemplo, la temperatura de reflujo del disolvente. Las A/-(4-cloroquinolin-3-il)amidas y A/-(4-cloro[1 ,5]naftiridin-3-il)amidas de fórmula XLIX se conocen o se pueden preparar usando procedimientos de síntesis conocidos, véase por ejemplo, Publicación Internacional N0.: WO 06/028962 (Krepsi y col.). Los compuestos de la fórmula L en los que m es 1 y D es bromo se pueden elaborar adicionalmente usando los procedimientos generales descritos en el Esquema de Reacción II. Los compuestos de la fórmula I en los que m es 1 y D es benciloxi se pueden elaborar adicionalmente usando los procedimientos generales descritos en el Esquema de Reacción III.

ESQUEMA DE REACCION XI Para algunas modalidades de la invención, los compuestos se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción XII en el que R, R2, Bn, E, y n son como se definen anteriormente. En la etapa (1 ) del Esquema de Reacción XII, una ?/-(4-cloroquinolin-3-il)amida o A/-(4-cloro[1 ,5]naftiridin-3-il)amida de fórmula Ll se hace reaccionar con clorhidrato de O-bencilhidroxilamina y se cicla para proporcionar un 1 -benciloxi-1 /-/-imidazo[4,5-c]qu¡nolina o 1 -benciloxi-1 H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftiridina de fórmula Lll. La reacción se puede llevar a cabo añadiendo el clorhidrato de O-bencilhidroxilamina a una solución de un compuesto de fórmula Ll en un disolvente alcohólico tal como isopropanol. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura elevada, tal como por ejemplo, la temperatura de reflujo del disolvente. Las A/-(4-cloroquinolin-3-il)amidas y A/-(4-cloro[1 ,5]naftiridin-3-il)amidas de fórmula Ll se conocen o se pueden preparar usando procedimientos de síntesis conocidos, véase por ejemplo, Publicación Internacional N0.: WO 06/028962 (Krepsi y col.). En la etapa (2) del Esquema de Reacción XII, se escinde el grupo bencilo de 1 -benciloxi-1 /-/-imidazo[4,5-c]quinolina o 1 -benciloxi-1 H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftir¡dina de fórmula Lll para proporcionar un 1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -ol o 1 H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naft¡ridin-1 -ol de fórmula LUI. La escisión se puede llevar a cabo en un aparato de Parr bajo condiciones de hidrogenolisis usando un catalizador heterogéneo adecuado tal como paladio en carbono en un disolvente tal como etanol. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo mediante hidrogenación de transferencia en presencia de un catalizador de hidrogenación adecuado. La hidrogenación de transferencia se puede llevar a cabo añadiendo formiato de amonio a una solución de un compuesto de fórmula Lll en un disolvente adecuado tal como etanol en presencia de un catalizador tal como paladio en carbono. La reacción se lleva a cabo a una temperatura elevada, por ejemplo, la temperatura de reflujo del disolvente. En la etapa (3) del esquema de reacción XII, un 1 /-/-imidazo[4 ,5-c]quinolin-1 -ol o 1 H-imidazo[4 ,5-c][1 ,5]naftiridin-1 -ol de fórmula LU I se convierte en una 1 /-/-imidazo[4,5-c]quinolina sustituida con éter o ? ?-imidazo[4 ,5-c][1 ,5]naftiridina sustituida con éter de fórmula LIV. La reacción se puede llevar a cabo tratando un compuesto de fórmula LUI con un haluro de fórmula haluro-R-? en presencia de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). La reacción se puede llevar a cabo calentando una mezcla del haluro, un compuesto de fórmula LUI , y el DBU en un matraz sellado a presión a una temperatura elevada, por ejemplo 120°C. Algunos haluros de la fórmula haluro-Ri están comercialmente disponibles, otros se pueden preparar usando procedimientos de síntesis conocidos.

ESQUEMA DE REACCION XII LIV Para algunas modalidades de la invención, los compuestos se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción XIII en el que R, Ri, R2, Bn, y n son como se definen anteriormente. En la etapa (1) del Esquema de Reacción XIII, una A/-(4-cloro- 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)amida de fórmula LV se hace reaccionar con clorhidrato de O-bencilhidroxilamina y se cicla para proporcionar un 1- benciloxi-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolina de fórmula LVI. La reacción se puede llevar a cabo como se describe en la etapa (1) del esquema de reacción XII. Las A/-(4-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)amidas de fórmula LV se conocen o se pueden preparar usando procedimientos de síntesis conocidos, véase por ejemplo, Publicación Internacional N0.: WO 06/028962 (Krepsi y col.). En la etapa (2) del Esquema de Reacción XIII, se escinden tanto el grupo bencilo como el grupo cloro de una 1-benciloxi-4-cloro-5,6,7,8- tetrahidro-1 /-/-imidazo[4 ,5-c]quinolina para proporcionar un 1 H-imidazo[4 ,5- c]quinol¡n-1 -ol de fórmula LVI I. La escisión se puede llevar a cabo como se describe en la etapa (2) del Esquema de Reacción XII. En la etapa (3) del esquema de reacción XIII, un 1 /-/-¡midazo[4,5- c]quinolin-1 -ol de fórmula LVII se convierte en una 1 /-/-imidazo[4,5-c]quinolina sustituida con éter de fórmula lllb usando el procedimiento descrito en la etapa (3) del Esquema de Reacción XI I.

ESQUEMA DE REACCION XIII lllb Para algunas modalidades de la invención, los compuestos se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción XIV en el que RA', RB\ R-I , y R2 son como se definen anteriormente. En la etapa ( 1 ) del Esquema de Reacción XIV, una 2,4-dicloro-3- nitropiridina de fórmula XXXV se reduce para proporcionar una 2,4- dicloropiridin-3-amina de fórmula LVI II . La reducción se puede llevar a cabo usando los procedimientos descritos en la etapa (2) del Esquema de Reacción I. En la etapa (2) del Esquema de Reacción XIV, una 2,4-dicloropiridin-3-amina de fórmula LVIII se hizo reaccionar con un haluro de acilo de fórmula R2C(0)CI o R2C(0)Br para proporcionar una ?/-(2,4-dicloropiridin-3-il)amída de fórmula LIX. La reacción se puede llevar a cabo añadiendo el haluro de acilo a una solución de la 2,4-dicloropiridin-3-amina de fórmula LVIII en un disolvente adecuado tal como diclorometano anhidro opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina. La reacción se puede hacer funcionar a una temperatura reducida, por ejemplo, 0°C , o a temperatura ambiente. En las etapas (3), (4), y (5) del Esquema de Reacción XIV, se convierte una /V-(2,4-dicloropiridin-3-il)amida de fórmula LIX en una 1 H-imidazo[4,5-c]piridina sustituida con éter de fórmula Ve usando los procedimientos descritos en las etapas (1 ), (2), y (3) respectivamente del Esquema de Reacción XIII.

ESQUEMA DE REACCION XIV XXXV LVI II LIX (3 - 5)) Los compuestos útiles en las composiciones de la invención y los compuestos de la invención se pueden preparar también usando variaciones en las vías de síntesis mostradas en los Esquemas de Reacción I al XI que serían patentes para alguien de habilidad en la técnica. Los compuestos útiles en las composiciones de la invención y compuestos de la invención se pueden preparar también usando las vías de síntesis descritas en los EJEMPLOS más adelante.

Composiciones Farmacéuticas y Actividad Biológica Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal descrito anteriormente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los términos "una cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" quieren decir una cantidad del compuesto o sal suficiente para inducir un efecto terapéutico o profiláctico, tal como inducción de citocinas, inmunomodulación, actividad antitumoral y/o actividad antiviral. La cantidad exacta de compuesto o sal usada en la composición farmacéutica de la invención variará de acuerdo con factores conocidos por aquellos de habilidad en la técnica, tales como la naturaleza física y química del compuesto o sal, la naturaleza del vehículo, y el régimen de dosificación deseado. En algunas modalidades, las composiciones de la invención contendrán suficiente ingrediente activo o profármaco para proporcionar una dosis de aproximadamente 100 nanogramos por kilogramo (ng/kg) a aproximadamente 50 miligramos por kilogramo (mg/kg), preferiblemente aproximadamente 10 microgramos por kilogramo (pg/kg) a aproximadamente 5 mg/kg, del compuesto o sal al sujeto. En algunas modalidades, las composiciones de la invención contendrán suficiente ingrediente activo o profármaco para proporcionar una dosis de, por ejemplo, desde aproximadamente 0.01 mg/m2 a aproximadamente 5.0 mg/m2, calculados de acuerdo con el procedimiento de Dubois, en el que el área de superficie de un sujeto (m2) se calcula usando el peso corporal del sujeto: m2 = (peso corporal en kg0 425 x altura en centímetros0 725) x 0.007184, aunque en algunas modalidades los procedimientos se pueden llevar a cabo administrando un compuesto o sal o composición en una dosis exterior a este intervalo. En algunas de estas modalidades, el procedimiento incluye administrar suficiente compuesto para proporcionar una dosis de aproximadamente 0.1 mg/m2 a aproximadamente 2.0 mg/m2 al sujeto, por ejemplo, una dosis de aproximadamente 0.4 mg/m2 a aproximadamente 1 .2 mg/m2. Se puede usar una diversidad de formas de dosificación, tales como comprimidos, pastillas, cápsulas, formulaciones parenterales, jarabes, cremas, ungüentos, formulaciones de aerosol, parches transdérmicos y similares. Estas formas de dosificación se pueden preparar con vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales y aditivos farmacéuticamente aceptables convencionales usando procedimientos convencionales, que incluyen generalmente la etapa de llevar el ingrediente activo en asociación con el vehículo. En general, las composiciones se pueden preparar llevando uniformemente e íntimamente el ingrediente activo en asociación con un vehículo líquido, un vehículo sólido finamente dividido, o ambos, y después, si es necesario, conformar el producto en la forma de dosificación deseada. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser un sólido o un líquido o un gas que se ha comprimido para formar un líquido. Se conocen los vehículos farmacéuticos adecuados para usar en las presentes formulaciones. El vehículo puede tomar una amplia diversidad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, tal como administración sistémica (incluyendo pero no limitada a oral, parenteral, intravenosa o nasal) y administración tópica. En preparar las composiciones farmacéuticas en una forma oral, se puede emplear cualesquiera de los vehículos farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, y alcoholes en el caso de preparaciones orales liquidas (por ejemplo, emulsiones, suspensiones, elixires, soluciones y jarabes), y vehículos tales como, por ejemplo, almidones, azúcares (incluyendo lactosa, sacarosa, glucosa, manitol), ácido silícico, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, algínatos, pectina, dextrina, gelatina, polivinilpirrolidona, goma arábiga, glicerol, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, carbonato de sodio, ceras de bajo punto de fusión, manteca de cacao, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol, arcilla de caolín y arcilla de bentonita, talco, estearato de calcio, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico, y mezclas de los mismos en el caso de preparaciones sólidas orales (por ejemplo, pildoras, gránulos, polvos, cápsulas, comprimidos). Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo a ello agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes, edulcorantes, solubilizantes y espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden hacer dispersando el componente activo en forma finamente dividida en agua con materiales viscosos o agentes espesantes tales como, por ejemplo, gomas sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes tamponadores. Las composiciones orales pueden incluir también coadyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, y agentes perfumantes. Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, asi como polvos estériles para reconstitución en soluciones inyectables estériles o dispersiones inyectables estériles justo antes de usar. Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, soluciones acuosas, tales como solución salina (solución de cloruro de sodio sotínica), solución de Ringer, solución de dextrosa, y solución de Hank, etanol, polioles (tales como 1 ,3-butanodiol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales tales como, por ejemplo, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite se semillas de algodón, aceite de sésamo, y aceite de ricino, aceites de mono o diglicéridos sintéticos, y ésteres orgánicos tales como oleato de etilo y miristato de isopropilo. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos. Estas composiciones pueden contener también coadyuvantes tales como conservante, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede provocar mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción tal como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco a partir de inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con solubilidad pobre en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende después de su velocidad de disolución que, sucesivamente, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se lleva a cabo disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectable se pueden elaborar formando matrices de microcápsulas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilacturo-poliglicoluro. Dependiendo de la velocidad del fármaco para polimerizar y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhidridos). Las emulsiones inyectables de depósito se preparan también atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de fármacos, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones de sólidos estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio estéril inyectable junto antes de usar. Las composiciones farmacéuticas para aplicación tópica pueden incluir las formas liquidas anteriores, así como ungüentos, cremas, lociones, aerosoles, pulverizadores, partículas, y polvos, que se preparan combinando un componente activo de acuerdo con vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales comúnmente usados en formulaciones tópicas, secas, liquidas, de crema, y de aerosol. Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Tales bases pueden incluir, por ejemplo, agua y/o aceite tal como aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, o un aceite vegetal. Los agentes espesantes, que se puede usar de acuerdo con la naturaleza de la base, incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearilico, propilenglicol, polietilenglicoles, lanolina hidrogenada, cera de abejas, y similares. Alternativamente, el componente activo se puede formular en lociones adecuadas o cremas que contienen el componente activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de éster cetilico, alcohol cetoestearilico, 2- octildodecanol, alcohol bencílico y agua. La administración de las composiciones farmacéuticas y compuestos y/o sales de la invención pueden estar en forma de un aerosol, por ejemplo, para aplicaciones nasales o de inhalación. El componente activo se puede administrar en forma de un aerosol a partir de un paquete presurizado o nebulizador con el uso de un propulsor adecuado tal como, por ejemplo, dióxido de carbono, aire, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano, u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Las cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina para usar en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla de polvo del componente activo y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Los compuestos y/o sales o composiciones descritas en el presente documento se pueden administrar en forma de parches transdérmicos, parches transmucosales, y similares. Los parches de tipo matriz o reservorio que son convencionales en la técnica para administración transdérmica o transmucosal se pueden usar para este propósito. Aquí la matriz, tal como una matriz adhesiva sensible a presión, o el vehículo en el reservorio actúa como el vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos o sales descritos en el presente documento se pueden administrar como el agente terapéutico simple en el régimen de tratamiento, o los compuestos o sales descritos en el presente documento se pueden administrar en combinación los unos con los otros o con otros agentes activos, incluyendo modificadores de respuesta inmune adicionales, antivirales, antibióticos, anticuerpos, proteínas, péptidos, oligonucleótidos, etc. Composiciones y compuestos o sales de la invención han mostrado inducir la producción de ciertas citocinas en experimentos llevados a cabo de acuerdo con las pruebas expuestas más adelante. Estos resultados indican que los compuestos o sales o composiciones son útiles para modular la respuesta inmune en un número de formas diferentes, volviéndolas útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos. Las citocinas cuya producción se puede inducir mediante la administración de los compuestos o sales o composiciones descritos en el presente documento incluyen generalmente interferón-a (IFN-a) y factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) así como ciertas interleucinas (IL). Las citocinas cuya biosintesis se puede inducir mediante compuestos o sales de la invención incluyen IFN-a, TNF-a, IL- , IL-6, IL-10 e IL-2, y una diversidad de otras citocinas. Entre otros efectos, éstas y otras citocinas pueden inhibir producción de virus y crecimiento celular tumoral, haciendo a los compuestos o sales o composiciones útiles en el tratamiento de enfermedades virales y enfermedades neoplásicas. De acuerdo con ello, la invención proporciona un procedimiento de inducir biosintesis de citocinas en un animal que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o sal o composición de la invención al animal. El animal al que el compuesto o sal o composición se administra para inducción de biosintesis de citocinas puede tener una enfermedad como se describe infra, por ejemplo una enfermedad viral o una enfermedad neoplásica, y la administración del compuesto o sal o composición puede proporcionar tratamiento terapéutico. Alternativamente, el compuesto o sal o composición se administra al animal antes de que el animal adquiera la enfermedad de tal forma que la administración del compuesto o sal o composición puede proporcionar tratamiento preventivo. Además de la capacidad de inducir la producción de citocinas, los compuestos y sales descritos en el presente documento pueden afectar otros aspectos de la respuesta inmune innata. Por ejemplo, la actividad de las células "natural killer" se puede estimular, un efecto que puede deberse a la inducción de citocinas. Los compuestos o sales pueden activar también macrófagos, que sucesivamente estimulan secreción de óxido nítrico y la producción de citocinas adicionales. Adicionalmente, los compuestos o sales pueden causar proliferación y diferenciación de los linfocitos-B. Los compuestos o sales descritos en el presente documento pueden tener también un efecto de la respuesta inmune adquirida. Por ejemplo, la producción de la citocina IFN-? del tipo T ayudante 1 (TH1 ) se puede inducir indirectamente y la producción de las citocinas IL-4, IL-5 e IL- 3 del tipo T ayudante 2 (TH2) puede inhibirse tras la administración de los compuestos o sales. Si es para la profilaxis o tratamiento terapéutico de una enfermedad, y si es para el efecto de la inmunidad innata o adquirida, el compuesto o sal o composición se puede administrar sólo o en combinación con uno o más componentes activos como en, por ejemplo, un coadyuvante de vacuna. Cuando se administra con otros componentes, el compuesto o sal o composición y otro componente o componentes se pueden administrar por separado; conjuntamente pero independientemente tal como en una solución; o conjuntamente y asociados los unos con los otros tal como (a) unidos covalentemente o (b) asociados no covalentemente, por ejemplo, en una suspensión coloidal. Las condiciones por las que compuestos o sales o composiciones identificadas en el presente documento se pueden usar como tratamientos incluyen, pero no se limitan a: a) enfermedades virales tales como, por ejemplo, enfermedades que resultan de infección por un adenovirus, un herpesvirus (por ejemplo, HSV-I, HSV-II, CMV, o VZV), un poxvirus (por ejemplo, un ortopoxvirus tal como varióla o vaccinia, o molluscum contagiosum), un picornavirus (por ejemplo, rinovirus o enterovirus), un ortomixovirus (por ejemplo virus de la influenza), un paramixovitus (por ejemplo, parainfluenzavirus, virus de las paperas, virus del sarampión, y virus respiratorio sincitial (RSV)), un coronavirus (por ejemplo, SARS), un papovavirus (por ejemplo, papilomavirus, tales como aquellos que causan verrugas genitales, verrugas comunes, o verrugas plantares), un hepadnavirus (por ejemplo, virus de la hepatitis B), un flavivirus (por ejemplo, virus de la hepatitis C o virus del Dengue), o un retrovirus (por ejemplo, un lentivirus tal como VIH); b) enfermedades bacterianas tales como, por ejemplo, enfermedades que resultan de infección por bacterias de, por ejemplo, el género Escherichia, Enterobacter, Salmonella, Staphylococcus, Shigella, Listeria, Aerobacter, Helicobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Streptococcus, Chlamidia, Mycoplasma, Pneumococcus, Neisseria, Clostridium, Bacillus, Corynebacterium, Mycobacterium, Campyiobacter, Vibrio, Serratia, Providencia, Chromobacterium, Brucella, Yersinia, Haemophilus, o Bordetella; c) otras enfermedades infecciosas, tales como clamidia, enfermedades fúngicas que incluyen pero no se limitan a candidiasis, aspergillosis, histoplasmosis, meningitis criptococal, o enfermedades parasitarias que incluyen pero no se limitan a malaria, neumonía de pneumocystis carnii, leishmaniasis, criptosporidiosis, toxoplasmosis, e infección con tripanosoma; d) enfermedades neoplásicas, tales como neoplasias intraepiteliales, displasia cervical, queratosis actínica, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células renales, sarcoma de Kaposi, melanoma, leucemias que incluyen pero no se limitan a leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, linfoma de Hodkin, linfoma no Hodkin, linfoma de células T cutáneas, linfoma de células B, y leucemia de células velludas, y otros cánceres; e) enfermedades atópicas, mediadas por TH2, tales como dermatitis atópica o eczema, eosinofilia, asma, alergia, rinitis alérgica, y síndrome de Ommen; f) ciertas enfermedades autoinmunes tales como lupus eritematoso sistémico, trombocitemia esencial, esclerosis múltiple, lupus discoidal, alopecia areata; y g) enfermedades asociadas con reparación de heridas tales como, por ejemplo, inhibición de formación de queloides y otros tipos de señalamiento (por ejemplo, facilitando la curación de heridas, incluyendo heridas crónicas). Adicionalmente, un compuesto o sal o composición identificado en el presente documento puede ser útil como un coadyuvante de vacunas para usar en conjunción con cualquier material que eleva bien respuesta inmune humoral y/o bien respuesta inmune mediada por células, tal como, por ejemplo, inmunógenos virales, bacterianos, o parasíticos vivos; inmunógenos virales, derivados de tumores, protozoarios, derivados de organismos, fúngicos, o bacterianos ¡nactivados; toxoides; toxinas; autoantígenos; polisacáridos; proteínas; glicoproteinas; péptidos; vacunas celulares; vacunas de DNA; vacunas autólogas; proteínas recombinantes; y similares, para usar en conexión con, por ejemplo, BCG, cólera, peste, fiebre tifoidea, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, gripe A, gripe B, parainfluenza, polio, rabia, sarampión, paperas, rubéola, fiebre amarilla, tétanos, difteria, infección por Haemophilus influenza tipo B, tuberculosis, vacunas meningocócicas y pneumocócicas, adenovirus, VIH, varicela, citomegalovirus, dengue, leucemia felina, peste aviar, HSV- y HSV-2, cólera porcino, encefalitis japonesa, virus respiratorio sincitial, rotavirus, papilomavirus, fiebre amarilla, y Enfermedad de Alzheimer. Compuestos o sales o composiciones identificadas en el presente documento pueden ser particularmente útiles en individuos que tienen función inmune comprometida. Por ejemplo, se pueden usar compuestos o sales o composiciones para tratar las infecciones oportunistas y tumores que tienen lugar después de supresión de inmunidad mediada por células en, por ejemplo, pacientes de transplante, pacientes de cáncer y pacientes de VIH. Así, uno o más de las enfermedades anteriores o tipos de enfermedades anteriores, por ejemplo, una enfermedad viral o una enfermedad neoplásica se puede tratar en un animal en necesidad de la misma (que tenga la enfermedad) administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal o de una composición que comprenda una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de fórmula I, II, lia, III, IV, IVa, V, Va, una cualquiera de las reivindicaciones descritas en el presente documento, o una combinación de las mismas al animal. Un animal se puede vacunar también administrando una cantidad efectiva de un compuesto o sal de fórmula I, II, lia, III, IV, IVa, V, Va, una cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento, o una combinación de las mismas para el animal como un coadyuvante de vacuna. En una modalidad, se proporciona un procedimiento de vacunar un animal que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o sal o composición descrita en el presente documento al animal como un coadyuvante de vacuna. Una cantidad de un compuesto o sal o composición efectiva para inducir biosíntesis de atocinas es una cantidad suficiente para causar que uno o más tipos de células tales como monocitos, macrófagos, células dendríticas y células B produzcan una cantidad de una o más citocinas tales como, por ejemplo, IFN-a, TFN-a, IL-1 , IL-6, IL-10 e IL-12 que se incrementan (inducen) sobre un nivel de fondo de tales citocinas. La cantidad precisa variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. En otras modalidades la cantidad se espera que sea una dosis de, por ejemplo, desde aproximadamente 0.01 mg/m2 a aproximadamente 5.0 mg/m2 (calculados de acuerdo con el procedimiento de Dubois) aunque en algunas modalidades la inducción de biosíntesis de citocinas se puede llevar a cabo administrando un compuesto o sal o composición en una dosis fuera de este intervalo. En algunas de estas modalidades, el procedimiento incluye administrar compuesto suficiente o sal o composición para proporcionar una dosis de aproximadamente 0.1 mg/m2 a aproximadamente 2.0 mg/m2 al sujeto, por ejemplo, una dosis de aproximadamente 0.4 mg/m2 a aproximadamente 1 .2 mg/m2. La invención también proporciona un procedimiento de tratar una infección viral en un animal y un procedimiento de tratar una enfermedad neoplásica en un animal que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o sal o composición de la invención al animal. Una cantidad efectiva para tratar o inhibir una infección viral es una cantidad que causará una reducción en una o más de las manifestaciones de la infección viral, tales como lesiones virales, carga viral, velocidad de producción de virus, y mortalidad según se compara con animales control no tratados. La cantidad precisa que es efectiva para tal tratamiento variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Una cantidad de un compuesto o sal o composición efectiva para tratar una afección neoplásica es una cantidad que causará una reducción en el tamaño del tumor o en el número de focos tumorales. De nuevo, la cantidad precisa variará de acuerdo a factores conocidos en la técnica pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. En otras modalidades, la cantidad se espera que sea una dosis de, por ejemplo, desde aproximadamente 0.01 mg/m2 a aproximadamente 5.0 mg/m2 (calculados de acuerdo con el procedimiento de Dubois como se describe anteriormente) aunque en algunas modalidades cualquiera de estos procedimientos se puede llevar a cabo administrando un compuesto o sal o composición en una dosis fuera de este intervalo. En algunas de estas modalidades, el procedimiento incluye administrar compuesto suficiente o sal suficiente o composición suficiente para proporcionar una dosis de aproximadamente 0.1 mg/m2 a aproximadamente 2.0 mg/m2 al sujeto, por ejemplo, una dosis de aproximadamente 0.4 mg/m2 a aproximadamente 1 .2 mg/m2. Además de las formulaciones y usos descritos específicamente en el presente documento, se describen otras formulaciones, usos, y dispositivos de administración adecuados para compuestos de la presente invención se describen, por ejemplo, en Publicaciones Internacionales N°s.: WO 03/077944 y WO 02/036592, Patente de los Estados Unidos N0.: 6.245.776, y Publicaciones de los Estados Unidos N°5.: 2003/0139364, 2003/185835, 2004/0258698, 2004/0265351 , 2004/076633, y 2005/0009858. Los objetos y las ventajas de esta invención se ilustran con más detalle por los siguientes ejemplos, pero los materiales y cantidades particulares de los mismos enumerados en estos ejemplos, asi como otras condiciones y detalles, no se interpretará que limitan indebidamente esta invención.

EJEMPLOS En los ejemplos siguientes se llevó a cabo cromatografía ultrarrápida de alta resolución normal (HPLC prep.) usando un sistema COMBIFLASH (un producto de purificación ultrarrápida de alta resolución automatizado disponible en Teledyne Isco, Inc. , Lincoln, Nebraska, EEUU), un sistema HORIZON HPFC (un producto de purificación ultrarrápida de alta resolución automatizado disponible en Biotage, Inc, Charlottesville, Virginia, EEUU) o un sistema de cromatografía ultrarrápida INTELLIFLASH (un sistema de purificación ultrarrápida automatizado disponible en AnaLogix, Inc, Burlington, Winconsin, EEUU). El eluyente usado en cada purificación se da en el ejemplo. En algunas separaciones cromatográficas se usó la mezcla disolvente cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (CMA) 80/18/2 en relación v/v/v como el componente polar del eluyente. En estas separaciones se mezcló CMA con cloroformo en la relación indicada.

EJEMPLO 1 2-(2-Metoxietil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5- c][1 ,51naftiridina Parte A Se añadió oxicloruro de fósforo (2.55 mi, 27.5 mmoles) gota a gota a una suspensión de 4-hidroxi-3-nitro[1 ,5]naftiridina (5 g, 26.1 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (DMF, 30 mi). Se calentó la mezcla resultante hasta 60° C para disolver todos los sólidos. Se mantuvo la reacción a 60° C durante 10 minutos y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se vertió la solución en agua helada ( 150 mi) y luego se agitó durante 1 hora. Se aisló un sólido por filtración, se lavó con agua hasta que el filtrado fuese neutro y luego se secó a vacio durante 30 minutos dando 4-cloro-3-nitro[1 ,5]naftiridina. Este material se combinó con tetrahidrofurano (THF, 30 mi). Se añadió gota a gota una mezcla de trietilamina (7.32 mi, 52.5 mmoles) y clorhidrato de 1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilamina (4.17 g, 27.5 mmoles) en THF a la suspensión. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche y luego se diluyó con agua. Se aisló un sólido mediante filtración y se secó a vacío dando 6.8 g de 3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)[1 ,5]naftiridin-4-amina.

Parte B Se dispuso una mezcla de 3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)[ ,5]naftiridin-4-amina (2.5 g, 8.67 mmoles), platino al 5% sobre carbón (0.25 g) y acetonitrilo (50 mi) en presión de hidrógeno en un equipo Parr. Cuando se completó la reacción se filtró la mezcla a través de una capa de agente filtrante CELITE. Se lavó la torta del filtro con acetonitrilo. Se concentró el filtrado a presión reducida dando 2.37 g de N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)[ ,5]naftiridin-3,4-diamina como un aceite naranja amarillento. Parte C Parte C Se enfrió en una atmósfera de nitrógeno una solución de N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)[1 ,5]naftiridin-3,4-diamina (1.19 g, 4.61 mmoles) en diclorometano anhidro (25 mi) en un baño de hielo durante 10 minutos. Se añadió trietilamina anhidra (1 .0 mi, 6.92 mmoles) en una sola porción. Se añadió gota a gota cloruro de 3-metoxipropionilo (0.55 mi, 5.07 mmoles) y luego se dejó agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente hasta que el análisis por cromatografía de líquidos (CL) indicó que la reacción estaba completa. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida dando 3-metoxi-N-{4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino][1 ,5]naftiridin-3-¡IJpropanamida bruta como un sólido naranja. Se suspendió este material en etanol anhidro (25 mi) y se combinó con trietilamina anhidra (2.25 mi, 16.14 mmoles). Se dispuso la mezcla en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 1 10° C durante un fin de semana. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se diluyó luego con diclorometano (100 mi). Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró luego a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 0-15% en cloroformo) dando 0.82 g de un sólido blanquecino. Se suspendió este material en metil ferc-butil éter frío (MTBE, 10 mi), se aisló mediante filtración, se lavó con MTBE frío y luego se secó a 80° C dando 0.39 g de 2-(2-metoxietil)-1 -(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftiridina como un sólido gris claro, p.f. 124-126° C. RMN H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.23 (s, 1 H), 8.99 (dd, J=4.1 , 1 .6, 1 H), 8.50 (dd, J=8.5, 1 .6, 1 H), 7.73 (dd, J=8.5, 4.7, 1 H), 4.85 (d, J=6.3, 2H), 3.91 (t, J=6.7, 2H), 3.78 (dd, J= 1 1 .0, 3.2, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.26 (t, J=6.7, 2H), 3.14 (td, J=1 1.3, 2.2, 2H), 2.24 (m, 1 H), 1 .50 - 1 .35 (m, 4H); RMN 3C (125 Hz, d6-DMSO) d 154.5, 149.1, 145.0, 138.8, 138.7, 137.5, 134.8, 133.0, 122.2, 69.6, 66.6, 58.1, 50.2, 36.0, 29.7, 27.2; Análisis calculado para C18H22N402: C, 66.24; H, 6.79; N 17.17. Encontrado: C, 66.23; H, 6.99; N, 17.42.

EJEMPLO 2 2-(Etoximetil)-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)-1H-imidazor4,5- c"l[1,51naftiridina Se preparó 2-(etoximetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftiridina de acuerdo con los procedimientos generales del ejemplo 1 usando cloruro de etoxiacetilo en medio de cloruro de 3-metoxipropionilo en la Parte C. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 0-20% en cloroformo) dando 0.92 de un sólido pardo. Se suspendió este material en dietiléter frío (10 mi), se aisló mediante filtración, se lavó con dietiléter frío y se secó luego a 80° C dando 0.46 g de 2-(etoximetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-¡Imetil)- 1 H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftiridina como un sólido gris claro, p.f.94 a 96° C. RMN ?? (500 MHz, d6-DMSO) d 9.27 (s, 1H), 9.00 (dd, J=4.1, 1.6, 1H), 8.52 (dd, J=8.5, 1.6, 1H), 7.75 (dd, J=8.5, 4.7, 1H), 4.88 (d, J=6.3, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.78 (dd, J=1 1 .0, 3.2, 2H), 3.60 (c, J=6.9 Hz, 2H), 3.14 (td, J=1 1.3, 2.2, 2H), 2.36 (m, 1 H), 1 .50 - 1 .35 (m, 4H), 1.16 (t, J=6.9, 3H); RMN 3C (125 Hz, d6-DMSO) d 152.4, 149.2, 145.6, 139.2, 1 38.4, 137.5, 135.0, 133.6, 122.6, 66.6, 65.6, 64.1 , 50.7, 36.0, 29.8, 14.9; Análisis calculado para C^H22^ 02: C, 66.24; H, 6.79; N, 17.17. Encontrado: C, 65.96; H, 7.00; N, 17.15.

EJEMPLO 3 pl -(Tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-cir 1 ,51naftiridin-2- illmetanol Se enfrió en una atmósfera de nitrógeno una solución de N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)[1 ,5]naftiridin-3,4-diamina (1.57 g, 6.08 mmoles) en diclorometano anhidro (30 mi) en un baño de hielo durante 10 minutos. Se añadió trietilamina anhidra (1 .30 mi, 9.12 mmoles) en una sola porción. Se añadió gota a gota cloruro de acetoxiacetilo (0.75 mi, 6.69 mmoles) y luego se dejó agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente hasta análisis por cromatografía de líquidos (CL) que indicó que la reacción se completó. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida dando acetato de 2-oxo-2-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino][1 ,5]naftiridin-3-il}amino)etilo bruto como un sólido naranja. Se suspendió este material en etanol anhidro (35 mi) y se combinó con trietilamina anhidra (3.0 mi, 21.30 mmoles). Se dispuso la mezcla en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 1 10° C durante el fin de semana. Se añadió hidróxido de sodio al 50% (1 mi) y se agitó la mezcla de reacción a 100° C durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se diluyó luego con diclorometano (100 mi). Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró luego a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 0-25% en cloroformo) dando 1.00 g de un sólido blanquecino. Se suspendió este material en dietiléter frío (20 mi), se aisló mediante filtración, se lavó con dietiléter frío y luego se secó a 80° C dando 0.94 g de 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmet¡l)-1 H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftiridin-2-il]metanol como un sólido gris claro, p.f. 186 a 188° C. RMN H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.25 (s, 1 H), 9.00 (dd, J=4.1 , 1 .6, 1 H), 8.52 (dd, J=8.5, 1 .6, 1 H), 7.75 (dd, J=8.5, 4.7, 1 H), 5.80 (t, J=6.0, 1 H), 4.90 (d, J=6.3, 2H), 4.85 (d, J=6.0, 2H), 3.78 (dd, J=1 1.0, 3.2, 2H), 3.14 (td, J=1 1.3, 2.2, 2H), 2.36 (m, 1 H), 1 .49 - 1 .36 (m, 4H); RMN 3C (125 Hz, d6-DMSO) d 155.4, 149.2, 145.5, 139.1 , 1 38.4, 137.5, 135.1 , 133.6, 66.6, 56.4, 50.6, 36.0, 29.8; Análisis calculado para C16H1 8N402: C, 64.41 ; H, 6.08; N, 1 8.78. Encontrado: C, 64.40; H, 5.98; N, 19.1 1 .

EJEMPLO 4 2-Efi)-1-(tetrahidro-2H-piran^-ilmetil)^ Se dispuso una mezcla de N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)[1 ,5]naftiridin-3,4-d¡am¡na (1.25 g, 4.84 mmoles), ortopropionato de trietilo (1.20 mi, 5.81 mmoles), clorhidrato de piridina (25 mg, 0.22 mmoles) y tolueno (20 mi) en un baño de aceite caliente (130° C). Después de aproximadamente 4 horas se añadió más clorhidrato de piridina (25 mg) y se calentó la mezcla de reacción durante la noche. El análisis por cromatografía de liquido / espectroscopia de masa (CL/EM) mostró que la reacción era incompleta. Se añadió más tolueno (50 mi) y se equipó el matraz de reacción con una trampa de Dean-Stark. Después de 3 horas el análisis por CL/EM indicó que la reacción estaba completa. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 0-25% en cloroformo) dando un sólido blanquecino. Se suspendió este material en hexanos (20 mi), se aisló mediante filtración, se lavó con hexanos y se secó luego a 80° C dando 458 mg de 2-etil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftíridina como un sólido rosa claro, p.f. 132 a 134° C. RMN H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.23 (s, 1H), 8.98 (dd, J=4.1, 1 .6, 1 H), 8.49 (dd, J=8.5, 1 .6, 1 H), 7.71 (dd, J=8.5, 4.7, 1 H), 4.80 (d, J=6.3, H), 3.78 (dd, J=1 1 .0, 3.2, 2H), 3.15 (td, J=1 1 .3, 2.2, 2H), 3.02 (c, J=7.5, 2H), 2.36 (m, 1 H), 1 .49 - 1 .36 (m, 7H); RMN 13C (125 Hz, d6-DMSO) d 157.7, 149.0, 144.9, 138.8, 138.7 , 137.4, 134.8, 133.2, 122.1 , 66.6, 50.1 , 35.9, 29.7, 20.0, 1 1.4; Análisis calculado para Ci7H20N4O: C, 68.91 ; H, 6.80; N, 18.90. Encontrado: C, 68.69; H, 7.08; N, 18.81 .

EJEMPLO 5 2-Propil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-cT[1 ,51naftiridina Se dispuso una mezcla de N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)[1 ,5]naftiridin-3,4-diamina (1 .46 g, 5.65 mmoles), ortobutirato de trimetilo (1 .2 mi, 6.78 mmoles), clorhidrato de piridina (35 mg, 0.28 mmoles) y tolueno en un matraz equipado con una trampa de Dean-Stark en un baño de aceite caliente (150° C). Después de 1 hora el análisis por CL/EM mostró que el material de partida se había consumido y que se había formado el intermedio amida. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (3 gotas). Después de 2 horas el análisis por CL/EM indicó que la amida se había ciclado. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 0-25% en cloroformo) dando 0.97 g de un sólido blanquecino. Se suspendió este material en dietiléter frío (20 mi), se aisló mediante filtración, se lavó con dietiléter frío y se secó luego a 80° C dando 0.55 g de 2-propil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-im¡dazo[4,5-c][1,5]naftiridina como un sólido blanquecino, p.f.122 a 125° C. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.23 (s, 1H), 8.98 (dd, J=4.1, 1.6, 1H), 8.49 (dd, J=8.5, 1.6, 1H), 7.71 (dd, J=8.5, 4.7, 1H), 4.80 (d, J=6.3, 2H), 3.78 (dd, J=11.0, 3.2, 2H), 3.14 (td, J=11.3, 2.2, 2H), 2.97 (c, J=7.6, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.93 (sexteto, J=7.6, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 4H), 1.04 (t, J=7.1, 3H); RMN 13C (125 Hz, d6-DMSO) d 156.6, 149.0, 149.0, 144.9, 138.79, 138.74, 137.4, 134.8, 133.0, 122.1, 66.6, 50.1, 36.0, 29.7, 28.3, 20.3, 13.8; Análisis calculado para C18H22N4O: C, 69.65; H, 7.14; N, 18.05. Encontrado: C, 69.52; H, 7.38; N, 17.95.

EJEMPLO 6 8-Bromo-2-(etoximetil)-1-(tetrahidro-2H-piran^-ilmetil)-1 H-imidazor4,5- dquinolina Parte A Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (10.6 mi, 1 13.8 mmoles) a una mezcla de 6-bromo-4-hidroxi-3-nitroquinolina (30.00 g, 81 .28 mmoles) y DMF (250 mi). Después de 1 .5 horas se vertió la mezcla de reacción en agua helada (400 mi) con agitación. Se aisló un sólido mediante filtración, se lavó con agua, y se secó a alto vacio a temperatura ambiente durante la noche dando 6-bromo-4-cloro-3-nitroquinolina bruta (> 32 g).

Parte B Se añadieron secuencialmente en un atmósfera de nitrógeno THF (75 mi) y trietilamina (14.6 mi, 104.4 mmoles) a una mezcla de 6-bromo-4-cloro-3-nitroquinolina bruta (15.0 g, 52.2 mmoles) y clorhidrato de 1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilamina (8.30 g, 54.8 mmoles). Se vertió la mezcla de reacción en un baño de aceite a 45° C durante 2 horas y luego se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo con THF (30 mi) y agua (200 mi). Se eliminó el THF a presión reducida. Se aisló un sólido mediante filtración y se secó dando 7.55 g de 6-bromo-3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-4-amina.

Parte C Se dispuso una mezcla de 6-bromo-3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-4-amina (7.56 g), platino al 5% sobre carbón (0.76 g), metanol (25 mi) y acetonitrilo (95 mi) en presión de hidrógeno en un equipo Parr. Cuando se completó la reacción se filtró la mezcla a través de una capa de agente filtrante CELITE. Se lavó la torta del filtro con acetonitrilo. Se concentró el filtrado a presión reducida dando 6.94 g de 6-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-3,4-diamina como un aceite naranja amarillento.

Parte D Se hizo reaccionar 6-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-3,4-diamina (6.94 g, 20.64 mmoles) con cloruro de etoxiacetilo (2.5 mi, 22.70 mmoles) y se cicló luego de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 1 parte C usando 6-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-3,4-diamina en medio de N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil[1 ,5]naftiridin-3,4-diamina y cloruro de etoxiacetilo en medio de cloruro de 3-metoxipropionilo. Se suspendió el producto bruto en dietiléter (20 mi), se aisló mediante filtración, se lavó con dietiléter, y luego se secó a 80° C dando 3.03 g de 8-bromo-2-(etoximetil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H- im¡dazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanquecino, p.f. 136 a 139° C. RMN 1 H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.22 (s, 1 H), 8.46 (d, J=2.2, 1 H), 8.10 (d, J=8.9, 1 H), 7.85 (dd, J=8.9, 2.2, 1 H), 4.83 (s, 2H), 4.65 (d, J=7.3, 2H), 3.81 (dd, J=1 1 .7, 2.5, 2H), 3.60 (c, J=7.0, 2H), 3.15 (td, J=1 1.6, 2.2, 2H), 2.16 (m, 1 H), 1.54 - 1 .42 (m, 4H), 1 .16 (t, J=6.9, 3H); RMN 3C (125 MHz, d6-DMSO) d 152.3, 145.4, 142.8, 136.5, 132.6, 132.4, 130.0, 123.3, 1 19.6, 1 18.8, 66.5, 65.6, 64.2, 50.4, 35.6, 29.9, 14.9; Análisis calculado para C19H22N302: C, 56.40; H, 5.49; N , 10.39. Encontrado: C, 56.30; H , 5.45; N, 10.26.

EJEMPLO 7 2-Bencil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina Parte A Se añadieron secuencialmente en un atmósfera de nitrógeno THF (90 mi) y trietilamina ( 17.5 mi, 125.6 mmoles) a una mezcla de 4-cloro-3- nitroquinolina bruta (13.10 g , 62.81 mmoles) y clorhidrato de 1 -tetrahidro-2H- piran-4-ilmetilamina (10.0 g, 65.95 mmoles). Se vertió la mezcla de reacción en un baño de aceite a 45° C durante 1 hora y luego se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo con THF (30 mi) y agua (200 mi). Se eliminó el THF a presión reducida. Se aisló un sólido mediante filtración y se secó dando 16.10 g de 3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-4-amina como un sólido amarillo claro.

Parte B Se dispuso una mezcla de 3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-4-amina (2.50 g), platino al 10% sobre carbón (0.25 g), y etanol (40 mi) en presión de hidrógeno en un equipo Parr. Cuando se completó la reacción se filtró la mezcla a través de una capa de agente filtrante CELITE. Se lavó la torta del filtro con etanol. Se concentró el filtrado a presión reducida dando 2.23 g de N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-3,4-diamina como un aceite naranja amarillento.

Parte C Se hizo reaccionar N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-3,4-diamina (2.23 g, 8.67 mmoles) con cloruro de fenilacetilo (1 .25 mi, 9.54 mmoles) y se cicló luego de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 1 parte C usando N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-3,4-diamina en medio de N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil[1 ,5]naftiridin-3,4-diamina y cloruro de fenilacetilo en medio de cloruro de 3-metoxipropionilo. Se suspendió el producto bruto en MTBE (20 mi), se aisló mediante filtración, se lavó secuencialmente con MTBE y agua, y luego se secó a 80° C dando 459 mg de 2-benc¡l-1-(tetrahidro-2H^iran-4-¡lmetil)-1H-imidazo[4,5-c]qu¡nol¡na como un sólido blanquecino, p.f.177 a 180° C. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.15 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.72 - 7.76 (m, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 5H), 4.54 (d, J=7.2, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.77 (dd, J=10.6, 2.8, 2H), 3.07 (td, J=11.6, 1.8, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.55-1.38 (m, 4H); RMN 13C (125 MHz, d6-DMSO) d 154.5, 144.3, 144.1, 136.8, 136.3, 133.2, 130.3, 128.8, 128.5, 126.6, 126.5, 120.8, 117.5, 66.5, 50.2, 35.7, 33.1, 29.5; Análisis calculado para C23H23 3O: C, 77.28; H, 6.49; N, 11.76. Encontrado: C, 76.89; H, 6.44; N, 11.58.

EJEMPLO 8 2-(Metox¡met¡n-1-(tetrahidro-2H-piran- -ilmetil)-1H-¡midazo[4,5- clquinolina Se hizo reaccionar N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-3,4-diamina (1.37 g, 5.32 mmoles) con cloruro de metoxiacetilo (0.55 mi, 5.85 mmoles) y se cicló luego de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 1 Parte C usando N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-3,4-diamina en medio de N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina y cloruro de metoxiacetilo en medio de cloruro de 3-metoxipropionilo. Se suspendió el producto bruto en MTBE (20 mi), se aisló mediante filtración, se lavó secuencialmente con MTBE y agua, y se secó luego a 80° C dando 101 mg de 2-(metoximetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanquecino, p.f.136 a 139° C. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.19 (s, 1H), 8.39 - 8.37 (m, 1H), 8.18 - 8.16 (m, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (d, J=7.5, 2H), 3.79 (dd, J=11.7, 2.5, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.13 (td, J=11.7, 1.9, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 4H); RMN 3C (125 MHz, d6-DMSO) d 154.5, 144.3, 144.1, 136.8, 136.3, 133.2, 130.3, 128.8, 128.5, 126.6, 126.5, 120.8, 117.5, 66.5, 50.2, 35.7, 33.1, 29.5; Análisis calculado para C18H21N3O2: C, 69.43; H, 6.80; N, 13.49. Encontrado: C, 69.21; H, 6.77; N, 13.59.

EJEMPLO 9 f1-(Tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c1quinolin-2-il]metanol Se preparó [1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)- H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il]melanol de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 3 usando N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-3,4-diamina en medio de N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)[1 ,5]naftiridin-3,4-diamina. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 0-25% en cloroformo) dando 1 .47 g de un sólido blanquecino. Se suspendió este material en dietiléter frió (20 mi), se aisló mediante filtración, se lavó con dietiléter frío y se secó luego a 80° C dando 1 .07 g de [1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-iljmetanol como un sólido blanquecino, p.f. 165 a 169° C. RMN 1 H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.16 (s, 1 H), 8.39 - 8.37 (m, 1 H), 8.18 - 8.15 (m, 1 H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 5.77 (t, J=5.7, 1 H), 4.84 (d, J=6.0, 2H), 4.66 (d, J=7.2, 2H), 3.79 (dd, J=5.0, 2.5, 2H), 3.14 (td, J=12.0, 2.2, 2H), 2.19 (m, 1 H), 1 .51 - 1 .40 (m, 4H); RMN 3C (125 MHz, d6-DMSO) d 154.5, 144.7, 144.2, 136.0, 133.5, 130.3, 126.8, 126.5, 121 .0, 1 17.6, 66.5, 56.6, 50.3, 35.6, 29.7; Análisis calculado para C, 68.67; H, 6.44; N, 14.13.

Encontrado: C, 68.32; H, 6.21; N, 13.86.

EJEMPLO 10 2-Propil-1-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-imidazof4,5-clquinolina Se dispuso una mezcla de N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-3,4-diamina (2.20 g, 8.55 mmoles), ortobutirato de trimetilo (1.9 mi, 10.69 mmoles), clorhidrato de piridina (50 mg, 0.43 mmoles), y tolueno (90 mi) en un matraz equipado con una trampa de Dean-Stark en un baño de aceite caliente (150° C). Después de 3 horas, el análisis por CL/EM indicó que la reacción estaba completa. Se concentró la reacción a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 0-20% en cloroformo) dando un sólido blanquecino. Se suspendió este material en MTBE frío (20 mi), se aisló mediante filtración, se lavó con MTBE frío y luego se secó a 80° C dando 763 mg de 2-propil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanquecino, p.f.126 a 129° C. RMN H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.14 (s, 1H), 8.34 - 8.33 (m, 1H), 8.15 - 8.13 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 4.54 (d, J=7.2, 2H), 3.79 (dd, J = 10.1, 2.95, 2H), 3.13 (td, J=11.7, 2.3, 2H), 2.95 (t, J=7.6, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.90 (sexteto, J=7.6, 2H), 1 .53 - 1 .45 (m, 4H), 1 .04 (t, J=7.2, 3H); RMN 13C (125 MHz, d6-DMSO) d 155.9, 144.2, 144.0, 1 36.3, 133.3, 130.3, 126.43, 126.40, 120.7, 1 17.5, 66.5, 49.9, 35.7, 29.6, 28.6, 20.3, 13.8; Análisis calculado para C19H23N30 · 1 .0 H2O: C, 69.71 ; H, 7.70; N, 12.84. Encontrado: C, 69.73; H, 7.64; N, 12.85.

EJEMPLO 11 2-Metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-¡midazor4,5-c1quinolina Se preparó 2-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 10 usando ortoacetato de trietilo en medio de ortobutirato de trimetilo. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 0-20% en cloroformo) dando un sólido blanquecino. Se recristalizó este material en MTBE en ebullición (50 mi), se aisló por filtración, se lavó con MTBE frío y luego se secó a 80° C dando 763 mg de 2-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanquecino, p.f. 159 a 162° C.

RMN 1 H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.10 (s, 1 H), 8.35 - 8.33 (m, 1 H), .15 - 8.13 (m, 1 H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 4.52 (d, J=7.6, 2H), 3.80 (dd, J= 1 1 .0, .5, 2H), 3.16 (td, J= 1 1 .6, 2.5, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.15 (m, 1 H), 1 .53 - 1 .45 (m, H); RMN 13C (125 MHz, d6-DMSO) d 152.8, 143.99, 143.95, 1 36.2, 33.0, 130.3, 126.45, 126.42, 120.6, 1 17.4, 66.5, 50.4, 35.7, 29.7, 14.2; Análisis calculado para C17H19N3O: C, 72.57; H, 6.81 ; N, 14.93. Encontrado: C, 72.84; H, 6.96; N, 15.06.

EJEMPL0 12 2-(4-Etoxibencil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazof4,5- clquinolina Se hizo reaccionar N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-3,4-diamina (2.75 g, 10.69 mmoles) con cloruro de 4-etoxifenilacetilo (2.1 mi, 1 1.76 mmoles) y se cicló luego de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 1 Parte C usando N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-3,4-diamina en medio de N -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)[1 ,5]naftiridin-3,4-diamina y cloruro de 4-etoxifenilacetilo en medio de cloruro de 3-metoxipropionilo. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 0-30% en cloroformo) dando un sólido blanquecino. Se centrifugó este material en MTBE en ebullición (40 mi), se aisló mediante filtración, se lavó con MTBE frío y luego se secó luego a 80° C dando 1.30 g de 2-(4-etoxibencil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanquecino, p.f. 162 a 166° C. RMN H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.15 (s, 1 H), 8.36 - 8.33 (m, 1 H), 8.16 - 8.12 (m, 1 H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.25 - 7.23 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.90 -6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.52 (d, J=7.3, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.97 (c, J=6.9, 2H), 3.77 (dd, J=1 1 .3, 3.2, 2H), 3.07 (td, J=1 1 .7, 1 .6, 2H), 2.05 (m, 1 H), 1.52 - 1 .43 (m, 2H), 1 .42 - 1 .32 (m, 2H), 1 .29 (t, J=6.9, 3H); RMN 3C (125 MHz, d6-DMSO) d 157.3, 154.8, 144.3, 144.1 , 1 36.3, 133.2, 130.3, 129.8, 128.4, 126.6, 126.4, 120.8, 1 17.5, 1 14.4, 66.6, 62.9, 50.2, 35.7, 32.3, 29.5, 14.6; Análisis calculado para C25H27N3O2: C, 74.79; H, 6.78; N, 10.47. Encontrado: C, 74.49; H, 6.65; N, 10.47.

EJEMPLO 13 6-(Benciloxi)-2-(etoximetil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H- imidazof4,5-c|quinolina Parle A Se calentó en una atmósfera de nitrógeno una mezcla de malonato de isopropilideno (72 g) y ortoformato de trietilo (220 mi) en un baño de aceite a 1 00° C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 60° C y se añadió 2-benciloxianilina ( 1 14 g) en porciones. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante la noche y luego se diluyó con dietiléter. Se aisló un sólido mediante filtración y se lavó con dietiléter dando 129 g de 5-{[(2-benciloxi)fenilimino]metil}-2,2-dimetil[1 ,3]- dioxano-4 ,6-diona.

Parte B Se añadió lentamente el material de la Parte A a fluido de transferencia de calor DOWTHERM A caliente (200° C) (600 mi). Se calentó la mezcla a 210° C hasta que cesó el reflujo. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se aisló un sólido mediante filtración y se lavó con dietiléter dando 67 g de 8-benciloxiquinolin-4-ol.

Parte C Se añadió ácido nítrico (3.7 mi, 1.5 eq.) a una solución de 8-benciloxiquinolin-4-ol caliente (120° C) (10 g, 1 eq.) en ácido propiónico (100 mi). Se calentó la mezcla de reacción a 120° C durante 3 horas y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se aisló un precipitado por filtración y se lavó con agua ( 00 mi) dando 9.7 g de 8-benciloxi-3-n¡troquinolin-4-ol.

Parte D Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (3.3 mi, 35.72 mmoles) a una suspensión de 8-benciloxi-3-nitroquinolin-4-ol (7.56 g, 25.52 mmoles) en DMF (250 mi). Se dejó agitar la mezcla de reacción durante la noche y luego se vertió en agua helada (1 50 mi) con agitación. Se aisló un sólido mediante filtración, se lavó con agua, y se secó a alto vacío a temperatura ambiente dando 8.03 g de 8-benciloxi-4-cloro-3-nitroquinolina como un sólido amarillo.

Parte E Se hizo reaccionar 8-benciloxi-4-cloro-3-nitroquinolina (8.03 g, 25.51 mmoles) con clorhidrato de 1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilamina (4.06 mmoles, 26.79 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 7 parte A usando 8-benciloxi-4-cloro-3-nitroquinolina en medio de 4-cloro-3-nitroquinolina dando 7.88 g de 8-benciloxi-3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)quinolin-4-amina como un sólido pardo claro.

Parte F Se dispuso una mezcla de 8-benciloxi-3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-4-am¡na (2.00 g), platino al 5% sobre carbón (0.2 g), metanol (8 mi) y acetonitrilo (28 mi) en presión de hidrógeno en un equipo Parr. Cuando la se completó reacción, se filtró la mezcla a través de una capa de agente filtrante CELITE. Se lavó la torta de filtro con acetonitrilo. Se concentró el filtrado a presión reducida dando 1 .85 g de 8-benciloxi-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-3,4-diamina como un sólido naranja amarillento.

Parte G Se hizo reaccionar 8-benciloxi-N -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-3,4-diamina (1 .85 g, 5.09 mmoles) con cloruro de etoxiacetilo (0.60 mi, 5.60 mmoles) y se cicló luego de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 1 Parte C usando 8-benciloxi-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)quinol¡n-3,4-diamina en medio de N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)[1 ,5]naftiridin-3,4-diam¡na y cloruro de etoxiacetilo en medio de cloruro de 3-metoxipropionilo. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 0-20% en cloroformo) dando 758 g de 6-(benctloxi)-2-(etoximetil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanquecino, p.f. 106 a 109° C. RMN H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.14 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.8, 1 H), 7.62 (t, J=8.2, 1 H), 7.57 - 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.31 (d, J=7.8, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.61 (d, J=7.3, 2H), 3.80 (dd, J=12.0, 4.42H), 3.58 (c, J=6.9, 2H), 3.11 (td, J=11.7, 1.6, 2H), 2.2 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.42- 1.32 (m, 2H), 1.29 (t, J=6.9, 3H); RMN 3C (125 MHz, d6-DMSO) d 155.2, 151.9, 142.9, 137.2, 136.3, 135.9, 133.6, 128.4, 127.8, 127.0, 118.8, 113.0, 108.8, 70.0, 66.6, 65.5, 64.3, 50.5, 35.7, 29.7, 14.9; Análisis calculado para C26H29N3O3: C, 72.37; H, 6.77; N, 9.74. Encontrado: C, 72.12; H, 6.86; N, 9.72.

EJEMPLO 14 2-(2-Metoxietil)-8-fenil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-imidazor4,5- c]quinolina Parte A Se hizo reaccionar 6-bromo-N -{tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-3,4-diamina (10.53 g, 31.32 mmoles) con cloruro de 3- metoxipropionilo (3.7 mi, 34.45 mmoles) y se cicló luego de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 1 Parte C usando 6-bromo-N4-(tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil)quinolin-3,4-diamina en medio de N4-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)[1 ,5]naft¡ridin-3,4-d¡amina. Se suspendió el producto bruto en dietiléter (20 mi), se aisló mediante filtración, se lavó con dietiléter, y luego se secó a 80° C dando 8.59 g de 8-bromo-2-(2-metoxietil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanco.

Parte B Se desgasificó una mezcla de 8-bromo-2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (0.60 g, 1 .48 mmoles), ácido fenilborónico (0.22 g, 1 .78 mmoles), trifenilfosfina (12 mg, 0.044 mmoles), acetato de paladio (4 mg, 0.0148 mmoles), 1 -propanol (10 mi), carbonato de sodio (0.19 g, 1.78 mmoles), y agua (2 mi) y se rellenó con nitrógeno 3 veces su volumen. Se dispuso la solución amarilla en un baño de aceite caliente (100° C) durante aproximadamente 18 horas. Se eliminó el 1 -propanol a presión reducida. Se disolvió el residuo en diclorometano (100 mi), se lavó con agua (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró luego a presión reducida dando un sólido amarillo claro. Se purificó este material mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 0-20% en cloroformo) dando un sólido amarillo claro. Se recristalizó este material en 2-propanol en ebullición (20 mi), se aisló mediante filtración, se lavó con 2-propanol y se secó a 60° C dando 375 mg de 2-(2-metoxietil)-8-fenil- -(tetrahidro-1 H-piran-4-¡lmetil)- 1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanquecino, p.f. 204 a 208° C. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.15 (s, 1 H), 8.44 (d, J=1 .9, 1 H), 8.23 (d, J=8.9, 1 H), 8.00 (dd, J=8.8, 1.9, 1 H), 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.45 - 7.42 (m, 1 H), 4.66 (d, J=6.9, 2H), 3.92 (t, J=6.6, 2H), 3.83 (dd, J=1 1.1 , 2.5, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.26 (t, J=6.6, 2H), 3.19 (td, J= 1 1 .7, 1 .9, 2H), 2.28 (m, 1 H), 1 .58 - 1.54; RMN 13C (125 MHz, d6-DMSO) d 153.9, 144.3, 143.3, 140.0, 138.0, 136.6, 133.0, 130.9, 129.1 , 127.8, 127.2, 125.7, 1 18.5, 1 17.7, 69.7, 66.4, 58.1 , 50.1 , 35.8, 29.9, 27.4, 25.5; Análisis calculado para C25H27N3O2 0.25 H20: C, 73.94; H, 6.83; N, 10.35. Encontrado: C, 73.98; H, 6.76; N, 10.10.

EJEMPLO 15 8-(3-Clorofenil)-2-(2-metoxietil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H- imidazof4,5-clquinolina Se acopló 8-bromo-2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (0.60 g, 1 .48 mmoles) con ácido 3-clorofenilborónico (0.28 g, 1.78 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 14 Parte B. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 0-20% en cloroformo) dando un sólido amarillo claro. Se recristalizó este material en acetato de propilo en ebullición (10 mi), se aisló mediante filtración, se lavó con acetato de propilo frío y se secó a 60° C dando 75 mg de 8-(3-clorofenil)-2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanquecino, p.f.161 a 164° C. RMN H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.17 (s, 1H), 8.44 (d, J=1.6, 1H), 8.23 (d, J=8.9, 1H), 8.02 (dd, J=8.8, 1.0, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (dd, J=7.6, 0.9, 1H), 7.58 (t, J=7.9, 1H), 7.50 (d, J=8.2, 1H), 4.66 (d, J=5.1, 2H), 3.91 (t, J=6.6, 2H), 3.85 (d, J=10.7, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 4H), 2.29 (m, 1H), 1.58 -1.51 (m, 4H); RMN 13C (125 MHz, d6-DMSO) d 153.9, 144.6, 143.5, 142.1, 136.7, 136.4, 133.9, 133.1, 130.9, 127.6, 127.1, 125.9, 125.5, 119.1, 117.6, 69.7, 66.4, 58.1, 50.0, 35.7, 29.9, 27.4; Análisis calculado para C25H26N3O2CI: C, 68.88; H, 6.01; N, 9.64. Encontrado: C, 68.80; H, 5.84; N, 9.41.

EJEMPLO 16 (3-r2-(2-Metoxietil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡n-1 H-im¡dazof4,5- c1quinolin-8-il]fenil)metanol Se acopló 8-bromo-2-(2-metoxietil)-1-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)- 1 H-im¡dazo[4,5-c]quinolina (0.60 g, 1 .48 mmoles) con ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico (0.27 g, 1 .78 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 14 Parte B. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 5-35% en cloroformo) dando un sólido amarillo claro. Se recristalizó este material en acetonitrilo en ebullición (20 mi), se aisló mediante filtración, se lavó con acetonitrilo frío y se secó a 60° C dando 344 mg de {3-[2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]fenil}metanol como un sólido blanquecino, p.f. 171 a 173° C.

RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.15 (s, 1 H), 8.42 (d, J= 1 .6, 1 H), 8.23 (d, J=8.5, 1 H), 8.00 (dd, J=8.8, 1.9, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.70 (dd, J=7.6, 0.9, 1 H), 7.49 (t, J=7.6, 1 H), 7.37 (d, J=7.6, 1 H), 5.26 (d, J=5.7, 1 H), 4.62 (d, J=6.3, 2H), 4.60 (d, J=5.7, 2H), 3.91 (t, J=6.6, 2H), 3.84 (d, J=1 1.3, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 4H), 2.29 (m, 1 H), 1 .56 - 1.52 (m, 4H); RMN 3C (125 MHz, d6-DMSO) d 153.9, 144.3, 143.5, 143.3, 139.7, 138.1 , 136.6, 133.0, 130.9, 128.9, 125.9, 125.6, 125.5, 125.2, 1 18.4, 1 17.7, 69.7, 66.5, 62.8, 58.1 , 50.1 , 35.8, 29.8, 27.4; Análisis calculado para C26H29 3O3: C, 72.37; H, 6.77; N, 9.74. Encontrado: C, 72.57; H, 6.61 ; N, 9.68.

EJEMPLO 17 2-(2-Metoxietil)-8-(2-metoxifenil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H- imidazo[4,5-c1quinolina Se acopló 8-bromo-2-(2-metoxietil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (0.60 g, 1 .48 mmoles) con ácido 2- metoxifenilborónico (0.27 g, 1 .78 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 14 Parte B. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 5-30% en cloroformo) dando un sólido amarillo claro. Se recristalizó este material en hexanos/acetato de etilo en ebullición (20 mi), se aisló mediante filtración, se lavó con hexanos fríos y se secó a 60° C dando 362 mg de 2-(2-metoxietil)-8- (2-metoxifenil)-1-(tetrah¡dro-2H^¡ran-4-ilmetil)-1H-im¡dazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanquecino, p.f.165 a 168° C. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.14 (s, 1H), 8.37 (d, J=1.9, 1H), 8.15 (d, J=8.8, 1H), 7.81 (dd, J=8.6, 1.5, 1H), 7.46 (dd, J=7.5, 1.6, 1H), 7.47 (td, J=8.5, 1.6, 1H), 7.20 (d, J=8.2, 1H), 7.09 (t, J=7.2, 1H), 4.55 (d, J=7.3, 2H), 3.91 (t, J=6.7, 2H), 3.83 - 3.81 (m, 5H), 3.30 (m, 3H), 3.25 - 3.19 (m, 4H), 2.29 (m, 1H), 1.56- 1.32 (m, 4H); RMN 13C (125 MHz, d6-DMSO) d 156.3, 153.6, 144.3, 143.0, 136.4, 136.0, 133.0, 130.8, 129.7, 129.4, 129.3, 128.3, 121.0, 120.9, 117.2, 112.0, 69.7, 66.4, 58.1, 55.8, 50.1, 35.7, 29.7, 27.3; Análisis calculado para C26H29N3O3: C, 72.37; H, 6.77; N, 9.74. Encontrado: C, 72.14; H, 6.63; N, 9.54.

EJEMPLO 18 2-(2-Metoxietil)-8-(2-metilfenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H- imidazo[4,5-clquinolina Se acopló 8-bromo-2-(2-metoxietil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)- 1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (0.60 g, 1.48 mmoles) con ácido 2- metilfenilborónico (0.24 g, 1 .78 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 14 Parte B. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 0-20% en cloroformo) dando un sólido amarillo claro. Se recristalizó este material en hexanos/acetato de etilo en ebullición (20 mi), se aisló mediante filtración, se lavó con hexanos fríos y se secó a 60° C dando 408 mg de 2-(2-metoxietil)-8-(2-metilfenil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanquecino, p.f. 180 a 183° C. RMN H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.17 (s, 1 H), 8.17 (d, J=8.5, 1 H), 8.15 (d, J= 1 .9, 1 H), 7.70 (dd, J=8.5, 1 .6, 1 H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 4.55 (d, J=7.3, 2H), 3.90 (t, J=7.0, 2H), 3.81 (dd, J= 1 1 .4, 3.2, 2H), 3.29 (m, 3H), 3.24 (t, J=6.6, 2H), 3.16 (t, J=10.4, 2H), 2.35 (s, 2H), 2.21 (m, 1 H), 1 .47 (cd, J = 12.0. 4.4, 2H), 1 .35 - 1 .33 (m, 2H); RMN 13C (125 MHz, d5-DMSO) d 153.8, 144.3, 142.9, 141 .0, 139.2, 136.6, 134.9, 132.9, 130.5, 129.99, 129.95, 128.1 , 127.7, 126.1 , 120.7, 1 17.3, 69.7, 66.4, 58.1 , 50.0, 35.6, 29.7, 27.4, 20.2; Análisis calculado para C26H29N3O2: C, 75.15, H, 7.03; N, 10. . Encontrado: C, 74.84; H, 6.98; N, 10.08.

EJEMPLO 19 2-(2-Metoxietil)-8-(3-metilfenil)-1-(tetrahidro-2H-piran^-ilmetil)-1 H- imidazo[4,5-c1quinolina Se acopló 8-bromo-2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (0.60 g, 1 .48 mmoles) con ácido 3-metilfenilborónico (0.24 g, 1 .78 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 14 Parte B. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 0-20% en cloroformo) dando un sólido amarillo claro. Se recristalizó este material en hexanos/acetato de etilo en ebullición (20 mi), se aisló mediante filtración, se lavó con hexanos trios y se secó a 60° C dando 410 mg de 2-(2-metoxietil)-8-(3-metilfenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanquecino, p.f. 138 a 141° C. RMN H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.14 (s, 1 H), 8.41 (d, J=1 .9, 1 H), 8.21 (d, J=8.5, 1 H), 7.99 (dd, J=8.8, 1 .9, 1 H), 7.63 - 7.61 (m, 2H), 4.42 (t, J=7.5, 1 H), 7.25 (d, J=7.2, 1 H), 4.62 (d, J=6.0, 2H), 3.91 (t, J=7.0, 2H), 3.85 (d, J=10.7, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (m, 1 H), 1 .57 - 1 .52 (m, 4H); RMN 1 JC (125 MHz, d6-DMSO) d 153.8, 144.2, 143.3, 139.9, 138.3, 138.1 , 136.6, 133.0, 130.8, 129.0, 128.4, 128.0, 125.6, 124.3, 1 18.5, 1 17.6, 69.7, 66.4, 58.1 , 50.1 , 35.7, 29.8, 27.4, 21 .1 , Análisis calculado para C26H29N3O2: C, 75.15; H, 7.03; N, 10.1 1 . Encontrado: C, 75.25; H, 6.92; N, 10.00.

EJEMPLO 20 2-(2-Metoxietil)-8-(4-metilfenil)-1 -(tetrahidro-2H-piran- -ilmetil)-1 H- imidazof4,5-c1quinolina Se acopló 8-bromo-2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (0.60 g, 1 .48 mmoles) con ácido 4-metilfenilborónico (0.24 g, 1 .78 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 14 Parte B. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 0-20% en cloroformo) dando un sólido amarillo claro. Se recristalizó este material en hexanos/acetato de etilo en ebullición (20 mi), se aisló mediante filtración, se lavó con hexanos fríos y se secó a 60° C dando 410 mg de 2-(2-metoxietil)-8- (3-metilfenil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanquecino, p.f.150 a 153° C. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.13 (s, 1H), 8.40 (d, J=1.9, 1H), 8.20 (d, J=8.8, 1H), 7.97 (dd, J=8.5, 1.9, 1H), 7.72 (d, J=7.9, 2H), 7.35 (d, J=7.9, 2H), 4.64 (d, J=6.4, 2H), 3.91 (t, J=6.9, 2H), 3.83 (d, J=12.0, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.25 (t, J=7.0, 2H), 3.19 (t, J=11.6, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.54 (cd, J=12.9, 4.4, 2H), 1.47 (m, 2H); RMN 3C (125 MHz, d6-DMSO) d 153.7, 144.1, 143.2, 137.9, 137.3, 137.1, 136.6, 133.0, 130.8, 129.7, 127.0, 125.5, 118.0, 117.7, 69.7, 66.4, 58.1, 50.1, 35.8, 29.9, 27.4, 20.7; Análisis calculado para C26H29N3O2: C, 75.15; H, 7.03; N, 10.11. Encontrado: C, 75.02; H, 6.92; N, 10.03.

EJEMPLO 21 3-r2-(2-Metoxietil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)- H-imidazof4,5- c1quinolin-8-infenol Se acopló 8-bromo-2-(2-metoxietil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (0.60 g, 1.48 mmoles) con ácido 3- hidroxifenilborónico (0.25 g, 1.78 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 14 Parte B. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 0-30% en cloroformo) dando un sólido amarillo claro. Se recristalizó este material en etanol en ebullición (20 mi), se aisló mediante filtración, se lavó con etanol frío y se secó a 60° C dando 150 mg de 3-[2-(2-metoxietil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]fenol como un sólido blanquecino, p.f. 256 a 259° C. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.61 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.38 (d, J=1.6, 1H), 8.20 (d, J=8.5, 1H), 7.92 (dd, J=8.5, 1.9, 1H), 7.32 (d, J=7.8, 1H), 7.23 (d, J=7.9, 1H), 7.18 (t, J=2.2, 1H), 6.83 (dd, J=7.91.5, 1H), 4.62 (d, J=7.0, 2H), 3.91 (t, J=6.6, 2H), 3.83 (d, J=10.8, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.25 (t, J=6.7, 2H), 3.20 (t, J=11.3, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.54 (cd, J=12.9, 3.5, 2H), 1.53 -1.49 (m, 2H); RMN 3C (125 MHz, d6-DMSO) d 158.0, 153.8, 144.2, 143.3, 141.4, 138.1, 136.6, 133.0, 130.8, 130.1, 125.6, 118.3, 117.9, 117.6, 114.8, 114.1, 69.7, 66.4, 58.1, 50.1, 35.8, 29.8, 27.4; Análisis calculado para C25H27N3O3 ¦ 0.25 H20: C, 71.16; H, 6.57; N, 9.96. Encontrado: C, 71.42; H, 6.32; N, 9.90.

EJEMPLO 22 8-(3,4-Diclorofenil)-2-(2-metoxietil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H- imidazo[4,5-c]quinolina Se acopló 8-bromo-2-(2-metoxietil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-im¡dazo[4,5-c]quinolina (0.60 g, 1 .48 mmoles) con ácido 3,4-diclorofenilbórico (0.25 g, 1 .78 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 14 Parte B. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 0-20% en cloroformo) dando un sólido amarillo claro. Se recristalizó este material en acetonitrilo en ebullición (20 mi), se aisló mediante filtración, se lavó con acetonitrilo frío y se secó a 60° C dando 357 mg de 8-(3,4-diclorofenil)-2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanquecino, p.f. 192 a 195° C. RMN 1 H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.17 (s, 1 H), 8.43 (d, J= 1 .8, 1 H), 8.23 (d, J=8.8, 1 H), 8.08 (d, J=2.2, 1 H), 8.02 (dd, J=8.5, 1 .9, 1 H), 7.86 (dd, J=8.2, 2.2, 1 H), 7.80 (d, J=8.5, 1 H), 4.66 (d, J=5.4, 2H), 3.91 (t, J=6.6, 2H), 3.83 (d, J=1 1 .0, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.27 - 3.20 (m, 4H), 2.27 (m, 1 H), 1 .58 - .50 (m, 4H); RMN 3C (125 MHz, d6-DMSO) d 154.0, 144.7, 143.6, 140.6, 36.7, 135.3, 133.0, 131 .9, 131 .1 , 131.0, 130.6, 129.2, 127.3, 125.4, 1 19.2, 17.5, 69.7, 66.4, 58.1 , 50.0, 35.6, 29.9, 27.4; Análisis calculado para C25H25N2CI2: C, 63.83; H, 5.36; N, 8.93. Encontrado: C, 63.63; H, 5.07; N, 8.92.

EJEMPLO 23 8-(4-Fluorofenil)-2-(2-metoxietil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H- ¡midazo[4,5-clquinolina Se acopló 8-bromo-2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (0.60 g, 1 .48 mmoles) con ácido 4-fluoroíenilbórico (0.25 g, 1 .78 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 14 Parte B. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 0-20% en cloroformo) dando un sólido amarillo claro. Se recristalizó este material en hexanos/acetato de etilo en ebullición (20 mi), se aisló mediante filtración, se lavó con hexanos fríos y se secó a 60° C dando 267 mg de 8-(4-fluorofenil)-2-(2-metoxiet¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinol¡na como un sólido blanquecino, p.f.181 a 184° C. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.15 (s, 1H), 8.40 (d, J=1.9, 1H), 8.21 (d, J=8.9, 1H), 7.98 (dd, J=8.8, 1.9, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 4.65 (d, J=6.7, 2H), 3.91 (t, J=6.9, 2H), 3.82 (d, J=11.3, 1.9, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.26 (t, J=6.7, 2H), 3.18 (td, J=11.4, 2.2, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.56- 1.44 (m, 4H); RMN 13C (125 MHz, d6-DMSO) d 163.1, 161.1, 153.9, 144.3, 143.2, 136.7 (d, J=36.4), 136.4 (d, J=3.9), 133.0, 130.9, 129.23, 129.16, 125.6, 118.4, 117.6, 115.9 (d, J=22.1), 69.7, 66.4, 58.1, 50.0, 35.7, 29.9, 27.4; Análisis calculado para C25H26 3O2F: C, 71.58; H, 6.25; N, 10.02. Encontrado: C, 71.51; H, 5.98; N, 9.91.

EJEMPLO 24 2-(Ciclopropilmetil)-1-(tetrahidro-2H-piran^-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5- cjquinolina Se hizo reaccionar N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-3,4-diamina (2.23 g, 8.67 mmoles) con cloruro de ciclopropilacetilo (1.1 mi, 9.54 mmoles) y se cicló luego de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 1 Parte C usando N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-3,4-diamina en medio de N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)[1 ,5]naftiridin-3,4-diamina y cloruro de ciclopropilacetilo en medio de cloruro de 3-metoxipropionilo. Se suspendió el producto bruto en MTBE (20 mi), se aisló mediante filtración, y se lavó secuencialmente con MTBE y agua. Se recristalizó el sólido resultante en hexanos/acetato de etilo en ebullición (20 mi), se aisló mediante filtración, se lavó con hexanos fríos y se secó luego a 80° C dando 572 mg de 2-(ciclopropilmetil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanquecino, p.f. 190 a 193° C. RMN 1 H (500 MHz, d6-DMSO) d 9.16 (s, 1 H), 8.35 - 8.33 (m, 1 H), 8.1 5 - 8.1 3 (m, 1 H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 5.53 (d, J=7.3, 2H), 3.79 (dd, J = 1 1 .1 , 3.1 , 2H), 3.13 (td, J= .7, 1 .9, 2H), 2.95 (d, J=6.6, 2H), 2.12 (m, 1 H), 1 .48 (cd, J= 12.6, 4.1 , 2H), 1.43 - 1 .35 (m, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 1 H), 0.58 - 0.54 (m, 2H), 0.32 - 0.29 (m, 2H), RMN 13C (125 MHz, d6-DMSO) d 155.7, 144.3, 144.0, 136.4, 133,0, 130.3, 126.46, 124.40, 120.7, 1 17.5, 66.5, 50.0, 35.7, 31 .4, 29.5, 9.2, 4.7; Análisis calculado para C20H23N3O. C, 74.74; H, 7.21 ; N, 13.07.

Encontrado: C, 74.51 ; H, 7.48; N, 13.1 1 .

EJEMPLO 25 2-Metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-¡midazo[4,5-c1quinolin-1 -amina w . / N- -{ H \ Parte A Se añadió ácido acético glacial (2 mi) a una suspensión de 2- metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -amina (2.00 g, 10.1 mmoles) en acetonitrilo (20 mi) y se obtuvo una solución. Se añadió tetrahidro-4H-piran-4-ona (1 .86 mi, 20.0 mmoles). Se dispuso la mezcla de reacción en una atmósfera de nitrógeno y se calentó hasta 1 10° C. Se controló el progreso de la reacción mediante HPLC. Después de 3 días se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se neutralizó con solución de carbonato de sodio al 5% (10 mi), y luego se concentró a presión reducida. Se repartió el residuo entre cloroformo (40 mi) y agua (10 mi). Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua (10 mi) y salmuera (10 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró luego a presión reducida dando 2.82 de 2-met¡l-N-(tetrahidro-4H-piran-4-iliden)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -amina como un sólido color canela.

Parte B Se enfrió una solución del material de la Parte A (2.82 g, 10.1 mmoles) en metanol (40 mi) en un baño de hielo. Se añadió borohidruro de sodio (0.764 g, 20.2 mmoles) en porciones durante un periodo de 5 minutos. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante un periodo de 1 .5 horas. Se interrumpió la mezcla de reacción mediante adición lenta de solución de cloruro de amonio saturada (5 mi) y luego se concentró a presión reducida. Se repartió el residuo entre cloroformo (75 mi) y solución de carbonato de sodio al 10% (20 mi). Se lavó la capa orgánica secuencialmente con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y luego se concentró a presión reducida dando una espuma tostada. Se recristalizó este material dos veces en acetonitrilo dando 308 mg de 2-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -amina como cristales color canela, p.f. 209 a 21 1o C; RMN H (300 MHz, d6-DMSO) d 9.07 (s, 1 H), 8.90 - 8.87 (m, 1 H), 8.12 - 8.07 (m, 1 H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.28 (d, J-2.2 Hz, 1 H), 3.83 - 3.79 (m, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 1 H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1 .66 - 1 .42 (m, 4H), RMN 13C (75 MHz, d5-DMSO) d 152.5, 143.3, 132.7 , 1 35.2, 129.0, 126.2, 125.2, 120.7, 1 16.5, 64.5, 55.4, 30.2, 12.6; EM (APCI) m/z 283.04 (M + H)+; Análisis calculado para C16H18N40: C, 68.06; H, 6.43; N, 19.84; Encontrado: C, 67.85; H, 6.44; N, 20.12.

EJEMPLO 26 2-(Etoximetil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4 l)-1 H-imidazo[4,5-c1quinolin-1 - amina Se preparó 2-(etoximetil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -amina de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 25 usando 2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4 ,5-c]qu¡nolin-1-amina en medio de 2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -amina. Se recristalizó el producto bruto en acetonitrilo dando 415 mg de 2-(etoximetil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H- imidazo[4,5-c]quinolin-1 -amina como cristales blancos, p.f. 1 13 a 1 16° C; RMN H (300 MHz, d6-DMSO) d 9.17 (s, 1 H), 8.97 - 8.94 (m, 1 H), 8.15 - 8.12 (m, 1 H), 7.73 - 7.70 (m, 2H), 7.30 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 4.85 (s, H), 3.85 - 3.81 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 1 H), 3.67 (c, J=7.0 Hz, 2H), 3.25 -3.17 (m, 2H), 1 .68 - 1 .42 (m, 4H), 1 .18 (t, J=7.0 Hz, 3H); RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) d 152.5, 145.1 , 144.6, 133.7, 133.5, 130.1 , 127.6, 126.4, 121 .9, 1 17.7, 65.9, 65.6, 63.2, 57.0, 31 .1 , 15.4; EM (ESI) m/z 327.28 (M + H)+; Análisis calculado para C18H22N402: C, 66.24; H, 6.79; N, 17.16; Encontrado: C, 65.92; H, 6.90; N, 17.19.

EJEMPLO 27 2-(Etoximetil)-1 -[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetin-1 H-imidazo[4,5-clquinolina Parte A Se añadió en una atmósfera de nitrógeno, trietilamina (2.51 mi, 18.0 mmoles) a una suspensión de 4-cloro-3-nitroquinolina (1 .87 g, 8.99 mmoles) en diclorometano (30 mi). Se enfrió la solución resultante en un baño de hielo y luego se añadió (S)-(+)-tetrahidrofurfurilamina (1 .02 mi, 9.89 mmoles). Se dejó calentar lentamente la reacción hasta temperatura ambiente durante la noche. Se repartió la mezcla de reacción entre cloroformo (30 mi) y agua (20 mi). Se lavó secuencialmente la capa orgánica con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y luego se concentró a presión reducida dando 2.36 g de 3-nitro-N-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]quinolin-4-amina como un sólido amarillo/naranja.

Parte B Se añadió platino sobre carbono (0.24 g de 5%) a una solución del material de la Parte A en acetonitrilo (100 mi). Se dispuso la mezcla en presión de hidrógeno (50 psi, 30 x 105 Pa) durante 4 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de una capa de agente filtrante CELITE. Se lavó la torta del filtro con acetonitrilo hasta que el filtrado se aclaraba. Se concentró el filtrado a presión reducida dando 2.08 g de N4-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]quinolin-3,4-diamina como un aceite naranja.

Parte C Se añadió trietilamina (2.38 mi, 17.1 mmoles) a una solución del material de la Parte B (2.08 g, 8.55 mmoles) en diclorometano (45 mi). Se dispuso la solución en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió en un baño de agua helada. Se añadió gota a gota cloruro de etoxiacetilo (1.10 g, 8.98 mmoles) durante un periodo de 2 minutos. Se dejó calentar lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Después de 1 .5 horas se añadió cloruro de etoxiacetilo adicional (0.50 mi). Se agitó la reacción durante 30 minutos y luego se concentró a presión reducida dando la amida intermedia como un aceite naranja. Se disolvió el aceite en etanol (50 mi). Se añadieron trietilamina (3.58 mi, 25.7 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (2 gotas) y se calentó la mezcla de reacción a 100° C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en cloroformo (60 mi). Se lavó la solución orgánica secuencialmente con solución de carbonato de sodio al 10% (20 mi), agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se seco sobre sulfato de sodio, se filtró y luego se concentró a presión reducida dando un aceite naranja. Se purificó el aceite mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 1 -20% en cloroformo) dando un aceite naranja. Se trituró el aceite con MTBE (aproximadamente 40 mi) ¡nicialmente a temperatura ambiente y luego en un baño de agua helada durante 1 hora. Se aisló un sólido mediante filtración y se secó a vacío a 50° C durante la noche dando 2.10 g de 2-(etoximetil)-1 -[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanco, p.f. 92 a 94° C; RMN ? ? (500 MHz, DMSO-d6) d 9.18 (s, 1 H), 8.45 - 8.43 (m, 1 H), 8.17 - 8.15 (m, 1 H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 4.93 - 4.90 (m, 2H), 4.79 - 4.72 (m, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 1 H), 3.80 - 3.76 (m, 1 H), 3.61 - 3.55 (m, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 1 H), 1 .97 - 1 .90 (m, 1 H), 1 .88 - 1 .74 (m, 2H), 1 .17 (t, J=7.0 Hz, 3H); RMN 13C (125 MHz, DMSO-d6) d 152.3, 145.1 , 144.7, 136.2, 1 34.2, 130.6, 127.3, 126.7, 121 .7, 1 18.1 , 77.9, 67.9, 65.9, 64.9, 49.9, 29.0, 25.7, 15.3; EM (APCI) m/z 312.18 (M + H)+; Análisis calculado para C18H21N302: C, 69.43; H, 6.80; N, 13.49; Encontrado: C, 69.39; H, 6.87; N, 13.62.

EJEMPLO 28 2-(Etoximetil)-1-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1H-imidazo[4,5-clquinolina Se preparó 2-(etoximetil)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina de acuerdo con los procedimientos generales del ejemplo 27 usando (R)-(-)-tetrahidrofurfurilamina en medio de (S)-(+)-tetrahidrofurfurilamina. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 1-20% en cloroformo) dando un aceite naranja. Se cristalizó el aceite dos veces en MTBE dando 2-(etoximetil)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como cristales blancos, p.f.89 a 92° C; RMN H (300 MHz, DMSO-d5) d 9.18 (s, 1H), 8.46 - 8.43 (m, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 4.95 - 4.89 (m, 2H), 4.80 - 4.70 (m, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 362 - 3.55 (m, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.98- 1.72 (m, 3H), 1.17 (t, J=7.0 Hz, 3H); RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) d 152.2, 145.1, 144.7, 136.2, 134.2, 130.6, 127.3, 126.7, 121.7, 118.1, 77.8, 67.9, 65.9, 64.9, 49.9, 29.0, 25.7, 15.3; EM (APCI) m/z 312.19 (M + H)+; Análisis calculado para C18H2iN302: C, 69.43; H, 6.80; N, 13.49; Encontrado: C, 69.31 ; H, 6.98; N, 13.68.

EJEMPLO 29 Clorhidrato de 2-(etoximetil)-1 -[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil1-6,7,8,9- tetrahidro-1 H-imidazof4,5-c1quinolina Se añadió óxido de platino (IV) (0.430 g, 1 .89 mmoles) a una solución de 2-(etoximetil)-1 -[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (0.590 g, 1.89 mmoles) en ácido trifluoroacético (25 mi). Se dispuso la mezcla en presión de hidrógeno (50 psi, 3.4 x 105 Pa) en un equipo Parr durante 24 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo (20 mi) y metanol (5 mi) y se filtró a través de una capa de agente filtrante CELITE. Se lavó la torta del filtro con disolvente adicional y se concentró el filtrado a presión reducida dando un aceite incoloro claro. Se suspendió el aceite en agua (15 mi), se ajustó el pH de la mezcla a 13 mediante la adición gota a gota de hidróxido de sodio al 10%, y luego se extrajo con diclorometano (4 x 15 mi). Se lavaron los extractos reunidos con salmuera (1 5 mi), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida dando un aceite incoloro claro. Se purificó el aceite mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 5-20% en cloroformo) dando un aceite incoloro claro. Se reunió el aceite con dietiléter (15 mi) y se añadió gota a gota una solución de ácido clorhídrico en etanol hasta que se formó un precipitado. Se trituró el sólido y se enfrió en un baño de agua helada durante 30 minutos. Se aisló el sólido mediante filtración y se secó durante la noche en un desecador a vacío dando 108 mg de clorhidrato de 2-(etoximetil)-1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanco, p.f.156 a 159° C; RMN H (300 MHz, D20) d 8.83 (s, 1H), 4.98 - 4.83 (m, 2H), 4.46 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 3H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 3.13 - 3.08 (m, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 6H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H); RMN 3C (75 MHz, D20) d 159.6, 145.0, 144.8, 137.1, 131.4, 121.9, 79.1, 69.1, 67.7, 64.6, 50.4, 28.9, 27.7, 25.8, 24.2, 21.2, 20.6, 14.4; EM (APCI) m/z 316.18 (M + H)+; Análisis calculado para 0.5 H20: C, 59.91; H, 7.54; N, 11.64; Encontrado: C, 59.52; H, 7.57; N, 11.52.

EJEMPLO 30 Clorhidrato de 2-(etoximetil)-1 r(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil1-6,7,8.9- tetrahidro-1H-imidazo[4,5-dquino)ina Se preparó clorhidrato de 2-(etoximetil)-1 [(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmet¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina y se purificó de acuerdo con los procedimientos del ejemplo 29 usando 2-(etoximetil)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina en medio de 2-(etoximetil)-1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina. Se proporcionó el producto como un sólido blanco, p.f.153 a 155° C; RMN 1H (300 MHz, D20) d 8.83 (s, 1H), 4.90 (c, J=16.5 Hz, 2H), 4.64 (d, J=13.3 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=15.6, 9.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 3H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 6H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.18 (t, J=7.0 Hz, 3H); RMN 13C (75 MHz, D20) d 159.6, 145.0, 144.8, 137.0, 131.4, 121.9, 79.1, 69.1, 67.7, 64.6, 50.4, 28.9, 27.7, 25.8, 24.2, 21.2, 14.4; EM (APCI) m/z 316.19 (M + H)+; Análisis calculado para Ci8H26N302 · 0.7 H20: C, 59.32; H, 7.58; N, 11.53; Encontrado: C, 59.17; H, 7.80; N, 1 1 .46.

EJEMPLO 31 1-Ciclohexilmetil-2-(2-metoxietil)-1 H-imidazo[4,5-clquinolina Se preparó 1 -ciclohexilmetil-2-(2-metoxietil)-1 H-imidazo[4 ,5-cjquinolina de acuerdo con los procedimientos generales del ejemplo 27 usando ciclohexanometilamina en medio de (S)-(+)-tetrahidrofurfurilamina en Parte A y cloruro de 3-metoxipropionilo en medio de cloruro de etoxiacetilo en Parte C. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 1-12% en cloroformo) dando un sólido amarillo. Se recristalizó el sólido dos veces en acetonitrilo y se secó en una estufa a vacío a 80° C dando 1 -ciclohexilmetil-2-(2-metoxietil)- 1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como cristales blancos, p.f. 129 a 131° C; RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.15 (s, 1 H), 8.32 - 8.29 (m, 1 H), 8.17 - 8.14 (m, 1 H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 4.49 (d, J=7.4, 2H), 3.90 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.23 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.92 - 1 .80 (m, 1 H), 1 .67 - 1 .54 (m, 5H), 1 .26 - 0.99 (m, 5H); RMN 3C (75 MHz, DMSO-d6) d 154.0, 144.6, 144.4, 136.6, 1 33.3, 130.7, 126.9, 126.8, 121.1 , 1 17.9, 70.1 , 58.5, 51.0, 38.6, 30.0, 27.8, 6.1 , 25.7; EM (ESI) m/z 324.23 (M + H)+; Análisis calculado para C20H25N3O: C , 74.27; H, 7.79; N, 12.99; Encontrado: C, 74.08, H , 7.82; N , 1 2.77.

EJEMPLO 32 2-(2-Metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 H-imidazor4,5- clquinolina Parte A Se añadió en una atmósfera de nitrógeno, azida de sodio (2.18 g, 33.5 mmoles) a una solución de 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (5.00 g, 27.9 mmoles) en DMF. Se calentó la mezcla hasta 50° C. Se añadió después de 24 horas más azida de sodio (1 .5 g). Se enfrió la mezcla de reacción después de un total de 3 días hasta temperatura ambiente, se diluyó con dietiléter (90 mi) y se filtró. Se lavó la porción orgánica secuencialmente con agua (2 x 30 mi) y salmuera (30 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró a presión reducida dando 3.88 g de 2-(azidometil)tetrahidro-2H-pirano como un aceite amarillo.

Parte B Se añadió paladio sobre carbono (0.39 g de 10%) a una solución del material de la Parte A en etanol (30 mi). Se dispuso la mezcla en presión de hidrógeno (50 psi, 3.4 x 105 Pa) en un equipo Parr durante 15 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de una capa de agente filtrante CELITE. Se lavó la torta del filtro con metanol:etanol 1 :1 . Se concentró el filtrado sin calentamiento dando 2.41 g de 1 -tetrahidro-2H-piran-2-ilmetilamina como un aceite pálido transparente.

Parte C Se preparó 2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 H-¡midazo[4,5-c]quinolina de acuerdo con los procedimientos generales del ejemplo 27 usando 1 -tetrahidro-2H-piran-2-ilmetilamina en medio de (S)-(+)-tetrahidrofurfurilamina en Parte A y cloruro de 3-metoxipropionilo en medio de cloruro de etoxiacetilo en Parte C. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 1 -1 5% en cloroformo) dando un aceite amarillo. Se cristalizó el aceite y luego se recristalizó en MTBE/hexanos dando 2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-p¡ran-2-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como cristales blancos, p.f. 108 a 1 0° C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.14 (s, 1 H), 8.35 - 8.32 (m, 1 H), 8.16 - 8.13 (m, 1 H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 4.75 (dd, J=5.7, 3.0, 1 H), 4.59 (dd, J= 5.8, 9.0 Hz, 1 H), 3.88 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 1 H), 1 .92 - 1 .82 (m, 2H), 1 .50 - 1 .41 (m, RMN 1 JC (75 MHz, DMSO-d6) d 154.5, 144.5, 136.5, 133.5, 130.6, 126.9, 126.7, 121.2, 1 17.8, 76.5, 70.0, 68.0, 58.4, 55.3, 50.2, 29.0, 27.8, 25.7, 22.8; EM (APCI) m/z 326.20 (M + H)+; Análisis calculado para C19H23N302: C, 70.13; H, 7.12; N, 12.91 ; Encontrado: C, 70.13; H, 7.16; N, 13.08.

EJEMPLO 33 2-ri-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 H-imidazor4,5-c1quinolin-2-il1etanol Se dispuso una solución de 2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (0.54 g, 1 .66 mmoles) en diclorometano (17 mi) en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió en un baño de agua helada. Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 .74 mi de 1 M en diclorometano). Se dejó calentar lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida dando un sólido color canela. Se reunió el sólido con una solución de amoniaco en metanol (20 mi de 7 N) y se agitó durante 2 horas. Se añadió gel de sílice (5 g) y se concentró la mezcla a presión reducida hasta un polvo fino. Se cargó este material en una columna de HPLC prep. (100 g de gel de sílice) y se eluyó la columna con un gradiente de CMA al 1-20% en cloroformo. Se reunieron las fracciones que contienen el producto y se concentraron a presión reducida dando una espuma blanca. Se trituró la espuma con dietiléter (10 a 15 mi) durante 2 horas. Se aisló un sólido mediante filtración y se secó durante la noche en una estufa a vacio dando 57 mg de 2-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il]etanol como un sólido blanquecino, p.f.151 a 53° C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.14 (s, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 4.87 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.76 (dd, J=15.6, 3.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J=15.7, 6.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.78 -3.69 (m, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 3H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 1.84 (a, 1H), 1.51 -1.41 (m, 4H); RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) d 155.2, 144.5, 136.5, 133.4, 130.6, 126.9, 126.7, 121.2, 117.9, 76.5, 68.0, 59.6, 50.3, 31.0, 29.1, 25.7, 22.8; EM (APCI) m/z 312.20 (M + H)+; Análisis calculado para C 8H2iN302: C, 69.43; H, 6.80; N, 13.49; Encontrado: C, 69.08; H, 6.76; N, 13.28.

EJEMPLO 34 1-Ciclopentilmetil-2-(etoximetil)-1 H-imidazof4,5-c]quinolina Se preparó 1 -ciclopentilmetil-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina de acuerdo con los procedimientos generales del ejemplo 27 usando clorhidrato de ciclopentilmetilamina en medio de (S)-(+)-tetrahidroíurfurilamina en Parte A. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 1 -15% en cloroformo) dando un sólido color canela. Se recristalizó este material en acetato de n-propilo dando 1 -ciclopentilmetil-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-cjquinolina como cristales ámbar, p.f. 95 a 98° C; RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 9.19 (s, 1 H), 8.40 - 8.38 , 1 H), 8.18 - 8.16 (m, 1 H), 7.75 - 7 71 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.68 (d, J=7.6 Hz, 2H), 3.59 (c, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 1 H), 1 .69 - 1 .56 (m, 4H), 1 .51 - 1 .44 (m, 2H), 1 .43 - 1 .36 (m, 2H), 1 .16 (t, J=7.0 Hz, 3H); RMN 13C (125 MHz, DMSO-d6) d 151 .7, 145.2, 144.7, 136.4, 133.8, 130.7, 127.4, 127.0, 121 .5, 1 18.0, 65.9, 64.8, 50.0, 40.5, 29.8, 24.7, 15.3; EM (ESI) m/z 310.32 (M + H)+; Análisis calculado para C19H23N30: C , 73.76; H, 7.49; N, 1 3.58; Encontrado: C, 73.83; H, 7.42; N, 1 3.61 .

EJEMPLO 35 f1-(Ciclopent¡lmetil)-1 H-¡m¡dazo[4,5-c]quinolin-2-¡nmetanol N OH N Se dispuso una solución de 1 -ciclopentilmetil-2-(etoximetil)- 1 H-imidazo[4 ,5-c]quinolina ( 120 mg, 0.39 mmoles) en diclorometano (20 mi) en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió en un baño de agua helada. Se añadió gota a gota borohidruro de boro (0.58 mi de 1 M en diclorometano). Se dejó calentar lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante la noche. Se desactivó la mezcla de reacción con metanol (5 mi) y se concentró a presión reducida dando un sólido naranja. Se reunió el sólido con una solución de amoniaco en metanol (20 mi de 7 N) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió gel de sílice (3 g) y se concentró la mezcla a presión reducida hasta un polvo fino. Se cargó este material en una columna de HPLC prep. (40 g de gel de sílice) y se eluyó la columna con un gradiente de CMA al 1 -25% en cloroformo. Se reunieron las fracciones que contienen el producto y se concentraron a presión reducida dando una espuma blanquecina. Se recrístalizó el sólido en acetonitrilo y se secó en una estufa a vacio a 80° C durante 3 horas dando 46 mg de [1 -(ciclopentilmetil)-1 H-imidazo[4 ,5- c]quinolin-2-il]metanol como cristales blancos, p.f.168 a 170° C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 9.17 (s, 1H), 8.40 - 8.38 (m, 1H), 8.17 - 8.15 (m, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 5.79 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.72 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.54 - 2.49 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 4H), 1.52 -1.44(m, 2H), 1.42 - 1.35 (m,2H); RMN 13C (125 MHz, DMSO-d6) d 154.4, 144.6, 144.1, 135.9, 133.3, 130.2, 126.7, 126.4, 121.0, 117.6, 56.6, 49.4, 40.1, 29.4, 24.2; EM (APCI) m/z 282.11 (M + H)+¡ Análisis calculado para C17H19N30: C, 72.57; H, 6.81; N, 14.93; Encontrado: C, 72.60; H, 6.72; N, 15.02.

EJEMPLO 36 2-(Etoximet¡l)-6J-dimetil-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-imidazor4,5- c]piridin-1-amina Parte A Se calentó a 65° C una mezcla de 2,4-dicloro-5,6-dimetil-3- nitropiridina (40 g, 1 eq.), trietilamina (50.4 mi, 2.0 eq.), carbazato de rere- butilo (47.8 g, 2.0 eq.) y DMF anhidra (400 mi) en una atmósfera de nitrógeno durante 2 días. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se repartió el residuo entre carbonato de sodio al 10% (500 mi) y diclorometano (500 mi). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (500 mi). Se concentraron las fracciones orgánicas reunidas a presión reducida dando un sólido pardo oscuro. Se purificó el sólido mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de acetato de etilo al 40-60% en hexanos) dando un aceite ámbar. Se agitó el aceite con tolueno y luego se concentró a presión reducida dando 43.5 g de 2-(2-cloro-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il)hidrazincarboxilato de rere-butilo como cristales color canela.

Parte B Se dispuso una mezcla de 2-(2-cloro-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il)hidrazincarboxilato de ferc-butilo (39.1 g), platino al 5% sobre carbón (4.0 g) y tolueno (800 mi) en presión de hidrógeno (50 psi, 3.4 x 105 Pa) en un equipo Parr durante 16 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de una capa de agente filtrante CELITE. Se lavó la torta del filtro con metanol y diclorometano. Se concentró el filtrado a presión reducida dando 32.8 g de 2-(3-amino-2-cloro-5,6-dimetilpiridin-4-il)hidrazincarboxilato de /ere-butilo como un sólido color canela.

Parte C Se enfrió una mezcla de 2-(3-amino-2-cloro-5,6-dimetilpiridin-4- il)hidrazincarboxilato de ferc-butilo (24.75 g, 86.3 mmoles), trietilamina ( 18.0 mi, 129 mmoles) y diclorometano (500 mi) en un baño de hielo. Se añadió gola a gota cloruro de etoxiacetilo (1 1 .6 g, 94.9 mmoles). Se mantuvo la mezcla de reacción fría durante 1 hora y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. Se añadió más cloruro de etoxiacetilo (0.3 eq.) y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Se lavó la mezcla de reacción con agua (100 mi). Se filtró la capa orgánica y luego se concentró a presión reducida dando el intermedio amida. Se disolvió este material en etanol (175 mi) y agua (50 mi). Se añadió hidróxido de sodio (10.4 g, 256 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Se ajustó el pH de la mezcla de reacción a 1 con ácido clorhídrico y carbonato de sodio. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (300 mi) y luego se extrajo con diclorometano (3 x 100 mi). Se filtraron los extractos orgánicos reunidos y luego se concentraron a presión reducida dando 27.2 g de 4-cloro-2-(etoximetil)-6,7-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -ilcarbamato de rere-butilo como un sólido naranja.

Parte D Se añadió en una atmósfera de nitrógeno, ácido trifluoroacético (50 mi) durante un periodo de 5 minutos a una solución enfriada (baño helado) del material de la Parte C en diclorometano (200 mi). Se mantuvo fría la mezcla de reacción durante 1 hora y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida dando un aceite ámbar. Se repartió el aceite entre diclorometano (250 mi) y agua (250 mi). Se ajustó el pH de la capa acuosa a aproximadamente 12 con carbonato de sodio y luego se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 x 250 mi). Se concentraron los extractos orgánicos reunidos a presión reducida dando un aceite ámbar. Se trituró el aceite con acetato de etilo dando 5 g de 4-cloro-2-(etoximetil)-6,7-dimetil-1 H-imidazo[4 ,5-c]piridin- 1 -amina como cristales color canela. Se purificó el licor madre mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de metanol al 0-10% en diclorometano) dando 10.8 g de 4-cloro-2-(etoximetil)-6,7-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -amina como un aceite ámbar que solidificó lentamente.

Parte E Se calentó a reflujo durante 48 horas en una atmósfera de nitrógeno una mezcla de 4-cloro-2-(etoximetil)-6,7-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -amina (5.95 g , 23.4 mmoles), tetrahidrotiopiran-4-ona (5.43 g, 46.7 mmoles), acetonitrilo (60 mi) y ácido acético glacial (20 mi). Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida dando un aceite pardo. Se repartió el aceite entre diclorometano (100 mi) y carbonato de sodio al 10% (100 mi). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 x 100 mi). Se concentraron los extractos orgánicos reunidos a presión reducida dando un aceite pardo. Se purificó el aceite mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de metanol al 0-7% en diclorometano) dando 6.2 g de 4-cloro-2-(etoximetil)-6,7-dimetil-N-(tetrahidro-4H-tiopiran-4-iliden)-1 H- imidazo[4 ,5-c]piridin- 1 -amina como un sólido amarillo.

Parte F Se añadió durante un periodo de 5 minutos en una atmósfera de nitrógeno borohidruro de sodio (2.0 g, 52.7 mmoles) a una solución del material de la Parte E (17.6 mmoles) en metanol (120 mi). Después de 2 horas se interrumpió la reacción con cloruro de amonio saturado (40 mi) y luego se agitó durante 5 minutos. Se eliminó el metanol a presión reducida. Se reunió el resto acuoso con carbonato de sodio (5 g) y agua (100 mi) y se extrajo luego con diclorometano (3 x 100 mi). Se concentraron los extractos orgánicos reunidos a presión reducida dando un aceite ámbar. Se purificó el aceite mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de metanol al 0-6% en diclorometano) dando 4.96 g de 4-cloro-2-(etoximetil)-6,7-dimetil-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -amina como un sólido amarillo claro.

Parte G Se hizo fluir una mezcla de 4-cloro-2-(etoximetil)-6,7-dimetil-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -amina (0.5 g, 1 .41 mmoles), formato de amonio (0.9 g, 14.8 mol), etanol (50 mi) y metanol (25 mi) con nitrógeno. Se añadió paladio al 10% sobre carbón (0.5 g) y se calentó la mezcla de reacción hasta 80° C. Se enfrió la mezcla de reacción después de 3 horas hasta temperatura ambiente, se añadieron más formato de amonio (0.9 g) y paladio al 10% sobre carbón (0.5 g), y luego se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante unas 3 horas más. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se filtró a través de una capa de agente filtrante CELITE. Se concentró el filtrado a presión reducida dando un aceite claro. Se repartió el aceite entre hidróxido de sodio al 5% (100 mi) y diclorometano (100 mi). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 x 100 mi). Se secaron los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron luego a presión reducida dando 0.45 g de un aceite claro. Se purificó este material mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de metanol al 0-7% en diclorometano) dando un aceite claro (0.34 g). Se cristalizó el aceite y luego se recristalizó en acetato de etilo y luego se secó a alto vacío a 50° C durante 6 horas dando 0.1 6 g de 2-(etoximetil)-6,7-dimetil-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -amina como cristales blancos, p.f. 109 a 1 1 10 C. RMN H (300 MHz, DMSO-d6) d 8.57 (s, 1 H), 6.71 (d, J=1 .6 Hz, 1 H), 4.71 (s, 2H), 3.61 (c, J=7.0 Hz, 2H), 3.14 (m, 1 H), 2.61 (s, 3H), 2.61 -2.53 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 1 .84 (m, 2H), 1 .49 (m, 2H), 1 .15 (t, J=7.0 Hz, 3H); EM (ESI) m/z 321 (M + H)+; Análisis calculado para Ci6H24N4OS · 0.50 H20: C, 58.33; H, 7.65; N, 1 7.01 . Encontrado: C, 58.18; H, 7.63; N, 16.91 .

EJEMPLO 37 N-(1.1 -Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-2-(etoximetil)-6,7-dimetil-1 H- imidazof4,5-clpiridin-1 -amina Parte A Se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de nitrógeno una mezcla de 4-cloro-2-(etoximetil)-6,7-dimetil-N-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -amina (1 .00 g, 2.82 mol) y diclorometano (20 mi). Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (1 .78 g del 60%, 6.20 mmoles) y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. El análisis por HPLC indicó que la reacción era completa después de 1 hora. Se reinició la reacción usando 3.46 g del material de partida. Se reunieron las dos mezclas de reacción, se lavó con carbonato de sodio al 5% y luego se concentró a presión reducida dando 4.2 g de 4-cloro-N-(1 , 1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-2-(etoximetil)-6,7-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -amina bruta como un sólido naranja claro.

Parte B Se hizo fluir una mezcla de 4-cloro-N-(1 , 1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-2-(etoxidometil)-6,7-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]pindin-1 -amina (0.5 g, 1.28 mmoles), formato de amonio (0.85 g, 13.5 mol), etanol (40 mi) y metanol (20 mi) con nitrógeno. Se añadió paladio al 10% sobre carbón (0.5 g) y se calentó la mezcla de reacción a 80° C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se filtró a través de una capa de agente filtrante CELITE. Se concentró el filtrado a presión reducida dando un sólido blanco. Se repartió el sólido entre hidróxido de sodio al 5% (100 mi) y diclorometano (100 mi). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 x 100 mi). Se secaron los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron luego a presión reducida dando 0.40 g de un sólido blanco. Se purificó este material mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de metanol al 0-10% en diclorometano) dando un sólido blanco (0.34 g). Se recristalizó el aceite en acetato de etilo/metanol y luego se secó a alto vacío a 80° C durante 16 horas dando 0.23 g de N-(1 , 1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopíran-4-il)-2-(etoximetil)-6,7-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -amina como cristales blancos, p.f. 194 a 196° C. RMN H (300 MHz, DMSO-d6) d 8.59 (s, 1 H), 6.94 (d, J=1 .3 Hz, 1 H), 4.72 (s, 2H), 3.62 (c, J=7.0 Hz, 2H), 3.44 (m, 1 H), 3.21 - 2.95 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1 .96 - 1 .76 (m, 4H), 1 .16 (t, J=7.0 Hz, 3H); EM (ESI) m/z 353 (M + H)+; Análisis calculado para C 16H24N4O3S: C, 54.53; H, 6.86; N, 15.90. Encontrado: C , 54.54; H, 7.05; N, 15.90.

EJEMPLO 38 2-Etil-1 -(tetrahidro-2H-piran^4-il-metil)-1 H-imidazof4,5-c1quinolina Se añadieron secuencialmente ortopropionato de trietilo (0.938 mi, 4.66 mmoles) y clorhidrato de piridina (50 mg, 0.47 mmoles) a una solución de N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-3,4-diamina (1 .2 g, 4.66 mmoles) en tolueno (40 mi). Se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas y luego se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en diclorometano y luego se lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. Se disolvió el sólido resultante en acetonitrilo a reflujo. Se dejó enfriar la solución y luego se concentró a presión reducida. Se disolvió de nuevo la masa del residuo en acetonitrilo a reflujo (quedó una pequeña cantidad de sólido) y se dejó enfriar la mezcla. Se aisló un sólido por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó a vacio durante 2 horas dando 1 .05 g de 2-etil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)-1 H-imidazo[4 ,5-c]quinolina como cristales verdes pálidos, p.f. 169 a 170° C. EM (ESI) m/z 296.33 (M + H)+; Análisis calculado para C18H2iN30: C, 73.19; H, 7.17; N, 14.23. Encontrado: C, 72.99; H, 7.21 ; N, 14.39.

EJEMPLO 39 2-(Etoximetil)-1 -(tetrahidro-2H-piran^-ilmetil)-1 H-imidazof4,5-c1quinolina Se añadió gota a gota cloruro de etoxiacetilo (0.476 g, 3.89 mmoles) a una solución de N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-3,4-diamina (1 .0 g, 3.89 mmoles) en una mezcla de diclorometano (40 mi) y trietilamina (0.540 mi, 3.89 mmoles). Después de 30 minutos se eliminó el diclorometano a presión reducida. Se disolvió el intermedio amida bruta en etanol (40 mi). Se añadió trietilamina (2.6 mi) y se calentó a reflujo la mezcla de reacción. Después de 4 horas se añadió más trietilamina (1 mi) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante la noche. Se añadió más trietilamina (1 mi) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas más. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se eliminó el etanol a presión reducida. Se disolvió el residuo en diclorometano y luego se lavó con agua. Se concentró el extracto orgánico a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente lineal de CMA al 2- 5% en cloroformo) seguido del tratamiento con acetonitrilo a reflujo. Se aisló un sólido mediante filtración y luego se secó a vacío durante la noche dando 0.97 g de 2-(etoximetil)-1 - (tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)-1 H-¡m¡dazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanquecino, p.f. 123.5 a 125° C. EM (ESI) m/z 326.24 (M + H)+; Análisis calculado para C, 70.13; H, 7.12; N, 12.91 . Encontrado: C, 70.25; H, 7.25; N, 13.00.

EJEMPLO 40 2-Butil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazof4,5-c1quinolina Se preparó 2-butil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4 ,5-c]quinolina de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 38 usando ortovalerato de trimetilo en medio de ortopropionato de trietilo. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente lineal de CMA al 2-15% en cloroformo) seguido de cristalización en acetonitrilo dando 2-butil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanco, p.f. 135 a 136.5° C. EM (ESI) m/z 324.05 (M + H)+; análisis calculado para C20H25N3O: C, 74.27; H, 7.79; N, 12.99. Encontrado: C, 74.25; H, 7.91 ; N, 13.00.

EJEMPLO 41 Clorhidrato de 2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)-1 H- imidazo[4,5-c1quinolina Se preparó clorhidrato de 2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina de acuerdo con los procedimientos generales del ejemplo 39 usando cloruro de 3-metoxipropionilo en medio de cloruro de etoxiacetilo. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente lineal de CMA al 2-15% en cloroformo) seguido de tratamiento con acetonitrilo a reflujo. Se diluyó el aceite resultante con dietiléter y luego se reunió con una solución de cloruro de hidrógeno en dietiléter (1 .0 mi de 1 .0 M). Se aisló el sólido resultante mediante filtración, se lavó con dietiléter y se secó dando 0.550 g de clorhidrato de 2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanquecino, p.f. 217° C, descomposición. EM (ESI) m/z 326.19 (M + H)+; Análisis calculado para C19H23N302 · 1 .0 HCI: C, 63.06; H, 6.68; N, 1 1 .61 ; Cl 9.80. Encontrado: C, 62.84; H, 6.57; N, 1 .33; Cl, 9.55.

EJEMPLO 42 Diclorhidrato de 2-etil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetin-6,7,8,9-tetrahidro- 1 H-imidazo[4,5-clquinolina Se añadió una solución de 2-etil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)- 1 H-imidazo[4 ,5-c]quinolina (0.400 g, 1 .36 mmoles) en ácido trifluoroacético a un recipiente Parr que contiene óxido de platino IV (0.300 g, 1 .25 mmoles) humedecido con ácido trifluoroacético. Se dispuso el recipiente en presión de hidrógeno durante el fin de semana. Se filtró la mezcla de reacción a través de una capa de agente filtrante CELITE. Se lavó la torta del filtro con metanol al 10% en diclorometano. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se basificó el residuo con carbonato de sodio acuoso saturado y una pequeña cantidad de hidróxido de sodio al 50% y luego se extrajo con diclorometano (2 x 50 mi). Se lavaron secuencialmente los extractos orgánicos reunidos con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de metanol al 5-25% en cloroformo) y luego se disolvió en diclorometano. Se evaporó la solución y el residuo se disolvió en dietiléter (5 mi) y se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en dietiléter (3.0 mi de 1 .0 M). Se aisló el precipitado resultante mediante filtración. Se reunió el sólido con acetonitrilo y se calentó a reflujo. Se dejó enfriar la mezcla con agitación. Se aisló un sólido mediante filtración, se lavó con acetonitrilo y luego se secó a vacio dando 0.224 g de diclorhidrato de 2-etil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-6,7,8,9-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-cjquinolina como un polvo blanco, p.f. 251 a 252.5° C. EM (ESI) m/z 300.21 (M + H)+; Análisis calculado para C18H25N30 2.0 HCI ¦ 1 .0 H20: C, 55.39; H, 7.49; N, 10.77; Cl, 18.17. Encontrado: C, 55.42; H, 7.87; N, 10.73; Cl, 18.26.

EJEMPLO 43 N-r2-(2-Metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazor4,5- c]quinolin-7-il]-2-metilpropanamida Se añadió dioxano (1 .3 mi) a una mezcla de 7-bromo-2-(2- metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (0.500 g, 1 .23 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (32 mg, 0.031 mmoles), carbonato de cesio (0.560 g, 1 .72 mmoles), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (54 mg, 0.093 mmoles) e isobutiramida (0.127 g, 1 .47 mmoles) en un vial equipado con una barra agitadora. Se hizo fluir el vial con nitrógeno, se selló con un tapón revestido de TEFLON y luego se calentó a 80° C durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo que contiene una cantidad traza de metanol y luego se purificó mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente lineal de CMA al 2-15% en cloroformo). Se disolvió el residuo espumoso resultante (0.476 g) en acetonitrilo y luego se dejó reposar durante la noche. Se aisló un sólido mediante filtración, se lavó con acetonitrilo, y se secó dando 0.129 g de N-[2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)- H-imidazo[4,5-c]quinol¡n-7-il]-2-metilpropanamida como un sólido blanco, p.f. 203 a 204.5° C. EM (ESI) m/z 41 1 .28 (M + H)+; Análisis calculado para C23H3oN403: C, 67.29; H, 7.37 , N, 13.65 Encontrado: C, 67.28; H, 7.45, N, 13.57.

EJEMPLO 44 (5-r2-(2-Metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmeti))-1 H-imidazor4,5- cTquinolin-7-il1piridin-3-il)metanol Se añadieron 1 ,2-dimetoxietano (5 mi) y agua (2.5 mi) a una mezcla de 7-bromo-2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H- ¡midazo[4,5-c]quinolina (0.500 g, 1 .24 mmoles), ácido 5-(/erc-butildimetilsilaniloximetil)piridin-3-borónico (0.398 g, 1 .49 mmoles), y carbonato de potasio (0.598 g, 4.34 mmoles) y se rocía la suspensión resultante con nitrógeno. Se añadió diclorobis(trifenilfosfin)paladio (II) (0.043 g, 0.062 mmoles). Se roció la mezcla con nitrógeno y luego se calentó a reflujo durante 1 hora. Se purificó la capa orgánica mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente lineal de CMA al 2-10% en cloroformo). Se disolvió el sólido resultante en una mezcla de THF (10 mi) y agua (5 mi). Se añadió ácido acético (5 mi) y se agitó la mezcla durante la noche. Se basificó la reacción con carbonato de sodio acuoso 2 M y se eliminó el THF a presión reducida. Se aisló un sólido mediante filtración, se lavó con agua, y se secó dando 0.386 g de 5-[2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]piridin-3-il}metanol como un polvo blanco, p.f. 218 a 220° C. EM (ESI) m/z 433.20 (M + H)+; Análisis calculado para C25H28N403 1 .0 H20: C, 66.65; H, 6.71 ; N, 12.43. Encontrado: C, 66.51 ; H, 6.39; N, 12.34.

EJEMPLO 45 2-(2-Metoxietil)-7-piridin-3-il-1 -(tetrahidro-2H-piran^4-ilmetil)-1 H- imidazof4,5-clquinolina Se añadieron 1 ,2-dimetoxietano (5 mi) y agua (2.5 mi) a una mezcla de 7-bromo-2-(2-meloxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (0.500 g, 1 .24 mmoles), ácido piridin-3-ilborónico (0.183 g, 1 .49 mmoles), y carbonato de potasio (0.598 g, 4.34 mmoles) y se rocía la suspensión resultante con nitrógeno. Se añadió diclorobis(triíenilfosfin)paladio (II) (0.043 g, 0.062 mmoles). Se roció la mezcla con nitrógeno y luego se calentó a reflujo durante 1 hora. Se purificó la capa orgánica mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente lineal de CMA al 2-15% en cloroformo). Se disolvió el aceite resultante en diclorometano y luego se eliminó el disolvente a presión reducida. Se repitió este procedimiento usando acetonitrilo dando 0.474 g de un aceite amarillo pálido. Se trituró el aceite con dietiléter y luego se dejó reposar durante la noche. Se aisló un sólido mediante filtración, se lavó con dietiléter, y se secó dando 0.345 g de 2-(2-metoxietil)-7-pirídin-3-il-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1 H-imidazo[4 ,5-c]quinolina como un sólido blanco, p.f. 150 a 151 ° C.

EM (ESI) m/z 403.25 (M + H)+; Análisis calculado para C24H26N402: C, 71.62; H, 6.51 ; N , 13.92. Encontrado: C, 71 .90; H, 6.85; N, 14.09.

COMPUESTO 1 7-Benciloxi-2-etil-1-(tetrahidro-piran^-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-clquinolina Parte A Se añadió hidróxido de amonio (1 I) a una solución de tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (20 mi, 150 mmoles) en metanol (500 mi) y se agitó la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió más hidróxido de amonio (500 mi), y se agitó la reacción durante cuatro días más. Se eliminó el metanol a presión reducida. Se añadió cloruro de sodio sólido a la capa acuosa, que se extrajo con cloroformo (3 x 150 mi). Se secaron los extractos reunidos sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 1 1 .4 g de tetrah¡dro-2H-piran-4-carboxamida como un sólido blanco.

Parte B Se enfrió una solución de tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (1 1 .4 g, 88.3 mmoles) en THF (441 mi) a 0o C. Se añadió hidruro de litio y aluminio (10.0 g, 265 mmoles) en seis porciones durante un periodo de diez minutos. Se purgó el matraz de reacción con nitrógeno entre las adiciones. Cuando la mezcla de reacción ya no burbujeaba, se calentó esta a reflujo durante seis horas Se enfrió luego la reacción hasta 0o C, y se añadió acetato de etilo gota a gota hasta que cesó el burbujeo. Se añadió luego gota a gota metanol hasta que cesó el burbujeo. Se añadieron secuencialmente agua (10 mi), hidróxido de sodio acuoso al 15% (10 mi), y agua (30 mi). Se decantó la fracción orgánica y se lavó el sólido gris resultante con cloroformo. Se secaron las fracciones orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a presión reducida dando tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilamina.

Parte C Se suspendió 7-(beciloxi)-3-nitroquinolin-4-ol (12.3 g, 41 .6 mmoles) en DMF (83 mi). Se añadió oxicloruro de fósforo (4.2 mi, 45 mmoles) de una vez y se calentó la mezcla a 100° C durante 5 minutos. Se dejó enfriar la solución hasta 40° C y luego se vertió en agua helada (volumen total 400 mi) resultando un precipitado color canela. Se filtro el precipitado y se lavó con agua. Después del secado se disolvió el sólido en diclorometano y se separó el agua residual. Se secó la fracción orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y sulfato de magnesio anhidro (aproximadamente una mezcla 50/50). Se filtró la fracción orgánica en un matraz de reacción (el volumen total de la fracción orgánica con 7-(benciloxi)-3-cloro-4-nitroquinolina es aproximadamente 425 mi). Se enfrió el matraz hasta 8o C y se añadió trietilamina ( 1 1 .6 mi, 83.0 mmoles). Se añadió gota a gota (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamina (6.0 g, 52 mmoles) en diclorometano (50 mi) a la mezcla. Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la reacción durante 16 horas. Se añadió agua (200 mi) seguida de agitación durante 30 minutos. Se separaron las capas y se lavó secuencialmente la fracción orgánica con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. La recristalización en metanol dio 14.1 g de 7-(benciloxi)-3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-4-amina como un polvo amarillo.

Parte D Se añadieron 7-(benciloxi)-3-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-4-amina (14.1 g, 35.6 mmoles) y platino al 5% sobre carbón (2.0 g) a un recipiente Parr. Se cubrieron los sólidos con acetonitrilo (200 mi) y se dispuso en un hidrogenerador. Se desgasificó el recipiente tres veces, se cargó con hidrógeno a 50 psi (3.4 x 105 Pa) y se dejó agitar durante 3 horas, completando el hidrógeno según necesidad. Después de 6 horas se eliminó el catalizador mediante filtración a través de un agente filtrante CELITE. Se lavó el CELITE con acetonitrilo hasta que el filtrado se volvió claro (aprox. 300 mi). Se evaporó el disolvente hasta 1/? del volumen a presión reducida y se enfrió hasta 8o C. Se añadió cloruro de propionilo (3.1 5 mi, 35.6 mmoles) gota a gota a la solución durante 3 minutos. Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la reacción durante 16 horas. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con acetonitrilo. El secado a vacio durante 1 hora dio 14.2 g de diclorhidrato de N-{7-(benciloxi)-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]quinolin-3-il}propanamida como un sólido color canela.

Parte E Se suspendió diclorhidrato de N-{7-(benciloxi)-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]quinolin-3-il}propanamida ( 14.2 g, 31 .1 mmoles) en etanol ( 1 50 mi) y se diluyó con agua (50 mi). Se añadió carbonato de potasio ( 12.3 g , 89 mmoles) en agua ( 1 5 mi) y se agitó la reacción hasta disolución (aprox. 30 minutos). Se calentó luego la reacción hasta 60° C durante 16 horas. Se evaporó el etanol a presión reducida y se extrajo el agua restante con diclorometano. Se lavó secuencialmente la fracción orgánica con agua, seguido de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró dando un aceite viscoso pardo. Se cristalizó el aceite en acetonitrilo (aproximadamente 200 mi) dando 8.4 g de 7-(benciloxi)-2-etil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanco, p.f. 143 a 145° C. Análisis calculado para C25H27N3O2: C, 74.79; H, 6.78; N , 1 0.47. Encontrado: C , 74.58; H, 7.05; N, 1 0.50.

COMPUESTO 2 2-Etil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazor4,5-c]quinolin-7-ol Se añadieron 7-(benciloxi)-2-etil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (8.3 g, 20.7 mmoles) en un recipiente Parr que contiene paladio al 10% sobre carbón (1 .5 g) humedecido con acetonitrilo. Se añadió metanol (160 mi) y se dispuso el recipiente en el hidrogenador. Se desgasificó el recipiente tres veces y se cargó con hidrógeno a 50 psi (3.4 x 105 Pa). Se dejó agitar el recipiente durante 16 horas, completando el hidrógeno según necesidad. Se eliminó el catalizador mediante filtración a través de un papel filtrante de fibra de vidrio. Se lavó el catalizador con cloroformo/metanol 3: 1 . Se reunieron los filtrados y se concentraron a presión reducida dando 6.1 g de un sólido gris. Se purificó una pequeña cantidad de este material mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente lineal de CMA al 2-25% en cloroformo). Se suspendió el residuo con metanol. Se calentó la mezcla a reflujo y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente durante la noche. Se aisló un sólido mediante filtración, se lavó con metanol y se secó dando 1 10 mg de 2-etil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-ol como un sólido blanco, p.f. 318° C, descomposición.

EM (ESI) m/z 312.07 (M + H)+; Análisis calculado para C18H2i N302: C, 69.43; H, 6.80; N, 1 3.49. Encontrado: C, 69.42 ; H, 6.89; N , 1 3.45.

EJEMPLO 46 2-Etil-7-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H- imidazo[4,5-c]quinolina Se reunieron 2-etil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4 ,5-c]quinolin-7-ol (0.800 g , 2.57 mmoles), cloruro de tetrahidrofurfurilo (0.293 ml, 2.70 mmoles), carbonato de cesio ( 1 .67 g, 5.14 mmoles) y DMF (20 ml) y se calentó luego hasta 65° C. Después de 3 horas el análisis por CL/EM no mostró producto. Se añadió un equivalente más del cloruro de ácido y se calentó la mezcla de reacción a 00° C durante la noche. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (80 ml), y luego se extrajo secuencialmente con acetato de etilo, dietiléter, y diclorometano. Se reunieron los extractos de acetato de etilo y dietiléter y se lavaron luego con agua (2 x 50 ml). Se lavó el extracto de diclorometano con agua (3 x 50 ml). Se reunieron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y luego se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo dos veces mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente lineal de CMA al 2-20% en cloroformo y luego se eluyó gel de sílice con un gradiente lineal de CMA al 1 -20% en cloroformo). Se disolvió el residuo en una pequeña cantidad de acetato de etilo a reflujo. Se diluyó la solución con hexanos hasta que empezó a enturbiarse y luego se dejó reposar. Se aisló un sólido mediante filtración y se secó dando 0.214 g de 2-etil-7-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1 H-imidazo[4 ,5-c]quinolina como un sólido blanco, p.f. 146 a 147.5° C . EM (ESI) m/z 396.07 (M + H)+; Análisis calculado para C23H29N3O3: C , 69.85; H , 7.39; N , 1 0.62. Encontrado. C, 69.75; H, 7.43; N, 10.50 EJEMPLO 47 2-Etoximetil-7-(morfolin-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H- imidazo[4,5-c1quinolina Se añadió en una atmósfera de nitrógeno, tolueno (2.50 mi) a un vial que contiene 7-bromo-2-etoximetil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1 H- imidazo[4,5-c]quinolina (0.50 g, 1.24 mmoles), morfolina (0.11 mi, 1.49 mmoles), tris(d¡bencilidenacetona)dipaladio (39 mg, 0.037 mmoles), (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo (46 mg, 0.074 mmoles), y /erc-butóxido de sodio (0.17 g, 1.74 mmoles). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla. Se selló el vial con un tapón revestido de TEFLON y se calentó luego a 80° C durante 15 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo (2 mi) y luego se filtró a través de un tapón de algodón. Se concentró el filtrado a presión reducida dando un sólido naranja. Se purificó el sólido mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 1-15% en cloroformo) dando un sólido amarillo. Se recristalizo este material en acetato de n-propilo dando 150 mg de 2-etoximetil-7-(morfolin-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como cristales blancos, p.f.197 a 199° C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 9.04 (s, 1H), 8.22 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.56 (d, J=7.4 Hz, 2H), 3.82 - 3.80 (m, 6H), 3.58 (c, J=7.0 Hz, 2H), 3.31 - 3.29 (m, 4H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.16 (t, 7.0 Hz, 3H); RMN 13C (125 MHz, DMSO-d6) d 151.1, 150.2, 146.6, 145.1, 135.1, 134.4, 122.0, 117.9, 112.5, 111.0, 67.0, 66.5, 65.8, 64.7, 50.7, 48.5, 35.9, 30.1, 15.3; EM (APCI) m/z 411.10 (M + H)+; Análisis calculado para C23H30N4O3: C, 67.29; H, 7.37; N, 13.65. Encontrado: C, 67.18; H, 7.70; N, 14.00.

EJEMPLO 48 1 -[2-Etoximetil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazof4,5-c]quinolin- 7-il]pirrolidin-2-ona Se añadió en una atmósfera de nitrógeno, tolueno (2.50 mi) a un vial que contiene 7-bromo-2-etoximetil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4 ,5-c]quinolina (0.50 g, 1 .24 mmoles), 2-pirrolidinona (0.13 mi, 1.49 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (39 mg, 0.037 mmoles), (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo (46 mg, 0.074 mmoles), y rerc-butóxido de sodio (0.17 g, 1 .74 mmoles). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla. Se cubrió el vial con un tapón revestido de TEFLON y se calentó luego a 80° C durante 15 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo (2 mi) y luego se filtró a través de un tapón de algodón. Se concentró el filtrado a presión reducida dando un sólido verde. Se purificó el sólido mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 1 -15% en cloroformo) dando un sólido amarillo. Se recristalizó este material en acetato de n-propilo/heptano dando 0.1 14 g de 1 -[2-etoximetil-1 -(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetii)- 1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]pirrolidin-2-ona como cristales blancos, p.f. 145 a 147° C; RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.16 (s, 1 H), 8.39 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J=9.2, 9.3 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2H), 4.61 (d, J=7.4 Hz, 2H), 4.02 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.59 (c, J=7.0 Hz, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.59 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.29 - 2.09 (m, 3H), 1 .56 -1.35 (m, 4H), 1 .17 (t, 7.0 Hz, 3H); RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) d 174.7, 151 .8, 145.7, 145.2, 138.8, 135.9, 134.0, 121 .8, 1 19.8, 1 18.8, 1 14.2, 67.0, 65.9, 64.7, 48.5, 36.0, 32.8, 30.1 , 17.8, 15.3; EM (APCI) m/z 409.08 (M + H)+; Análisis calculado para C23H28N4O3: C, 67.63; H, 6.91 ; N, 13.72. Encontrado: C, 67.45; H, 7.10; N, 13.46.

EJEMPLO 49 N-(Ciclopropilmetil)-2-(etoximetil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H- imidazo[4,5-c1quinolin-7 -amina Se añadió en una atmósfera de nitrógeno, tolueno (2.50 ml) a un vial que contiene 7-bromo-2-etoximetil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4 ,5-c]quinolina (0.50 g, 1 .24 mmoles), ciclopropilmetilamina (0.13 ml, 1.49 mmoles), tris(dibenc¡l¡denacetona)dipalad¡o (39 mg, 0.037 mmoles), (±)-2,2'-b¡s(d¡fen¡líosfino)-1 ,1'-binaftilo (46 mg, 0.074 mmoles), y ferc-butóxido de sodio (0.17 g, 1.74 mmoles). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla. Se cubrió el vial con un tapón revestido de TEFLON y se calentó luego a 80° C durante 15 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo (2 mi) y luego se filtró a través de un tapón de algodón. Se concentró el filtrado a presión reducida dando un sólido naranja. Se purificó el sólido mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 1-15% en cloroformo) dando un sólido amarillo. Se recrislalizó este material en acetonitrilo dando 0.26 g de N-(ciclopropilmetil)-2-(etoximetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-amina como cristales amarillos, p.f. 161 a 163° C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 8.92 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.22 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.50 (d, J=7.4 Hz, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.56 (c, J=7.0 Hz, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 3.03 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.53 -1.33 (m, 4H), 1.18 - 1.08 (m, 4H), 0.55 - 0.49 (m, 2H), 0.30- 0.25 (m, 2H); RMN 3C (75 MHz, DMSO-d6) d 150.4, 148.5, 147.4, 144.5 134.8, 134.2, 121.7, 117.6, 108.8, 106.8, 67.0, 65.7, 64.7, 50.6, 47.7, 35.9, 30.1, 15.3, 10.8, 4.0; EM (APCI) m/z 395.09 (M + H)+; Análisis calculado para C23H30N4O2: C, 70.02; H, 7.66; N, 14.20. Encontrado: C, 68.81; H, 7.56; N, 14.17.

COMPUESTO 3 8-(Benciloxi)-2-(etoximetil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)- H- imidazo[4,5-clquinolina Se preparó 8-(benciloxi)-2-(etoximetil)- 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetit)- 1 H-imidazo[4 ,5-c]quinolina de acuerdo con los procedimientos generales del ejemplo 1 3 usando 4-benciloxianilina en medio de 2-benciloxianilina en la Parte A. Se purificó el producto bruto mediante recristalización en heptano/acetato de etilo dando 8-(benciloxi)-2-(etoximetil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4 ,5-c]quinolina como un sólido blanquecino, p.f. 105 a 108° C. Análisis calculado para C , 72.37; H, 6.77; N , 9.74. Encontrado: C, 72.50; H, 6.60; N , 9 70 COMPUESTO 4 7-(Benciloxi)-2-(etoximetil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H- imidazo[4,5-c1quinolina Se preparó 7-(benciloxi-2-(etoximetil)- 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1 H-imidazo[4 ,5-c]quinolina de acuerdo con los procedimientos generales del ejemplo 13 usando 3-benciloxianilina en medio de 2-benciloxianilina en la Parte A. Se purificó el producto bruto mediante recristalización en heptano/acetato de etilo dando 7-(benciloxi-2-(etoximetil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanquecino, p.f. 1 36 a 139° C. Análisis calculado para C26H29N303: C, 72.37; H, 6.77; N, 9.74. Encontrado: C, 72.27; H, 7.05; N, 9.7.

EJEMPLO 50 8-(Benciloxi)-2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H- imidazo[4,5-clquinolina Se preparó 8-(benciloxi)-2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmet¡l)- H-im¡dazo[4,5-c]quinolina de acuerdo con los procedimientos generales del ejemplo 13 usando 4-benciloxianilina en medio de 2-benciloxianilina en la Parte A y cloruro 3-metoxipropionilo en medio de cloruro de etoxiacetilo en la Parte G. Se purificó el producto bruto mediante recristalización en heptano/acetato de etilo dando 8-(benciloxi)-2-(2-metoxiet¡l)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido beige, p.f. 33 a 136° C. Análisis calculado para C26H29N3O3: C, 72.37; H, 6.77; N, 9.74. Encontrado: C, 72.05; H, 6.99; N, 9.60.

EJEMPLO 51 7-(Benciloxi)-2-(2-metox»etil)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmetil)-1 H- imidazo[4,5-c1qu¡nolina Se preparó 7-(benciloxi)-2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina de acuerdo con los procedimientos generales del ejemplo 13 usando 3-benciloxianilina en medio de 2-benciloxianilina en la Parte A y cloruro 3-metoxipropionilo en medio de cloruro de etoxiacetilo en la Parte G. Se purificó el producto bruto mediante recristalización en heptano/acetato de etilo dando 7-(benciloxi)-2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido naranja claro, p f. 1 19 a 122° C. Análisis calculado para C, 72.37; H, 6.77; N, 9.74. Encontrado: C, 72.26; H, 7.06; N, 9.80.

EJEMPLO 52 7-Bromo-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazof4,5-c1quinolin-2- amina Parte A Se añadió trietilamina (43 mi , 0.31 mol) de una vez en una suspensión enfriada (baño helado) de 7-bromo-4-cloro-3-nitroquinolina (60 g , (0.21 mol) en DMF (200 mi) dando una solución . Se añadió gota a gota una solución de 1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilamina (36 g , 0.31 mol) en DMF (50 mi). Se agitó la mezcla de reacción a temperatu ra ambiente durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción en un baño helado, luego se interrumpió con agua ( 1 50 mi) y luego se agitó durante 30 minutos. Se aisló un sólido mediante filtración, se lavó secuencialmente con agua y dietiléter, y luego se secó a 65° C en una estufa a vacio dando 36.2 g de (7-bromo-3-nitroquinolin-4-il)(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amina como un sólido amarillo.

Parte B Se cargó secuencialmente un recipiente Parr con el material de la Parte A, acetonitrilo ( 1 I) y platino sobre ca rbón (3.7 g). Se dispuso el recipiente en presión de hidrógeno hasta que el análisis por CL/EM indicó que la reacción estaba completa. Se añadió sulfato de magnesio a la mezcla de reacción y luego se filtró a través de una capa de filtro CELITE. Se concentró el filtrado a presión reducida dando 35 g de 7-bromo-N4-(terahidro-2H-piran-4-¡lmetil)quinolin-3,4-diamina bruta como un aceite ámbar.

Parte C Se calentó una mezcla de 7-bromo-N4-(terahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinolin-3,4-diamina (3 g, 9 mmoles), bromuro de cianógeno (1 .4 g, 13 mmoles) y etanol (100 mi) a reflujo durante la noche. El análisis por CL/EM indicó que la reacción estaba incompleta. Se añadieron dos equivalentes más de bromuro de cianógeno. Se continuó con el calentamiento hasta que el análisis por CL/EM indicó que la reacción estaba completa en aproximadamente el 80%. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida dando un aceite pardo espeso. Se disolvió el aceite en diclorometano y se lavó con agua. Se formó un precipitado en la capa acuosa y se aisló mediante filtración. Se transformó este material en la base libre con agitación con hidróxido de sodio 2 N (200 mi) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se purificó la base libre mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con metanol al 6.7% en diclorometano que contiene hidróxido de amonio al 0.4%), se lavó con dietiléter y se secó dando 300 mg de 7-bromo-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-amina como un sólido pardo rojizo, p.f. > 275° C. Análisis calculado para C16H17BrN40 · 0.20 HBr: C, 50.95; H, .54; N, 14.85. Encontrado: C, 50.58; H, 4.38; N, 14.66.

EJEMPLOS 53 A 92 Se añadió una solución de 8-bromo-2-etoximetil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (20 mg, 0.10 mmoles) en cloroformo:metanol 7:3 en volumen:volumen (v:v) (2 mi) a un tubo de ensayo y se eliminó el disolvente mediante centrifugación a vacio. Se añadieron secuencialmente el ácido borónico (0.1 1 mmoles) indicado en el cuadro siguiente y n-propanol (1.6 mi). Se purgó el tubo de ensayo con nitrógeno y se añadieron secuencialmente acetato de paladio (II) (150 µ? de una solución de 4 mg/ml en tolueno, 0.0026 mmoles), solución de carbonato de sodio acuosa 2 M (600 µ?), agua desionizada (1 13 µ?) y una solución de trifenilfosfina al 0.15% en moles en n-propanol (53 µ?, 0.0078 mmoles). Se purgó el tubo de ensayo con nitrógeno, se cubrió, y luego se calentó a 80° C durante la noche en un baño de arena. Para el ejemplo 92 se añadieron ácido acético glacial (500 µ?), tetrahidrofurano (500 µ?), y agua desionizada (500 µ?) al tubo de ensayo. Se calentó la reacción durante 2 horas a 60° C. Se pasaron los contenidos de cada tubo de ensayo a través de un cartucho de extracciones Oasis Sample de Waters MCX (6 centímetros cúbicos) de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se añadió ácido clorhídrico 83 mi de 1 N) para ajustar cada ejemplo a pH < 5, y se pasó la solución resultante a través del cariucho usando opcionalmente ligera presión de nitrógeno. Se lavó el cartucho con metanol (5 mi) usando opcionalmente ligera presión de nitrógeno y se transfirió a un tubo de ensayo limpio. Se pasó luego una solución de amoniaco al 1 % en metanol (2 x 5 mi) a través del cartucho usando opcionalmente ligera presión de nitrógeno, y se recogió el eluyente y se concentró mediante centrifugación a vacio. Se purificaron los compuestos mediante cromatografía líquida de alta resolución usando un sistema de purificación automatizado FractionLynx de Waters. Se analizaron las fracciones usando un LC/TOF-MS de Waters, y se evaporaron las fracciones apropiadas por centrifuga dando la sal trifluoroacetato del compuesto deseado. Se llevó a cabo la cromatografía líquida preparativa de fase inversa con elución de gradiente no lineal de 5-95% de B donde A es ácido trifluoroacético/agua al 0.05% y B es ácido trifluoroacético/acetonitrilo al 0.05%. Se recogieron las fracciones mediante valoración selectiva de masa. El cuadro siguiente muestra el reactivo usado para cada ejemplo, la estructura del compuesto resultante y la masa exacta observada para la sal trifluoroacetato aislada. Ácido 3-hidroxifenilborónico 418.2174 HO Ácido 2-fluorofenilborónico 420.2082 Ácido 3-fluorofenilborónico 420.2075 Ácido 4-fluorofenilborónico 420.2081 Ácido 2-fluoropiridin-5-borónico 421 .2043 Ácido 3-cianofenilborónico 427.21 16 Ácido 4-cianofenilborónico 427.21 53 lil N Acido (2- hidroximetilfenil)borónico deshidratado HO ' ¦ 1 432.2285 EJEMPLO 93-128 Parte A Se preparó 8-bromo-2-(2-metoxietil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina de acuerdo con los procedimientos generales del ejemplo 6 usando cloruro de 3-metoxipropionilo en medio de cloruro de etoxiacetilo en la Parte D. Se trituró el producto bruto con dietiléter, se aisló mediante filtración y se secó dando 8-bromo-2-(2-metoxietil)- 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)- H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanco.

Parte B Se prepararon los compuestos del cuadro siguiente y se purificaron de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos 53 a 92 , excepto porque las reacciones se calentaron durante 4 horas en lugar de durante la noche y se usó 8-bromo-3-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1 H-imidazo[4 ,5-c]quinolina en medio de 8-bromo-2-etoximet¡M -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina. El cuadro siguiente muestra el reactivo usado para cada ejemplo, la estructura del compuesto resultante y la masa exacta observada para la sal trifluoroacetato aislada.

EJEMPLOS 129 - 157 Parte A Se preparó 7-bromo-2-etoximetil- 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1 H-imidazo[4 ,5-c]quinolina de acuerdo con los procedimientos generales del ejemplo 6 usando 7-bromo-4-cloro-3-nitroquinolina en medio de 6-bromo-4-cloro-3-nitroquinolina en la Parte B. Se trituró el producto bruto con dietiléter y luego se recristalizó dos veces en acetonitrilo dando el producto como un sólido cristalino blanco.

Parte B Se prepararon los compuestos del cuadro siguiente y se purificaron de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos 53 a 92 , excepto porque las reacciones se calentaron durante 4 horas en lugar de durante la noche y se usó 7-bromo-2-etoximetil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1 H-imidazo[4 ,5-c]quinolina en medio de 8-bromo-2-etoximetil- 1 - (tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmet¡l)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina. Se preparó el ejemplo 156 de acuerdo con el procedimiento usado para el ejemplo 92, excepto en que se calentó durante 4 horas en lugar de 2 horas. El cuadro siguiente muestra el reactivo usado para cada ejemplo, la estructura del compuesto resultante y la masa exacta observada para la sal trifluoroacetato aislada. 153 Ácido 4- 501.2846 (ísobutilaminocarbonil)fenilborón ico . NI ) I I ? Acido 3-(morfolin-4- 154 carbonil)fenilborónico rr 515.2653 155 Ácido 4-(morfolin-4- 515.2626 carbonil)fenilborónico Acido 5-(/erc- 156 butildimetilsilaniloximetil)piridin- 433.2259 3-borónico N 157 Clorhidrato del éster de pincacol ! i 431 .2473 y ácido (4- aminometilfenil)borónico NH, EJEMPLOS 158 - 204 Parte A Se preparó 7^romo-2-etoximetil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1 H-imidazo[4,5-c][ ,5]naftiridina de acuerdo con los procedimientos generales del ejemplo 6 usando 7-bromo-4-hidroxi-3-nitro[1 ,5]naftiridina en medio de 6- bromo-4-hidroxi-3-nitroquinolina en la Parte A. Se trituró el producto bruto con dietiléter, se aisló mediante filtración, se lavó con dietiléter y se secó dando el producto como un sólido blanco.

Parte B Se prepararon los compuestos del cuadro siguiente y se purificaron de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos 53 a 92, excepto porque las reacciones se calentaron durante 4 horas en lugar de durante la noche y se usó 7-bromo-2-etoximetil- 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftiridina en medio de 8-bromo-2-etoximetil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolma. Se preparó el ejemplo 204 de acuerdo con el procedimiento usado para el ejemplo 92, excepto en que la reacción se calentó durante 4 horas en lugar de 2 horas. El cuadro siguiente muestra el reactivo usado para cada ejemplo, la estructura del compuesto resultante y la masa exacta observada para la sal trifluoroacetato aislada.

EJEMPLOS 205 - 240 Parte A Se preparó 7-bromo-2-(2-metoxietil-1 -(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftiridina de acuerdo con los procedimientos generales del ejemplo 6 usando 7-bromo-4-hidrox¡-3-nitro[1 ,5]naftiridina en medio de 6-bromo-4-hidroxi-3-nitroquinolina en la Parte A y cloruro de 3-metoxipropionilo en medio de cloruro de etoxiacetilo en la Parte D. Se trituró el producto bruto con MTBE, se aisló mediante filtración, se lavó con MTBE y se secó dando el producto como un sólido beige.

Parte B Se prepararon los compuestos del cuadro siguiente y se purificaron de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos 53 a 92, excepto porque las reacciones se calentaron durante 4 horas en lugar de durante la noche y se usó 7-bromo-2-(2-metoxietil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftiridina en medio de 8-bromo-2-etoximetil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina. El cuadro siguiente muestra el reactivo usado para cada ejemplo, la estructura del compuesto resultante y la masa exacta observada para la sal trifluoroacetato aislada.

EJEMPLOS 241 - 277 Parte A Se añadió una solución de cloruro de 3-metoxipropionilo (4.37 g, 35.7 mmoles) en diclorometano (25 mi) a una solución 7-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)quinilin-3,4-diamina (32.5 mmoles) en diclorometano (350 mi). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos y luego se concentró a presión reducida. Se suspendió el intermedio amida resultante en etanol (300 mi). Se añadió una solución de carbonato de potasio (6.73 g, 49 mmoles) en agua (100 mi), resultando la disolución completa. Se calentó la solución a reflujo durante la noche y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se eliminó el etanol a presión reducida y se extrajo la suspensión acuosa resultante con diclorometano (2 x 350 mi). Se lavaron secuencialmente los extractos reunidos con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida dando un sólido rojo-violeta. Se purificó este material mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 1 -10% en cloroformo) seguido de recristalización en acetonitrilo dando 6.5 g de 7-bromo-2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)- 1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido cristalino color canela.

Parte B Se prepararon los compuestos del cuadro siguiente y se purificaron de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos 53 a 92 , excepto porque las reacciones se calentaron durante 4 horas en lugar de durante la noche y se usó 7-bromo-2-(2-metoxietil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmeti))- 1 H-imidazo[4,5-c]quinolina en medio de 8-bromo-2-etoximetil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)- H-imidazo[4,5-c]quinolina. El cuadro siguiente muestra el reactivo usado para cada ejemplo, la estructura del compuesto resultante y la masa exacta observada para la sal trifluoroacetato aislada.

EJEMPLOS 278 - 285 Se añadió una solución de 7-bromo-1 -(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-amia (1 8 mg, 0.10 mmoles) en cloroformo:metanol 7:3 en volumen:volumen (v:v) (2 ml) a un tubo de ensayo y se eliminó el disolvente mediante centrifugación a vacío. Se añadieron secuencialmente el ácido borónico (0.1 1 mmoles) indicado en el cuadro siguiente y n-propanol (1.6 mi). Se purgó el tubo de ensayo con nitrógeno. Se añadieron secuencialmente acetato de paladio (II) (150 µ? de una solución de 4 mg/ml en tolueno, 0.0026 mmoles), solución de carbonato de sodio acuosa 2 M (600 pl), agua desionizada (63 µ?) y una solución de trifenilfosfina al 0.15% en moles en n-propanol (53 µ?, 0.0078 mmoles). Se purgó el tubo de ensayo con nitrógeno, se cubrió, y luego se calentó a 80° C durante la noche en un baño de arena. Se añadió acetato de paladio (II) (150 µ? de una solución de 4 mg/ml en tolueno, 0.0026 mmoles), y luego se calentaron los tubos durante 4 horas más. Para el ejemplo 285 se añadieron ácido acético glacial (500 µ?), ácido trifluoroacético (500 µ?) y agua desionizada (500 µ?) al tubo de ensayo. Se calentó la reacción durante 4 horas a 60° C. Se purificaron las mezclas de reacción de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos 53 a 92. El cuadro siguiente muestra el reactivo usado para cada ejemplo, la estructura del compuesto resultante, y la masa exacta observada para la sal trifluoroacetato aislada.

COMPUESTO 5 2-Etoximetil-6 J-dimetil-N-ftetrahidropiran- -iO-IH-imidazo .S-cIpiridin-l- amina Se reunió en una atmósfera de nitrógeno, 4-cloro-2-etoximetil-6,7-dimetil-N-(tetrahidropiran-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -amina (1 .00 g, 1 eq) con formato de amonio (1 .94 g, 10.5 eq ), metanol (40 mi) y etanol (80 mi). Se hizo fluir la mezcla con nitrógeno durante varios minutos, se añadió paladio al 10% sobre carbón (1 .00 g), y luego se calentó la mezcla de reacción a 80° C durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se filtró a través de una capa de agente filtrante CELITE. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se repartió el residuo entre hidróxido de sodio al 5% (100 mi) y diclorometano (100 mi). Se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 x 100 mi). Se secaron los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de sodio, se filtraron y luego se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo con metanol al 3% en cloroformo) dando 0.52 g de un aceite claro que se solidificó lentamente. Este material se secó a vacio a 40° C durante 16 horas dando 0.52 g de 2-etoximetil-6,7-dimetil-N-(tetrahidropiran-4-il)-1 H- imidazo[4,5-c]p¡ridin-1 -amina como un sólido blanco, p.f. 94 a 97° C. RMN H (300 MHz, CDCI3) d 8.75 (s, 1 H), 5.46 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 4.87 (sa, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.63 (c, J=7.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.25 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1 .77 - 1 .44 (m, 4H), 1 .26 (t, J=7.0 Hz, 3H); EM (APCI) m/z 305 (M + H)+; análisis calculado para C16H24N402 ¦ 0.5 H20: C, 61 .32; H, 8.04; N, 17.88. Encontrado: C, 60.92; H, 7.93; N, 17.75.

COMPUESTO 6 2-Etoximetil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazof4,5-cl[1 ,51naftiridin-1 - amina Se preparó 2-etoximetil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazo[4 ,5-c][1 ,5]naftirid¡n-1 -amina como se describió en el ejemplo 36 de la publicación internacional n° WO 06/026760.

COMPUESTO 7 ri-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)amino-1 H-imidazo[4,5-cl[1 ,5]naftiridin-2- ¡Umetanol Se añadió gota a gota en una atmósfera de nitrógeno tribromuro de boro (2.00 mi de 1 M en diclorometano, 2 eq.) a una solución enfriada (baño de agua helada) de 2-etoximetíl-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-¡midazo[4,5-c][1 ,5]naftiridin-1 -amina (0.327 g, 1 eq.) en diclorometano (10 mi). Se dejó que la reacción llegase lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de 18 horas se interrumpió la reacción con la adición gota a gota de agua (2 mi) y metanol (10 mi). Se eliminaron el diclorometano y metanol a presión reducida dando una suspensión acuosa. Se añadió una solución de amoniaco en metanol (10 mi de 7 M) y se agitó la mezcla durante 1 horas. Se añadió gel de sílice (3 g) y se cargó la suspensión en una columna de HPLC prep. que se eluyó luego con un gradiente de CMA al 1 -30% en cloroformo dando un sólido amarillo. Se purificó el sólido mediante HPLC prep. (40 g de gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 1 -25% en cloroformo) dando 15 mg de un sólido amarillo claro. Se recristalizó este material en acetonitrilo dando 5 mg de [1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino- 1H-imidazo[4,5-c][1 ,5]naftiridin-2-il]metanol como cristales amarillo claro, p.f. 203 a 205° C. RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 9.26 (s, 1H), 9.04 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J=2.5 Hz, 1H), 5.56 (t, J=6.1, 1H), 4.83 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 1.65 (a, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 2H); RMN 13C (125 MHz, DMSO-d6) d 156.1, 149.6, 145.5, 138.7, 137.3, 137.1, 134.3, 132.1, 122.5, 65.2, 56.4, 54.7, 30.6; EM (APCI) m/z 300.17 (M + H)+; análisis calculado para ^? 7?502: C, 60.19; H, 5.72; N, 23.40; encontrado: C, 59.91; H, 5.41; N, 23.05.

EJEMPLO 286 2-(Etoximetil)-8-morfol¡n-4-il-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)-1H- ¡midazo[4,5-c1quinolina Se añadió en una atmósfera de nitrógeno, tolueno (2.50 mi) a un vial que contiene 8-bromo-2-etoximetil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-¡midazo[4,5-c]quinolina (0.45 g, 1.11 mmoles), morfolina (0.12 mi, 1.33 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (35 mg, 0.033 mmoles), (±)-2,2'- bis(difenrlfosfino)- 1 , 1 '-binaftito (42 mg, 0.0664 mmoles), y rerc-butóxido de sodio (0.15 g, 1 .55 mmoles). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla. Se selló el vial con un tapón revestido de TEFLON y se calentó luego a 80° C durante 20 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo (2 mi) y luego se filtró a través de un tapón de algodón. Se concentró el filtrado a presión reducida dando un sólido naranja. Se purificó el sólido mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 0-25% en cloroformo) dando un sólido blanquecino. Se recristalizó este material en acetato de etilo / heptano dando 178 mg de 2-etoximetil-8-(morfolin-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un sólido blanquecino, p.f. 167 a 170° C; RMN H (500 MHz, DMSO-d6) d 8.94 (s, 1 H), 8.00 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=9.1 , 2.9, 1 H), 7.43 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (d, J=7.3, 2H), 3.81 (m, 6H), 3.57 (c, J=6.9, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.16 (td, J= 1 1 .3, 1 .9, 2H), 2.25 (m, 1 H), 1.50 (cd, J=12.9, 4.4, 2H), 1 .47 (m, 2H), 1 .15 (t, J=7.0, 3H); RMN 3C (125 MHz, DMSO-d6) d 151 .4, 149.0, 141 .6, 139.1 , 136.4, 132.8, 130.9, 1 18.4, 102.5, 66.5, 66.0, 65.4, 64.3, 50.5, 48.4, 36.0, 29.9, 14.9; análisis calculado para C23H3oN403: C, 67.29, H, 7.37; N, 13.65. Encontrado: C, 67.46; H, 7.19; N, 13.78.

EJEMPLO 287 1 -r2-(Etoximetil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo S- c1quinolin-8-¡npirrolidin-2-ona Se añadió en una atmósfera de nitrógeno, tolueno (2.50 mi) a un vial que contiene 8-bromo-2-etoximetil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (0.45 g, 1 .1 1 mmoles), 2-pirrolidinona (0.10 mi, 1 .33 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (35 mg, 0.033 mmoles), (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)- , 1 '-bina tilo (42 mg, 0.066 mmoles), y rerc-butóxido de sodio (0.15 g, 1 .55 mmoles). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla. Se selló el vial con un tapón revestido de TEFLON y se calentó luego a 80° C durante 20 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo (2 mi) y luego se filtró a través de un tapón de algodón. Se concentró el filtrado a presión reducida dando un sólido verde. Se purificó el sólido mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 0-25% en cloroformo) dando un sólido blanquecino. Se recristalizó este material en acetato de etilo / heptano dando 65 mg de 1 -[2-(etoximetil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4 ,5-c]quinolin-8-il]pirrolidin-2-ona como un sólido blanquecino, p.f. 152 a 155° C; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 9.10 (s, 1H), 8.90 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J=9.1, 1H), 7.90 (dd, J=9.2, 2.2, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.58 (d, J=7.6, 2H), 4.04 (t, J=7.2, 2H), 3.81 (t, J=11.1, 2H), 3.59 (c, J=6.9, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.60 (1, J=8.2, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.14 (quin., J=7.6, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.16 (t, J=6.9, 3H); RMN 13C (125 MHz, d6-DMSO) d 174.5, 151.7, 143.8, 140.8, 137.6, 136.2, 133.2, 130.6, 119.2, 117.5, 109.5, 66.5, 65.5, 64.3, 50.6, 48.2, 35.5, 32.5, 29.7, 17.4, 14.9; análisis calculado para C^H^C : C, 67.63; H, 6.91; N, 13.72. Encontrado: C, 67.47; H, 6.87; N, 13.62.

EJEMPLO 288 Parte A Se reunieron N-(4-cloroquinolin-3-il)butiramida (8.4 g, 33.8 mmoles), clorhidrato de O-bencilhidoxilamina (7.0 g, 43.9 mmoles) e isopropanoí (100 mi) y luego se calentaron a 60° C durante 7 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se formó un precipitado. Se decantó el sobrenadante. Se repartió el precipitado entre diclorometano (100 mi) y carbonato de sodio acuoso saturado (50 mi). Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con agua (2 x 25 mi), se secó sobre carbonato de potasio, se filtró y luego se concentró a presión reducida dando 7.3 g de 1 -benciloxi-2-propil- 1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un aceite oscuro que comenzó a cristalizar en reposo.

Parte B Se dispuso una mezcla del material de la Parte A (23 mmoles), paladio al 10% sobre carbón (0.50 g) y etanol (90 mi) en presión de hidrógeno (30 psi, 2.1 x 105 Pa) durante 3 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de una capa de agente filtrante CELITE. Se diluyó el filtrado con diclorometano (25 mi) y se formó un precipitado. Se aisló el precipitado mediante filtración dando 1 .6 g de 2-propil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-ol. Se concentró el filtrado a presión reducida dando más producto.

Parte C Se reunieron en un recipiente a presión 2-propil-1 H-imidazo[4,5-c]quinilin- 1 -ol (0.4 g, 1 .8 mmoles), 4-clorotetrahidropirano (0.4 g, 3.3 mmoles) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]unden-7-eno (0.4 g, 2.6 mmoles). Se selló el recipiente y luego se calentó en una estufa a 120° C durante 22 horas. Se repitió la reacción a gran escala (x 8). Se reunieron las mezclas de reacción a pequeña y gran escala y luego se repartió entre diclorometano (150 mi) y carbonato de sodio acuoso saturado (25 mi). Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (3 x 25 mi), se secó sobre carbonato de potasio, se filtró y luego se concentró a presión reducida dando 4.8 g de producto bruto como un aceite pardo. Se purificó este material mediante cromatografía en columna (gel de sílice eluido con metanol al 5% en diclorometano que contiene 5 mi de hidróxido de amonio por litro de diclorometano) dando 0.98 g de 2-propil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1 H-¡midazo[4,5-c]quinolina como un aceite amarillo. HRMS (ESI) calculado para C18H2iN302 + H+: 312.1712, encontrado 312.1712.

EJEMPLO 289 2-(Etoximetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c1quinolin- 6-ol Se calentó a 65° C durante 1 .5 horas una solución de 6-(benciloxi)-2-(etoximetil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-ímidazo[4,5-c]quinolina (407 mg, 0.943 mmoles), preparada como se describió en el ejemplo 13, en HBr al 45% en ácido acético (10 mi). Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo y se ajustó lentamente a pH 7 con solución de hidróxido de sodio acuosa al 50%. Se aisló un precipitado pardo pálido mediante filtración, se lavó y se secó. Se recristalizó el sólido en hexanos / acetato de etilo en ebullición (15 mi) dando 1 17 mg de 2-(etoximetil)-1 - (tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)-1 H-imidazo[4,5-c]qu¡nolin-6-ol como agujas grises, p.f. 173 a 177° C, 173 a 177° C. Análisis calculado para C19H23N303 0.20 H20: C, 66.15; H, 6.84; N, 12.18. Encontrado: C, 66.13; H, 6.84; N, 12.02.

EJEMPLO 290 2-(2-Metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmet¡l)-1H-imidazor4,5- c1quinolin-7-ol Se hidrogenó durante 18 horas usando un equipo Parr una mezcla de 7-(benciloxi)-2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (1 .00 g, 2.32 mmoles, preparada como se describió en el ejemplo 51 ), hidróxido de paladio al 10% sobre carbón (0.1 g) y etanol (20 mi). Se filtró la mezcla a través de un agente filtrante CELITE y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el aceite resultante mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con CMA al 0-35% en cloroformo) dando un sólido blanquecino. Se suspendió el sólido en acetonitrilo en ebullición (20 mi), se filtró, se lavó con acetonitrilo frío y se secó dando 0.429 g de 2-(2-metoxietil)- 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ílmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-ol como agujas blancas, p.f. 242 a 245° C. Análisis calculado para C-19H23N3O3: C, 66.84; H, 6.79; N, 12.31 . Encontrado: C, 66.72; H, 6.68; N, 12.22.

EJEMPLO 291 - 293 Se calentó a 75° C durante 30 minutos una mezcla de 2-(2-metoxietil)-1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-ol (0.75 g, 2.2 mmoles, preparado como se describió en el ejemplo 290), carbonato de cesio (3.59 g, 1 1 mmoles) y DMF (20 mi). Se añadió un reactivo (2.75 mmoles) de el cuadro siguiente a la mezcla, que se calentó luego entre 17 y 23 horas. Se eliminó la DMF a presión reducida a 65° C. Se repartió el residuo entre cloroformo (100 mi) y agua (100 mi). Se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera (50 mi). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el aceite bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con CMA al 10-35% en cloroformo) dando un sólido amarillo pálido. Se disolvió el sólido en etanol (10 mi) y se añadió cloruro de hidrógeno' anhidro en etanol (3.0 M, aproximadamente 5 mi). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se suspendió el sólido amarillo pálido en etanol frío (aproximadamente 15 mi). Se aisló el sólido mediante filtración, se lavó con etanol frío y se secó dando las sales clorhidrato de las estructuras mostradas en el cuadro siguiente.

Ejemplo 291 : se aisló 576 mg de 2-(2-metoxietil)-7-(2-morfolin-4-iletoxi)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como agujas beige, p.f. 220 a 224° C. Análisis calculado para C25H34N4O4 ¦ 2.40 HCI: C, 53.39; H, 6.77; N, 10.34. Encontrado: C, 55.41 ; H, 6.97; N, 10.19. Ejemplo 292: se aisló 273 mg de 2-(2-metoxietil)-7-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como agujas pardas, p.f. 205 a 209° C. Análisis calculado para C26H36N4O3 3.25 HCI: C, 54.68; H, 6.93; N , 9.81 . Encontrado: C, 54.68; H, 6.84; N, 9.66. Ejemplo 293: se aisló 401 mg de 2-(2-metoxietil)-7-(2-piper¡din-1 -iletoxi)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como agujas pardas, p.f. 205 a 209° C. Análisis calculado para C26H36N4O3 · 3.25 HCI: C, 54.68; H, 6.93; N, 9.81 . Encontrado: C, 54.68; H, 6.84; N, 9.66.

EJEMPLO 294 l-tCicIoheptilmetiD^-tetoximetiD-IH-imidazo^.S-clquinolina Se hidrogenó durante la noche en un equipo Parr una mezcla de cianuro de cicloheptilo (3.00 mi, 22.5 mmoles, paladio al 10% sobre carbón (0.42 g) y cloruro de hidrógeno 3 M en etanol (45 mi). Se añadió óxido platino (0.10 g) a la mezcla de reacción, que se hidrogenó luego en un equipo Parr durante 4 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de un agente filtrante CELITE que se lavó después con etanol. Se concentró el filtrado dando un sólido que se trató con dietiléter (50 mi). Se aisló un sólido blanco mediante filtración y se secó dando 1.57 g de clorhidrato de 1 -cicloheptilmetanamina. Se preparó 1-(cicloheptilmetil)-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina de acuerdo con los procedimientos generales del ejemplo 27 usando clorhidrato de 1 -cicloheptilmetanamina en medio de (S)-(+)-tetrahidrofurfurilamina en la Parte A, y paladio sobre carbón (al 10% en peso/peso) como el catalizador y metanol/acetonitrilo como el disolvente en la Parte B. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (gel de sílice eluido con un gradiente de CMA al 1 -15% en cloroformo) dando un aceite amarillo. Se disolvió el aceite en metanol/cloroformo y se trató con aproximadamente 0.25 g de carbón activado durante 2 horas. Se filtró la mezcla a través de agente filtrante CELITE y se concentró y secó el filtrado dando 1 -(cicloheptilmetil)-2-(etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina como un aceite amarillo; análisis calculado para C21 H27N3O · 0.2 CH40: C, 74.05; H, 8.15; N, 12.22; encontrado: C, 73.84 ; H, 8.13; N, 12.17.

EJEMPLOS 295 - 320 Se añadió una solución de tolueno (250 µ?) que contiene 8-bromo-2-etox¡metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (preparada como se describió en el ejemplo 6) (40 mg, 0.10 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (5.6 mg, 0.06 equivalentes) y (+/-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftaleno (7.6 mg, 0.12 equivalentes) a un tubo de ensayo que contiene rerc-butóxido de potasio 1 M en THF (150 µ?) y uno de los reactivos (1 .5 equivalentes) enumerados en el cuadro siguiente. Se purgó el tubo de ensayo con nitrógeno, se cubrió y se calentó luego a 80° C durante la noche en un baño de arena. Se eliminó el disolvente en una centrifuga de vacío y se purificó el producto como se describió anteriormente en los ejemplos 53 a 92. El cuadro siguiente muestra el reactivo usado para cada ejemplo, la estructura del compuesto resultante y la masa exacta observada para la sal trifluoroacetato aislada.

EJEMPLOS 321 - 350 Se añadió una solución de tolueno (250 pl) que contiene 7- bromo-2-etoximetil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (preparada como se describió en los ejemplos 129 a 157) (40 mg, 0.10 mmoles), tris(d¡bencilidenacetona)dipaladio (0) (3.3 mg, 0.03 equivalentes) y (+/-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftaleno (4.0 mg, 0.06 equivalentes) a un tubo de ensayo que contiene rerc-butóxido de potasio 1 M en THF (150 µ?) y uno de los reactivos (1 .2 equivalentes) enumerados en el cuadro siguiente. Se purgó el tubo de ensayo con nitrógeno, se cubrió y se calentó luego a 80° C durante la noche en un baño de arena. Se añadió a cada tubo de ensayo una solución de tolueno (250 pl) que contiene tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (3.3 mg, 0.03 equivalentes) y (+/-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftaleno (4.0 mg, 0.06 equivalentes). Se purgó el tubo de ensayo con nitrógeno, se cubrió y se calentó luego a 80° C durante la noche en un baño de arena. Se eliminó el disolvente en una centrifuga de vacio y se purificó el producto como se describió anteriormente en los ejemplos 53 a 92. El cuadro siguiente muestra el reactivo usado para cada ejemplo, la estructura del compuesto resultante y la masa exacta observada para la sal trifluoroacetato aislada.

EJEMPLO 351 Ácido 5- [2-(2-ir2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H- im¡dazo[4,5-c]quinolin-7-inoxi>etoxi)et¡namino>-5-oxopentanoico Parte A Se dispuso en una atmósfera de nitrógeno una solución en agitación de 2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-i!metil)-1 H-imidazo[4 ,5-c]quinolin-7-ol (2.00 g, 5.86 mmoles), 2-(2-hidroxietoxi)etilcarbamato de terc-butilo ( 1 .38 g, 6.74 mmoles) y triefenilfosfina ( 1 .77 g, 6.74 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mi) y se enfrió hasta 0o C . Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (1 .3 mi, 6.74 mmoles) durante 5 minutos mediante una jeringuilla. Se dejó calentar la solución resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de 26 horas se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna usando un sistema de HORIZON HPFC (cartucho de sílice, eluyendo con CMA al 0-3%%-80/cloroformo). Se reunieron las fracciones que contienen producto y se concentraron a presión reducida dando 2.77 g de 2-(2-{[2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahídro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4 ,5-c]quinolin-7-il]oxí}etoxi)carbamato de íerc-butilo como un sólido pardo claro.

Parte B Se añadió gota a gota HCI 3 M en etanol (5.1 mi, 15.2 mmoles) a una solución en agitación de 2-(2-{[2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-íl]oxi}etox¡)carbamato de rere-butilo (2.67 g, 5.05 mmoles) en etanol (25 mi). Se agitó la solución resultante a reflujo durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida dando 2.54 g de clorhidrato de 2-(2-{[2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)-1 H-imidazo[4 ,5-c]quinol¡n-7-il]oxi}etoxi)etanamina como una espuma parda.

Parte C Se añadió anhídrido glutárico (0 14 g, 1.20 mmoles) a una solución en agitación de clorhidrato de 2-(2-{[2-(2-metox¡etil)-1 -(tetrahidro-2H- piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]oxi}etoxi)etanamina (0.50 g, 0.997 mmoles) en piridina (2 mi) a temperatura ambiente. Después de 18 horas se concentró la solución a presión reducida y se disolvió el residuo resultante en agua (10 mi). Se ajustó el pH a 10 con carbonato de sodio 1 M (acuoso) y se transfirió la mezcla a un embudo de decantación. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano (1 x 20 mi) y acetato de etilo (2 x 20 mi) y se desecharon las capas orgánicas. Se ajustó el pH de la capa acuosa a 4 con HCI 6 M (acuoso) y se extrajo con diclorometano (2 x 30 mi) y acetato de etilo (1 x 30 mi). Se secaron los extractos orgánicos reunidos sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 332 g de ácido 5-{[2-(2-{[2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]oxi}etoxi)etil]amino}-5-oxopentanoico como una espuma color canela. Análisis calculado para C28H38N4O7 · 0.8 H20: C, 60.37; H, 7.17; N, 10.06. Encontrado: C, 60.49; H, 6.96; N, 9.77.

EJEMPLO 352 3-(2,5-Dioxo-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il)-N-[2-(2-(r2-(2-metoxietil)-1 (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-im¡dazo[4,5-c1quinolin-7- inoxi)etox¡)et¡npropanamida i Se añadió 1 -{3-[(2,5-dioxopirrolidin- 1 -il)oxi]-3-oxopropil}-1 H-pirrol-2,5-diona (0.1 56 g, 0.588 fmmol) a una solución en agitación de 2-(2-{[2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4 ,5-c]quinolin-7-il]oxi}etoxi)etanamina (0.229 g, 0.534 mmoles) en diclorometano (6 mi) a temperatura ambiente. Después de 21 horas se cargó directamente la solución en una placa de gel de sílice de 2 mm y se purificó mediante cromatografía radial; eluyendo con metanol al 5% en diclorometano. Se reunieron las fracciones que contienen producto y se concentraron dando 200 mg de 3-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il)-N-[2-{2-{[2-(2-metoxietil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetíl)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]oxi}etoxi)etil]propanamida como una espuma amarilla clara. Análisis calculado para C30H37N5O7 ¦ H20: C , 60.29; H , 6.58; N, 1 1 .72; encontrado: C, 59.94; H , 6.73; N , 12.03.

EJEMPLO 353 3-r2-Etil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazof4,5-c1quinolin-7-in- ?,?-dimetilpropanamida Parle A Se cargó un recipiente de vidrio de paredes gruesas, equipado con una barra de agitación, con una solución calentada de 7-bromo-2-et¡l-1 - (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (0.56 g, 1 .5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 mi). Se añadió a esta solución de forma sucesiva una solución de acetato de paladio (0.1 eq., 37 mg, 0.15 mmoles) y tri-orto- tolilfosfina (0.2 eq., 91 mg, 0.3 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mi); trietilamina (3.0 eq. , 0.6 mi); y una solución de ?,?-dimetilacrilamida (1 .2 eq., 178 mg, 1 .8 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mi). Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno y se selló el recipiente y se calentó hasta 120° C durante 18 horas. Se enfrió el recipiente de reacción hasta temperatura ambiente. Se transfirió la mezcla de reacción a un matraz de fondo redondo y se concentró hasta sequedad a presión reducida. Se trató el residuo con agua y NaOH al 10%, ajusfando a pH = 12. Se extrajo luego la mezcla con diclorometano. Se reunieron las fracciones orgánicas, se secaron (MgS04) y se concentraron hasta sequedad. La purificación del residuo con un sistema HORIZON HPFC (cartucho de sílice, CMA/cloroformo al 0-15%) seguido de recristalización en acetonitrilo dio 0.54 g de (2E)-3-[2-etil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)- H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]-N,N-dimetilprop-2-enamida como un sólido cristalino blanco, p.f. 235 a 237° C. EM (APCI) m/z 393 (M + H)+; análisis calculado para C23H28 402: C, 70.38; H, 7.19; N, 14.27. Encontrado: C, 70.29; H, 7.12; N, 14.28.

Parle B Se cargó una botella Parr de vidrio (500 mi) con paladio al 10% sobre carbón (0.1 g) humedecida con etanol (5 mi) y una solución de 2E)-3-[2-etil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]-N,N-dimetilprop-2-enamida (0.5 g, 1 .27 mmoles) en metanol (250 mi). Se dispuso el recipiente en un equipo Parr, se evacuó y se cargó con hidrógeno (aprox. 50 psi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se controló que se completaba mediante HPLC/espectrometria de masas. Se recargó la reacción con más catalizador e hidrógeno y se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 horas más. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro de membrana de PTFE de 0.2 micrómetros y se concentró el filtrado hasta sequedad a presión reducida. La purificación usando un sistema HORIZON HPFC (cartucho de sílice, CMA/cloroformo al 0-10%) seguida de recristalización en acetonitrilo dio 0.16 g de 3-[2-etil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]-N,N-dimetilpropanamida como un sólido cristalino blanco, 176 a 178° C. EM (APCI) m/z 395 (M + H)+; análisis calculado para C23H30 4O2: C, 70.02; H, 7.66; N, 14.20. Encontrado: C, 69.83; H, 7.62; N, 14.26.

EJEMPLO 354 Ácido 3-[2-etil-1 -(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c|quinolin- 7-illpropanoico Parle A Se cargó un recipiente de vidrio de paredes gruesas, equipado con una barra de agitación, con una solución calentada de 7-bromo-2-etil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (3.7 g, 10.0 mmoles) en N,N-dimetilíormamida (70 mi). Se añadió a la solución de forma sucesiva una solución de acetato de paladio (224 mg, 1 .0 mmoles) y tri-orto-tolilfosfina (608 mg, 2.0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 mi); trietilamina (4.2 mi, 30.0 mmoles); y una solución de acrilato de etilo (1 .2 g, 12.0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mi). Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno y se selló el recipiente y se calentó hasta 120° C durante 18 horas. Se enfrió el recipiente de reacción hasta temperatura ambiente. Se transfirió la mezcla de reacción a un matraz de fondo redondo y se concentró hasta sequedad a presión reducida. Se disolvió el sólido resultante en diclorometano (150 mi) y se lavó con solución de carbonato de potasio saturada. Se separaron las fracciones. Se secó la fracción orgánica (MgS04) y se concentró. La purificación usando un sistema HORIZON HPFC (cartucho de sílice, CM A/cloroformo al 0-12%) seguida de recristalización en acetonitrilo dio 2.5 g de (2E)-3-[2-etil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-ilj-prop-2-enoato de etilo como un sólido blanco, p.f. 210 a 212° C. EM (APCI) m/z 394 (M + H)+; análisis calculado para C23H27 3O3: C, 70.21 ; H, 6.92; N, 10.68. Encontrado: C, 70.19; H, 6.93; N, 10.67.

Parte B Se cargó una botella Parr de vidrio (500 mi) con paladio al 10% sobre carbón (0.25 g) humedecida con etanol (5 mi) y una suspensión de (2E)-3-[2-etil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]-lprop-2-enoato de etilo (2.4 g, 6.1 mmoles) en metanol (250 mi). Se dispuso el recipiente en un equipo Parr, se evacuó y se cargó con hidrógeno (aprox. 50 psi). Se agitó luego la mezcla a temperatura ambiente durante 48 horas. Se controló la reacción mediante HPLC/espectrometria de masas y se encontró que era completa. Se filtró la mezcla de reacción a través de un filtro de membrana de PTFE de 0.2 micrómetros y se concentró el filtrado hasta sequedad a presión reducida. La purificación usando un sistema HORIZON HPFC (cartucho de sílice, CMA/cloroformo al 0-1 1 %) seguida de recristalización en hexano / acetato de etilo 60:30 (30 mi) dio 1 .9 g de 3-[2-etil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-im¡dazo[4,5-c]quinolin-7-il]-propanoato de etilo como un sólido cristalino blanco, 1 13 a 1 15° C. EM (APCI) m/z 396 (M + H)+ ; análisis calculado para C23H29N3O3 0.75 H20: C, 67.54; H, 7.52; N, 10.27. Encontrado: C, 67.25; H, 7.67; N, 10.26.

Parte C Se añadió a una solución agitada de 3-[2-etil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]-propanoato de etilo (1 .8 g) en metanol (3 mi) álcali de Claisen (5 mi). Se calentó la mezcla de reacción hasta 70° C y se mantuvo durante 18 horas. Se retiró la mezcla de reacción del calor y se trató con ácido cítrico, ajustando a pH = 5. Se concentró luego la mezcla hasta sequedad a presión reducida. Se recogió el sólido resultante en agua y se neutralizó a pH = 7 con solución de carbonato de potasio saturada. Se formó un sólido cristalino blanco. Se recogió el sólido cristalino mediante filtración a vacío y se secó al aire dando 1 .4 g de ácido 3-[2-etil-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-7-il]-propanoico como un sólido blanco, p.f. 198 a 200° C. EM (APCI) m/z 368 (M + H)+; análisis calculado para C2i H25N303: C, 68.64; H, 6.86; N, 1 1 .44. Encontrado: C, 68.42; H, 6.67; N, 1 1.35.

Compuestos y Composiciones Farmacéuticas Ejemplo Ciertos compuestos ejemplares, incluyendo algunos de aquellos descritos anteriormente en los ejemplos, tienen la siguiente fórmula (llb, Illa, IVb, Vb, o Vía) y un grupo X'a y un sustituyente R2a mostrado en el siguiente cuadro, en el que cada linea del cuadro se combina con la fórmula (llb, I lla, IVb, Vb, o Vía) para representar una modalidad especifica de un compuesto (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de la invención o una composición farmacéutica de la invención que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de la modalidad especifica de un compuesto (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).

IVb Vía Vb Ciertos compuestos ejemplares, incluyendo algunos de aquellos descritos anteriormente en los ejemplos, tienen la siguiente fórmula (lie) y un sustituyente R2a y un sustituyente R3b mostrados en el siguiente cuadro, en la que cada línea del cuadro se combina con la fórmula (lie) para representar una modalidad específica de un compuesto, una cantidad terapéuticamente efectiva del cual (o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable es una modalidad especifica de una composición farmacéutica de la invención. lie n-butilo 3-hidroxifenilo metoximetilo 3-hidroxifenilo etoximetilo 3-hidroxifenilo 2-metoxietilo 3-hidroxifenilo n-propilo 4-hidroxifenilo n-butilo 4-hidroxifenilo metoximetilo 4-hidroxifenilo etoximetilo 4-hidroxifenilo 2-metoxietilo 4-hidroxifenilo n-propilo 2-(hidroximetil)fenilo n-butilo 2-(hidroximetil)fenilo metoximetilo 2-(hidroximetil)fenilo etoximetilo 2-(hidroximetil)fenilo 2-metoxietilo 2-(hidroximetil)fenilo n-propilo 3-(hidroximetil)fenilo n-butilo 3-(hidroximetil)fenilo metoximetilo 3-(hidroximetil)fenilo etoximetilo 3-(hidroximetil)fenilo 2-metoxietilo 3-(hidroximetil)fenilo n-propilo 4-(hidroximetil)fenilo n-butilo 4-(hidroximetil)fenilo metoximetilo 4-(hidroximetil)fenilo etoximetilo 4-(hidroximetil)fenilo 2-metoxietilo 4-(hidroximetil)fenilo n-propilo piridin-3-ilo n-butilo piridin-3-ilo metoximetilo piridin-3-ilo etoximetilo piridin-3-ilo 2-metoxietilo piridin-3-ilo n-propilo piridin-4-ilo n-butilo piridin-4-ilo metoximetilo piridin-4-ilo etoximetilo piridin-4-ilo 2-metoxietilo piridin-4-ilo n-propilo (ciclopropilmetil)amino n-butilo (ciclopropilmetil)amino metoximetilo (ciclopropilmetil)amino etoximetilo (ciclopropilmetil)amino 2-metoxietilo (ciclopropilmetil)amino n-propilo 6 0 p-butilo I C :N 0) metoximetilo I C :" 0) etoximetilo 2-metoxietilo n-propilo n-butilo metoximetilo etoximetilo 2-metoxietilo 0; -ó n-propilo o-J n-butilo o-7 metoximetilo etoximetilo o-1 2-metoxietilo o- Ciertos compuestos ejemplares, incluyendo algunos de aquellos descritos anteriormente en los ejemplos, tienen la siguiente fórmula (lid) y un sustituyente R2a y un sustituyente R3b mostrados en el siguiente cuadro, en la que cada linea del cuadro se combina con la fórmula (lid) para representar una modalidad especifica de un compuesto, una cantidad terapéuticamente efectiva del cual (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable es una modalidad específica o una composición farmacéutica de la invención. lid Los compuestos descritos en el presente documento se ha encontrado que modulan biosintesis de citocinas induciendo la producción de interferón a y/o factor de necrosis tumoral a en células humanas cuando se prueban usando uno de los procedimientos descritos anteriormente.

Inducción de citocinas en células humanas Se usa un sistema de células sanguíneas humanas in vitro para valorar inducción de citocinas. La actividad se basa en la medida de interferón (a) y factor de necrosis tumoral (a) (IFN-a y TFN-a, respectivamente) segregado dentro de los medios de cultivo como se describe por Testerman y col. en "Cytoquine Induction by the immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (septiembre, 1995).

Preparación de Células Sanguíneas para Cultivo Se recoge sangre completa de donantes humanos sanos mediante venopunción dentro de tubos vacutainer o jeringuillas que contengan EDTA. Las células mononucleares de la sangre periféricas (PBMC) se separan de la sangre completa mediante centrifugación de gradiente de densidad usando H ISTOPAQUE- 1 077 (Sigma, San Luis, MO) o Ficoll-Paque Plus (Amersham Biosciences Piscataway, NJ). La sangre se diluye 1 : 1 con Medio Salino Tamponado con Fosfato de Dulbecco (DPBS) o Solución de Sales Equilibrada de Hank (HBSS). Alternativamente, la sangre completa se sitúa en tubos de frita de centrífuga Accuspin (Sigma) o LeucoSep (Greiner Bio-One, Inc., Longwood. FL) que contienen medio de gradiente de densidad. La fase de PBCM se recoge y se lava dos veces con DPBS o HBSS y se resuspende a 4 x 106 células/ml en RPMI completo. La suspensión de PBMC se añade a placas de cultivo de tejidos estériles de fondo plano de 96 pocilios que contienen un volumen igual de medios completos RPMI que contienen compuesto de prueba.

Preparación de Compuesto Los compuestos se solubilizan en dimetilsulfóxido (DMSO). La concentración de DMSO no excedería de una concentración final del 1 % para adición a los pocilios de cultivo. Los compuestos se prueban generalmente a concentraciones que varían de 30 a 0.014 µ?. Los controles incluyen muestras celulares sólo con medios, muestras celulares sólo con DMSO (sin compuesto), y muestras celulares con compuesto de referencia.

Incubación La solución de compuesto de prueba se añade a 60 µ? al primer pocilio que contiene RPMI completo y se hacen diluciones de tres veces seriadas en los pocilios. La suspensión de PBMC se añade después a los pocilios en un volumen igual, llevando el compuesto de prueba concentraciones al intervalo deseado (usualmente 30-0.014 µ?). La concentración final de suspensión de PBMC es 2 x 106 células/ml. Las placas se cubren con tapas de plásticos estériles, se mezclan suavemente y después se incuban durante 18 a 24 horas a 37°C en una atmósfera de dióxido de carbono al 5%.

Separación Tras la incubación las placas se centrifugan durante 10 minutos a 1000 rpm (aproximadamente 200 x g) a 4°C. El sobrenadante de cultivo libre de células se retira y transfiere a tubos de polipropileno estériles. Las muestras se mantienen a -30 a -70°C hasta análisis. Las muestras se analizan para interferón-a mediante ELISA y para TFN-a mediante ensayo IGEN/BioVeris.

Análisis de Interferón (a) y Factor de Necrosis Tumoral (a) La concentración de IFN-a se determina con un ELISA en Sandwich colorimétrico de multisubtipo humano (N°. de catálogo 41 105) de PBL Biomedical Laboratories, Piscataway, NJ. Los resultados se expresan en pg/ml. La concentración de TNF-a se determina mediante Inmunoensayo de M-Serie ORIGEN y se lee en un analizador IGEN M-8 de BioVeris Corporation, anteriormente conocida como IGEN International, Gaithersburg, MD. Los inmunoensayos usan un par de anticuerpos de detección y captura de TNF-a (Números de Catálogo AHC3419 y AHC3712) de Biosource International, Camarillo, CA. Los resultados se expresan en pg/ml.

Datos de Ensayo y Análisis En total, la salida de datos del ensayo consiste en valores de concentración de TNF-a e IFN-a (eje y) como una función de concentración de compuesto (eje x). El análisis de los datos tiene dos etapas. Primero, la mayor parte del medio DMSO (pocilios de control de DMSO) o el valor de fondo experimental (usualmente 20 pg/ml para IFN-a y 40 pg/ml para TNF-a) se sustrae de cada lectura. Si resultan cualesquiera valores negativos de la sustracción del valor de fondo, la lectura se comunica como "*", y se destaca que no es detectable de forma fiable. En los cálculos y estadísticas subsiguientes, "*", se trata como un cero. Segundo, todos los valores a los que se ha sustraído el valor de fondo se multiplican medíante una razón de ajuste única para disminuir experimento a experimento la variabilidad . El área de ajuste es el área del compuesto de referencia en el experimento nuevo dividida por el área esperada del compuesto de referencia en base a los 61 experimentos anteriores (lecturas no ajustadas). Esto da como resultado la escala de la lectura (eje y) para los nuevos datos sin cambiar la forma de la curva dosis-respuesta. El compuesto de referencia usado es hidrato de 2-[4-amino-2-etilox¡metilo-6,7,8,9-tetrahidro-a,a-dimetil-1 /-/-imidazo[4 ,5-c]quinolin- 1 -il]etanol (Patente de los Estados Unidos N0. : 5.352.784; ejemplo 91 ) y el área esperada es la suma de los valores de dosis media de los 61 experimentos anteriores. La concentración efectiva mínima se calcula en base a los resultados a los que se ha restado el valor de fondo, ajustados por referencia para un experimento y compuesto dados. La concentración mínima efectiva (pm) es la más baja de las concentraciones de los compuestos que induce una respuesta sobre una concentración de citocina fija para la citocina probada (usualmente 20 pg/ml para IFN-a y 40 pg/ml para TNF-a). La respuesta máxima es la cantidad máxima de citocina (pg/ml) producida en la respuesta a dosis. linducción de citocinas en células humanas (Rastreo de Capacidad de Procesamiento Alta) El procedimiento de prueba de la INDUCCIÓN DE CITOCINAS EN CÉLULAS HUMANAS descrito anteriormente se modificó como sigue para rastreo de capacidad de procesamiento alta.

Preparación de Células de la Sangre para Cultivo Se recoge la sangre completa de donantes humanos sanos mediante venopunción dentro de tubos vacutainer o jeringuillas que contengan EDTA. Las células mononucleares de la sangre periféricas (PBMC) se separan de la sangre completa mediante centrifugación de gradiente de densidad usando HISTOPAQUE-1077 (Sigma, San Luís, MO) o Ficoll-Paque Plus (Amersham Biosciences Piscataway, NJ). La sangre completa se sitúa en tubos de frita de centrífuga Accuspin (Sigma) o LeucoSep (Greíner Bio-One, Inc., Longwood. FL) que contienen medio de gradiente de densidad. La fase de PBCM se recoge y se lava dos veces con DPBS o HBSS y se resuspende a 4 x 106 células/ml en RPMI completo (2 veces la densidad celular final). La suspensión PBMC se añade a placas de cultivo de tejidos estériles de fondo plano de 96 pocilios.

Preparación de Compuestos Los compuestos se solubilizan en dimetilsulfóxido (DMSO). Los compuestos se prueban generalmente a concentraciones que varían 30 a 0.014 µ?. Los controles inducen muestras celulares sólo con medios, muestras celulares sólo con DMSO (sin compuesto), y muestras celulares con un compuesto de referencia hidrato de 2-[4-amino-2-etoximet¡lo-6, 7 ,8,9-tetrahidro-a,a-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -¡l]etanol (Patente de los Estados Unidos N0. : 5.352.784; ejemplo 91 ) en cada placa. La solución del compuesto de prueba se añade a 7.5 mM al primer pocilio de una placa de dosificación y se hacen diluciones de tres veces seriadas para las 7 concentraciones subsiguientes en DMSO. Los medios de RPMI completo se añaden después a las diluciones de compuestos de prueba con el fin de alcanzar una concentración de compuesto final de 2 veces mayor (60-0.028 µ?) que el intervalo de concentración de prueba final.

Incubación Se añadió después solución de compuesto a los pocilios conteniendo la suspensión de PBMC que lleva las concentraciones del compuesto de prueba al intervalo deseado (usualmente 30-0.014 µ?) y la concentración de DMSO al 0.4%. La concentración final de suspensión de PBMC es 2 x 1016 células/ml. Las placas se recubren con tapas de plástico estériles, se mezclan suavemente y se incuban después durante 18 a 24 horas a 37°C en una atmósfera de dióxido de carbono al 5%.

Separación Tras la incubación las placas se centrifugan durante 10 minutos a 1000 rpm (aproximadamente 200 g) a 4°C. Se prerrecubren placas de 96 pocilios 4-plex Human Panel MSD MULTI-SPOT con los anticuerpos de captura apropiados mediante MesoScale Discovery, Inc. (MSD, Gaithersburg, MD). Los sobrenadantes de cultivo libres de células se retiran y transfieren a las placas de MSD. Las muestras recién preparadas se prueban típicamente, aunque se pueden mantener a -30 a -70°C hasta análisis.

Análisis de Interferón-g y Factor de Necrosis Tumoral-a Las placas de MSD MULTI-SPOT contienen dentro de cada pocilio anticuerpos de captura para TNF-a humano y para IFN-a humano que se han prerrecubierto en puntos específicos. Cada pocilio contiene cuatro manchas: una mancha de anticuerpos de captura de TNF-a humano (MSD), una mancha de anticuerpos de captura de IFN-a humano (PBL Biomedical Laboratories, Piscataway, NJ), y dos manchas de seroalbúmina bovina inactivas. El par de anticuerpos de captura y detección de TNF-u humano es de MesoScale Discovery. El anticuerpo de multisubtipos de IFN-a humano (PBL Biomedical Laboratories) captura todos los subtipos de IFN-a excepto IFN-a F (IFNA21 ). Los estándares constan de TNF-a humano recombinante (R&D Systems, Minneapolis, MN) e IFN-a humano recombinante (PBL Biomedical Laboratories). Las muestras y los estándares separados se añaden al tiempo de análisis a cada placa de MSD. Se usan dos anticuerpos de detección de IFN-a humano (Números de Catálogo 21 1 12 y 21 100, PBL) de una razón de dos en uno (peso:peso) el uno al otro para determinar las concentraciones de IFN-a. Los anticuerpos de detección específicos de citocinas están marcados con el reactivo de SULFO-TAG (MSD). Después de añadir los anticuerpos de detección marcados con SULFO-TAG a los pocilios, se leen los niveles electroluminiscentes de cada pocilio usando LECTOR de SECTOR HTS de MSD. Los resultados se expresan en pg/ml tras cálculo con estándares de citocinas conocidos.

Datos de Ensayo y Análisis En total, la salida de datos del ensayo consiste en valores de concentración de TNF-a e IFN-a (eje y) como una función de concentración de compuesto (eje x). Una escala placa a placa se lleva a cabo dentro de un experimento dado dirigido a reducir la variabilidad placa-a-placa asociada con el mismo experimento. Primero, la mayor parte del medio DMSO (pocilios de control de DMSO) o el valor de fondo experimental (usualmente 20 pg/ml para IFN-u y 40 pg/ml para TNF-a) se sustrae de cada lectura. Los valores negativos que pueden resultar de la sustracción del valor de fondo se ajustan a cero. Cada placa con un experimento dado tiene un compuesto de referencia que sirve como un control. Este control se usa para calcular un área esperada mediana bajo la curva por todas las placas en el ensayo. Un factor de escala placa a placa se calcula para cada placa como una razón del área del compuesto de referencia en la placa particular para el área esperada mediana para el experimento completo. Los datos de cada placa se multiplican después por el factor de escala placa a placa para todas las placas. Sólo se comunican los datos de placas que llevan un factor de escala de entre 0.5 y 2.0 (para ambas citocinas IFN-a, TNF-a). Los datos de placas con factores de escala fuera del intervalo anteriormente mencionado se vuelven a probar hasta que llevan factores de escala dentro del intervalo anteriormente mencionado. El procedimiento anterior produce una escala de los valores de y sin alterar la forma de la curva. El compuesto de referencia usado es hidrato de 2-[4-amino-2-etoximetilo-6,7,8,9-tetrahidro-a,a-dimetil- H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]etanol (Patente de los Estados Unidos N° : 5.352.784; ejemplo 91 ). El área esperada mediana es el área mediana a través de todas las placas que son parte de un experimento dado. Se puede realizar una segunda escala para reducir la variabilidad ¡nterexperimental (a través de múltiples experimentos). Todos los valores a los que se ha sustraído el valor de fondo se multiplican por una razón de ajuste simple para disminuir la variabilidad experimento-a-experimento. La razón de ajuste es el área del compuesto de referencia en el nuevo experimento dividida por el área esperada del compuesto de referencia en base a un promedio de los experimentos previos (lecturas no ajustadas). Estos resultados en la escala de la lectura (eje y) para los nuevos datos sin cambiar la forma de la curva de dosis de respuesta. El compuesto de referencia usado es hidrato de 2-[4-amino-2-etoximetílo-6,7,8,9-tetrahidro-a,a-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il]etanol (Patente de los Estados Unidos N° : 5.352.784; ejemplo 91 ) y el área esperada es la suma de los valores de la dosis mediana a partir de un promedio de experimentos previos. La concentración efectiva mínima se calcula en base a los resultados a los que se ha sustraído el valor de fondo, ajustados mediante referencia para un experimento dado y un compuesto dado. La concentración efectiva mínima (pmolar) es la más baja de las concentraciones de compuesto probadas que inducen una respuesta sobre una concentración de citocina fija para la citocina probada (usualmente 20 pg/ml para IFN-a y 40 pg/ml para TNF-a). La respuesta máxima es la cantidad máxima de citocina (pg/ml) producida en la respuesta a dosis. Las descripciones completas de las patentes, documentos de patente, y publicaciones citadas en el presente documento se incorporan mediante referencia en su totalidad como si cada una se incorporara individualmente. Diversas modificaciones y alteraciones a esta invención llegarán a ser patentes para aquellos expertos en la técnica sin desviarse del alcance y espíritu de esta invención. Se entendería que esta invención no se desea para estar excesivamente limitada mediante los procedimientos ilustrativos y ejemplos expuestos en el presente documento y que tales ejemplos y modalidades se presentan a modo de ejemplo sólo con el alcance de la invención deseado para estar limitado sólo por las reivindicaciones expuestas en el presente documento como sigue.

Claims

NOVEDAD DE INVENCION REIVINDICACIONES 1 - Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I: en la que: X' se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -NH-, y -O-; se selecciona del grupo constituido por ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2/-/-tiopiran-4-ilo, y 1 , 1 -dioxidotetrahidro-2/-/-tiopiran-4-ilo; R2 se selecciona del grupo constituido por -NH2-, -CH3-, -CH2-alquilo C1-4, -CH2-alquilenil C 2-0-alquilo C^, -CH2-0-alquilo C1.3, -CH2-OH, -CH2-alquilenil C1.3-OH, y bencilo en el que el anillo fenilo del grupo bencilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo Ci-4, alcoxi Ci_4, hidroxi, haloalquilo Ci_4, e hidroxialquilo C-i_4; RA y B tomados conjuntamente forman un anillo de benceno o de piridina condensado que está insustituido o sustituido con uno o dos grupos R, o sustituido con un grupo R3, o sustituido con un grupo R3 y un grupo R; en el que el anillo de piridina condensado es que el enlace destacado indica la posición donde el anillo está condensado; y en el que R3 está en la posición 7 u 8; o RA y RB tomados conjuntamente forman un anillo ciciohexeno o tetrahidropiridina condensado que está insustituido o sustituido en un átomo de carbono con uno o más grupos R; en los que el anillo tetrahidropiridina condensa que el enlace destacado indica la posición donde el anillo está condensado, o RA es alquilo, y RB es hidrógeno o alquilo, R se selecciona del grupo constituido por. halógeno, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y -N(R9)2; R3 se selecciona del grupo constituido por: -Z-R4, -Z-X-R4, -Z-X-Y-R4, -Z-X-Y-X-Y-R4, -Z-X-R5, y -NH-Q-R4; X se selecciona del grupo constituido por alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno en el que los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno se pueden interrumpir o terminar opcionalmente mediante arileno, heteroarileno o heterociclileno e interrumpirse opcionalmente mediante uno o más grupos -O-; Y se selecciona del grupo constituido por: -O-, -S(O)0.2-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-0-, -O-C(R6)-, -0-C(0)-0-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -0-N(R8)-Q-, -0-N=C(R4)-, -C(=N-0- R8)-, -CH(-N(-0-R8)-Q-R4)-, Z es un enlace u -0-: R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo; alcoxi; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; arilalquilenooxi, heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenooxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenooxi; y, en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo; R5 se selecciona del grupo constituido por: - N- C(Re) - - S(0)2 — v- - 0- N= . {CH 2 >b " (CH R6 se selecciona del grupo constituido por =0 y =S; R7 es alquileno C2.7; RQ se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C-|.10, alquenilo C2-10, hidroxi-alquilenilo C M O, alcoxi d-10-alqu¡len¡lo C^o, aril-alquilenilo C - O, y heteroaril-alquilenilo C1.10; Rg se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; R-i0 es alquileno C3.8; A se selecciona del grupo constituido por -C H2- , -O-, -C(O)-, -S(O)0-2-, y -N(-Q-R4)-; A' se selecciona del grupo constituido por -O-, -S(0)o-2-, -N(-Q-R4)-, y -C H2-; Q se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(02)-, -C(R6)-N(RB)-W-, -S(02)-N(Re)-, -C(R6)-0-, -C(R6)-S-, y -C(R6)-N(OR9)-; V se selecciona del grupo constituido por -C(R6)-, -0-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, y -S(0)2-; W se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(O)-, y -S(0)2-; y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea < 7; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2 - Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula II: II en la que: X' se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -NH-, y -O-; R-, se selecciona del grupo constituido por ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2/-/-tiopiran-4-ilo, y 1 , 1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo; R2 se selecciona del grupo constituido por -NH2-, -CH3-, -CH2-alquilo Ci.4, -CH2-alquilenil Ci-2-0-alquilo Ci-2, -CH2-0-alquilo C 1.3, -CH2-OH, -CH2-alquilenil C1.3-OH, y bencilo en el que el anillo fenilo del grupo bencilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo d-4, alcoxi Ci_4, hidroxi, haloalquilo C1-4, e hidroxialquilo C1 - ; R se selecciona del grupo constituido por: halógeno, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y -N(R9)2; n es 0, 1 , o 2; R3 se selecciona del grupo constituido por: -Z-R4, -Z-X-R4, -Z-X-Y-R4, -Z-X-Y-X-Y- R4 , -Z-X-R5, y -NH-Q-R4; R3 está en la posición 7 u 8; m es 0 ó 1 , con la condición de que cuando m es 1 , entonces n sea 0 ó 1 ; X se selecciona del grupo constituido por alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno en el que los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar interrumpidos o terminados por arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-; Y se selecciona del grupo constituido por: -O-, -S(O)0-2-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-0-, -O-C(R6)-, -O-C(0)-0-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -0-N(R8)-Q-, -0-N=C(R4)-, -C(=N-0- R8)-, -CH(-N(-0-R8)-Q-R4)-. y Z es un enlace u -O-: R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo; alcoxi; hidroxialquilo haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi arilalquilenooxi, heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenooxi; heterociclilo amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenooxi; y, en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo; R5 se selecciona del grupo constituido por: - N— C(RB) — — S(0)2 — - R6 se selecciona del grupo constituido por =0 y =S; R7 es alquileno C2-7; Re se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo Ci.10l alquenilo C2.io, hidroxi-alquilenilo C M O, alcoxi Ci.io-alquilenilo C 1.10, aril-alquilenilo C 1 - 10, y heteroaril-alquilenilo Ci-10; R9 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; R10 es alquileno C3.8; A se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0.2-, y -N(-Q-R4)-; A' se selecciona del grupo constituido por -O-, -S(O)0.2-, -N(-Q-R4)-, y -CH2-; Q se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(0)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-0-, -C(R6)-S-, y -C(R6)-N(OR9)-, V se selecciona del grupo constituido por -C(R6)-, -0-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, y -S(0)2-; W se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(O)-, y -S(0)2-; y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea < 7; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula III: 111 en la que: X' se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -NH-, y -O-; Ri se selecciona del grupo constituido por ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2/-/-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrah¡dro-2 7-tiopiran-4-ilo, y 1 , 1 -dioxidotetrahidro-2/-/-tiopiran-4-ilo; R2 se selecciona del grupo constituido por -NH2-, -CH3-, -CH2-alquilo Ci-4, -CH2-alquilenil Ci.2-0-alquilo d-2, -CH2-0-alquilo d_3, -CH2-OH, -CH2-alquilenil C 1.3-OH, y bencilo en el que el anillo fenilo del grupo bencilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C-i-4, alcoxi C- , hidroxi, haloalquilo Ci_4, e hidroxialquilo C1- ; R se selecciona del grupo constituido por: halógeno, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y -N(R9)2; n es 0, 1 , o 2; y R9 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4 - Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula IV: en la que: X' se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -NH-, y -O-; R-? se selecciona del grupo constituido por ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2/-/-tiopiran-4-ilo, y 1 , 1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo; R2 se selecciona del grupo constituido por -NH2-, -CH3-, -CH2-alquilo C1-4, -CH2-alquilenil d.2-0-alquilo Cv2, -CH2-0-alquilo Ci_3, -CH2-OH, -CH2-alquilenil Ci.3-OH, y bencilo en el que el anillo fenilo del grupo bencilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo Ci.4, alcoxi Ci_4, hidroxi, haloalquilo C -4, e hidroxialquilo Ci-4; R se selecciona del grupo constituido por: halógeno, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y -N(R9)2; n es 0, 1 , o 2; R3 se selecciona del grupo constituido por: -Z-R4, -Z-X-R4, -Z-X-Y-R4, -Z-X-Y-X-Y-R4, -Z-X-R5, y -NH-Q-R4; R3 está en la posición 7 u 8; m es 0 ó 1 ; con la condición de que cuando m es 1 , entonces n sea 0 ó 1 ; X se selecciona del grupo constituido por alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno en el que los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar interrumpidos o terminados opcionalmente por arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-; Y se selecciona del grupo constituido por: -O-, -S(O)0-2-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-0-, -O- C(R6)-, -0-C(0)-0-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0-C(R6)-N(R8)-, -N(OR9)-, -0-N(R8)-Q-, -0-N=C(R4)-, -C(=N-0- R8)-, -CH(-N(-0-R8)-Q-R4) y Z es un enlace u -O-: R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por alquilo; alcoxi; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano, arilo, ariloxi; arilalquilenooxi, heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenooxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenooxi; y, en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo; R5 se selecciona del grupo constituido por: (CH2)3 C(R6) — N - S(0)2 — v- — 0- N = A J R J - R ^(CH 2/b " (CH2 2) R6 se selecciona del grupo constituido por =0 y =S; R7 es alquileno C2-7; Re se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1.10, alquenilo C2-10, hidroxi-alquilenilo alcoxi Ci_i0-alquilenilo C- O, aril-alquilenilo C,.10, y heteroaril-alquilenilo Ci.10; Rg se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; R 0 es alquileno C3.8; A se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2-, y -N(-Q-R4)-; A' se selecciona del grupo constituido por -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)-, y -CH2-; Q se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(02)-, -C (R6)-N (R8)-W-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-0-, -C(R6)-S-, y -C(R6)-N(OR9)-, V se selecciona del grupo constituido por -C(R6)-, -0-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, y -S(0)2-; W se selecciona del grupo constituido por un enlace, -C(O)-, y -S(O)2-¡ y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea = 7; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula V: V en la que: X' se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -NH-, y -O-; R-, se selecciona del grupo constituido por ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahid rofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrah¡dro-2/-/-piran-2~ilo, tetrahid ro- -piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2/-/-tiopiran-4-ilo, y 1 , 1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo; R2 se selecciona del grupo constituido por -NH2-, -CH3-, -CH2-alquilo C1 -4, -CH2-alquilenil Ci-2-0-alqu¡lo C1 -2, -CH2-0-alquilo d-3 , -CH2-OH, -CH2-alquilenil C 1.3-OH, y bencilo en el que el anillo fenilo del grupo bencilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independ ientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C-i_4, alcoxi Ci-4, hidroxi, haloalquilo C^, e hidroxialquilo Ci-4; RA' es alquilo, y RB' es hidrógeno o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque RA- y RB- son ambos metilo. 7. - La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, y 4 , caracterizada además porque R3 es -Z-R4. 8 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque R se selecciona del grupo constituido por arilo, arialquilenilo, heteroarilo y heteroarilalquilenilo en el que los grupos arilo, arialquilenilo, heteroarilo y heteroarilalquilenilo pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, halógeno, hidroxi, ciano, amino, alquilamino y dialquilamino; y Z es un enlace. 9 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque R4 es un grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno en el anillo y opcionalmente un átomo de oxigeno en el anillo o un átomo de azufre en el anillo, en el que el punto de unión del grupo heterociclilo es uno de los átomos de nitrógeno, y en el que el grupo heterociclilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por oxo, alquilo, y arilalquilenilo; y Z es un enlace. 10.- La composición farmacéutica de conformidad con reivindicación 9, caracterizada además porque el grupo heterociclilo selecciona del grupo constituido por: en el que R' es alquilo. 1 - La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, y 4, caracterizada además porque R3 es -Z-X-Y-R4. 12.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, y heterociclilo; Y se selecciona del grupo constituido por -S(0)2-, -C(O)-, -C(0)-NH, y -NH-S(0)2-; X es fenileno; y Z es un enlace. 13.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque R4 se selecciona del grupo constituido por alquilo, arilo, arilalquenilo, y heteroarilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, y alquilo; Y se selecciona del grupo constituido por -S(0)2-, -C(O)-, y -C(0)-N(R8)-; X es — N— ; y Z es un enlace. 14. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizad además porque R4 es hidrógeno o alquilo; Y es -C(O)-N(R8)- o -C(0)-0-; R8 es alquilo d.4; X es alquileno o alquenileno; y Z es un enlace. 1 5. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R4 es alquilo sustituido con maleimidilo; Y es -NHC(O)-; X es alquileno interrumpido por un grupo -O-; y Z es -O-. 16. - La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 , y 4 , caracterizada además porque R3 es -Z-X(-Ya-Xg-Yb-R4, y en la que R4 es hidrógeno o alquilo C-|.4, Yb es -C(O)-O-, Xg es alquileno, Ya es -NHC(O)-, Xf es alquileno interrumpido por un grupo -O-, y Z es -O-, 17. - La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 , 4 , 7 , y 8, caracterizada además porque R3 se selecciona del grupo constituido por hidroxifenilo, (hidroximetil)fenilo, (aminometil)fenilo, piridin-3-ilo, y piridin-4-ilo. 18 - La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 , 4, 1 1 , y 12 , caracterizada además porque R3 es (metilsulfonilamino)fenilo. 19.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque R3 se selecciona del grupo constituido por hidroxifenilo, (hidroximetil)fenilo, 4-(aminometil)fenilo, 3-(metilsulfonilamino)fenilo, piridin-3-ilo, y piridin-4-ilo. 20 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 4, caracterizada además porque R3 se selecciona del grupo constituido por hidroxifenilo, (hidroximetil)fenilo, y (metilsulfonilamino)fenilo. 21 - La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 4 y 7 a la 20, caracterizada además porque R3 está en la posición 7. 22 - La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 4 y 7 a la 20, caracterizada además porque R3 está en la posición 8. 23. - La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 4 y 7 a la 22, excepto como dependientes de la reivindicación 1 , caracterizada además porque n es 0. 24. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 ó 4, caracterizada además porque m es 0. 25. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 ó 4, caracterizada además porque m y n son ambas 0. 26 - La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 25, caracterizada además porque R2 se selecciona del grupo constituido por -CH3-, -CH2-alquilo C , -CH2-0-alquil Ci-3, -CH2-alquilenilo Ci_2-0-alquilo d.2, -CH2-OH, y -CH2-alquilenil Ci_3-OH. 27.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque R2 se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, ciclopropilmetilo, metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, hidroximetilo, y 2-hidroxietilo. 28 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque R2 se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, ciclopropilmetilo, metoximetilo, etoximetilo y 2-metoxietilo. 29.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque R2 se selecciona del grupo constituido por n-propilo, n-butilo, metoximetilo, etoximetilo y 2-metoxietilo. 30.- La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizada además porque Ri es tetrahidro-2H-piran-4-ilo. 31 - La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizada además porque X' es -CH2-. 32. - La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizada además porque X' es -NH-. 33. - La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizada además porque X' es -0-. 34.- Un compuesto de fórmula lia: lia en la que X" es -CH2-; Ria se selecciona del grupo constituido por tetrahidro-2/-/-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, y 1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo; y R2 se selecciona del grupo constituido por -CH3, -CH2-alquilo C1-4, -CH2-alquilenil C^-O-alquilo d.2, -CH2-0-alquilo d.3, -CH2-OH, -CH2-alquilenil C1.3-OH, y bencilo en el que el anillo fenilo del grupo bencilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C1.4, alcoxi C1-4, hidroxi, haloalquilo C-i_4> e hidroxialquilo Ci-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 35.- Un compuesto de fórmula III: 111 en la que: X' se selecciona del grupo constituido por -CH2-, -NH-, y -O-; R1 se selecciona del grupo constituido por ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, y 1 , 1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo; R2 se selecciona del grupo constituido por -NH2-, -CH3, -CH2-alquilo Ci-4, -CH2-alquilenil C1 -2-0-alquilo 01 -2, -CH2-O-alquilo C-i_3, -CH2-OH, -CH2-alquilenil C^-OH, y bencilo en el que el anillo fenilo del grupo bencilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C-i-4, alcoxi C-i- , hidroxi, haloalquilo d_4, e hidroxialquilo C -4; R se selecciona del grupo constituido por: halógeno, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y -N(R9)2; n es 0, 1 ó 2; y R9 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 36 - Un compuesto de fórmula IVa: IVa en la que: X'" es -CH2- R a se selecciona del grupo constituido por tetrahidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, y 1 , 1 -dioxidotetrahidro-2/-/-tiopiran-4-ilo; R2 se selecciona del grupo constituido por -NH2, -CH3, -CH2-alquilo Ci. , -CH2-alquilenilo Ci_2-0-alquilo C1 -2, -CH2-0-alquilo d-3, -CH2-OH, -CH2-alquilenil d-3-??, y bencilo en el que el anillo fenilo del grupo bencilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo d-4, alcoxi d_4, hidroxi, haloalquilo d.4, e hidroxialquilo Ci-4; R se selecciona del grupo constituido por: halógeno, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y -N(R9)2; n es 0, 1 , o 2, R3a se selecciona del grupo constituido por: -Z-R4, y -Z-X-R4; R3a está en la posición 7 u 8, m es 0 ó 1 ; con la condición de que cuando m es 1 , entonces n sea 0 ó 1 ; X se selecciona del grupo constituido por alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno en el que los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados por arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-; Z es un enlace u -O-; R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo; alcoxi; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; arilalquilenooxi, heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenooxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenooxi; y, en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo; y R9 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 37 - Un compuesto de fórmula Va: Va en la que: X" es -CH2- Ri se selecciona del grupo constituido por ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2/-/-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, y 1 , 1 -dioxidotetrahidro-2/-/-t¡opiran-4-¡lo; R2 se selecciona del grupo constituido por -NH2, -CH3, -CH2-alquilo C1 -4, -CH2-alquilenil d-2-0-alquilo Cv2, -CH2-0-alqu¡lo Ci-3, -CH2-OH , -CH2-alquilenil d.3-OH , y bencilo en el que el anillo fenilo del grupo bencilo está insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo Ci- , alcoxi C i_4, hidroxi, haloalquilo Ci_4, e hidroxialquilo Ci-4; RA' es alquilo, y RB' es hidrógeno o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 38 - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque RA y RB' son ambos metilo. 39 - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque X' es -CH2-. 40 - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque X' es -NH-. 41 - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque X' es -O-. 42 - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque R3a se selecciona del grupo constituido por hidroxifenilo e (hidroximetil)fenilo. 43 - El compuesto o sal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 35, 36, y 39 a la 42, caracterizado además porque n es 0. 44 - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque m es 0. 45 - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque m y n son ambos 0. 46 - El compuesto o sal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 34, 36, 42, 43 como dependientes de la reivindicación 36 ó 42, 44, y 45, caracterizado además porque R1 a es tetrahidro-2H-piran-4-ilo. 47 - El compuesto o sal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 35, 37, 38, 39, 40, 41 , y 43 como dependientes de la reivindicación 35, 39, 40, o 41 , caracterizado además porque R es tetrahidro-2H-piran-4-ilo. 48 - El compuesto o sal de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 34 a 47, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, ciclopropilmetilo, metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, hidroximetilo, y 2-hidroxietilo. 49. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo constituido por n-propilo, n-butilo, metoximetilo, etoximetilo y 2-metoxietilo. 50. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 34 a 49 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 51 - El uso de una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 y 50 o un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 34 a la 49, para la fabricación de un medicamento útil para inducir biosíntesis de citocinas en un animal. 52. - El uso de una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 y 50 o un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 34 a la 49, para tratar una enfermedad viral en un animal. 53. - El uso de una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 y 50 o un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 34 a la 49, para la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad neoplásica en un animal.