JPS6310787A - ヌクレオシド類縁体、その製造法および抗ウイルス剤 - Google Patents
ヌクレオシド類縁体、その製造法および抗ウイルス剤Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は生物学、医学あるいは遺伝子操作上においてプ
リンヌクレオシドに代えて使用4°ることかでき、また
抗ウィルス剤として有用なシクロベンタン環を存するヌ
クレオシド類縁体を提供するものである。
リンヌクレオシドに代えて使用4°ることかでき、また
抗ウィルス剤として有用なシクロベンタン環を存するヌ
クレオシド類縁体を提供するものである。
従来の技術
プリンヌクレオシドのジデオキシアナログの例として、
次式 (式中、Yはグアニン−9−イル、アデニン−9−イル
を表す)で示される化合物の誘導体がDNA塩基配列決
定法において使用されている[プロシーディンゲス・ナ
ヂュラル・アカデミ−・オブ・サイエンス (Proc
、 Nat、 Acad、 Sci。
次式 (式中、Yはグアニン−9−イル、アデニン−9−イル
を表す)で示される化合物の誘導体がDNA塩基配列決
定法において使用されている[プロシーディンゲス・ナ
ヂュラル・アカデミ−・オブ・サイエンス (Proc
、 Nat、 Acad、 Sci。
USA)、14. 4563(1977)コ。しかし、
プリンヌクレオシドの2’ 、3’ −ジデオキシアナ
ログは極めて酸に敏感で、容易にグリコジル結合の開裂
を起こし、合成上多大の困難がある。
プリンヌクレオシドの2’ 、3’ −ジデオキシアナ
ログは極めて酸に敏感で、容易にグリコジル結合の開裂
を起こし、合成上多大の困難がある。
最近さらにプリンヌクレオシドあるいはヌクレオチドの
2’ 、3’ −ジデオキシアナログはウィルス由来の
逆転写酵素阻害剤となり得ることが知られ、RNAウィ
ルスの化学療法剤として注目されている[ケミカル・ア
ンド・エンジニャリング・ニュース(Chem、 En
g、 News)、を月27日号。
2’ 、3’ −ジデオキシアナログはウィルス由来の
逆転写酵素阻害剤となり得ることが知られ、RNAウィ
ルスの化学療法剤として注目されている[ケミカル・ア
ンド・エンジニャリング・ニュース(Chem、 En
g、 News)、を月27日号。
28(1986)l、。
発明が解決しようとする問題点
上記のように、ジデオキシヌクレオシドあるいはそのカ
ルボサイクリックアナログについては、ある程度の研究
はなされているものの、まだ未検討の分野も多く、さら
に各種アナログを合成し、評価することが重要な課題と
なっている。本発明は、新規で抗ウィルス剤等として利
用し得るカルボサイクリック2’ 、3’ −ジデオキ
シヌクレオシドを提供しようとするものである。
ルボサイクリックアナログについては、ある程度の研究
はなされているものの、まだ未検討の分野も多く、さら
に各種アナログを合成し、評価することが重要な課題と
なっている。本発明は、新規で抗ウィルス剤等として利
用し得るカルボサイクリック2’ 、3’ −ジデオキ
シヌクレオシドを提供しようとするものである。
、!′1題を解決するための−を段
本発明者らは、上記のような状況下で、新規でかつ有用
なプリンヌクレオシドアナログを得るために種々検討し
、本発明を完成したものである。
なプリンヌクレオシドアナログを得るために種々検討し
、本発明を完成したものである。
すなわち本発明は、
(1)一般式(1)
(式中、Rは保護されていてもよい水酸基を、Yは保護
されていてもよいプリン塩基を表す)で示される化合物
またはその塩、 (2)一般式(If) またはR7はいずれか一方が水酸基で他方は水素を、Y
は保護されていてもよいプリン塩基を表す)で示される
化合物を還元反応に付して2’ 、3’−ジデオキシ化
することを特徴とする一般式(1)の化合物またはその
塩の製造法、および(3)一般式(1)の化合物または
そのiを含有してなる抗ウィルス剤である。
されていてもよいプリン塩基を表す)で示される化合物
またはその塩、 (2)一般式(If) またはR7はいずれか一方が水酸基で他方は水素を、Y
は保護されていてもよいプリン塩基を表す)で示される
化合物を還元反応に付して2’ 、3’−ジデオキシ化
することを特徴とする一般式(1)の化合物またはその
塩の製造法、および(3)一般式(1)の化合物または
そのiを含有してなる抗ウィルス剤である。
一般式(1)および(II)の化合物においてRが水酸
基保護基であるときの該保護基としては、通常、ヌクレ
オシド化学において水酸基の保護基として用いられるも
のであれば特に限定されない。本発明では、アルカリ性
条件下で比較的安定なものが好ましく用いられ、たとえ
ば、炭素数3〜10のアルキルシリル(例、t−ブチル
ジメチルシリルなど)、炭素数4〜10のアルキルまた
はアルコキシサイクリックエーテル〔例、テトラヒドロ
フラニルおよび炭素数4〜7のテトラヒドロフラニル誘
導体、テトラヒドロピラニルおよび炭素数5〜8のテト
ラヒドロピラニル誘導体(例、メトキシテトラヒドロピ
ラニルなど)〕、炭素数3〜IOのアルコキシアルキル
(例、エトキシメヂル、メトキシエチルなど)、トリチ
ルおよびそのアルコキシ置換体(例、モノメトキシトリ
チル、ジメトキシトリチルなど)等が例示される。保護
基がアシル基の場合は、脂肪酸エステル(例、炭素数1
−10の鎖状または分枝状)や芳香族カルボン酸エステ
ル(例、炭素数5〜30)として保護することができる
。
基保護基であるときの該保護基としては、通常、ヌクレ
オシド化学において水酸基の保護基として用いられるも
のであれば特に限定されない。本発明では、アルカリ性
条件下で比較的安定なものが好ましく用いられ、たとえ
ば、炭素数3〜10のアルキルシリル(例、t−ブチル
ジメチルシリルなど)、炭素数4〜10のアルキルまた
はアルコキシサイクリックエーテル〔例、テトラヒドロ
フラニルおよび炭素数4〜7のテトラヒドロフラニル誘
導体、テトラヒドロピラニルおよび炭素数5〜8のテト
ラヒドロピラニル誘導体(例、メトキシテトラヒドロピ
ラニルなど)〕、炭素数3〜IOのアルコキシアルキル
(例、エトキシメヂル、メトキシエチルなど)、トリチ
ルおよびそのアルコキシ置換体(例、モノメトキシトリ
チル、ジメトキシトリチルなど)等が例示される。保護
基がアシル基の場合は、脂肪酸エステル(例、炭素数1
−10の鎖状または分枝状)や芳香族カルボン酸エステ
ル(例、炭素数5〜30)として保護することができる
。
Yで示されるプリン塩基としては、通常、核酸化学の分
野でいうプリン原を骨格とする各種の塩基が挙げられる
。たとえば、アデニン、ヒボキザンヂン、グアニン、イ
ソグアニン1キサンチン、3−デアザアデニン、7−デ
アザアデニン、8−アザアデニン、2.6−シアミツプ
リンなどが挙げられ、一般式(1)および(H)の化合
物においてこれら塩基はプリン環の9位の窒素原子を介
して結合する。
野でいうプリン原を骨格とする各種の塩基が挙げられる
。たとえば、アデニン、ヒボキザンヂン、グアニン、イ
ソグアニン1キサンチン、3−デアザアデニン、7−デ
アザアデニン、8−アザアデニン、2.6−シアミツプ
リンなどが挙げられ、一般式(1)および(H)の化合
物においてこれら塩基はプリン環の9位の窒素原子を介
して結合する。
次に一般式(1)および(II)の化合物においてプリ
ン塩基の保護基、すなわち2位あるいは6位のアミノ基
保護基としては、通常ヌクレオシド化学の領域で用いら
れるものすべてが適用できる。たとえば、アデニンの保
護基としてはベンゾイルなどの芳香族カルボン酸残基(
炭素数5〜30)がグアニンの保護基としては脂肪族カ
ルボン酸残基(炭素数2〜10の鎖状または分枝状)が
賞用される。
ン塩基の保護基、すなわち2位あるいは6位のアミノ基
保護基としては、通常ヌクレオシド化学の領域で用いら
れるものすべてが適用できる。たとえば、アデニンの保
護基としてはベンゾイルなどの芳香族カルボン酸残基(
炭素数5〜30)がグアニンの保護基としては脂肪族カ
ルボン酸残基(炭素数2〜10の鎖状または分枝状)が
賞用される。
一般式(■)の化合物から一般式(1)の化合物を得る
には、一般式(II)の化合物の2′または3′位水酸
基を0〜80°C1望ましくは室温下でチオカルボニル
化したのちα、α′−アゾビスイソブヂロニトリルの当
爪ないし過剰の存在下にトリブチル錫ヒドリドを用いて
0〜100°Cで、30分〜2時間還元し、一般式([
)で示される21.3′−ノデオキン体を得る。チオカ
ルボニル化はチオカルボニルジイミダゾールを用いるヂ
オカルポニルイミダゾリル化、フエニールクロロヂオノ
カーボネートを用いるフェノギシヂオカルボニル化ある
いは二硫化炭素とヨウ化メチルの反応物を用いるS−メ
チルジヂオカルボニル化などにより好都合になし得る。
には、一般式(II)の化合物の2′または3′位水酸
基を0〜80°C1望ましくは室温下でチオカルボニル
化したのちα、α′−アゾビスイソブヂロニトリルの当
爪ないし過剰の存在下にトリブチル錫ヒドリドを用いて
0〜100°Cで、30分〜2時間還元し、一般式([
)で示される21.3′−ノデオキン体を得る。チオカ
ルボニル化はチオカルボニルジイミダゾールを用いるヂ
オカルポニルイミダゾリル化、フエニールクロロヂオノ
カーボネートを用いるフェノギシヂオカルボニル化ある
いは二硫化炭素とヨウ化メチルの反応物を用いるS−メ
チルジヂオカルボニル化などにより好都合になし得る。
この還元後、酸性条件下(例、酢酸、IN塩酸で室温下
処理)で容易に4.4′−ジメトキシトリチル基は除去
され、さらにアルカリ性条件下(例、濃アンモニア水、
IN−水酸化ナトリウム、IM−ナトリウムエヂラート
など)でプリン塩基の保護基を脱離し得る。
処理)で容易に4.4′−ジメトキシトリチル基は除去
され、さらにアルカリ性条件下(例、濃アンモニア水、
IN−水酸化ナトリウム、IM−ナトリウムエヂラート
など)でプリン塩基の保護基を脱離し得る。
一般式(Il)の化合物は、たとえば次の方法によって
製造される。 一般式(lI)において、Yが保護され
ていてもよいアデニン−9−イルである化合物は、特開
昭50−62992号、「ケミカル・アンド・ファーマ
シュテイカル・ブレティン(Chemical & P
harmaccutical Bulletin)2±
。
製造される。 一般式(lI)において、Yが保護され
ていてもよいアデニン−9−イルである化合物は、特開
昭50−62992号、「ケミカル・アンド・ファーマ
シュテイカル・ブレティン(Chemical & P
harmaccutical Bulletin)2±
。
2624(1976)Jあるいは「ヌクレイツク・アシ
ズ、ンンボジウム・シリーズ(N ucleicΔci
ds Symposium 5eries、No
I 6,141(1985))Jに記載の方法によって
得られる。
ズ、ンンボジウム・シリーズ(N ucleicΔci
ds Symposium 5eries、No
I 6,141(1985))Jに記載の方法によって
得られる。
たとえば、特開昭50−62992号、あるいはChe
mical Pharmaceutical 13
ulletin 2土。
mical Pharmaceutical 13
ulletin 2土。
2624(+976)に記載の方法により、原料化合物
としてアリステロマイシンを用いることにより一般式(
[1)においてYがアデニン−9−イルで、R3または
R2の一方が水酸基で他方が水素であり、Rが水酸基で
ある化合物が得られ、また一般式(II)においてY
h< N ’−ベンゾイルーアデニンー9−イル、Rが
4.4′−ジメトキシトリチルで保護された水酸基であ
り、It、が水素、 Rtが水酸基である化合物は上記
の[ヌクレイツク・アシズ・シンポジウム・シリーズ]
に記載の方法で得られる。
としてアリステロマイシンを用いることにより一般式(
[1)においてYがアデニン−9−イルで、R3または
R2の一方が水酸基で他方が水素であり、Rが水酸基で
ある化合物が得られ、また一般式(II)においてY
h< N ’−ベンゾイルーアデニンー9−イル、Rが
4.4′−ジメトキシトリチルで保護された水酸基であ
り、It、が水素、 Rtが水酸基である化合物は上記
の[ヌクレイツク・アシズ・シンポジウム・シリーズ]
に記載の方法で得られる。
さらに、一般式(II)において、Yが保護されていて
もよいグアニン−9−イル、またはヒボキサンチン−9
−イル2Rが保護されていてらよい水酸基、2′位が水
素、3′位が水酸基である化合物は、特願昭60−23
6858号に記載の方法(後述の参考例1〜8参照)に
よって得られる。
もよいグアニン−9−イル、またはヒボキサンチン−9
−イル2Rが保護されていてらよい水酸基、2′位が水
素、3′位が水酸基である化合物は、特願昭60−23
6858号に記載の方法(後述の参考例1〜8参照)に
よって得られる。
一方、Yが保護されていてらよい2.6−ジアミツプリ
ンー9−イル、R1が水素、 Rtが水酸基である化合
物は次のようにして合成される。Yがアデニン−9−イ
ルである対応化合物の水酸基を保護したのち、過酸化水
素やメタクロル過安息香酸によってNl−オキシトとし
、6位のアミノ基を亜硝酸によって脱アミノしたのち、
特公昭42− =t 347号記載の方法によりオキシ
塩化リンと加熱して2.6−シクロルプリンー9−イル
体とする。次いで、6位のクロルをアミノ基とし、更に
亜硝酸ナトリウム/酢酸で脱アミノ化すると2−クロル
−6−ヒトロキンプリンー9−イル体となる。この化合
物の2位をアミノ化したのち、6位をクロル化し、次い
でアミノ化することによって目的物が得られる。
ンー9−イル、R1が水素、 Rtが水酸基である化合
物は次のようにして合成される。Yがアデニン−9−イ
ルである対応化合物の水酸基を保護したのち、過酸化水
素やメタクロル過安息香酸によってNl−オキシトとし
、6位のアミノ基を亜硝酸によって脱アミノしたのち、
特公昭42− =t 347号記載の方法によりオキシ
塩化リンと加熱して2.6−シクロルプリンー9−イル
体とする。次いで、6位のクロルをアミノ基とし、更に
亜硝酸ナトリウム/酢酸で脱アミノ化すると2−クロル
−6−ヒトロキンプリンー9−イル体となる。この化合
物の2位をアミノ化したのち、6位をクロル化し、次い
でアミノ化することによって目的物が得られる。
本発明の一般式(T)の化合物の塩としては、プリン塩
基のアミノ基と鉱酸(例、塩酸、硫酸、硝酸)、有機カ
ルボン酸(例、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、コハ
ク酸)あるいは有機スルホン酸(例、メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸)で形成され
る塩が挙げられる。
基のアミノ基と鉱酸(例、塩酸、硫酸、硝酸)、有機カ
ルボン酸(例、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、コハ
ク酸)あるいは有機スルホン酸(例、メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸)で形成され
る塩が挙げられる。
本発明の一般式[I]の化合物は各種のDNAウィルス
あるいはRNAウィルスに対し抗ウィルス作用を示す。
あるいはRNAウィルスに対し抗ウィルス作用を示す。
DNAウィルスの例としてはヘルペスウィルス〔(例、
ヘルペスシンプレックスウィルスI型あるいは■型、サ
イトメガロウィルス(CyLomegalovirus
)、エブシュタインーバアールウイルス(Epstei
n−Barr virus))、アデノウィルス(例
、typcIII)、13型肝炎ウイルスあるいはポッ
クスウィルスなどがあげられる。またRNAウィルスと
しては、ヒト免疫不全症ウィルス(ヒトT細胞リンパ趨
向性ウィルス、HTLV−1)、水損性口内炎ウィルス
、ネコ白血病ウィルスあるいはウマ感染性貧血性ウィル
ス、などが挙げられる。
ヘルペスシンプレックスウィルスI型あるいは■型、サ
イトメガロウィルス(CyLomegalovirus
)、エブシュタインーバアールウイルス(Epstei
n−Barr virus))、アデノウィルス(例
、typcIII)、13型肝炎ウイルスあるいはポッ
クスウィルスなどがあげられる。またRNAウィルスと
しては、ヒト免疫不全症ウィルス(ヒトT細胞リンパ趨
向性ウィルス、HTLV−1)、水損性口内炎ウィルス
、ネコ白血病ウィルスあるいはウマ感染性貧血性ウィル
ス、などが挙げられる。
とりわけ、本発明の化合物は逆転写酵素の阻害剤として
RNAウィルス、特にHT L V −III(AID
S)ウィルスに対する生育抑制効果を顕著に示す。
RNAウィルス、特にHT L V −III(AID
S)ウィルスに対する生育抑制効果を顕著に示す。
本発明の化合物は上記のような各種ウィルスの感染症の
治療に用いることができる。たとえば、免疫機能の低下
した患者に発症した単純庖疹、水痘、帯状庖疹、角膜炎
、結膜炎ならびに急性肝炎や。
治療に用いることができる。たとえば、免疫機能の低下
した患者に発症した単純庖疹、水痘、帯状庖疹、角膜炎
、結膜炎ならびに急性肝炎や。
種々の日和見感染症と悪性腫瘍の好発症、中枢神経系症
状などがあげられる。
状などがあげられる。
従って、本化合物は、抗ウィルス剤として、動物とりわ
け哺乳動物(たとえば、ウサギ、ラット、マウスなどの
実験動物;イヌ、ネコなどの愛玩動物;ヒト:牛、馬、
羊、豚などの家畜)のウィルス病の治療に使用すること
ができる。
け哺乳動物(たとえば、ウサギ、ラット、マウスなどの
実験動物;イヌ、ネコなどの愛玩動物;ヒト:牛、馬、
羊、豚などの家畜)のウィルス病の治療に使用すること
ができる。
一般に、適当な投与量は一日当りで摂取者の体重Kg当
り30〜500mgの範囲、好ましくは100〜300
+++g/体重Kg/日である。通常は、−日の適当な
間隔で2回、3回または4回以上の分割投与量で投与す
る。
り30〜500mgの範囲、好ましくは100〜300
+++g/体重Kg/日である。通常は、−日の適当な
間隔で2回、3回または4回以上の分割投与量で投与す
る。
投与は経口、直腸、R1局所(例、舌下および口腔内)
、腟および非経腸(例、皮下、筋肉内、静脈内および皮
内)などの経路により投与できる。投与経路は摂取者の
病状および年令、感染の性質などにより適宜に選択され
る。
、腟および非経腸(例、皮下、筋肉内、静脈内および皮
内)などの経路により投与できる。投与経路は摂取者の
病状および年令、感染の性質などにより適宜に選択され
る。
本化合物は単独で投与することもできるが、好ましくは
医薬製剤として投与する。本発明の医薬製剤は一般式(
1)の化合物を少なくとも一種と生理的に許容されうる
担体の一種または二種以上および必要によりその他の治
療剤を含有せしめてもよい。
医薬製剤として投与する。本発明の医薬製剤は一般式(
1)の化合物を少なくとも一種と生理的に許容されうる
担体の一種または二種以上および必要によりその他の治
療剤を含有せしめてもよい。
本製剤は単位投与形で提供すると好ましく、調剤技術で
良く知られているいづれかの方法により調製できる。
良く知られているいづれかの方法により調製できる。
本発明の化合物を含有する経口投与の製剤としてはカプ
セル、または錠剤のような分離単位:粉末または顆粒;
水性または非水性液体中の溶液または懸濁液;あるいは
水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジ
ョンなどの剤型があげられろ。
セル、または錠剤のような分離単位:粉末または顆粒;
水性または非水性液体中の溶液または懸濁液;あるいは
水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジ
ョンなどの剤型があげられろ。
錠剤は必要により一種または二種以上の補助成分ととら
に圧縮または成型することにより調製できろ。圧縮錠剤
は必要により結合剤(例、ポビドン、ゼラチン、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈
剤、保存剤、崩壊剤、表面活、性剤または分散剤と混合
して、粉末または顆粒状にした後、適当な機械で圧縮す
ることにより調製できる。
に圧縮または成型することにより調製できろ。圧縮錠剤
は必要により結合剤(例、ポビドン、ゼラチン、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈
剤、保存剤、崩壊剤、表面活、性剤または分散剤と混合
して、粉末または顆粒状にした後、適当な機械で圧縮す
ることにより調製できる。
非経口投与の製剤としては水性および非水性の等張無菌
注射溶液があげられる。この溶液は酸化防止剤、緩衝剤
、静菌剤および等張化剤を含有さUoてもよい。さらに
、水性および非水性無菌@副液でもよく、この場合は懸
濁化剤および増粘剤を含有さけてもよい。これらの製剤
は単位投与量または多回投与mを含む密封容器、たとえ
ばアンプルおよびバイアルとして提供できる。さらに使
用直面に、無菌液体担体、たとえば注射用水を加える必
要があるだけの凍結乾燥(真空凍結乾燥)品としても提
供できる。即時使用注射溶液および懸濁液はnII記し
た種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から製造できろ。
注射溶液があげられる。この溶液は酸化防止剤、緩衝剤
、静菌剤および等張化剤を含有さUoてもよい。さらに
、水性および非水性無菌@副液でもよく、この場合は懸
濁化剤および増粘剤を含有さけてもよい。これらの製剤
は単位投与量または多回投与mを含む密封容器、たとえ
ばアンプルおよびバイアルとして提供できる。さらに使
用直面に、無菌液体担体、たとえば注射用水を加える必
要があるだけの凍結乾燥(真空凍結乾燥)品としても提
供できる。即時使用注射溶液および懸濁液はnII記し
た種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から製造できろ。
腔口内に局所投与の製剤は、本発明の化合物を風味を付
与した基ジオ、たとえばンヨf1i4およびアラビヤゴ
ムまたはトラガカントゴム中に含有せしめろトローチ剤
、ゼラチンおよびグリセリン、またはンヨ糖およびアラ
ビヤゴムのような不活性基材中に含有せしめる砥削:お
よび適当な液体担体中に含有せしめる含轍剤として利用
し得る。
与した基ジオ、たとえばンヨf1i4およびアラビヤゴ
ムまたはトラガカントゴム中に含有せしめろトローチ剤
、ゼラチンおよびグリセリン、またはンヨ糖およびアラ
ビヤゴムのような不活性基材中に含有せしめる砥削:お
よび適当な液体担体中に含有せしめる含轍剤として利用
し得る。
直腸投与用製剤は、たとえばカカオ脂のような適当な基
材とともに生薬として利用し得ろ。
材とともに生薬として利用し得ろ。
腟投与用製剤は公知方法により担体を含有せしめてペッ
サリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フオー
ムまたはスプレーとして利用し得ろ。
サリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フオー
ムまたはスプレーとして利用し得ろ。
本発明の一般式(1)の化合物のうち、とりわけ2’
、3’ −ジデオキシアリステロマイシン(実施例3)
および9−((l S、4R)−4−ヒドロキシメチル
シクロペンタン−1−イルコグアニン(実施例4)はA
IDSウィルスに対する生育抑制作用が強く、有用性の
高い化合物である。
、3’ −ジデオキシアリステロマイシン(実施例3)
および9−((l S、4R)−4−ヒドロキシメチル
シクロペンタン−1−イルコグアニン(実施例4)はA
IDSウィルスに対する生育抑制作用が強く、有用性の
高い化合物である。
実施例
以下に、参考例、実施例および試験例を示し本発明をさ
らに具体的に説明する。
らに具体的に説明する。
参考例I
9−[(I n、2 S、31.4 rえ)−4−メチ
ル−2−ヒドロキン−3,6−(テトライソプロビルジ
シロキサニル)ジオキン−シクロペンクン−1−イル]
ヒポキサンチンの合成 ペンタンのカルボサイクリックアナログ(10g。
ル−2−ヒドロキン−3,6−(テトライソプロビルジ
シロキサニル)ジオキン−シクロペンクン−1−イル]
ヒポキサンチンの合成 ペンタンのカルボサイクリックアナログ(10g。
37.5mmo1)を200m1の無水DMFに溶かし
、1.3=ジクロロ−1、I 、3.3−テトライソプ
ロピルジシロキサン(13ml、 41mmol)とイ
ミダゾール(11゜3g、 165mmol)とを加え
た後、室温下2.5hrかくはんした。反応液を水22
に滴下し生じた沈澱をろ取し、水洗した後、さらに素早
くジエチルエーテルで洗浄し、乾燥後、白色粉末状の化
合物(17,2g)を得た。さらに一部をジクロロメタ
ンから再結晶し結晶を得た。mp 135−138℃。
、1.3=ジクロロ−1、I 、3.3−テトライソプ
ロピルジシロキサン(13ml、 41mmol)とイ
ミダゾール(11゜3g、 165mmol)とを加え
た後、室温下2.5hrかくはんした。反応液を水22
に滴下し生じた沈澱をろ取し、水洗した後、さらに素早
くジエチルエーテルで洗浄し、乾燥後、白色粉末状の化
合物(17,2g)を得た。さらに一部をジクロロメタ
ンから再結晶し結晶を得た。mp 135−138℃。
なお、上記において用いたイノノンのカルボサイクリッ
クアナログはr(Chemical & Pharm
a −ceutical Bulletin) 24
.2624(1976)Jに記載の公知化合物である。
クアナログはr(Chemical & Pharm
a −ceutical Bulletin) 24
.2624(1976)Jに記載の公知化合物である。
参考例2
9−[(I n、2 S、3 R,4R)−4−メチル
−2−ベンゾイルチオカルボニルオキシ−3,6−(テ
トライソプロビルジシロキサニル)ジオキシシクロペン
タン−1−イル]ヒボキサンチンの合成参考例1で得た
化合物(Il、2g、 22.3mmol)を300m
1の無水アセトニトリルに溶かし、ジメチルアミノピリ
ジン(15,8g、 53.5mmol)とフエノキシ
チオカルボニルク【1リド(5g、 29II1mol
)を加え、室温下7hrかくはんした。減圧下に溶媒を
除いて得られる残留物を250m1のクロロホルムに溶
かし、0.5Mのリン酸二水素カリウム溶液(250I
Il x 2 )で洗浄、続いて水洗(200n+I)
、乾燥後(無水硫酸ナトリウム)減圧濃縮して、黄色シ
ロップ状物質を得た。
−2−ベンゾイルチオカルボニルオキシ−3,6−(テ
トライソプロビルジシロキサニル)ジオキシシクロペン
タン−1−イル]ヒボキサンチンの合成参考例1で得た
化合物(Il、2g、 22.3mmol)を300m
1の無水アセトニトリルに溶かし、ジメチルアミノピリ
ジン(15,8g、 53.5mmol)とフエノキシ
チオカルボニルク【1リド(5g、 29II1mol
)を加え、室温下7hrかくはんした。減圧下に溶媒を
除いて得られる残留物を250m1のクロロホルムに溶
かし、0.5Mのリン酸二水素カリウム溶液(250I
Il x 2 )で洗浄、続いて水洗(200n+I)
、乾燥後(無水硫酸ナトリウム)減圧濃縮して、黄色シ
ロップ状物質を得た。
これをシリカゲルクロマトグラフィー(90g、溶媒二
C11C13およびClIC1*/MeOII= 60
/l)で精製し淡黄色ガラス状の化合物(t3.0g)
を得た。
C11C13およびClIC1*/MeOII= 60
/l)で精製し淡黄色ガラス状の化合物(t3.0g)
を得た。
N MR(60MIlz、CDCI−)δppm:
1.0−1.23(2811,m)、 2.13−2.
43(3119m、114’、115’)、 3.93
−4.10(2tl、m。
1.0−1.23(2811,m)、 2.13−2.
43(3119m、114’、115’)、 3.93
−4.10(2tl、m。
ll1l’)、 4.80 5.20(211,IO,
!!1’、+13’)、 6.00 6.20(11、
m、If2’)、 7.03−7.50(51+、m)
、 7.87(III、s)、 8.13(lft、s
) 参考例3 9 、 [(I R,3S 、4 R)−4−メヂルー
3.6−(テトライソプロビルジシロキサニル)ジオキ
シ−シクロペンタン−1−イルコヒボキサンヂンの合成 参考例2で得た化合物(13,0g、 20mmol)
に30m!の無水トルエンを加え、減圧濃縮した。次い
で3001111の無水トルエンに溶かし、ヂッ素ガス
を20分間パップリングした。トリブチル錫ヒドリド(
11ml、 40mmol)を加えた後、80℃に加温
しながら、途中、4回に分けて15分おきにα、α′−
アゾビスイソブチロニトリルの結晶(820mg)を加
えた。3hr加温かくはんした後、減圧下に溶媒を除き
得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(80
g。
!!1’、+13’)、 6.00 6.20(11、
m、If2’)、 7.03−7.50(51+、m)
、 7.87(III、s)、 8.13(lft、s
) 参考例3 9 、 [(I R,3S 、4 R)−4−メヂルー
3.6−(テトライソプロビルジシロキサニル)ジオキ
シ−シクロペンタン−1−イルコヒボキサンヂンの合成 参考例2で得た化合物(13,0g、 20mmol)
に30m!の無水トルエンを加え、減圧濃縮した。次い
で3001111の無水トルエンに溶かし、ヂッ素ガス
を20分間パップリングした。トリブチル錫ヒドリド(
11ml、 40mmol)を加えた後、80℃に加温
しながら、途中、4回に分けて15分おきにα、α′−
アゾビスイソブチロニトリルの結晶(820mg)を加
えた。3hr加温かくはんした後、減圧下に溶媒を除き
得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(80
g。
溶媒、 C11C1,およびClICl5/MeOIl
= 60/ 1〜3G/ l)で精製し無色ガラス状
の化合物(10,4g)を得lこ。ざらに一部をエタノ
ールから再結晶し、無色針状晶を得た。mp200−2
02℃。
= 60/ 1〜3G/ l)で精製し無色ガラス状
の化合物(10,4g)を得lこ。ざらに一部をエタノ
ールから再結晶し、無色針状晶を得た。mp200−2
02℃。
N M R(60MIIZ、CDC13)δpI)m:
0.93−1.20(2811゜S)、 1,9
7 2.53(511,m、Ilz’ 、II4’ 、
ll、’)、3.80 4.07(211,m、lla
’)、 4.43−5.27(211,m、11.’、
II、’)、 7.87(Lll、s)、 8.20(
ltl、s)参考例4 9−[(IR,3S、4R)−4−(モノメトキシトリ
チロキシ)メチル−3−ヒドロキシル−シクロペンタン
−1−イル]−(!−メトキシーメチルヒポキサンチン
)の合成 参考例3で得た化合物(9,8g、 19.llmmo
l)を240m1の無水ジオキサンに溶かし水冷かくは
ん下、素早く水素化ナトリウム(880mg、 21.
8mmol)を加え、室温にもどし1.5hrかくはん
した。続いて、水冷下、素早くメトキシメチルクロリド
(2ml、 21.8mmol)を加え、室温下3hr
かくはんを続けた。
0.93−1.20(2811゜S)、 1,9
7 2.53(511,m、Ilz’ 、II4’ 、
ll、’)、3.80 4.07(211,m、lla
’)、 4.43−5.27(211,m、11.’、
II、’)、 7.87(Lll、s)、 8.20(
ltl、s)参考例4 9−[(IR,3S、4R)−4−(モノメトキシトリ
チロキシ)メチル−3−ヒドロキシル−シクロペンタン
−1−イル]−(!−メトキシーメチルヒポキサンチン
)の合成 参考例3で得た化合物(9,8g、 19.llmmo
l)を240m1の無水ジオキサンに溶かし水冷かくは
ん下、素早く水素化ナトリウム(880mg、 21.
8mmol)を加え、室温にもどし1.5hrかくはん
した。続いて、水冷下、素早くメトキシメチルクロリド
(2ml、 21.8mmol)を加え、室温下3hr
かくはんを続けた。
減圧下に溶媒を除いたのち得られた油状物を20(1m
lのクロロホルムに溶かし0.1Mのトリエチルビカル
ボナート(TEAB)緩衝液(pH?、5.100+n
1X2)、さらに水洗(2QOn+1) 、乾燥(無水
硫酸ナトリウム)後減圧濃縮しシロップ状物質を得た。
lのクロロホルムに溶かし0.1Mのトリエチルビカル
ボナート(TEAB)緩衝液(pH?、5.100+n
1X2)、さらに水洗(2QOn+1) 、乾燥(無水
硫酸ナトリウム)後減圧濃縮しシロップ状物質を得た。
これにC+aシリカゲルクロマトグラフィー(φ5.3
X7.0ctIi、溶媒:アセトン水、55%〜80%
)で精製し無色ガラス状の化合物(8,J)を得た。
X7.0ctIi、溶媒:アセトン水、55%〜80%
)で精製し無色ガラス状の化合物(8,J)を得た。
本化合物(8,0g)を32m1のテトラヒドロフラン
(′rrlF)に溶かしテトラブチルアンモニウムフル
オリドの3水塩(T I(A P・3HiO)(10g
)を加え、室温で0.5hrかくはんした。溶媒を減圧
下に除いて得られる油状物をloomlの水に溶かし、
ジエチエーテル(100IIllx2)で洗浄後、Do
wex −50(ピリジン型、60m1)樹脂上で、テ
トラブチルアンモニウム塩を除いた。この通過液と樹脂
の水洗液(240ml)とをあわせ濃縮したのち、残留
物をピリジン共沸3回行ない脱水した。これをloom
lのピリジンに溶かしモノメトキシトリチルクロリド(
MM’rrC1)(5,4g)を加え、37℃で4hr
かくはんした。溶媒を減圧下に除いて得られる油状物を
0.1M−TEAB緩衝液(50ml)とC11C11
C13(10(1で分配し、有機層をさらに水洗(10
0ml) L、乾燥後(無水硫酸ナトリウム)減圧at
e+L、、トルエンで共沸を行ない無色シロップ状物質
を得た。一方、0.1M−TEABm衝液と水洗液をあ
わせて濃縮し、モノメトキシトリチル化されなかった化
合物を回収した。この化合物を濃縮後、I−(P −2
G樹脂上(190ml。
(′rrlF)に溶かしテトラブチルアンモニウムフル
オリドの3水塩(T I(A P・3HiO)(10g
)を加え、室温で0.5hrかくはんした。溶媒を減圧
下に除いて得られる油状物をloomlの水に溶かし、
ジエチエーテル(100IIllx2)で洗浄後、Do
wex −50(ピリジン型、60m1)樹脂上で、テ
トラブチルアンモニウム塩を除いた。この通過液と樹脂
の水洗液(240ml)とをあわせ濃縮したのち、残留
物をピリジン共沸3回行ない脱水した。これをloom
lのピリジンに溶かしモノメトキシトリチルクロリド(
MM’rrC1)(5,4g)を加え、37℃で4hr
かくはんした。溶媒を減圧下に除いて得られる油状物を
0.1M−TEAB緩衝液(50ml)とC11C11
C13(10(1で分配し、有機層をさらに水洗(10
0ml) L、乾燥後(無水硫酸ナトリウム)減圧at
e+L、、トルエンで共沸を行ない無色シロップ状物質
を得た。一方、0.1M−TEABm衝液と水洗液をあ
わせて濃縮し、モノメトキシトリチル化されなかった化
合物を回収した。この化合物を濃縮後、I−(P −2
G樹脂上(190ml。
溶媒;水および30%エタノール水)で精製し、濃縮後
、ピリジン共沸を行ないモノメトキシトリチル化を上記
と同様の操作で行なった。この様にして得られた本参考
例の目的化合物の精製は、両者をあわせてシリカゲルク
ロマトグラフィー(80g、溶媒:C11CIs/Me
OH−100/1.60/l、 50/l)で行ない、
無色ガラス状の化合物(6,1g)を得た。さらに一部
はジクロロメタンに溶かしn−ヘキサン中に滴下するこ
とにより白色粉末状とした。
、ピリジン共沸を行ないモノメトキシトリチル化を上記
と同様の操作で行なった。この様にして得られた本参考
例の目的化合物の精製は、両者をあわせてシリカゲルク
ロマトグラフィー(80g、溶媒:C11CIs/Me
OH−100/1.60/l、 50/l)で行ない、
無色ガラス状の化合物(6,1g)を得た。さらに一部
はジクロロメタンに溶かしn−ヘキサン中に滴下するこ
とにより白色粉末状とした。
N M R(60MIIZ、CDC13)δppm:
1.8?−2,70(5H,m。
1.8?−2,70(5H,m。
IL’、+14’、IIs’)、 3.20 3.40
(211,m、Itll’)、 3.43(3H。
(211,m、Itll’)、 3.43(3H。
s、C1l+0CIlt)、 3.80(311,s)
、 4.30−4.57(ill、Ill、+13’)
。
、 4.30−4.57(ill、Ill、+13’)
。
4.81 5.10(l11.m、[I+’)、 5.
47(2Tl、s、cIlaOcIlt )l)。
47(2Tl、s、cIlaOcIlt )l)。
6.73−6.97(211,m)、 7.17−7.
53(12+1.m)、 7.73(111゜s)、
7.98(ill、s) 参考例5 1−[(l R,3S、4 rj)−ll−(モノメト
キシトリチルオキノ)メチル−3−ヒドロキシル−シク
ロペンタン−1−イル]−(4−カルバモイル−5−ア
ミノイミダゾール)の合成 参考例4で得た化合物(6,1g、 io、7mmol
)を490m1のエタノールに溶かし加熱還流しながら
、あらかじめ加温した130m1の5M水酸化ナトリウ
ム水溶液を素早く加え、さらに40分間還流を続けた。
53(12+1.m)、 7.73(111゜s)、
7.98(ill、s) 参考例5 1−[(l R,3S、4 rj)−ll−(モノメト
キシトリチルオキノ)メチル−3−ヒドロキシル−シク
ロペンタン−1−イル]−(4−カルバモイル−5−ア
ミノイミダゾール)の合成 参考例4で得た化合物(6,1g、 io、7mmol
)を490m1のエタノールに溶かし加熱還流しながら
、あらかじめ加温した130m1の5M水酸化ナトリウ
ム水溶液を素早く加え、さらに40分間還流を続けた。
減圧下に溶媒を除いたのち得られた油状物を2001の
クロロホルムに溶かし水洗(IllOml X 2 )
、 続いてQ、1M−TEAB緩衝液で洗イ(100
mlx 2 )。
クロロホルムに溶かし水洗(IllOml X 2 )
、 続いてQ、1M−TEAB緩衝液で洗イ(100
mlx 2 )。
さらに飽和食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(無水
硫酸ナトリウム)後減圧濃縮しシロップ状物質を得た。
硫酸ナトリウム)後減圧濃縮しシロップ状物質を得た。
これをシリカゲルクロマトグラフィー(90g。
溶媒;ClIC1a/MeOIl= too/1〜20
/l)で精製し無色ガラス状の化合物(3,2g)を得
た。さらに一部をクロロポルムに溶かしn−ペンタン中
にかくはん下滴下することにより白色粉末状の化合物を
得た。
/l)で精製し無色ガラス状の化合物(3,2g)を得
た。さらに一部をクロロポルムに溶かしn−ペンタン中
にかくはん下滴下することにより白色粉末状の化合物を
得た。
元素分析値(%) C3o1−1+zN、O,・0.5
1120.分子ft1521.616 計算値:C; 69.0g、 H: 6.38. N:
1.0.74実測値:C; 69.14. I−(;
6.09. N; 10.54N M R(100M
llZ、cDcI3)δppm: 1.36−2.5
2(511゜m)、 3.0Q−3,4G(311,m
、lIe’、oll)、 3.77(3jl、s)。
1120.分子ft1521.616 計算値:C; 69.0g、 H: 6.38. N:
1.0.74実測値:C; 69.14. I−(;
6.09. N; 10.54N M R(100M
llZ、cDcI3)δppm: 1.36−2.5
2(511゜m)、 3.0Q−3,4G(311,m
、lIe’、oll)、 3.77(3jl、s)。
4.12 4.60(21!、+11.II+’、11
3’)、4.80 5.28(211,br。
3’)、4.80 5.28(211,br。
N11*)、5.84−6.44(211,br、N1
1t)、 6.76 6.94(3![、m)。
1t)、 6.76 6.94(3![、m)。
7.14−7.48(1211,m)
参考例6
1−[(I R,3S、4 rt)−4−(モノメトキ
シトリデルオキシ)メチル−3ゴヒドロキシルーシクロ
ペンタン−1−イルコー[4−カルバモイル−5−(N
−ベンゾイル−6−メチルイソチオ−カルバモイル)ア
ミノイミダゾールコの合成参考例5で得られjコ化合物
(0,88g、 1.7mmol)を25m1の無水ア
セトンに溶かし加熱還流しながらベンゾイルイソチオシ
アネート(260μ9.1.9mmol)のアセトン溶
液(8ml)を10分間で滴下し、続いて50分間還流
した。減圧下に溶媒を除き得られる淡黄色ガラス状物質
をシリカゲルクロマトグラフィー(15g、溶媒: C
11C13/Me011=50/1〜30/l)で精製
し、淡黄色ガラス状の化合物(0,87g)を得た。こ
の化合物(0,84g、 1.2111mol)に少量
のアセトンを加えシロップ状としたのち、12.5ml
の0.2N Na0ilを加え超音波処理により均一
な溶液とした。かくはん下ジメチル硫酸(130μfl
、 1.4mmol)を加え室温でIhrはげしくかく
はんを続けた。反応液とCllCl。
シトリデルオキシ)メチル−3ゴヒドロキシルーシクロ
ペンタン−1−イルコー[4−カルバモイル−5−(N
−ベンゾイル−6−メチルイソチオ−カルバモイル)ア
ミノイミダゾールコの合成参考例5で得られjコ化合物
(0,88g、 1.7mmol)を25m1の無水ア
セトンに溶かし加熱還流しながらベンゾイルイソチオシ
アネート(260μ9.1.9mmol)のアセトン溶
液(8ml)を10分間で滴下し、続いて50分間還流
した。減圧下に溶媒を除き得られる淡黄色ガラス状物質
をシリカゲルクロマトグラフィー(15g、溶媒: C
11C13/Me011=50/1〜30/l)で精製
し、淡黄色ガラス状の化合物(0,87g)を得た。こ
の化合物(0,84g、 1.2111mol)に少量
のアセトンを加えシロップ状としたのち、12.5ml
の0.2N Na0ilを加え超音波処理により均一
な溶液とした。かくはん下ジメチル硫酸(130μfl
、 1.4mmol)を加え室温でIhrはげしくかく
はんを続けた。反応液とCllCl。
(15mlx 2 )で分配し有機層を0.1M T
E A B fU衝液(15mlx3)、続いて飽和
食塩水(20ml)で洗浄し、乾燥後(無水硫酸ナトリ
ウム)^λ圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(
15g、溶媒、ClICl3/MeOIl= 100/
1〜60/l)で精製した。得られたガラス状物質に少
量のジクロロメタンを加え、ヘキサン中に滴下して生成
する沈澱を遠沈、乾燥し本実施例で目的とする化合物の
粉末400mgを得た。
E A B fU衝液(15mlx3)、続いて飽和
食塩水(20ml)で洗浄し、乾燥後(無水硫酸ナトリ
ウム)^λ圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(
15g、溶媒、ClICl3/MeOIl= 100/
1〜60/l)で精製した。得られたガラス状物質に少
量のジクロロメタンを加え、ヘキサン中に滴下して生成
する沈澱を遠沈、乾燥し本実施例で目的とする化合物の
粉末400mgを得た。
元素分析値(%) C19l−1zeNsOsS+1
分子量689゜835として 計算値:C; 67.90. I−1; 5.70.
N; 10.15実測値:C: 67.45. H;
5.45. N、 9.89N M n (100M
IIZ、 CDC13) 、δI)l)m: 1.3
4−2.60(511゜m)、 2.52(311,s
、5cIIs)、 3,04 3.44(211,m、
Ila’)。
分子量689゜835として 計算値:C; 67.90. I−1; 5.70.
N; 10.15実測値:C: 67.45. H;
5.45. N、 9.89N M n (100M
IIZ、 CDC13) 、δI)l)m: 1.3
4−2.60(511゜m)、 2.52(311,s
、5cIIs)、 3,04 3.44(211,m、
Ila’)。
3.79(311,s、0CHa)、 4.08−4.
44(III、m、tl、3’)、 4.605.00
(ill、a+、11.’)、 5.64(l11.b
s、Nll*)、 6.72−6.94(311,m)
、 7.12−7.52(1511,m)、 7.8
0−7.96(2H。
44(III、m、tl、3’)、 4.605.00
(ill、a+、11.’)、 5.64(l11.b
s、Nll*)、 6.72−6.94(311,m)
、 7.12−7.52(1511,m)、 7.8
0−7.96(2H。
m)、 11.a5(Ill、bs、Ni1)参考例
7 9−[I R,3S、4R]−4−モノメトキシトリデ
ルオキシメチル−3−ヒドロキシル−シフ【lペンタン
−1−イルコグアニンの合成 実施例1で得られた化合物(360mg、 0.53m
mol)を加温した18m1の6N水酸化ナトリウムに
加え、lhr加熱還流した。反応液からClIC1,で
生成物を抽出し、0.1M−TEABII衝液(30m
l)、次いで飽和食塩水(30ml)で洗浄後、乾燥(
無水硫酸ナトリウム)シ、シリカゲルクロマトグラフィ
ー(8g。
7 9−[I R,3S、4R]−4−モノメトキシトリデ
ルオキシメチル−3−ヒドロキシル−シフ【lペンタン
−1−イルコグアニンの合成 実施例1で得られた化合物(360mg、 0.53m
mol)を加温した18m1の6N水酸化ナトリウムに
加え、lhr加熱還流した。反応液からClIC1,で
生成物を抽出し、0.1M−TEABII衝液(30m
l)、次いで飽和食塩水(30ml)で洗浄後、乾燥(
無水硫酸ナトリウム)シ、シリカゲルクロマトグラフィ
ー(8g。
溶媒;ClIC1a/MeOH= 40/1〜6/1)
で精製した。得られたガラス状物質に少量のアセトンを
加え、ペンタン中に滴下して生成する沈澱を遠沈、乾燥
して目的とする化合物の粉末210mgを得た。
で精製した。得られたガラス状物質に少量のアセトンを
加え、ペンタン中に滴下して生成する沈澱を遠沈、乾燥
して目的とする化合物の粉末210mgを得た。
元素分析値(%)C3,N3.N50.・1.01−1
,0.分子量555.633として 計算値:C; 67.01. tl、 5.99. N
、 12.60実測値:C; 67.01. Il;
5.69. N; 12.42N M R(100MH
z、DMSO−do)δppm: 1.50−2.6
0(5H,m)、 LOl(211,bs)、 3
.98−4.20(ill、m)、 4.70−4.
96(21,m)、 6.37(211,bs、NH
t)、 6.82 7.46(14■。
,0.分子量555.633として 計算値:C; 67.01. tl、 5.99. N
、 12.60実測値:C; 67.01. Il;
5.69. N; 12.42N M R(100MH
z、DMSO−do)δppm: 1.50−2.6
0(5H,m)、 LOl(211,bs)、 3
.98−4.20(ill、m)、 4.70−4.
96(21,m)、 6.37(211,bs、NH
t)、 6.82 7.46(14■。
m)、7.68(III、s、ll5)、 10.6
0(III、bs、N11)参考例8 9−[(I ft、3 S、4 rt)−4−ヒドロキ
シメチル−3−ヒドロキシル−シクロペンクン−1−イ
ルコグアニンの合成 参考例7で得られた化合物(180+++g、 0.3
3mmol)を10m1の80%酢酸に溶かし、40℃
で4.5hrかくはんした。減圧下溶媒を除き、さらに
2度、水と共沸をおこなった。lO+nlの水を加え、
エーテル(10mlx2)で洗浄後、減圧下、水を除き
、目的とする化合物の無色結晶41mgを得た。m+)
246−248°Cλ (nm): (IlaO)
: 255.27g(sh)aX (II”) ; 257.282 (011−): 256(sh)、 273元素分析値
(%)CIIHoN、03・o、5oto・0、 Ic
、H、Or−[、分子nt278.886として計算
値:C; 48.24. H,6,00,N、 25.
11実aa+値IC,48,51,I−1,6,41,
N: 25.40実施例1 N ’ −ヘ:/シイルー6’ −0−(4,4’ −
ジメトキントリヂル)−3’ −0−[(イミダゾ−l
−イル)−チオカルボニル]−2′−デオキシアリステ
ロマイシン Nl′−ベンゾイル−6’ −0−(4,4’ −ジメ
トギシトリチル)−2′−デオキシアリステロマイン:
/(2、5g)ヲI Ohmの乾燥ジクロルメタンに溶
かし、ヂオカルボニルジイミダゾール(8,0g)を加
え、室、・誌上20時間攪拌した。
0(III、bs、N11)参考例8 9−[(I ft、3 S、4 rt)−4−ヒドロキ
シメチル−3−ヒドロキシル−シクロペンクン−1−イ
ルコグアニンの合成 参考例7で得られた化合物(180+++g、 0.3
3mmol)を10m1の80%酢酸に溶かし、40℃
で4.5hrかくはんした。減圧下溶媒を除き、さらに
2度、水と共沸をおこなった。lO+nlの水を加え、
エーテル(10mlx2)で洗浄後、減圧下、水を除き
、目的とする化合物の無色結晶41mgを得た。m+)
246−248°Cλ (nm): (IlaO)
: 255.27g(sh)aX (II”) ; 257.282 (011−): 256(sh)、 273元素分析値
(%)CIIHoN、03・o、5oto・0、 Ic
、H、Or−[、分子nt278.886として計算
値:C; 48.24. H,6,00,N、 25.
11実aa+値IC,48,51,I−1,6,41,
N: 25.40実施例1 N ’ −ヘ:/シイルー6’ −0−(4,4’ −
ジメトキントリヂル)−3’ −0−[(イミダゾ−l
−イル)−チオカルボニル]−2′−デオキシアリステ
ロマイシン Nl′−ベンゾイル−6’ −0−(4,4’ −ジメ
トギシトリチル)−2′−デオキシアリステロマイン:
/(2、5g)ヲI Ohmの乾燥ジクロルメタンに溶
かし、ヂオカルボニルジイミダゾール(8,0g)を加
え、室、・誌上20時間攪拌した。
反応液をj511ii乾固後、シリカゲルクロマトグラ
フィー (K ieselgel 60 、メルク社
、50g、溶媒;酢酸エチル)で精製し、淡黄色ガラス
状の化合物を得た。(収H2,2g)。
フィー (K ieselgel 60 、メルク社
、50g、溶媒;酢酸エチル)で精製し、淡黄色ガラス
状の化合物を得た。(収H2,2g)。
N M 1′L(90111112,CDC13)δI
)I)m: 3.80(611,S、2C11!10
−)、 8.35(III、s、1ie)、 8.76
(ill、s、It、)。
)I)m: 3.80(611,S、2C11!10
−)、 8.35(III、s、1ie)、 8.76
(ill、s、It、)。
実施例2
No−ベンゾイル−6’ −0−(4,4’ −ジメト
キントリヂル)−2’ 、3’ −ジデオキシアリステ
【1マインン 実施例1で得た3′−チオカルボニル体(2,0g)を
20〃Jの乾燥ジオキサンに溶がし、加熱還流しながら
トリブチル錫ヒドリド(4,5g)の乾燥ジオキサン溶
液(10藏)を滴下した。 途中α。
キントリヂル)−2’ 、3’ −ジデオキシアリステ
【1マインン 実施例1で得た3′−チオカルボニル体(2,0g)を
20〃Jの乾燥ジオキサンに溶がし、加熱還流しながら
トリブチル錫ヒドリド(4,5g)の乾燥ジオキサン溶
液(10藏)を滴下した。 途中α。
α′−アゾビスイソブチロニトリルの結晶(500mg
)を少しづつ加えた。20分で滴下を終え、さらに2時
間還流させた。威圧下に溶媒を除き、得られた油状物質
をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、溶媒: C
tl Cf2+)で精製し無色粉末状物質(1,1g)
を得た。
)を少しづつ加えた。20分で滴下を終え、さらに2時
間還流させた。威圧下に溶媒を除き、得られた油状物質
をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、溶媒: C
tl Cf2+)で精製し無色粉末状物質(1,1g)
を得た。
N M R(90MIIz、CDC1z)δppm:
3.80(611,s、2CI130 )、 4.
80 5.20(lIl、m、111’)、 3.15
(21+、d、21Lo’)、8.76(ill、s、
l1t)、 9.10(III、s、 −N tl −
C−)。
3.80(611,s、2CI130 )、 4.
80 5.20(lIl、m、111’)、 3.15
(21+、d、21Lo’)、8.76(ill、s、
l1t)、 9.10(III、s、 −N tl −
C−)。
実施例3
2’ 、3’−ジデオキシアリステロマイシン実施例2
で得た化合物(1,0g)を少量のピリノンに溶解し、
濃アンモニア水50−を加え、耐圧管中で60℃、5時
間加熱した。 反応液を濃縮乾固したのち、80%酢酸
(100d)を加え60℃、2時間加熱し、減圧下に濃
縮乾固した。残留物を水(100++、1.)に溶かし
、エーテル(50威)で2回洗浄1.た。水層を濃縮乾
固し、残留物をエーテル中で粉末とし2’ 、3’−ジ
デオキシアリステロマイシン(0,23g)を得た。
で得た化合物(1,0g)を少量のピリノンに溶解し、
濃アンモニア水50−を加え、耐圧管中で60℃、5時
間加熱した。 反応液を濃縮乾固したのち、80%酢酸
(100d)を加え60℃、2時間加熱し、減圧下に濃
縮乾固した。残留物を水(100++、1.)に溶かし
、エーテル(50威)で2回洗浄1.た。水層を濃縮乾
固し、残留物をエーテル中で粉末とし2’ 、3’−ジ
デオキシアリステロマイシン(0,23g)を得た。
元素分析値(%) CI+H+5NsO・HtO(分
子ffi 251.29として)計算値: C; 5
2.5?、 II ; 6.82. N ; 27.8
7実測値: C、52,83,II 、 6.95.
N 、 27.54かくして得られた2’ 、3’ −
ジデオキシアリステロマイシンに当量のIN塩酸を加え
、溶解せしめたのち、濃縮し、エタノールを加えて数回
濃縮乾固を繰返し、熱エタノールで再結晶すると塩酸塩
の結晶が得られた。ip+73−175℃元素分析値(
%) C,、I(,5Nso・HCl・1/2tl!
0 (分子量 27L73として) 計算値: C、47,40,11、6,15,N 、
25.12、C1; 12.72 実ポ11値: C; 47.9g、 It ; 6.0
6. N : 24.87゜CI 、 12.71 実施例・1 参考例8で得られた化合物(2,5g)を実施例! 、
2.3と同様にして処理し、9−[(I S、4R)−
4−ヒドロキシメチルシクロペンクン−1−−1’ル]
グアニンの結晶状粉末(0,3g)を得た。
子ffi 251.29として)計算値: C; 5
2.5?、 II ; 6.82. N ; 27.8
7実測値: C、52,83,II 、 6.95.
N 、 27.54かくして得られた2’ 、3’ −
ジデオキシアリステロマイシンに当量のIN塩酸を加え
、溶解せしめたのち、濃縮し、エタノールを加えて数回
濃縮乾固を繰返し、熱エタノールで再結晶すると塩酸塩
の結晶が得られた。ip+73−175℃元素分析値(
%) C,、I(,5Nso・HCl・1/2tl!
0 (分子量 27L73として) 計算値: C、47,40,11、6,15,N 、
25.12、C1; 12.72 実ポ11値: C; 47.9g、 It ; 6.0
6. N : 24.87゜CI 、 12.71 実施例・1 参考例8で得られた化合物(2,5g)を実施例! 、
2.3と同様にして処理し、9−[(I S、4R)−
4−ヒドロキシメチルシクロペンクン−1−−1’ル]
グアニンの結晶状粉末(0,3g)を得た。
m、p、269℃
元素分析値(%) C+ + tl Is O2N s
(分子量249.27として) 言1算値: C; 53.OQ、 If; 6.0?、
N; 2L10実測値: c; s2.gi、 II;
5.86. N; 27.83〔α)2” −−4,
74(c=0.57.DMF)実施例1の原料化合物に
おいて〜6−ベンゾイル−6’ −〇−(4,4’−ジ
メトキシトリチル)−3’−0−[(イミダゾ−1−イ
ル)−チオカルボニルコー2′−デオキシアリステロマ
イシンに代えてヒポキサン体を用いて、実施例1〜3の
方法に阜じて9−[(I S、4 R)−4−ヒドロキ
シメチルシクロペンクン〜I−イル]ヒボキサンチンが
得られる。
(分子量249.27として) 言1算値: C; 53.OQ、 If; 6.0?、
N; 2L10実測値: c; s2.gi、 II;
5.86. N; 27.83〔α)2” −−4,
74(c=0.57.DMF)実施例1の原料化合物に
おいて〜6−ベンゾイル−6’ −〇−(4,4’−ジ
メトキシトリチル)−3’−0−[(イミダゾ−1−イ
ル)−チオカルボニルコー2′−デオキシアリステロマ
イシンに代えてヒポキサン体を用いて、実施例1〜3の
方法に阜じて9−[(I S、4 R)−4−ヒドロキ
シメチルシクロペンクン〜I−イル]ヒボキサンチンが
得られる。
元素分析値(%)CzlI++Na0t(分子量234
.25として) 計算値: C、56,40,11、6,02,N 、
23.92実測値: C、sa、gt、 11 、6.
33. N : 24.25実施例5 9−((I S、4R)−4−ビトロキシメチルシクロ
ベンタン−1−イルコグアニン (1)9−((I R,3S、4R)−4−ヒドロキシ
メチル−3−ヒトaキシル−シクロペンタン−1−イル
〕ヒボキザンチンの合成 参考例3で得た化合物(12,4g、20mmol)を
トルエン(200y=I2)に溶かし、フッ化テトラブ
チルアンモニウム(10,46g、40mmoりを加え
、75℃で2時間加熱した。反応液をa縮乾固し、残留
物を水に溶かし、活性炭束(30g)を用いて脱塩処理
し、粗生成物をメタノールとエチルエーテルとの混液で
再結晶し、無色結晶(4,6g)を得た。 廁、9.1
70°C 元素分析値(%) CzH+tN40:+・HtO(
分子量26L27として) 計算値: C: 49.25. II ; 6.01.
N 、 20.88実測値: C、49,0B、 I
(、5,8J N 、 20.f!1(2)9−((1
11,3S、4R)−4−モノメトキノトリデルオキシ
メチル〜3−ヒドロキノルーツクロペンクン−1−イル
)ヒボキサンチンの合成上記(1)で得られた結晶(2
,3g、9.2mmoL)をピリジン(100ne)に
溶かし、塩化モノメトキシトリチル(3、1g、 10
mmol)を加え室温にて5時間攪拌した。反応液を
シリカゲルクロマトグラフィー(80g、溶媒:ClI
Cl3/ Me011= 40 / 1〜6 / 1
)で精製し、粉末状の目的物4.3gを得た。この−1
をり四ロホルムージエチルエーテル混液で再結晶すると
結晶が得られた。
.25として) 計算値: C、56,40,11、6,02,N 、
23.92実測値: C、sa、gt、 11 、6.
33. N : 24.25実施例5 9−((I S、4R)−4−ビトロキシメチルシクロ
ベンタン−1−イルコグアニン (1)9−((I R,3S、4R)−4−ヒドロキシ
メチル−3−ヒトaキシル−シクロペンタン−1−イル
〕ヒボキザンチンの合成 参考例3で得た化合物(12,4g、20mmol)を
トルエン(200y=I2)に溶かし、フッ化テトラブ
チルアンモニウム(10,46g、40mmoりを加え
、75℃で2時間加熱した。反応液をa縮乾固し、残留
物を水に溶かし、活性炭束(30g)を用いて脱塩処理
し、粗生成物をメタノールとエチルエーテルとの混液で
再結晶し、無色結晶(4,6g)を得た。 廁、9.1
70°C 元素分析値(%) CzH+tN40:+・HtO(
分子量26L27として) 計算値: C: 49.25. II ; 6.01.
N 、 20.88実測値: C、49,0B、 I
(、5,8J N 、 20.f!1(2)9−((1
11,3S、4R)−4−モノメトキノトリデルオキシ
メチル〜3−ヒドロキノルーツクロペンクン−1−イル
)ヒボキサンチンの合成上記(1)で得られた結晶(2
,3g、9.2mmoL)をピリジン(100ne)に
溶かし、塩化モノメトキシトリチル(3、1g、 10
mmol)を加え室温にて5時間攪拌した。反応液を
シリカゲルクロマトグラフィー(80g、溶媒:ClI
Cl3/ Me011= 40 / 1〜6 / 1
)で精製し、粉末状の目的物4.3gを得た。この−1
をり四ロホルムージエチルエーテル混液で再結晶すると
結晶が得られた。
mp244−246℃
元素分析値(%”)C,、H3ON、04−1−1.0
(分子量531.60として) 計算値: C、70,04,II 、 5.8g、 N
、 10.54実測値: C、70,39,II 、
5.77、 N 、 10.38(3) 9− ((
I S、4 R)−4−モノメトキシトリチルオキシメ
チル−シクロペンタン−1−イル〕ヒボキザンチンの合
成 上記(2)で得られた化合物(4,32g、8.27m
mol)をトルエン(70+J)に溶かし、チオカルボ
ニルジイミダゾール(2,2g、12.4mmol)を
加えて室lムム下5時間潰拌した。反応液令濃縮乾固し
、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(80g。
(分子量531.60として) 計算値: C、70,04,II 、 5.8g、 N
、 10.54実測値: C、70,39,II 、
5.77、 N 、 10.38(3) 9− ((
I S、4 R)−4−モノメトキシトリチルオキシメ
チル−シクロペンタン−1−イル〕ヒボキザンチンの合
成 上記(2)で得られた化合物(4,32g、8.27m
mol)をトルエン(70+J)に溶かし、チオカルボ
ニルジイミダゾール(2,2g、12.4mmol)を
加えて室lムム下5時間潰拌した。反応液令濃縮乾固し
、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(80g。
溶媒;Cl1C13/ MeO1l= l OO/ 1
〜60/I)で精製し淡黄色粉末5.2gを得ノ“こ。
〜60/I)で精製し淡黄色粉末5.2gを得ノ“こ。
これをトルエン(90h=iりに溶かし、l・リプチル
錫ヒドリド(3,4a11.12.40111101)
とα、α′−アゾビスイソブチロニドリン(270mg
、 1 、6 mmol)を用いて参考例3と同様に反
応させ、シリカゲルクロマトグラフィー(100g、溶
媒:酢酸エチル/メタノール=9/l)で精製し、目的
物1.63gを得た。さらに一部をメタノール−エチル
エーテル混液で再結晶し、結晶を得た。mp175−1
77°C0元素分析値(%) C31H3゜N、0.
・l/211.0(分子量515.60として) 計算値: C、72,21,11、6,06,N :
10.87実測値:C;フ2.69.11 、5.88
.N 、 10.92(4) 9−((ls、4R)
−4−ヒドロキシメチルシクロペンクン−1−イルコグ
アニン 上記(3)で得られた化合物を参考例4〜8の方法に準
じてヒポキサン体を開裂仕しめ、再びグアニン環に閉環
させることによって目的物を得ろことができる。
錫ヒドリド(3,4a11.12.40111101)
とα、α′−アゾビスイソブチロニドリン(270mg
、 1 、6 mmol)を用いて参考例3と同様に反
応させ、シリカゲルクロマトグラフィー(100g、溶
媒:酢酸エチル/メタノール=9/l)で精製し、目的
物1.63gを得た。さらに一部をメタノール−エチル
エーテル混液で再結晶し、結晶を得た。mp175−1
77°C0元素分析値(%) C31H3゜N、0.
・l/211.0(分子量515.60として) 計算値: C、72,21,11、6,06,N :
10.87実測値:C;フ2.69.11 、5.88
.N 、 10.92(4) 9−((ls、4R)
−4−ヒドロキシメチルシクロペンクン−1−イルコグ
アニン 上記(3)で得られた化合物を参考例4〜8の方法に準
じてヒポキサン体を開裂仕しめ、再びグアニン環に閉環
させることによって目的物を得ろことができる。
実施例6
経口用錠剤
2’ 、3’ −ジデオキンアリステ口マイシン
200mg乳 糖
300mgデンプン
50mgステアリン酸マグネシウム
2Bをメタノール中で混和し、加熱下メタノールを
除去し、錠剤機によって成型する。
200mg乳 糖
300mgデンプン
50mgステアリン酸マグネシウム
2Bをメタノール中で混和し、加熱下メタノールを
除去し、錠剤機によって成型する。
実施例7
注射剤
2’ 、3’ −ジデオキシアリステロマイシン・塩酸
塩500mgを殺菌水10Jに溶解し、plIを水酸化
ナトリウム水溶液を用いて6.0に調製し、殺菌フィル
ターでろ過し、バイアル瓶中に封入する。
塩500mgを殺菌水10Jに溶解し、plIを水酸化
ナトリウム水溶液を用いて6.0に調製し、殺菌フィル
ターでろ過し、バイアル瓶中に封入する。
試験例1
材料と方法1
1アンチミクロバイアル・エージエンツ・ケモセラピ−
(Antimicrob、 Agents Chem
other)1見、933(1986) 細胞:HTI、V−1持続感染細胞株MT−4とtl
T L V −[11産生細胞株Mo1t−4/HT
L V −■をこの研究に使用した。細胞は、10%の
ウソ胎児直情、tootu/yのペニシリンと 10
0μ、glhaのストレプトマイシンを添加しJこRP
MI 1640培偲液中、37℃でCO2インキユベ
ーター内に維持した。
(Antimicrob、 Agents Chem
other)1見、933(1986) 細胞:HTI、V−1持続感染細胞株MT−4とtl
T L V −[11産生細胞株Mo1t−4/HT
L V −■をこの研究に使用した。細胞は、10%の
ウソ胎児直情、tootu/yのペニシリンと 10
0μ、glhaのストレプトマイシンを添加しJこRP
MI 1640培偲液中、37℃でCO2インキユベ
ーター内に維持した。
ウィルスとウィルス感染:HTLV−IIIはMo1t
−4/ HT L V −II[の培養上清から得た(
Virology l 44.272(1985)
)。このウィルス漂品の力価は6xlO’PFtJ/d
であった。夏I T L V −I[1のMT−4細胞
への感染はm、0゜i、(細胞1個当たりの感染ウィル
ス数)0.002で行なった。細胞をウィルス液と混合
し、37℃で1時間培養した。ウィルス吸着後、感染細
胞を洗浄し、新鮮な培養液中に3XIO’個/ 〃l)
、の濃度に再び懸濁した。種々の濃度の検体の存在下、
非存在下の両条件とも、この細胞11111で37℃で
COtインキュベーター内に6日間培養した。
−4/ HT L V −II[の培養上清から得た(
Virology l 44.272(1985)
)。このウィルス漂品の力価は6xlO’PFtJ/d
であった。夏I T L V −I[1のMT−4細胞
への感染はm、0゜i、(細胞1個当たりの感染ウィル
ス数)0.002で行なった。細胞をウィルス液と混合
し、37℃で1時間培養した。ウィルス吸着後、感染細
胞を洗浄し、新鮮な培養液中に3XIO’個/ 〃l)
、の濃度に再び懸濁した。種々の濃度の検体の存在下、
非存在下の両条件とも、この細胞11111で37℃で
COtインキュベーター内に6日間培養した。
HTLV−[/LAVによって引き起こされた細胞変性
効果は生細胞数の減少を測定することによって検討した
。生細胞はトリパンブルー色素排除法によって計数した
。
効果は生細胞数の減少を測定することによって検討した
。生細胞はトリパンブルー色素排除法によって計数した
。
HTLV−[/LAV抗原発現の検討:ウィルス特異抗
原をもったHTLV−II[感染MT−4細胞は間接免
疫蛍光法によって計数した。メタノール固定した細胞に
、希釈した抗HTLV−in抗体陽性のヒト直情を加え
て37℃で30分間反応させた。この標本をリン酸塩緩
衝化生理食塩水中で15分間洗った。その後、細胞にフ
ルオレセインイソチオシアネートを結合した抗ヒト免疫
グロブリンGウサギ免疫グロブリンG (D akop
patts A/ S、 Copenhagen、
D enmark)を加えて37℃、30分間反応させ
、再びリン酸塩緩衝化生理食塩水で洗った。蛍光顕微鏡
下で500個以上の細胞を計数し、免疫蛍光陽性細胞の
比率を計算した。
原をもったHTLV−II[感染MT−4細胞は間接免
疫蛍光法によって計数した。メタノール固定した細胞に
、希釈した抗HTLV−in抗体陽性のヒト直情を加え
て37℃で30分間反応させた。この標本をリン酸塩緩
衝化生理食塩水中で15分間洗った。その後、細胞にフ
ルオレセインイソチオシアネートを結合した抗ヒト免疫
グロブリンGウサギ免疫グロブリンG (D akop
patts A/ S、 Copenhagen、
D enmark)を加えて37℃、30分間反応させ
、再びリン酸塩緩衝化生理食塩水で洗った。蛍光顕微鏡
下で500個以上の細胞を計数し、免疫蛍光陽性細胞の
比率を計算した。
この結果、本発明の化合物に明らかな抗II T L
V −III / L A V活性が認められた。2′
。
V −III / L A V活性が認められた。2′
。
3′−ジデオキシアリステロマイシンを例にとると、そ
の最低打効濃度は50〜lOOμMであった。一方、細
胞毒性は500〜1,000μMで観察された。
の最低打効濃度は50〜lOOμMであった。一方、細
胞毒性は500〜1,000μMで観察された。
発明の効果
本発明の一般式[11で示される化合物は、各種DNA
ウィルスたとえばヘルペスウィルスなどに対し生育抑制
作用を有すると共に、逆転写酵素の阻害剤としてRNA
ウィルス、特にエイズウィルス(LAV/1lTLV−
[ウィルス)に対して生育抑制作用を有するものである
。 また本化合物のヌクレオチドアナログは遺伝子クロ
ーニングにおいて育用な手段を提供するしのである。す
なわち、本発明の化合物はシクロペンタン環を有するア
ナログはプリン−2’ 、3’ −ジデオキシヌクレオ
ヂドのカルボサイクリックアナログであり、グリコジル
結合を有しないため、合成が容易であり、そのトリリン
酸誘導体はDNAの配列決定法におけるDNA鎖仲艮反
応の停止剤として使用され得るものである。
ウィルスたとえばヘルペスウィルスなどに対し生育抑制
作用を有すると共に、逆転写酵素の阻害剤としてRNA
ウィルス、特にエイズウィルス(LAV/1lTLV−
[ウィルス)に対して生育抑制作用を有するものである
。 また本化合物のヌクレオチドアナログは遺伝子クロ
ーニングにおいて育用な手段を提供するしのである。す
なわち、本発明の化合物はシクロペンタン環を有するア
ナログはプリン−2’ 、3’ −ジデオキシヌクレオ
ヂドのカルボサイクリックアナログであり、グリコジル
結合を有しないため、合成が容易であり、そのトリリン
酸誘導体はDNAの配列決定法におけるDNA鎖仲艮反
応の停止剤として使用され得るものである。
代理人 弁理士 岩 1) +!、/2竹農誂手
糸駈打1↑正札F(自発) 昭和62年3月30日 1、事件の表示 昭和62年特許願第25074号 2、発明の名称 ヌクレオシド類縁体、その製造法および抗ウィルス剤3
、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 大阪市東区道修町2丁目27番地名称 (29
3)武田薬品工業株式会社代表者 梅 本 純 正 4、代理人 住所 大阪市淀用区十三本町2丁目17番85号5、補
正の対象 6、補正の内容 l)明細書第11頁第13行の「とじては、」と「ヒト
免疫不全ウィルス」との間に「後天性免疫不全症候群(
Acquired I IIlmune Defi
ciencyS yndrome、 A I D S
)の病原体である」を挿入する。
糸駈打1↑正札F(自発) 昭和62年3月30日 1、事件の表示 昭和62年特許願第25074号 2、発明の名称 ヌクレオシド類縁体、その製造法および抗ウィルス剤3
、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 大阪市東区道修町2丁目27番地名称 (29
3)武田薬品工業株式会社代表者 梅 本 純 正 4、代理人 住所 大阪市淀用区十三本町2丁目17番85号5、補
正の対象 6、補正の内容 l)明細書第11頁第13行の「とじては、」と「ヒト
免疫不全ウィルス」との間に「後天性免疫不全症候群(
Acquired I IIlmune Defi
ciencyS yndrome、 A I D S
)の病原体である」を挿入する。
2)同書第11頁第13〜14行の「(ヒトT細胞リン
パ趨向性ウィルス、HTLV−[1)Jをr(Huma
n Immunodericiency Virus
、 HfV)Jと補正する。
パ趨向性ウィルス、HTLV−[1)Jをr(Huma
n Immunodericiency Virus
、 HfV)Jと補正する。
3)同書第1!頁第16行の「感染性」を「伝染性」に
補正する。
補正する。
4)同書第11頁下から第2行の「特に」とrHTLV
−[Jとの間にrHI Vの一つである」を挿入する。
−[Jとの間にrHI Vの一つである」を挿入する。
5)同書第2頁最終行のr(AIDS)ウィルス」を「
[ヒトT細胞リンパ趨向性ウィルス(HumanT−c
ell Lymophotropic Virus
type III)。
[ヒトT細胞リンパ趨向性ウィルス(HumanT−c
ell Lymophotropic Virus
type III)。
HI VIITLV−[[+ ] Jと補正する。
6)同書第12頁第4行の「発症」を「発1」に補正す
る。
る。
7)同書第12頁第6行の「の好発症」を削除する。
8)同書第25頁第7行の「実施例1」を「参考例6」
に訂正する。
に訂正する。
9)同書第35頁最終行〜第36頁第1行のr H1’
L V −III産生細胞株Mo1t −4/HT
L V −II[Jを「II I VIITLV−[[
1産生細胞株Mo1t−4/HI V IITLV−[
[I Jに補正する。
L V −III産生細胞株Mo1t −4/HT
L V −II[Jを「II I VIITLV−[[
1産生細胞株Mo1t−4/HI V IITLV−[
[I Jに補正する。
10)同書第36頁第6行、第36頁第7行、第36頁
第1θ行、第37頁第5行および第37頁第7行(7)
rHT L V −[[Jをr r−11Vnttv
−m Jニソt[:’し補正tル。
第1θ行、第37頁第5行および第37頁第7行(7)
rHT L V −[[Jをr r−11Vnttv
−m Jニソt[:’し補正tル。
11)同書第36頁第18行、第36頁最終行、第37
頁第4行および第37頁第18行のrHTLV−I/L
AVJを「■目■llT1.V−i11 Jにそれぞ
れ補正する。
頁第4行および第37頁第18行のrHTLV−I/L
AVJを「■目■llT1.V−i11 Jにそれぞ
れ補正する。
12)同書第38頁第7〜8行の「エイズウィルス(L
AV/)[TLV−I[[ウィルス)」をrAIDsの
病原体であるHIVJに補正する。
AV/)[TLV−I[[ウィルス)」をrAIDsの
病原体であるHIVJに補正する。
以上
Claims (3)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは保護されていてもよい水酸基を、Yは保護
されていてもよいプリン塩基を表す)で示される化合物
またはその塩 - (2)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは保護されていてもよい水酸基を、R_1ま
たはR_2はいずれか一方が水酸基で他方は水素を、Y
は保護されていてもよいプリン塩基を表す)で示される
化合物を還元反応に付して2′,3′−ジデオキシ化す
ることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があり
ます▼ (式中、RおよびYは前記と同意義を有する)で示され
る化合物またはその塩の製造法 - (3)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは保護されていてもよい水酸基を、Yは保護
されていてもよいプリン塩基を表す)で示される化合物
またはその塩を含有してなる抗ウィルス剤。
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