CS264290B2 - Process for preparing carbocyclic nucleosides of purine - Google Patents
Process for preparing carbocyclic nucleosides of purine Download PDFInfo
- Publication number
- CS264290B2 CS264290B2 CS871517A CS151787A CS264290B2 CS 264290 B2 CS264290 B2 CS 264290B2 CS 871517 A CS871517 A CS 871517A CS 151787 A CS151787 A CS 151787A CS 264290 B2 CS264290 B2 CS 264290B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- dissolved
- formula
- added
- Prior art date
Links
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- -1 dimethoxytrityl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000848 adenin-9-yl group Chemical group [H]N([H])C1=C2N=C([H])N(*)C2=NC([H])=N1 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 125000003738 guanin-9-yl group Chemical group O=C1N([H])C(N([H])[H])=NC2=C1N=C([H])N2[*] 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 7
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- RBHODKISOUZAKB-UHFFFAOYSA-N [methylperoxy(diphenyl)methyl]benzene Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OOC)C1=CC=CC=C1 RBHODKISOUZAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005936 thiocarbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UGRNVLGKAGREKS-GCXDCGAKSA-N (1r,2s,3r,5r)-3-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)cyclopentane-1,2-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UGRNVLGKAGREKS-GCXDCGAKSA-N 0.000 description 1
- WTEKIBKKADLKPJ-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)-7H-purin-6-one Chemical compound COCN1C=NC=2N=CNC=2C1=O WTEKIBKKADLKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRZMXADUXZADTF-UHFFFAOYSA-N 4-aminoimidazole Chemical compound NC1=CNC=N1 QRZMXADUXZADTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVNYTAVYBRSTGK-UHFFFAOYSA-N 5-aminoimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1N=CNC=1N DVNYTAVYBRSTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBYMOPAAVGKEM-SFYZADRCSA-N 9-[(1s,3r)-3-(hydroxymethyl)cyclopentyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 OWBYMOPAAVGKEM-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- DKGIDXRLFYRRKD-UHFFFAOYSA-N 9-[(2-methyl-4-methylidene-5-oxooxolan-2-yl)methyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=NC(C(N=CN2)=O)=C2N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 DKGIDXRLFYRRKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical group NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186232 Aristeromycin Natural products 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 1
- HQONPLBKQHQADR-UHFFFAOYSA-N [ethylperoxy(diphenyl)methyl]benzene Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OOCC)C1=CC=CC=C1 HQONPLBKQHQADR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- DDYAZDRFUVZBMM-UHFFFAOYSA-N chloro-[chloro-di(propan-2-yl)silyl]oxy-di(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)O[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C DDYAZDRFUVZBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000005546 dideoxynucleotide Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012215 gene cloning Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229940098197 human immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGWUUDOWNZAGW-UHFFFAOYSA-N neplanocin A Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1C=C(CO)C(O)C1O XUGWUUDOWNZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Tento vynález se týká nukleosidových analogů obsahujících cyklopentanový kruh, které se mohou používat jako náhrada purinových nukleosidů v oblasti biologie, lékařství a genových manipulací, stejně jako protivirové prostředky.
Deriváty sloučenin obecného vzorce
kde
Y znamená guanin-9-ylovou nebo adenin-9-ylovou skupinu, jsou příklady dideoxylových analogů purinových nukleosidů používaných ke stanovení základních sekvencí Nat. Acad. Sci. USA, 74, 4563 (1977)]. Αν kyselině deoxyribonukleové (DNA) [Proč, však 2‘,3‘'dideoxyanalogy purinových nukleosidů jsou také citlivé ke kyselinám, takže štěpení probíhá snadno na glykosylové vazbě, což způsobuje velké obtíže při jejich syntéze.
Nedávno bylo popsáno, že 2‘,3‘-dideoxyanalogy purinových nukleosidů mohou působit jako inhibitory reverzní transkriptázy virového půdovu, a proto tyto analogy upoutaly pozornost jako terapeutika pro choroby způsobené virem RNA [Chemical and Engineering, News, 27. leden, č. 28 (1986)].
Třebaže jak je zmíněno výše, dedeoxynukleosidy a jejich karbocyklické analogy se studovaly v určitém rozsahu, je zde stále řada stránek, které mají být objasněny. Proto je důležitá syntéza a vývoj různých analogů. Tento vynález se týká způsobu výroby nových 2‘,3‘-dideoxykarbocyklických nukleosidů, které mohou být používány jako protivirové prostředky nebo pro jiné účely·
Předložený vynález se tedy týká způsobu výroby karbocyklických purinových nukleosidů obecného vzorce I p C'Y w
(I) kde
R znamená hydroxyskupinu popřípadě chráněnou monomethoxytritylovou nebo dimethoxytritylovou skupinou a
Y znamená adenin-9-yl, hypoxanthin-9
-yl nebo guanin-9-yl popřípadě chráněný benzoylovou, isobutyrylovou nebo acetylovou skupinou, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce II
(II) kde
R a Y mají výše uvedený význam .a buď Ri nebo R2 znamená hydroxyskupinu a druhý z těchto substituentů znamená vodík, thiokarbonyluje, pak se provede redukce tributylstannanem za přítomnosti a,a‘azobisisobutylnitrilu pro deoxidaci v poloze 2* nebo 3‘ a popřípadě se odstraní všechny chránicí skupiny ze substituentů R a Y.
Konkrétněji se sloučenina obecného vzorce I ze sloučeniny obecného vzorce II, hydroxyskupina v poloze 2‘ nebo 3‘ ve sloučenině obecného vzorce II je thiokarbonýlována za teploty 0 až 80 °C nebo s výhodou za teploty místnosti, potom se provádí redukce tributylcínhydrídem v přítomnosti ekvivalentního množství nebo přebytku a,a‘-azobisisobutylonitrilu za teploty mezi 0 a 100 °C po dobu. 30 minut až 2 hodin, čímž se dostane 2‘,3‘-dideoxyderivát obecného vzorce I. Thiokarbonylace se může přednostně provádět za použití thiokarbonyldiimidazolu к thiokarbonylaci a fenylchlorthlokarbonátu к fenoxythiokarbonylaci. Dále se S-methyldithiokarbonylace může provádět také za použití směsi sirouhlíku a methyljodidu. Po této redukci se skupina chránicí 6‘-hydroxyskupinu, například 4,4‘-dimethoxytritylová skupina, snadno odstraní za kyselých podmínek (například zpracováním s kyselinou octovou nebo 1-normální kyselinou chlorovodíkovou za teploty místnosti) a kromě toho se chránicí skupina z purinové báze může odstranit za alkalických podmínek (například působením koncentrovaného vodného amoniaku 1-normálního hydroxidu sodného nebo 1-molárního ethoxidu sodného).
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou vyrábět například tímto postupem:
Sloučenina obecného vzorce II, kde Y znamená .adenin-9-ylovou skupinu, která je popřípadě chráněna lze také vyrobit metodou, která je popsána v japonské zveřejněné patentové přihlášce č. 62992/1975, Chemical and Pharmaceutical Bulletin 24, 2624 (1976) nebo Nucleic Acids Symposium Series, 16, 141 (19851). Tak například metodou popsanou v japonské zveřejněné patentové přihlášce č. 62992/1975 nebo Chemical and Pharmaceutical Bulletin 24, 2624 (1976) se získá sloučenina obecného vzorce II, kde Y znamená adenin-9-ylovou skupinu, buď Ri, nebo R2 znamená hydroxyskupinu a druhý z těchto substituentů znamená vodík a R znamená hydroxyskupinu, za použití aristeromycinu jako· výchozí sloučeniny a sloučenina obecného vzorce II, kde Y znamená N6-benzoyladenin-9-ylovou skupinu, R znamená hydroxyskupinu chráněnou 4,4<-dimethoxytritylovou skupinou, Ri znamená atom vodíku a R2 představuje hydroxyskupinu, se získá metodou popsanou ve výše zmíněné publikaci Nucleic Acids Symposium Series. Sloučenina obecného vzorce Г, kde Y znamená guanin-9-ylovou nebo hypoxanthin-9-ylovou skupinu, která může být chráněna, s atomem vodíku v poloze 2‘ a hydroxyskupinou v poloze 3‘ se získá metodou, která je popsána v japonské zveřejněné patentové přihlášce č. 1740/1987.
Naproti tomu sloučenina obecného vzorce II, kde Y znamená 2,6-diaminopurin-9-ylovou skupinu, Ri znamená vodík, R2 představuje hydroxyskupinu, se může připravit synteticky tímto postupem. Hydroxyskupina ze sloučeniny, kde Y znamená adenin-9-ylovou skupinu se chrání, poté se provede N1-oxidace peroxidem vodíku nebo m-chlorperbenzoovou kyselinou, potom se aminoskupina v poloze 6 deaminuje působením kyseliny dusité a provede se zahřívání s oxychloridem fosforečným (japonská patentová publikace č. 4347/1976), aby se získal odpovídající 2,6-dichlorpurin-9-ylový derivát. Chlor v poloze 6 je nahrazen aminoskupinou a za použití dusitanu sodného ve vodé kyselině octové se provádí deaminace na 2-chlor-6-hydroxy-9-ylový produkt. Takto získaná sloučenina se podrobí amidaci v poloze 2 a potom chloraci v poloze 6, chlor v této poloze se nahradí aminoskupinou a získá se požadovaná sloučenina.
Soli sloučenin obecného vzorce I padle tohoto vynálezu zahrnují soli vytvořené na aminoskupině purinové báze s minerální kyselinou (například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou), organickou karboxykyselinou (například kyselinou octovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou, kyselinou jantarovou) nebo organickou sulfonovou kyselinou (například kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou benzensulfonovou).
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, poskytují vhodný prostředek к genovému klonování. To znamená, že analogy odvozené od sloučenin podle vynálezu obsahující cyklopentanový kruh jsou karbocyklické analogy purin-2‘,3‘-dideoxynukleotidu a snadno se syntetizují v důsledku nepřítomnosti glykosylové vazby a jejich tri fosfátové deriváty se mohou používat jako prostředky к zastavení prodlužování DNA řetězce při ukončení DNA sekvencí.
Naproti tomu sloučeniny obecného vzorce I mají protivirový účinek proti DNA virům nebo RNA virům. Jako DNA viry je možné uvést skupinu herpes virů (například herpes simplex virus typ I nebo II, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus), adenovirus (například typ III), Hepatitis В virus nebo poxvirus, jako RNA viry je možné uvést virus způsobující nedostatečnou imunitu u lidí (HIV), který je patogenem syndromu získaného selhání imunity (AIDS], virus vesikulární stomatitidy, virus leukemie koček, virus infekční anemie koní. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají zvláště silný protivirový účinek proti RNA virům, zvláště viru HTLV-JII (lymfotropní virus typu III T-buněk člověka, HIV HTVL-III), který je jedním z HIV, jako možné inhibitory reversní transkriptázy.
Proto sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat pro ošetřování různých virových infekcí. Jako takové virové infekce se mohou jmenovat syndrom získaného selhání imunity u člověka, herpes simplex (typ I nebo II), plané neštovice, pásový 0par, keratitida, konjuktivitida nebo akutní hepatitida, různé příležitostné infekce, zhoubné nádory nebo příznaky nemocí centrálního nervového systému, které jsou způsobeny virovými infekcemi a selhání imunity.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou použít jako protivirové prostředky к ošetřování chorob vyvolaných viry u zvířat, zvláště u savců (laboratorních zvířat, jako je králík, krysa a myš, malých zvířat, jako je pes a kočka, člověka, zemědělských užitkových zvířat, jako je hovězí dobytek, kůň, ovce a vepř).
Obecně se к výše uvedenému účelu používá vhodná účinná dávka sloučenin podle tohoto vynálezu v rozmezí 30 až 500 mg na 1 kg tělesné hmotnosti za den, s výhodou v rozmezí 100 až 300 mg na 1 kg tělesné hmotnosti za den. Požadovaná dávka je obvykle přítomna jako dvě, tři nebo čtyři dílčí dávky, které se podávají ve vhodných intervalech během dne. Podávání se může provádět libovolnou cestou, včetně orální, rektální, nasální a lokální (například bukální nebo sublinguální), vaginální a parenterální (například subkutánní, intramuskulární, intravenózní, intradermální). Výhodná cesta podání se může měnit například podle stavu a věku příjemce. I když sloučeniny podle vynálezu je možné podávat samotné, je výhodné podávat je jako složku farmaceutického prostředku. Prostředky podle tohoto vynálezu zahrnují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I dohromady s alespoň jedním jejich přijatelným nosičem a popřípadě jinými terapeutickými přísadami.
S
Prostředek může být vhodně přítomen v jednotkové dávkové formě. Prostředky obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu pro orální podání zahrnují oddělené jednotky, jako jsou kapsle nebo tablety, prášek nebo granule, dále roztok nebo suspenzi nebo kapalnou emulzi oleje ve vodě nebo kapalnou emulzi vody v oleji a podobně.
Tablety se mohou vyrábět lisováním nebo odléváním, popřípadě s alespoň jednou dodatečnou složkou. Lisované tablety se mohou připravovat na vhodném stroji lisováním sloučeniny podle tohoto vynález ve formě prášku nebo· granulí, popřípadě ve směsi s pojivém (například hydroxypropylcelulózou), mazadlem (například hořečnatou solí kyseliny stearové), inertním ředidlem (například škrobem), ochranným prostředkem, povrchově aktivní látkou nebo dispergačním prostředkem.
Prostředky pro parenterální podání zahrnují vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry nebo bakteriostatika, a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspendační prostředky a přísady к zahuštění konzistence. Prostředky mohou být přítomny v zásobnících s jednotkovou dávkou nebo s větším počtem dávek, například v uzavřených ampulích a lahvičkách a mohou se skladovat v lyofilizovaném stavu, kdy se vyžaduje přidání sterilního kapalného nosiče, například vody pro injekce, bezprostředně před použitím. Narychlo připravované injekční roztoky a suspenze se mohou získávat ze sterilních prášků, granulí a tablet.
Prostředky pro lokální podání zahrnují zdravotní bonbóny sestávající ze sloučenin podle tohoto vynálezu v aromatizovaném základu, obvykle sacharóze a akacii nebo tragantu. Pastilky obsahují sloučeninu podle tohoto vynálezu v inertním základě, jako želatině a glycerinu nebo sacharóze a akacii. Voda к večerní hygieně zahrnuje složku určenou к aplikaci ve vhodném kapalném nosiči.
Prostředek pro rektální podání může být přítomen jako čípek s vhodným základem, jako je kakaové máslo.
Prostředek pro vaginální podávání může být přítomen ve formě pesaru, tampónu, krému, želé, pasty, pěny nebo postřiku a obsahuje kromě sloučeniny podle tohoto vynálezu vhodné nosiče, které jsou známé v oboiru.
Mezi sloučeninami obecného vzorce I zvláště 2‘,3‘-dideoxyaristeromycin (sloučenina z příkladu 3) a 9-[(lS,4R)-4-hydroxymethyl-cyklopentan-l-yl]guanin (sloučenina z příkladu 4) zabraňují silně replikaci HIV viru původci AIDS, a proto jsou obzvláště vhodné sloučeniny.
Dále se popisují srovnávací příklady, příklady a příklady testů, kterými se konkrétně vysvětluje vynález.
Srovnávací příklad 1
Způsob syntézy 9-[ (lR,2S,3R,4R)-4-methylJ2-hydroxy-3,6-(tetraisopropyldisiloxanyl)dioxycyklopentan-l-yl ] hypoxanthinu g (37,5 mmolu) C-analogu inosinu se rozpustí ve 200 ml bezvodého dimethylformamidu, přidá 13 ml (41 mmolů) 1,3-dichlor-l,l,3,3-tetraisopropyldisiloxanu a 11,3 gramu (165 mmolů) ímidazolu a směs se míchá za teploty místnosti 2,5 hodiny. Reakční směs se nakape do 2 litrů vody, sraženina se odfiltruje, promyje vodou, dále rychle promyje diethyletherem a suší. Sloučenina uvedená v nadpisu o hmotnosti 17,2 gramu se získá jako bílý prášek. Část produktu se rekrystaluje z dichlormethanu a dostanou se krystaly o teplotě tání 135 až 138 °C.
Pozmenává se, že C-analog inosinu je známý z Chemical and Pharmaceutical Bulletin 24, 2624 (1976).
Srovnávací příklad 2
Způsob syntézy 9-[(lR,2S,3R,4R)-4-methyl-2-f enoxythiokarbonyloxy-3,6- (tetraisopropyldisiloxanyl)dioxycyklopentan-l-yl]hypoxantinu
11,2 g (22,3 mmolu) sloučeniny získané ve srovnávacím příkladu 1 se rozpustí ve 300 ml bezvodého acetonitrilu, přidá se 15,8 gramu (53,5 mmolu) dimethylaminopyridinu a 5 g (29 mmolů) fenoxythiokarbonylchloridu a směs se míchá za teploty místnosti 7 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se rozpustí ve 250 ml chloroformu. Roztok se dvakrát promyje vždy 250 ml 0,'5 molárního roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného a potom 200 ml vody, suší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se žlutý sirup, který se čistí chromatograficky za použití 90 g silikagelu a chloroformu a chloroformu s methanolem v poměru 60 : 1, jako rozpouštědla. Získá se 13,0 gramů titulní sloučeniny, kterou tvoří světle žlutá látka podobná sklu.
NMR (60 MHz, CDC13.) <S ppm:
1,0 — 1,23 (28H, m),
2.13 - 2,43 (3H, m, H4‘, H5‘),
3,93 — 4,10 (2H, m, Нб‘),
4,80 — 5,20 (2H, m, H1‘, Нз‘),
6,00 — 6,20 (H, m, H2‘), '
7,03 — 7,50 (5H, m),
7,78 (lH,s),
8.13 (1H, s,J;
s značí singlet, m značí multiplet.
Srovnávací příklad 3
Způsob syntézy 9-['(lR,3S,4R)-4-methyl-3,6-
- (tetraisopr opyldisiloxanyl) dioxycy klopentan-l-yl]hypoxanthinu ml bezvodého toluenu se přidá к 13,0 gramům (20 mmolů) sloučeniny získané ve srovnávacím příkladu 2, a potom se provede odpaření za sníženého tlaku. Odpairek se rozpustí ve 300 ml bezvodého toluenu a roztokem se probublává plynný dusík po dobu 20 minut. Po přidání 11 ml (40 mmolů) tributylcínhydridu se roztok zahřeje «na teplotu 80 °C a v patnáctiminutových interavlech se přidají 4 díly krystalického a,a‘-azobisisobutyronitrilu (AIBN) o celkové hmotnosti 820 mg. Po tříhodinovém zahřívání za míchání se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se čistí chromatograficky na 80 g silikagelu za použití chloroformu a chloroformu s methanolem v poměru 60 : : 1 až 30 : 1, jako rozpouštědla. Dostane se
10,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu, jako bezbarvé krystalické substance podobné sklu. Rekrystalizace části produktu z ethanolu poskytne bezbarvé jehličky o teplotě tání 200 až 202 °C.
NMR (60 MHz, CDC13) 5 ppm:
0,93 — 1,20 (28H, s),
1,97 — 2,53 (5H, m, Нг‘, Ш‘, Hs‘),
3,80 — 4,07 (2H, m, Нб‘),
4,43 — 5,27 (2H, m, H1‘, Нз‘),
7,87 (1H, s),
8,20 (1H, s).
Srovnávací příklad 4
Způsob syntézy 9-[ (lR,3S,4R)-4-
- (monomethoxytrityloxy) methyl-3-hydroxylcyklopenta-l~yl ] -
- (1-methoxymethylhypoxantinu)
9,8 g [19,8 mmolu) sloučeniny získané ve srovnávacím příkladu 3 se rozpustí ve 240 mililitrech bezvodého dioxanu. К roztoku se rychle přidá 880 mg (21,8 mmolu) natriumhydridu za míchání a chlazení ledem a potom se míchá po dobu 1,5 hodiny za teploty místnosti. Ke směsi za chlazení ledem se potom rychle přidají 2 ml (21,8 mmolu) methoxymethylchloridu. Vše se míchá za teploty místnosti 3 hodiny.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a olejovitý odparek se rozpustí ve 200 ml chloroformu. Roztok se dvakrát promyje vždy 100 ml 0,1-molárního triethylamino-hydrogenuhličitanového (TEAB) pufru o pH 7,5 a potom 200 ml vody, suší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na sirup. Čištěním sirupu chromatograficky na C18 silikagelu (průměr 5,3 X 7,0 cm, rozpouštědlo: aceton a voda 55 % až 80 %) po8 skytne 8,5 g bezbarvé sloučeniny podobné sklu.
8,0 g této sloučeniny se rozpustí v 32 ml tetrahydrofuranu (THF), a přidá 10 g trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu (TBAF . . ЗН2О). Směs se míchá za teploty místnosti 0,5 hodiny, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbývající olej se rozpustí ve 100 ml vody. Roztok se dvakrát promyje vždy 100 ml diethyletheru a zbaví tetrabutylamoniové soli působením pryskyřice Dowex-50 (pyridinová forma, 60 ml). Vytékající kapalina a 240 ml promývací vody se spojí a odpaří. Odparek se dehydratuje azeotropicky třemi podíly pyridinu. Odparek se rozpustí ve 100 ml pyridinu, přidá 5,4 g monomethoxytritylchloridu (MMTrCl) a směs se míchá za teploty 37 °C po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a olejovitý odparek se rozdělí mezi 50 ml 0,1-molárního triethylamin-hydrogenuhličitanového pufru a 100 ml chloroformu, organická vrstva se promyje 100 ml vody, suší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se dehydratuje azeotropickou destilací a dostane se bezbarvý sirup. Frakce 0,1-molárního triethylamin-hydrogenuhličitanového pufru a promývací voda se spojí a odpaří, čímž se dostane nemonomethoxytritylovaná sloučenina. Tato sloučenina se čistí na 190 ml pryskyřice HP-20 za použití vody a 30% vodného ethanolu jako rozpouštědel a po odpaření a azeotropické destilaci s pyridinem se provede monomethoxytritylace a to stejným způsobem, jako je popsán svrchu. Oba takto získané podíly titulní sloučeniny se spojí a čistí chromatografií za použití 80 g silikagelu a směsi chloroformu s methanolem v poměru 100 : 1, 60 : 1 a 50 : 1 jak rozpouštědla, čímž se dostane 6,1 g bezbarvého produktu podobného sklu. Roztok části tohoto produktu v dichlormethanu poskytne bílý prášek, jestliže se přikape к n-hexanu.
NMR (60 HMz, CDC13) δ ppm:
1.87 — 2,70 (5H, m, Нг‘, Hí, Hs4),
3,20 — 3,40 (2H, m, He‘),
3,43 (3H, s, CH3OCH2),
3,80 (3H, s),
4,30 — 4,57 (1H, m, Нз‘),
4.87 — 5,10 (1H, m, Hi‘),
5,47 (2H, s, CH3OCH2—-N),
6.73 — 6,97 (2H, m),
7,17 — 7,53 (12H, m),
7.73 (1H, s),
7,98 [1H, s).
Srovnávací příklad 5
Způsob syntézy l-[ (lR,3S,4R)-4- (monoethoxytrityloxy) methyl-3-hydroxycyklopentan-l-yl ] - (4-karbamoyl-5-aminoimidazolu)
6,1 g (10,7 mmolu) sloučeniny získané ve srovnávacím příkladu 4 se rozpustí ve 490 mililitrech ethanolu a při zahřívání pod zpětným chladičem se rychle přidá 130 ml 5-molárního vodného roztoku hydroxidu sodného. V zahřívání pod zpětným chladičem se pokračuje 40 minut. Roztok se potom odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se rozpustí ve 200 ml chloroformu, promyje dvakrát vždy 100 ml vody, potom dvakrát vždy 100 ml 0,1-molárního triethylamin-hydrogenuhličitanového pufru a dále 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na sirup. Čištěním tohoto sirupu chromatograficky na 90 gramů silikagelu za použití chloroformu s methanolem v poměru 100 : 1 až 20 : 1 jako rozpouštědla se dostane 3,2 g bezbarvého produktu podobného sklu. Roztok z části tohoto produktu v chloroformu, přikape-li se к n-pentanu za míchání, poskytne bílý prášek.
Elementární analýza pro C30H32N4O4.0,5НгО, molekulová hmotnost 521,616:
vypočteno:
69,08 % C, 6,38 % H, 10,74 % N, nalezeno:
69.14 % C, 6,09 % H, 10,54 % N.
NMR (100 MHz, CDC13) S ppm:
1,36 — 2,52 (5H, m),
3,00 — 3,40 (3H, m, Hg‘, OH),
3,77 (3H, s),
4,12 — 4,60 (2H, m, Hi‘, Нз‘),
4,80 — 5,28 (2H, široký s, NH2),
5,64 — 6,44 (2H, široký s, NH2),
6,76 — 6,94 (3H, m),
7.14 - 7,48 (12H, m).
Srovnávací příklad 6
Způsob syntézy l-[ (lR,3S,4R)-4- (monomethoxytrityloxy) methyl-3-hydroxycyklopentan-l-yl ] - [ 4-karbamoyl-5(N-benzoyl-S-methylisothiokarbamoylJaminoimidazolu]
0,88 g (1,7 mmolu) sloučeniny získané ve srovnávacím příkladu 5 se rozpustí ve 25 mililitrech bezvodého acetonu a při zahřívání pod zpětným chladičem se během 10 minut přikape roztok 260 μΐ (1,9 mmolu) benzoylisothiokyanátu v 8 ml acetonu a poté se pokračuje v zahřívání pod zpětným chladičem 50 minut. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaná světle žlutá látka podobná sklu se čistí na 15 g silikagelu chromatografií za použití směsi chloroformu s methanolem v poměru 50 : 1 až 30 : 1, jako rozpouštědla. Získá se světle žlutá sloučenina podobná sklu, o hmotnosti 0,87 g. К 0,84 g (1,2 mmolu) této sloučeniny se přidá malé množství acetonu a výsledný sirup se převede na homogenní roztok přídavkem
12,5 ml 0,2-normálního hydroxidu sodného a působením ultrazvuku. Poté se přidá 130 μΐ (1,4 mmolu) dimethylsulfátu za míchání a potom se v intenzívním míchání pokračuje za teploty místnosti 1 hodinu. Reakční směs se smíchá dvakrát vždy s 15 ml chloroformu к jejímu rozdělení, organická vrstva se třikrát promyje 15 ml 0,1-molárního triethylamin-hydrogenuhličitanového pufru, potom 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatograficky na 15 g silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 100 : 1 až 60 : 1 jako rozpouštědla. К získané látce podobné sklu se přidá malé množství dichlormethanu, směs se přikape do hexanu a výsledná sraženina se odstředí a suší, aby se dostalo 400 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě prášku.
Elementární analýza pro C39H39N5O5S, molekulová hmotnost 689,835:
vypočteno:
67,90 % C, 5,70 % H, 10,15 % N, nalezeno*
67,45 % C, 5,45 θ/ο H, 9,89 % N.
NMR (100 MHz, CDC13) 6 ppm:
I, 34 — 2,60 (5H, m),
2,52 (3H, s, SCH3),
3,04 — 3,44 (2H, m, Нб‘),
3.79 (3H, s, ОСНз),
4,08 — 4,44 (1H, m, Нз‘),
4,60 — 5,00 (1H, m, H1‘),
5,64 (1H, široký s, NH2),
6,72 — 6,94 (3H, m),
7,12 — 7,52 (15H, m),
7.80 — 7,96 (2H, m),
II, 35 (1H, široký s, NH).
Srovnávací příklad 7
Způsob syntézy 9-[ (lR,3S,4R)-4-monomethoxytrityloxymethyl-3-hydroxycyklopentan-l-yl ] guaninu
360 mg (0,53 mmolu) sloučeniny získané ve srovnávacím příkladě 6 se vnese do 18 mililitrů horkého 6-normálního roztoku hydroxidu sodného a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu. Produkt se extrahuje z reakční směsi chloroformem, extrakt se promyje 30 ml 0,1-molárního triethylamin-hydrogenuhličitanového pufru a potom 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší bezvodým síranem sodným a podrobí chromatografií na 8 g silikagelu za použití směsi chloroformu s methanolem v poměru 40 : 1 až 6 : 1, jako rozpouštědla. К takto získané substanci podobné sklu se přidá malé množství acetonu, směs se přikape к benzenu a výsledná sraženina se odstředí и
a suší. Získá se 210 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako prášek.
Elementární analýza pro C31H31N5O4 . 1.0H2O, molekulová hmotnost 555,633:
vypočteno:
67,01 % C, 5,99 % H, 12,60 % N, пд1р7РпП‘
67,01 % C, 5,69 % H, 12,42 % N,
NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm:
1,50 — 2,60 (5H, m),
3,01 (2H, široký s),
3,98 — 4,20 (1H, m),
4,70 — 4,96 (2H, m),
6,37 (2H, široký s, NH2),
6,82 — 7,46 (14H, m),
7,68 (1H, s, Ha),
10,60 (1H, široký s, NH).
Srovnávací příklad 8
Způsob syntézy 9-[ (lR,3S,4R)-4-hydroxymethyl-3-hydroxycyklopentan-l-ýl]guaninu
180 mg (0,33 mmolu) sloučeniny získané ve srovnávacím příkladu 7 se rozpustí v 10 mililitrech 80% kyseliny octové a roztok se míchá za teploty 40 °C po dobu 4,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a dále se provede dvojí azeotropická destilace s vodou. Poté se přidá 10 ml vody, směs se dvakrát promyje vždy 10 ml etheru a voda se odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak 41 mg bezbarvých krystalů tvořených sloučeninou uvedenou v nadpisu, o teplotě tání 246 až 248 °C.
[a]o25 = +7,7° (C=O, 5, dimethylformamid).
(nm): (H2O); 255, 278 (přehyb), (H+); 257, 282, (OH-); 256 (přehyb), 273.
Elementární analýza pro CnHisNsOs . 0,5 H2O . 0,1 C2H5OH, molekulová hmotnost 278,886:
vypočteno:
48,24 % C, 6,00 % H, 25,11 % N, nalezeno ·
48,61 % C, 6,41 θ/ο H, 25,40 % N.
Příklad 1
Způsob výroby N6-benzoyl-6‘-O-
- (4,4‘-dimethoxytrityl) -3‘-O-
- [ (imidazol-l-yí) -thiokarbonyl ] -2‘-deoxyaristeromycinu
2,5 g N6-benzoyl-6'-O- ( 4,4‘-dimethoxytrityl)-2‘-deoxyaristeromycinu se rozpustí v 10 mililitrech suchého dichlormethanu, poté se přidá 8,0 g thiokarbonyldiimidazolu a míchá za teploty místnosti 20 hodin. Reakční směs se odpaří do sucha a čistí chromatografický na 50 g silikagelu (Kieselgel 60, Merck Co.) za použití ethylacetátu jako rozpouštědla. Dostane se světle žlutá sklovitá látka ve výtěžku 2,2 g.
NMR (90 MHz, CDC13) δ ppm:
3,80 (6H, s, 2CH3O—),
8,35 (1H, s, Ha),
8,76 (1H, s, H2).
Příklad 2
Způsob výroby №-benzoyl-6‘-0- (4,4‘-dimeth oxytrityl) -2‘,3‘-dideoxyaristeromyclinu
2,0 g 3‘-thiokarbonylového derivátu získaného v příkladu 1 se rozpustí ve 20 ml vysušeného dioxanu a poté se přikape roztok
4,5 g tributylstamanu v 10 ml vysušeného dioxanu při zahřívání pod zpětným chladičem. Mezitím se pomalu přidá 500 mg krystalů a,a‘-azobisisobutylnitrilu. Přidávání po kapkách se ukončí za 20 minut a v zahřívání pod zpětným chladičem se pokračuje další 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a olejovitý odparek se čistí na 40 g silikagelu chromatografický za použití chloroformu, jako rozpouštědla. Dostane se 1,1 g bezbarvého prášku.
NMR (90 MHz, CDC13) δ ppm:
3.80 (6H, s, 2СНзО—),
4.80 — 5,20 (1H, m, H1‘),
3,15 (2H, d, 2Нб‘),
8,76 (1H, s, H2), •9,10 (1H, s, —NH—C—).
II o
Příklad 3
Způsob výroby 2‘,3‘-dideoxyaristeromycinu
1,0 g sloučeniny získané v příkladu 2 se rozpustí v malém množství pyridinu, poté se přidá 50 ml koncentrovaného vodního amoniaku a zahřívá se v tlakové zkušební trubici za teploty 60 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs se odpaří do sucha, přidá 100 ml 80% kyseliny octové, zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 2 hodím a potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 100 ml vody a dvakrát promyje vodou. Vodná vrstva se odpaří do sucha a odparek se rozmělní na prach v etheru. Získá se 0,23 g 2í,3Ldideoxyaristeromycínu.
1120
UV Aniax (nm); 260.
Elementární analýza pro CnHisNsO—H2O, molekulová hmotnost 251,29:
vypočteno:
52,57 «/o C, 6,82 % H, 27,87 % N, nalezeno:
52,83 % C, 6,95 % H, 27,54 % N.
2‘,3‘-dideoxyaristeromycin takto získaný se rozpustí v 1-normální kyselině chlorovodíkové o ekvivalentní hmotnosti. Po odpaření se к roztoku přidá ethanol a roztok se odpaří dosucha. Tento postup se několikrát opakuje. Odparek se rekrystaluje z horkého ethanolu a získají se krystaly hydrochloridu, jako soli o teplotě tání 173 až 175 °C.
Elementární analýza, pro CixHisNsO . HC1 . . ^гНгО, molekulová hmotnost 278,73:
vypočteno:
47,40 % C, 6,15 % H, 25,12 % N,
12,72 % Cl, nalezeno ·
47,98 % C, 6,06 % H, 24,87 % N,
12,71 % Cl.
[a]D 25 = _6)79 (c=O, 61, voda).
Příklad 4
2,5 g sloučeniny získané ve srovnávacím příkladu 8 se zpracuje stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladech 1, 2 a 3, čímž se dostane krystalický prášek 9-[(lS,4R)-4-hydroxymethylcyklopentan-l-yljguaninu o hmotnosti 0,3 g, teplota tání 269 °C.
pH2
UV Лшях (nm): 255,280 (přehyb);
H20
UV Amax (nm): 253,270 (přehyb);
pH10
UVmax (nm): 258 (přehyb], 270.
Elementární analýza pro C11H15O2N5, molekulová hmotnost 249,27:
vypočteno:
53,00 % c, 6,07 % H, 28,10 % N, nalezeno:
52,81 % C, 5,86 O/o H, 27,83 % N.
[a] o25 = —4,74 (C=O, 57, dimethylformamid).
9- [ (1S,4R )-4-hydroxymethylcyklopentan-l-yl]-hypoxanthin .se dostane, když se hypoxanthinový derivát na místo №-benzoyl-6‘-O- (4,4‘-dimethoxytrityl)-3‘-O-[ (imidazol-l-yl)-thiokarbonyl]-2‘-deoxyaristeromycinu v příkladu 1 zpracuje stejným postupem, jako je uveden v příkladech 1 až 3.
Elementární analýza pro C11H14N4O2, molekulová hmotnost 234,25:
vypočteno:
56,40 0/0 C, 6,02 % H, 23,92 % N, nalezeno:
56,81 % C, 6,33 % H, 24,25 % N.
Příklad 5
Způsob výroby 9-[ (lS,4R)-4-hydroxymethylcyklopentan-l-yl]guaninu
1. Způsob syntézy 9-[ (lR,3S,4R)-4-
-hydroxyméthyl-3-hydroxyeyklopentan-l-yl]hypoxanthinu
12,4 g (20 mmolů) sloučeniny získané ve srovnávacím příkladu 3 se rozpustí ve 200 mililitrech toluenu, ke směsi se přidá 10,46 gramu (40 mmolů) tetrabutylamoniumfluoridu a vše se potom zahřívá na teplotu 75 °C po dobu 2 hodin. Reakční roztok se odpaří do sucha a odparek rozpustí ve vodě. Roztok se zbaví soli zpracováním se 30 g aktivního uhlí a surový produkt se rekrystaluje ze směsi methanolu a ethyletheru. Dostane se 4,6 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 170 °C.
Elementární analýza pro C11H14N4O3 . H2O, molekulová hmotnost 268,27:
vypočteno:
49,25 % C, 6,01 % H, 20,88 % N,
Π3.16ΖθΠ0’
49,08 % C, 5,86 % H, 20,81 % N.
2. Způsob syntézy 9-[ (lR,3S,4R)-4-monomethoxytrityloxymethyl-3-hydroxylcyklopentan-l-yl ] hypoxanthinu
2,3 g (9,2 mmolů) krystalické sloučeniny získané metodou 1 popsanou výše se rozpustí ve 100 ml pyridinu, potom se přidá 3,1 gramu (10 mmolů) monomethoxytritylchloridu a poté se vše míchá za teploty místnosti po dobu 5 hodin. Reakční směs se čistí chromatograficky na 80 g silikagelu za použití směsi chloroformu s methanolem v poměru 40 : 1 až 6 : 1, jako rozpouštědla. Ve formě prášku se získá 4,3 g požadovaného produktu. Část tohoto produktu se rekrystaluje ze směsi chloroformu a etheru. Krystaly mají teplotu tání 244 až 246 °C.
Elementární analýza pro C31H30N4O4 . H2O, molekulová hmotnost 531,60:
vypočteno:
70,04 % C, 5,88 % H, 10,54 % N, nalezeno:
70,39 % C, 5,77 % H, 10,38 % N.
3. Způsob syntézy 9-[(lS,4R)-4-monomethoxytrityioxymethylcyklopentan-l-yl ] hypoxanthinu
4,32 g (8,27 mmolů) sloučeniny získané metodou 2 popsanou výše se rozpustí v 70 mililitrech toluenu, potom se přidá 2,2 g (12,4 mmolů) thiokarbonyldiimidazolu a vše se smíchá za teploty místnosti 5 hodin. Reakční roztok se odpaří dosucha a odparek čistí chromatografií na 80 g silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 100 : 1 až 60 : 1, jako rozpouštědla. Získá se 5,2 g světle žlutého prášku. Takto získaný produkt se rozpouští v 90 ml toluenu a nechá reagovat s 3,4 ml (12,4 mmolů) tributylstannanu a 270 mg (1,6 mmolů) α,α1-azobisisobutylonitrilu stejnou metodou, jako je popsána ve srovnávacím příkladu 3 a potom se čistí chromatograficky na 100 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 9 : 1, jako rozpouštědla. Získá se 1,63 g požadovaného produktu. Část tohoto produktu se rekrystaluje ze směsi methanolu a ethylacetátu. Krystaly mají teplotu tání 175 až 177 °C.
Elementární analýza pro C31H30N4O5 . V2H2O, molekulová hmotnost 515,60:
vypočteno:
72,71 % C, 6,06 % H, 10,87 % N, nalezen o *
72,69 % C, 5,88 % H, 10,92 % N.
4. Způsob syntézy 9-[ (1S,4R)-4-hydroxymethylcyklopentan-l-yl]guaninu
Požadovaná sloučenina se může vyrobit podobnými postupy jako jsou popsány ve srovnávacích příkladech 4 až 8 za použití sloučeniny získané ve stupni 3 popsaném výše.
Příklad 6
Tablety pro orální podávání protivirového prostředku podle tohoto vynálezu se připravují například takto:
V methanolu se smíchá 200 mg 2‘,3‘-dideoxyaristromycinu, 300 mg laktózy, 50 mg škrobu a 2 mg hořečnaté soli kyseliny stearové, potom se působením tepla odstraní methanol a směs se odlévá do tablet.
Příklad 7
Injekce s protivirovým prostředkem se připravují například takto:
500 mg 2‘,3‘-dideoxyaristeromycinu se rozpustí v 10 ml sterilizované vody a vodným hydroxidem sodným se upraví na hodnotu pH 6,0. Roztok se filtruje sterilním filtrem a uzavře do lahvičky.
Příklad testu 1
Materiály a metody (Antimicrob. Agents Chemother, 30, č. 6, prosinec 1986, 933 až 937).
Buňky: Při této studii se použilo řady buněk nesoucích HTLV typ I, MT-4 a řady buněk produkujících HIVHTLV-nb Molt 4/ /HIVhtlv-ш· Buňky se udržovaly v prostředí RPMI 1640 s přídavkem 10 % fetálního telecího séra, 100 in. j. penicilinu na mililitr a 100 (Ug streptomycinu na mililitr při teplotě 37 3C v inkubátoru pod atmosférou oxidu uhličitého.
Virus a virová infekce: HIVHTlv iu se získává ze supernatantů kultury Molt-4/HIVnTLv-in> jak již bylo popsáno [Virology 146, 272 (1985)]. Titr tohoto virového přípravku činí 6 X 104 PFU/ml. Infikování MT-4 buněk s HIVhtlvui se provádí několikanásobně z 0,002 infekce. V krátkosti uvedeno, buňky se smíchají s roztokem viru a inkubují za teploty 37 °C po dobu 1 hodiny. Po adsorpci se infikované buňky promyjí a resuspendují v čerstvém prostředí na koncentraci 3 X 105 buněk na mililitr. Tato koncentrace se kultivuje jak v přítomnosti, tak nepřítomnosti karbocyklických 2<,3í-dideoxynukleosidů o různých koncentracích v inkubátoru pod oxidem uhličitým za teploty 37 °C během 6 dnů.
Zkouška cytopatického účinku indukovaného HIVhtlv-ш- Cytopatický účinek indukovaný HIVhtlv-jh se analyzuje stanovením 0nemocnění v řadě životaschopných buněk. Životaschopné buňky se spočítají při použití metody založené na barvení vylučováním trypanové modři.
Zkouška vyjádření antigenu HIVIÍTlv-11Γ· Buňky MT-4 infikované HTLV-III s virovými specifickými antigeny se počítají nepřímou [imunofluorescenční (IF) ] metodou. Krátce popsáno, buňky fixované methanolem se inkubují se zředěným anti-HIVHTLV ш pozitivním humánním sérem za teploty 37 °C po dobu 30 minut. Preparáty se potom promývají po dobu 15 minut fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem. Buňky se poté inkubují s králičím anti-humánním imunoglobulinem G konjugovaným s fluoresceinisothiokyanátem (Dakoppatts A/S, Kodaň, Dánsko) za teploty 37 °C po dobu 30 minut a opět se promyjí fyziologickým roztokem pufrovaným fosfátem. Pod fluorescenčním mikroskopem se odpočítá více než 500 buněk a počítá se procento IF-pozitivních buněk.
Zkouška uvedená výše potvrzuje, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají cenný účinek proti HIVhtlv-iii· V případě 2‘,3‘-dideoxyaristeromycinu je účinná koncentrace 50 až 100 ,uM. Zjišťuje se cytotoxicita 500 až
Claims (1)
- Způsob výroby karbocyklických purinových nukleosidů obecného vzorce I (I) kdeR znamená hydroxyskupinu popřípadě chráněnou moinomethoxytritylovou nebo dimethoxytritylovou skupinou aY znamená adenin-9-yl, hypoxanthin-9-yl nebo guanin-9-yl popřípadě chráněný benzoylovou isobutyrylovou nebo acetylovou skupinou, a jejích farmaceutických přijatelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kdeR a Y mají výše uvedený význam a buď Rt, nebo R2 znamená hydroxyskupinu a druhý z těchto substituentu znamená vodík, thiokarbonyluje, poté se provede redukce tritylcínhydridem v přítomnosti α,α'-azobisisobutylonitrilu pro deoxidaci v poloze 2* nebo 3‘, a popřípadě se odstraní všechny chránící skupiny z R a Y a popřípadě se připravené sloučeniny převedou na své farmaceuticky přijatelné soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4939586 | 1986-03-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS151787A2 CS151787A2 (en) | 1988-09-16 |
| CS264290B2 true CS264290B2 (en) | 1989-06-13 |
Family
ID=12829840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS871517A CS264290B2 (en) | 1986-03-06 | 1987-03-06 | Process for preparing carbocyclic nucleosides of purine |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6310787A (cs) |
| KR (1) | KR870008911A (cs) |
| CS (1) | CS264290B2 (cs) |
| DD (1) | DD255351A5 (cs) |
| SU (1) | SU1561826A3 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2537763A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
| WO2005032484A2 (en) | 2003-10-03 | 2005-04-14 | 3M Innovative Properties Company | Alkoxy substituted imidazoquinolines |
| US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| MXPA06005910A (es) | 2003-11-25 | 2006-08-23 | 3M Innovative Properties Co | Sistemas de anillo imidazo sustituido y metodos. |
| WO2005123080A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| US8026366B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| US7897609B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| US7915281B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method |
| CA2594674C (en) | 2004-12-30 | 2016-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
| US7943609B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-05-17 | 3M Innovative Proprerties Company | Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds |
| EP1844201B1 (en) | 2005-02-04 | 2016-08-24 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
| US7968563B2 (en) | 2005-02-11 | 2011-06-28 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
| AU2006232375A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
| AU2006232377A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
| WO2008008432A2 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
-
1987
- 1987-02-05 JP JP62025074A patent/JPS6310787A/ja active Pending
- 1987-03-05 SU SU874202204A patent/SU1561826A3/ru active
- 1987-03-06 DD DD87300535A patent/DD255351A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-06 CS CS871517A patent/CS264290B2/cs unknown
- 1987-03-06 KR KR870002029A patent/KR870008911A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS151787A2 (en) | 1988-09-16 |
| SU1561826A3 (ru) | 1990-04-30 |
| DD255351A5 (de) | 1988-03-30 |
| JPS6310787A (ja) | 1988-01-18 |
| KR870008911A (ko) | 1987-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU596400B2 (en) | Carbocyclic purine nucleosides, their production and use | |
| FI89713C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9h(purin-9-yl)metoxi)etyl-l-valinat eller l-isoleucinat eller deras salt | |
| DK167377B1 (da) | 3'-azidopyrimidinnucleosider eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf til anvendelse ved behandling af eller profylakse for en human retrovirusinfektion | |
| US4957924A (en) | Therapeutic valine esters of acyclovir and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| FI106461B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten enantiomeeristen yhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoinen välituote | |
| EP0357571B1 (en) | Pyrimidine nucleosides | |
| EP0199451B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| FI90422B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten purinyyli- ja pyrimidinyylisyklobutaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CS264290B2 (en) | Process for preparing carbocyclic nucleosides of purine | |
| JPH08501071A (ja) | １，５−アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体および該類似体の医薬としての使用 | |
| US8227594B2 (en) | Antiviral nucleosides | |
| JPH10507772A (ja) | Ｌ−リボフラノシルヌクレオシド | |
| EP0286425B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| EP0099493A1 (en) | Derivatives of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine | |
| JPS5989682A (ja) | プリン誘導体 | |
| EP0285432A2 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| EP0421819A1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| US5061708A (en) | Therapeutic guanine esters | |
| EP0219838A2 (en) | Carbocyclic purine nucleosides, their production and use | |
| EP0625158B1 (en) | Therapeutic nucleosides of the 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-purine series | |
| EP0366385B1 (en) | Guanine derivatives having antiviral activity and their pharmaceutically acceptable salts | |
| JPH04305578A (ja) | ベンゾジアゼピン、その製造法、及び薬剤としての利用 | |
| JPS6222994B2 (cs) | ||
| EP0287215B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| EP0340778A2 (en) | Prodrugs of 2',3'- Didehydro-2',3'-Dideoxynucleosides |