JPH04305578A

JPH04305578A - ベンゾジアゼピン、その製造法、及び薬剤としての利用

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Publication number: JPH04305578A
Application number: JP3254132A
Authority: JP
Inventors: Anne Roberte Bellemin; アン・ロベルト・ベルマン; Ming-Chu Hsu; ミン−チユー・スー; Dennis Dalton Keith; デニス・ドルトン・キース; Iain Stuart Sim; イアン・スチユアート・シム; Steve Yik-Kai Tam; スチーブ・イク−カイ・タム
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1990-09-10
Filing date: 1991-09-06
Publication date: 1992-10-28
Also published as: CA2050858A1; ZA917111B; IE913159A1; EP0475231A1; AU8374091A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は次式

【０００２】

【化３】

【０００３】［式中、Ｘ　　　　　　　　　　　　はＮ
（Ｒ，Ｒ１），ＯＲ４又はＳＲ５であり、Ｒ及びＲ１　
　　　　はＮ（Ｒ２，Ｒ３）又は置換低級アルキル、あ
るいは任意に置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、
アリ−ル、アラルキル、又は１個かそれ以上の二重又は
三重結合を持つＣ２−Ｃ６−脂肪族炭化水素基であるか
、あるいはＲ及びＲ１のひとつが水素である、又はＮ（
Ｒ，Ｒ１）は１個又はそれ以上の複素原子を持つ任意に
置換された複素環であり、Ｒ２及びＲ３　　　　はＨ，
低級アルキル、アリ−ル、又はアラルキルであり、Ｒ４
　　　　　　　　　　は低級アルキルであるか、Ｈ及び
Ｎ（Ｒ２，Ｒ３）以外のＲ又はＲ１の意味のひとつを有
し、Ｒ５　　　　　　　　　　はＨ又は低級アルキルで
あるか、Ｎ（Ｒ２，Ｒ３）以外のＲ又はＲ１の意味のひ
とつを有し、Ｙ及びＺ　　　　　　はＨ，ＮＯ２，Ｎ（
Ｒ２，Ｒ３），ハロゲン、ＣＦ３，ＯＨ，ＣＮ、又は低
級アルキルあるいはアルコキシであり、Ａ，Ｂ及びＣ　
　はＨ，ＣＨ３，Ｃ２Ｈ５，Ｆ、又はＣｌである］のベ
ンゾジアゼピン、ならびに製薬上許容できるその塩に関
する。

【０００４】本発明の目的は基本的に上記化合物、及び
治療活性化合物としての利用、特にウィルス感染、特に
ＨＩＶ　　１及び／又はＨＩＶ２感染などのレトロウィ
ルス感染の治療及び予防、及びそのような感染に対する
細胞の保護のための治療活性化合物としての利用、さら
にこれらの化合物の製造法、及びこれらの化合物のひと
つならびに任意に第２の抗ウィルス剤、特にｄｄＣ，Ａ
ＺＴ，ＨＩＶ−プロテア−ゼ阻害剤、α−，β−及び／
又はγ−インタ−フェロン、インタ−リュ−キン−２及
び／又はＧＭ−ＣＳＦなどの逆転写酵素阻害剤を含む薬
剤、及びこれらの化合物の薬剤の製造への利用、特にウ
ィルス感染、特にＨＩＶ　　１及び／又はＨＩＶ２感染
などのレトロウィルス感染の治療及び予防、及びそのよ
うな感染に対する細胞の保護のための薬剤の製造への利
用である。

【０００５】本文で使用する場合”低級”という言葉は
、炭素数が最高７である直鎖又は分枝鎖状炭化水素鎖、
例えばメチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルで
ある。

【０００６】上記の一般式において、点線はこれらの位
置に単結合又は二重結合が存在することを示すものであ
る。単結合又は二重結合の相対的位置は、基Ｎ−Ｃ−Ｘ
が互変異性体で存在し得るかどうかにより決定する。式
Ｉの化合物の互変異性体は本発明の範囲内に含まれる。さらに二重結合が環外である場合（Ｎ−Ｃ＝Ｘ）窒素上
にはＨがあることが理解される。これらの化合物のすべ
ての立体異性体も本発明の範囲内に含まれる。

【０００７】製薬上許容できる塩は有機酸、例えば乳酸
、酢酸、マレイン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸との
塩；あるいは無機酸、例えば塩酸、又は硫酸との塩であ
ることができる。

【０００８】単独の、又は”アラルキル”などのように
組み合わされた”アリ−ル”の例はフェニル、トリル、
及びキシリルである。”複素環”Ｎ（Ｒ，Ｒ１）におけ
る”複素原子”の例はＮ，Ｏ及びＳである。

【０００９】低級アルキル、シロクアルキル、アリ−ル
、アラルキル、及びＣ２−Ｃ６−脂肪族基Ｒ−Ｒ５にお
ける置換基の例は：ＯＲ３，ＳＲ２，ハロゲン、Ｎ（Ｒ
２，Ｒ３），ＣＮ，Ｎ３，ＣＯＯＲ２及びＣＯＲ２であ
る。アリ−ル基Ｒ，Ｒ１，Ｒ４及びＲ５の置換基、及び
アラルキル基Ｒ４及びＲ５の置換基のさらに別の例はＮ
Ｏ２である。

【００１０】好ましい化合物は、ＸがＳＣＨ３，ＳＨ，
ＯＣＨ３，ＮＨＮＨ２，ＮＨ（シクロプロピル），ＮＨ
ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２，ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，Ｎ
ＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２，ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５，Ｎ（ＣＨ
３）２，Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，ＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ
２，ＮＨＣＨ２Ｃ≡ＣＨ，ＮＨＣ６Ｈ５，２−ヒドロキ
シメチルピロリジン−１−イル，１−ピロリジニル，３
−ヒドロキシピロリジン−１−イル，１−ピペリジニル
，１−ピペラジニル，又は４−モルホリニルであり、Ｙ
がＣｌ，ＮＯ２，ＮＨ２又はＨであり、Ｚ，Ａ，Ｂ，及
びＣがＨである化合物である。

【００１１】特に好ましい化合物は、Ｙが７−クロロで
あり；Ａ，Ｂ，Ｃ及びＺがＨであり、ＸがＳＣＨ３，Ｓ
Ｈ，ＯＣＨ３，ＮＨＮＨ２，ＮＨ（シクロプロピル），
ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２，ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ
，ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２，ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５，Ｎ（
ＣＨ３）２，Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，ＮＨＣＨ２ＣＨ＝
ＣＨ２，ＮＨＣＨ２Ｃ≡ＣＨ，ＮＨＣ６Ｈ５，１−ピロ
リジニル，３−ヒドロキシピロリジン−１−イル，１−
ヒペリジニル，又は１−ピペラジニルである化合物であ
る。

【００１２】さらに好ましい化合物は、ＸがＮＨＮＨ２
，Ｎ（ＣＨ３）２，ＮＨＣＨ２Ｃ≡ＣＨ，ＮＨＣＨ２Ｃ
Ｈ＝ＣＨ２，ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２，１−ピロ
リジニル，３−ヒドロキシピロリジニル、１−ピペリジ
ニル，又は１−ピペラジニルである化合物である。

【００１３】好ましい化合物の例は以下である：７−ク
ロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１Ｈ）−ピロ−ル−２
−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミ
ン、７−クロロ−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−
２．（１−ピロリジニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン、７−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−（１Ｈ
−ピロ−ル−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−アミン、７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメト
キシエチル）−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−３
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン、７−クロ
ロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（１Ｈ−ピロ
−ル−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−アミン、ｒａｃ−１−［７−クロロ−５−（１Ｈ−
ピロ−ル−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−イル］−３−ピロリジノ−ル、７−クロロ−Ｎ
−（２−プロペニル）−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イ
ル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン、
７−クロロ−Ｎ−（２−プロピニル）−５−（１Ｈ−ピ
ロ−ル−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−アミン、７−クロロ−２−（１−ピペリジニル）
−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−３Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン、７−クロロ−２−ヒドラジノ−５−
（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン、７−クロロ−２−メトキシ−５−（１Ｈ−
ピロ−ル−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン。

【００１４】本発明の化合物は、ａ）式ＩＩのアミド、又は式ＩＩＩで表されるそのホス
ホリル誘導体、

【００１５】

【化４】

【００１６】［式中、Ｗは低級アルコキシ、又はアミン
官能基である］を式ＨＮ（Ｒ，Ｒ１）のアミンと反応さ
せる、又はｂ）アミドＩＩを硫化剤と反応させ、ｃ）必要なら、式ＩにおいてＸがＳである化合物を、Ｌ
が残基である式Ｒ５−Ｌの化合物を用いてＳ−アルキル
化し、ｄ）必要なら、式ＩにおいてＸがＳ−Ｒ５である化合物
をアルカリ金属アルコキシドと反応させ、ｅ）必要なら
、式ＩにおいてＸがＳ，ＳＲ５、又はＯＲ４である化合
物をアミンＨＮ（Ｒ，Ｒ１）と反応させ、ｆ）必要なら
、式Ｉの化合物のベンゼン部分の置換基を付加するか、
又は該部分の官能基を交換することにより製造すること
ができる。

【００１７】アミドＩＩとアミンＨＮ（Ｒ，Ｒ１）の反
応ａ）はＴＨＦ、トルエン又はジオキサンなどの不活性
溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸、又はルイス酸例えば
ＴｉＣｌ４又はＳｎＣｌ４などの酸触媒の存在下で行う
ことができる。

【００１８】アミドＩＩは対応するケトンＩＶから得る
ことができ、ケトンＩＶはアミンＶとニトリルＶＩの反
応により製造し、ここでＴはピロ−ル保護基である。

【００１９】

【化５】

【００２０】Ｗが例えばメトキシ、エトキシ、モルホリ
ノ、又はジメチルアミノである中間体ＩＩＩは対応する
アミドＩＩのホスホリル化により製造する。化合物ＩＩ
Ｉはヒドラジンとの反応によりＸが例えばＮＨＮＨ２で
ある化合物Ｉの合成に使用することができる。

【００２１】上記のｂ）に従い、ケトンＩＩはＴＨＦ、
トルエン、ピリジン、又はジオキサンなどの不活性溶媒
中、通常５０−１００℃などの高温で、又は超音波湯浴
中でＰ４Ｓ１２、又は２，４−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２
，４−ジサルファイト（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬）な
どの硫化剤と反応させる。

【００２２】上記のｃ）における残基ＬはＣｌ、Ｂｒ、
Ｊ、又はスルホニル基、例えばベンゼンスルホニルオキ
シ、あるいはメタンスルホニルオキシである。Ｓ−アル
キル化ｃ）は塩基、例えばＮａ２ＣＯ３又はＭａＨＣＯ
３などのアルカリ金属炭酸塩、あるいはＮａＨ、又は有
機塩基、例えばピリジン、又はトリエチルアミンなどの
存在下、及びジオキサン、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ又
は２−プロパンなどの不活性溶媒中で行うことができる
。

【００２３】反応ｄ）は例えばアルコキシドを誘導でき
るアルコ−ル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はピリジンなどの不
活性溶媒中でＮａＯＣ２Ｈ５、又はＬｉＯＣＨ３を用い
て行うことができる。

【００２４】反応ｅ）はＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、
又はピリジンなどの不活性溶媒中で行うことができる。

【００２５】置換反応ｆ）は出発材料においても、又は
中間体の段階でも行うことができ、その例はニトロ化、
ハロゲン化、又は酸化である。ベンゼン環上の官能基の
交換の例は、ＮＯ２からＮＨ２へ、ＮＨ２からハロゲン
へ、及びハロゲンからエ−テルへの交換である。

【００２６】化合物Ｉ及びその塩は有用な抗ウィルス活
性、特にエイズ及びそれに関連するＡＲＣ（エイズ関連
コンプレックス）などの病気の発生に含まれるＨＩＶに
対する抗レトロウィルス活性を有する。これらの化合物
は又、ＴＡＴ（活性化経由転写（ｔｒａｎｓａｃｔｉｖ
ａｔｉｎｇ　　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ））活性な
どの重要なＨＩＶウィルス機能を阻害することによりＨ
ＩＶの複製を阻害する。ＨＩＶ−細胞変性効果の阻害、
及び細胞−関連ウィルス抗原の減少に関して以下の実験
により化合物Ｉを試験した：高力価のウィルス株（ＨＩ
Ｖ−１ＮＩＴ株）を、１０％の牛胎児血清、及び０．１
ｍｇ／ｍｌのゲンタマイシンを補ったＲＭＰＩ−１６４
０培地（Ｇｉｂｃｏ　　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）中
のＣＤ４＋ＣＲ１０細胞中で成長させた。集めた培地を
濾過し、ウィルス分離物を１００倍に濃縮し−８０℃で
保存した。同一の培地中で増殖したＣＤ４＋ＣＥＭ細胞
を３７℃で、感染多重度（ＭＯＩ）１にて希釈した保存
ウィルスで６０分培養した。細胞をリン酸塩緩衝食塩水
で洗浄し、２ｘ１０５細胞／ｍｌで培地に再懸濁した。ＤＭＳＯ中の種々の量の試験化合物を加えた。感染４日
後、トリパンブル−排除により生存細胞の数を計数した
（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８３，１９
８６，１９１１）。同時に細胞のアリコ−トをアセトン
で固定し、エイズ患者からの抗体で染色し、続いてフル
オレスセイン−複合、羊、抗−ヒトＩｇＧ（Ｃａｐｐｅ
ｌ）で第２の染色を行った。蛍光抗体で染色された細胞
を蛍光顕微鏡を用いて計数し、結果を計数した細胞の全
数に対するパ−セントで表した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏ
ｌ．１９，１９８６，３２５）。

【００２７】この抗−ＨＩＶ活性試験の結果をＩＣ５０
（μＭ）、すなわち蛍光抗体陽性細胞の数を５０％減少
させる試験化合物の濃度で表し、下記の表Ｉに示す。

【００２８】細胞毒性試験のために、ＣＥＭ細胞を同一
濃度の式Ｉの化合物で処理し、化合物の毒性を生存細胞
計数により測定した。

【００２９】

【表１】　　この表に示した化合物は生存細胞数計数により測定
した５０％細胞毒性値が１０μＭ以上である。従ってこ
れらの化合物は選択的抗−ＨＩＶ薬であり、一般的な細
胞毒性薬剤ではない。

【００３０】以下の段階から成るアッセイにおいて、式
Ｉの化合物の抗−ＨＩＶ−ＴＡＴ活性に関しても試験し
た：（ａ）シ−クレットアルカリホスファタ−ゼ（ＳｅＡＰ
）遺伝子、及びウィルストランスアクチベ−タ−ＴＡＴ
遺伝子の発現をＨＩＶトランスアクチベ−タ−ＴＡＴの
作用に応答するＨＩＶプロモ−タ−ＬＴＲの制御下にお
き；（ｂ）哺乳類の培養細胞につき上記（ａ）の遺伝子構造
を含むプラスミドを用いてトランスフェクションを行い
、トランスアクチベ−ト因子ＴＡＴ及びＳｅＡＰの細胞
内製造を起こし；（ｃ）試験するべき薬剤、この場合は式Ｉの化合物を加
え；ＳｅＡＰ酵素活性を測定することにより製造された
ＳｅＡＰの量を決定し、それによりＳｅＡＰ製造の阻害
を抗−ＴＡＴ阻害活性と関連づける。

【００３１】このアッセイにおいて、ＳｅＡＰの阻害は
抗−ＴＡＴ活性と正の関連性を有する。薬剤のＳｅＡＰ
阻害能力が大であるほどその抗−ＴＡＴ活性が大である
。

【００３２】特に以下に記録する結果に関して、抗−Ｈ
ＩＶ−ＴＡＴアッセイを以下のように行った：ひとつは
ＨＩＶ−ＬＴＲの制御下にありＳｅＡＰをコ−ドするリ
ポ−タ−遺伝子を含み、他方はやはりＨＩＶ−ＬＴＲの
制御下にあるＨＩＶ−ＴＡＴ遺伝子を含む２種類のプラ
スミドを用いてトランスフェクションを行ったＣＯＳ細
胞の培養培地に、トランスフェクションから２４時間後
に１，１０，２５及び５０μＭの式Ｉの試験化合物を加
えた。試験化合物の添加後４８時間にて基質としてｐ−
ニトロフェニルホスフェ−トを用いた比色分析により培
地のアルカリホスファタ−ゼ活性を分析した。抗−ＴＡ
Ｔ活性は、ＴＡＴに応答しないＲＳＶ−ＬＴＲの制御下
のＳｅＡＰ遺伝子発現の阻害パ−セントに対するＨＩＶ
−ＬＴＲの制御下のＳｅＡＰ遺伝子発現の阻害パ−セン
トにより測る。

【００３３】下表ＩＩの結果は化合物ＩがＨＩＶ−ＴＡ
Ｔ−調節遺伝子の特異的阻害剤であり、非特異的細胞毒
性効果を持たないことを示す。

【００３４】ＳｅＡＰ遺伝子発現をＴＡＴに応答しない
ラウス肉腫ウィルス（ＲＳＶ）−ＬＴＲの制御下に置く
、これらと平行するアッセイを用いて、式Ｉの化合物の
ＴＡＴ阻害剤としての特異性を示した。このアッセイは
式Ｉの化合物が一般的細胞毒性薬剤である場合、又はＳ
ｅＡＰの活性を阻害する場合のどちらかである可能性を
排除する。

【００３５】試験化合物の抗−ＨＩＶ−ＴＡＴ活性を、
ＳｅＡＰ遺伝子の発現がＨＩＶ　　ＬＴＲプロモ−タ−
の制御下にある培養細胞の培地の上澄みにおけるアルカ
リホスファタ−ゼの量を測定することにより決定した。試験化合物の特異的阻害活性は次式により計算した：

【
００３６】

【数１】１００［（１−Ａ／Ｂ）−（１−Ｃ／Ｄ）］こ
こでＡ及びＢはそれぞれ試験化合物の存在下及び非存在
下においてＨＩＶ−ＬＴＲ／ＳｅＡＰにより製造される
アルカリホスファタ−ゼ活性であり、Ｃ及びＤはそれぞ
れ試験化合物の存在下及び非存在下においてＲＳＶ−Ｌ
ＴＲ／ＳｅＡＰにより製造されるアルカリホスファタ−
ゼ活性である。試験した濃度範囲は１−５０μＭである
。示した結果は少なくとも３回の試験の平均である。ＳｅＡＰ特異的ｍＲＮＡ及び蛋白質が既に存在し蛋白質
が非常に安定な場合、細胞をプラスミドを用いてトラン
スフェクションした後２４時間で試験化合物を加えた。従ってこのアッセイ法の場合１００％阻害は観察されな
いであろう。

【００３７】

【表２】１００ｍｌ容量アッセイ混合物中の組み替えＤＮＡ−誘
導酵素（Ｓ．Ｅ．Ｊ．Ｌｅ　　Ｇｒｉｃｅ及びＦ．Ｇｒ
ｕｎｉｎｇｅｒ−Ｌｅｉｔｃｈ，ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏ
ｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　
１８７：３０７−３１４（１９９０））を用いて本発明
の化合物のＨＩＶ−１　　ＲＴを阻害する能力に関して
も試験した。混合物は５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ
８．０），２５ｍＭのＫＣｌ，４ｍＭのＭｇＣｌ２，５
ｍＭのジチオトレイト−ル（ＤＴＴ），０．０５％のト
リトンＸ−１００，５ｍＭの３Ｈ−ＴＴＰ（２Ｃｉ／ミ
リモル），鋳型／プライマ−としての１Ｍｇのポリ（ｒ
Ａ）・オリゴ（ｄＴ）１０（２０：１），所望の濃度の
試験化合物、及び適当量のＨＩＶ　　ＲＴ，通常は０．
０１−０．１ｍｇを含む。アッセイ混合物を３７℃にて
１０分間インキュベ−トし、１０％三塩化酢酸（ＴＣＡ
）を加えることにより反応を止めた。酵母ＲＮＡ（一反
応当たり１００ｍｇ）を加え、反応混合物を４℃にて３
０分間沈澱させた。ＴＣＡ−沈澱物質を濾過により集め
、液体シンチレ−ションカウンタ−を用いて計数するこ
とにより結合放射活性を決定した。ＨＩＶ−ＲＴの活性
を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度（ＩＣ５０）
を多重投薬効果分析プログラムから決定した（Ｊ．Ｃｈ
ｏｕ及びＩ．Ｃ．Ｃｈｏｕ，Ｄｏｓｅ　　Ｅｆｆｅｃｔ
　　Ａｎａｌｙｓｉｓ　　ｗｉｔｈ　　Ｍｉｃｒｏｃｏ
ｍｐｕｔｅｒｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　　Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ　　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　　
１９８７）。結果を表ＩＩＩに示す。

【００３８】

【表３】　　ＨＩＶに感染した人間の患者、及び症候性又は非症
候性ＨＩＶ感染の患者の場合、式Ｉの化合物又はその塩
の抗−ウィルス有効量は体重１ｋｇ当たり１日約０．５
−４０ｍｇ、好ましくは約２−１５ｍｇ、より好ましく
は約３−５ｍｇの範囲である。５５ｋｇの患者の場合単
位投薬形態でこれは１日当たり約２７．５−２．２００
ｍｇ、好ましくは約１７０ｍｇの量になる。この投薬量
を毎日種々の間隔の１回又はそれ以上の投薬において、
非経口的に、又は経口的に投薬することができ、１日１
度経口的に投薬するのが好ましい。

【００３９】化合物は他の抗ウィルス、及び／又は生物
応答改良剤と共に投与することもできる。例えば式Ｉの
化合物は、ｄｄＣ，ＡＺＴ，及びｄｄＩなどの周知のＨ
ＩＶ−ＲＴ阻害剤、あるいはプロテア−ゼ、インテグラ
−ゼ、及びＲＮＡア−ゼなどの他のＨＩＶ蛋白質に対し
て作用する他の阻害剤、ならびにα−，β−，又はγ−
インタ−フェロンやそれらの組み合わせ、インタ−リュ
−キン−２及びＧＭ−ＣＳＦなどの生物的改良剤と共に
投与することができる。人間のエイズ又はＡＲＣの患者
に使用するｄｄＣ及びＡＺＴの投薬量は公表されている
。ｄｄＣの制ウィルス範囲は一般に０．０５−１．０μ
Ｍである。ほとんどの患者において体重１ｋｇ当たり約
０．００５−０．２５ｍｇが制ウィルス範囲である。経口投与の場合の前投薬量の範囲はいくらか広く、体重
１ｋｇ当たり０．００１−０．２５ｋｇを２，４，６，
８又は１２時間間隔にて１回かそれ以上で投薬する。現
在体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇのｄｄＣを８時間毎に
投薬するのが好ましい。組み合わせ治療で与える場合、
他の抗−ＨＩＶ化合物を式Ｉの化合物と同時に、あるい
は望み通りにずらして投薬することもできる。２種類の
（又はそれ以上の）薬剤を配合物中に組み合わせること
もできる。各薬剤の投薬量は単一の薬剤として使用する
場合より組み合わせて使用する場合の方が少ないことが
可能である。

【００４０】本発明の化合物は単独の溶液の形態で投与
することができる。しかし活性成分を製薬調剤、又は配
合物として投与するのが好ましい。これらの調剤は少な
くとも１種類の活性成分を１種類かそれ以上の製薬上許
容できるキャリヤ−及び賦形剤と共に含み、任意に他の
治療薬、例えばプロテア−ゼ阻害剤などを含むことがで
きる。キャリヤ−には、経口、経直腸、経鼻、局所的、
口腔、舌下、経膣、又は（皮下、筋肉内、静脈内、及び
皮内を含む）非経口的投与に適したキャリヤ−が含まれ
る。

【００４１】本発明の配合物の例は、例えば水又は食塩
水中の活性成分の溶液；カプセル、例えば軟質ゼラチン
カプセル；それぞれあらかじめ決定した量の活性成分を
例えば顆粒として含むサッシェ又は錠剤；水性液体、又
は水中油型あるいは油中水型乳液中の溶液あるいは懸濁
液である。錠剤には１種類かそれ以上のラクト−ス、微
結晶セルロ−ス、コロイドシリコンジオキシド、クロス
カルメロ−スナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸、及び他の賦形剤、着色剤、及び製薬上適
合性のキャリヤ−を含むことができる。局所的投与に適
した調剤には、調味料、通常スクロ−ス及びアカシア又
はトラガカンス中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン
及びグリセリンなどの不活性ベ−ス、又はスクロ−ス及
びアカシア中に活性成分を含む錠剤；及び適した液体キ
ャリヤ−中に活性成分を含むうがい液が含まれる。直腸
投与のための調剤はココアバタ−又はサリチル酸塩から
成る適したベ−スを用いた座薬として与えることができ
る。経膣投与に適した調剤はペッサリ−、タンポン、ク
リ−ム、ゲル、ペ−スト、泡、又はスプレ−配合物とし
て与えることができる。非経口的投与に適した調剤には
、水性及び非水性、等張無菌注射液が含まれ、それは酸
化防止剤、緩衝液、制菌剤、及び調剤と目的とする受容
体の血液を等張にするための溶質を含むことができ；さ
らに水性及び非水性無菌懸濁液が含まれ、それは懸濁剤
及び増粘剤を含むことができる。調剤は単位投薬量、又
は多投薬量の密閉容器、例えばアンプル、及びビンに入
れて供することができ、又使用の直前に注射のための水
などの無菌液体キャリヤ−を加えるだけの凍結乾燥状態
で保存することができる。即席の注射液、及び懸濁液は
前記の種類の無菌の粉末、顆粒、及び錠剤から調製する
ことができる。

【００４２】

【実施例】実施例１ −２０℃にて２００ｍｌのＴＨＦに、５８ｇの気体が溶
解するまでジメチルアミンを吹き込んだ。そのようにし
て調製した液に７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（
１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（２０ｇ）を加えた。一定に撹拌しながら
この混合物に５０ｍｌのトルエン中の１３ｍｌのＴｉＣ
ｌ４の溶液を加えた。室温で撹拌した後、２５ｍｌのブ
ライン及び５００ｍｌの酢酸エチルを加えた。その後混
合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留固体をカラム
クロマトグラフィ−により精製し、７．７ｇの７−クロ
ロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イ
ル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン、
融点１５２−１５３℃（アセトニトリル）を得た。実施例２７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−
ピロ−ル−２−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン（２０ｇ）、ピロリジン（５２ｍｌ）、及びＴＨ
Ｆ（８００ｍｌ）の混合物にトルエン（８０ｍｌ）中の
ＴｉＣｌ４（１２ｍｌ）の溶液を加えた。２０分撹拌し
た後、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物を
クロマトグラフィ−により精製し、１９．４ｇの７−ク
ロロ−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−２−（１−
ピロリジニル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンを得
た。ＣＨ２Ｃｌ２／石油エ−テルから結晶化し、１２ｇ
の生成物、融点１２６−１２８℃を得た。

【００４３】実施例３実施例２に類似の方法で７−クロロ−１，３−ジヒドロ
−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（０．５ｇ）をＴＨＦ（２５ｍｌ
）中のシクロプロピルアミン（１．２ｍｌ）及びＴｉＣ
ｌ４（０．４ｍｌ）と反応させ、７−クロロ−Ｎ−シク
ロプロピル−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−３Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン、融点１９７
−１９８℃（分解）を得た。

【００４４】実施例４実施例２に類似の方法で７−クロロ−１，３−ジヒドロ
−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（０．５ｇ）をＴＨＦ（２５ｍｌ
）中のジエチルアミン（１．１ｇ、１５ミリモル）及び
ＴｉＣｌ４（０．２９ｍｌ）と反応させ、７−クロロ−
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）
−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン、融点
１５７℃を得た。

【００４５】実施例５実施例２に類似の方法で７−クロロ−１，３−ジヒドロ
−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（０．８ｇ）をＴＨＦ（２７ｍｌ
）中のベンジルアミン（２．６ｇ）及びＴｉＣｌ４（０
．６５ｍｌ）と反応させ、７−クロロ−Ｎ−（フェニル
メチル）−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−３Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン、融点１８３−
１８４℃（分解）を得た。

【００４６】実施例６実施例２に類似の方法で７−クロロ−１，３−ジヒドロ
−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（０．５ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ
）中の２，２−ジメトキシエチルアミン（１．８ｇ）及
びＴｉＣｌ４（０．１２ｍｌ）と反応させ、７−クロロ
−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−５−（１Ｈ−ピ
ロ−ル−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−アミン、融点１２９−１３０℃を得た。

【００４７】実施例７実施例２に類似の方法で７−クロロ−１，３−ジヒドロ
−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（０．５ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ
）中のアニリン（１．４ｇ）及びＴｉＣｌ４（０．２８
ｍｌ）と反応させ、７−クロロ−Ｎ−フェニル−５−（
１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−アミン、融点２１８−２２０℃を得た。

【００４８】実施例８１０ｇの７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−
ピロ−ル−２−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オンを１リットルフラスコ中でＴＨＦ（４００ｍｌ）
に溶解した。フラスコを超音波装置の水浴中においた。撹拌した反応溶液にＰ４Ｓ１０（１０ｇ）を加え、反応
混合物に超音波を照射した。反応中、温度を約４０℃に
保った。２．５時間後、追加のＰ４Ｓ１０（１０ｇ）を
混合物に加え、さらに２時間反応を続けた。混合物を周
囲温度に冷却し、濾過した。固体副生成物をＣＨ２Ｃｌ
２で洗浄した後、濾液を合わせ、真空中で溶媒の約８０
％を除去した。残留溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で
塩基性にし、ｐＨ８とした。沈澱を濾過した。濾液をＣ
Ｈ２Ｃｌ２で抽出し、真空中で濃縮した。固体をＴＨＦ
／石油エ−テル中で再結晶し、９．９ｇの７−クロロ−
１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、融点２５８
−２６０℃（分解）を得た。

【００４９】実施例９ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の７−クロロ−１，３−ジヒドロ
−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−チオン（０．６ｇ）の溶液にエチレン
ジアミン（１．８ｇ）を加えた。室温で撹拌後、溶媒を
真空中で除去し、残留物を酢酸エチルで抽出し、重炭酸
ナトリウム飽和溶液、及びブラインで洗浄した。乾燥蒸
発後、生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨから結晶化し
、１１８ｍｇのＮ−［７−クロロ−５−（１Ｈ−ピロ−
ル−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−イル］−１，２−エタンジアミン、融点１４９−１５
１℃（分解）を得た。

【００５０】実施例１０実施例９と類似の方法で７−クロロ−１，３−ジヒドロ
−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−チオン（０．５５ｇ）をＴＨＦ（２５
ｍｌ）中でエタノ−ルアミン（０．６１ｇ）と反応させ
、７−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ）−５−（１Ｈ−
ピロ−ル−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−アミン、収率６８％、融点１９７−１９９℃を
得た。

【００５１】実施例１１実施例９と類似の方法で７−クロロ−１，３−ジヒドロ
−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−チオン（０．５５ｇ）をＴＨＦ（３０
ｍｌ）中で３−ピロリジノ−ル（０．１７ｇ）と反応さ
せ、ｒａｃ−１−［７−クロロ−５−（１Ｈ−ピロ−ル
−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
イル］−３−ピロリジノ−ル、収率５２％、融点２３２
−２３４℃を得た。

【００５２】実施例１２実施例９と類似の方法で７−クロロ−１，３−ジヒドロ
−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−チオン（０．５ｇ）をＴＨＦ（２５ｍ
ｌ）中でアリルアミン（２ｍｌ）と反応させ、７−クロ
ロ−Ｎ−（２−プロペニル）−５−（１Ｈ−ピロ−ル−
２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−ア
ミン、収率２２％、融点１７７−１７８℃を得た。

【００５３】実施例１３実施例９と類似の方法で７−クロロ−１，３−ジヒドロ
−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−チオン（０．５６ｇ）をＴＨＦ（２０
ｍｌ）中でプロパルギルアミン（１．１ｇ）と反応させ
、７−クロロ−Ｎ−（２−プロピニル）−５−（１Ｈ−
ピロ−ル−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−アミン、収率２２％、融点１７１−１７３℃を
得た。

【００５４】実施例１４実施例９と類似の方法で７−クロロ−１，３−ジヒドロ
−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−チオン（０．５ｇ）をＴＨＦ（２５ｍ
ｌ）中でピペラジン（１．７ｇ）と反応させ、７−クロ
ロ−２−（１−ピペラジニル）−５−（１Ｈ−ピロ−ル
−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、収率
４６％、融点１７１−１７２℃を得た。

【００５５】実施例１５２０ｍｌのＴＨＦ中の７−クロロ−１，３−ジヒドロ−
５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（０．５０ｇ）の溶液をアルゴン下
、氷浴中で冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（
０．２４ｇ）を加え、溶液を撹拌した。これにジエトキ
シホスホリルクロリド（０．５６ｍｌ）を加え、溶液を
０℃にて撹拌した。その後ピペリジン（０．３８ｍｌ）
を加え、反応混合物を室温とした。溶媒を蒸発させた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、酢酸で酸性化
し、重炭酸ナトリウム飽和溶液、その後ブラインで洗浄
し、乾燥した。蒸発後、固体をメタノ−ル、その後ＣＨ
２Ｃｌ２／石油エ−テルを用いて再結晶し、７−クロロ
−２−（１−ピペリジニル）−５−（１Ｈ−ピロ−ル−
２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、収率２
０％、融点１２５−１２６℃を得た。

【００５６】実施例１６１５ｍｌのＴＨＦ中の０．５ｇの７−クロロ−１，３−
ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オンの溶液を氷浴中で冷却し
、窒素下で撹拌しながら０．２６ｇのカリウムｔｅｒｔ
−ブトキシドを加えた。その後０．４６ｍｌのジエチル
クロロホスフェ−トを加え、２０分後に０．５ｍｌのヒ
ドラジンハイドレ−トを加えた。室温で撹拌後、反応溶
液を酢酸を用いて酸性化し、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３
飽和溶液に分配した。有機層を乾燥し、蒸発させた。固体をＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルを通
して濾過した。酢酸エチルを用いて溶離すると少量の出
発材料を与え、メタノ−ルを用いて生成物を取り出した
。ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨから結晶化し、０．２５ｇの
７−クロロ−２−ヒドラジノ−５−（１Ｈ−ピロ−ル−
２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、融点２
８３−２８５℃を得た。

【００５７】実施例１７７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロ−ル
−２−イル）−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン
（０．５ｇ）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２２４ｇ）を加え
、混合物を撹拌した。その後反応混合物を０℃に冷却し
、ヨウ化メチル（０．１５ｍｌ）を加えた。混合物を室
温にした。２時間後、溶媒を真空中で除去し、得られた
固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機相をブラインで洗
浄し、乾燥した。溶媒を真空中で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２
／石油エ−テル中で再結晶し、０．２６ｇの７−クロロ
−２−（メチルチオ）−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イ
ル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンを得た、融点：
１６３−１６４℃。

【００５８】実施例１８７−クロロ−２−（メチルチオ）−５−（１Ｈ−ピロ−
ル−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンをメ
タノ−ルに溶解し、１．１当量のナトリウムメトキシド
を加えた。反応混合物を室温にてアルゴン下で撹拌した
。その後溶媒を蒸発させた。固体残留物をＣＨ２Ｃｌ２
中に溶解し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥した。Ｔ
ＨＦ／石油エ−テル中で再結晶し、収率７５％の７−ク
ロロ−２−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル
）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、融点１５６−１
５７℃を得た。

【００５９】活性成分として上記で定義した化合物Ｉ又
はその塩を含む、以下のガレン派式配合物は基本的に周
知の方法で調製することができる：ａ）経口液体調剤：　　　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／調剤　
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２０．０ｍｇ　　　
　メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２０．０ｍｇ　　　　スクロ−
ス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　十分量　　　　調味料　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　十分量　　　　クエン酸塩緩衝剤　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　十分量　　　　精製水　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０
ｍｌとなる量ｂ）錠剤調剤：　　　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤　
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇ　　　　澱
粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇ　　　　アビセ
ル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　８０ｍｇ　　　　ラクト−ス　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２７４ｍｇ　　　　ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２ｍｇ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　４１６ｍｇｃ）軟質
ゼラチンカプセル調剤：

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　次式【化１】［式中、Ｘ　　　　　　　　　　　　はＮ（Ｒ，Ｒ１）
，ＯＲ４又はＳＲ５であり、Ｒ及びＲ１　　　　　はＮ
（Ｒ２，Ｒ３）又は置換低級アルキル、あるいは任意に
置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、アリ−ル、ア
ラルキル、又は１個かそれ以上の二重又は三重結合を持
つＣ２−Ｃ６−脂肪族炭化水素基であるか、あるいはＲ
及びＲ１のひとつが水素である、又はＮ（Ｒ，Ｒ１）は
１個又はそれ以上の複素原子を持つ任意に置換された複
素環であり、Ｒ２及びＲ３　　　　はＨ，低級アルキル
、アリ−ル、又はアラルキルであり、Ｒ４　　　　　　
　　　　は低級アルキルであるか、Ｈ及びＮ（Ｒ２，Ｒ
３）以外のＲ又はＲ１の意味のひとつを有し、Ｒ５　　
　　　　　　　　はＨ又は低級アルキルであるか、Ｎ（
Ｒ２，Ｒ３）以外のＲ又はＲ１の意味のひとつを有し、
Ｙ及びＺ　　　　　　はＨ，ＮＯ２，Ｎ（Ｒ２，Ｒ３）
，ハロゲン、ＣＦ３，ＯＨ，ＣＮ、又は低級アルキルあ
るいはアルコキシであり、Ａ，Ｂ及びＣ　　はＨ，ＣＨ
３，Ｃ２Ｈ５，Ｆ、又はＣｌである］のベンゾジアゼピ
ン、ならびに製薬上許容できるその塩。
【請求項２】　　請求項１に記載の化合物において、Ｘ
がＳＣＨ３，ＳＨ，ＯＣＨ３，ＮＨＮＨ２，ＮＨ（シク
ロプロピル），ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２，ＮＨＣ
Ｈ２ＣＨ２ＯＨ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２，ＮＨＣＨ２
Ｃ６Ｈ５，Ｎ（ＣＨ３）２，Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，Ｎ
ＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２，ＮＨＣＨ２Ｃ≡ＣＨ，ＮＨＣ６
Ｈ５，２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル，１
−ピロリジニル，３−ヒドロキシピロリジン−１−イル
，１−ヒペリジニル，１−ピペラジニル，又は４−モル
ホリニルであり、ＹがＣｌ，ＮＯ２，ＮＨ２又はＨであ
り、Ｚ，Ａ，Ｂ，及びＣがＨである化合物。
【請求項３】　　請求項１に記載の化合物において、Ｙ
が７−クロロであり；Ａ，Ｂ，Ｃ及びＺがＨであり、Ｘ
がＳＣＨ３，ＳＨ，ＯＣＨ３，ＮＨＮＨ２，ＮＨ（シク
ロプロピル），ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２，ＮＨＣ
Ｈ２ＣＨ２ＯＨ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２，ＮＨＣＨ２
Ｃ６Ｈ５，Ｎ（ＣＨ３）２，Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２，Ｎ
ＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２，ＮＨＣＨ２Ｃ≡ＣＨ，ＮＨＣ６
Ｈ５，１−ピロリジニル，３−ヒドロキシピロリジン−
１−イル，１−ヒペリジニル，又は１−ピペラジニルで
ある化合物。
【請求項４】　　以下の群の請求項３に記載のベンゾジ
アゼピン：７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１Ｈ
）−ピロ−ル−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−アミン、７−クロロ−５−（１Ｈ−ピロ−
ル−２−イル）−２．（１−ピロリジニル）−３Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン、７−クロロ−Ｎ−シクロプロ
ピル−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−３Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−アミン、７−クロロ−Ｎ−
（２，２−ジメトキシエチル）−５−（１Ｈ−ピロ−ル
−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
アミン、７−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−アミン、ｒａｃ−１−［７−クロ
ロ−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−３Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−イル］−３−ピロリジノ−ル
、７−クロロ−Ｎ−（２−プロペニル）−５−（１Ｈ−
ピロ−ル−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−アミン、７−クロロ−Ｎ−（２−プロピニル）
−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−３Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−アミン、７−クロロ−２−（１
−ピペリジニル）−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）
−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、７−クロロ−２−
ヒドラジノ−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−３Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン、７−クロロ−２−メトキ
シ−５−（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−３Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン。
【請求項５】　　請求項１−４のいずれかに記載の化合
物の治療活性薬剤、特にウィルス感染、特にＨＩＶ　　
１及び／又はＨＩＶ　　２感染などのレトロウィルス感
染の治療又は予防、あるいはそのような感染に対する細
胞の保護のための薬剤としての利用。
【請求項６】　　請求項１に記載の化合物の製造法にお
いて、ａ）式ＩＩのアミド、又は式ＩＩＩで表されるそのホス
ホリル誘導体、【化２】［式中、Ｗは低級アルコキシ、又はアミン官能基である
］を式ＨＮ（Ｒ，Ｒ１）のアミンと反応させる、又はｂ
）アミドＩＩを硫化剤と反応させ、ｃ）必要なら、式ＩにおいてＸがＳである化合物を、Ｌ
が残基である式Ｒ５−Ｌの化合物を用いてＳ−アルキル
化し、ｄ）必要なら、式ＩにおいてＸがＳ−Ｒ５である化合物
をアルカリ金属アルコキシドと反応させ、ｅ）必要なら
、式ＩにおいてＸがＳ，ＳＲ５、又はＯＲ４である化合
物をアミンＨＮ（Ｒ，Ｒ１）と反応させ、ｆ）必要なら
、式Ｉの化合物のベンゼン部分の置換基を付加するか、
又は該部分の官能基を交換することから成る方法。
【請求項７】　　特にウィルス感染、特にＨＩＶ　　１
及び／又はＨＩＶ　　２感染などのレトロウィルス感染
の治療又は予防、あるいはそのような感染に対する細胞
の保護のための薬剤において、活性薬剤成分として請求
項１，２又は３に記載の化合物、及び任意に第２の抗ウ
ィルス剤、特にｄｄＣ，ＡＺＴ，ＨＩＶ−プロテア−ゼ
阻害剤、α−，β−及び／又はγ−インタ−フェロン、
インタ−リュ−キン−２及び／又はＧＭ−ＣＳＦなどの
逆転写酵素阻害剤を含むことを特徴とする薬剤。
【請求項８】　　請求項１，２又は３に記載の化合物の
、特にウィルス感染、特にＨＩＶ　　１及び／又はＨＩ
Ｖ　　２感染などのレトロウィルス感染の治療又は予防
、あるいはそのような感染に対する細胞の保護のための
薬剤の製造への利用。
【請求項９】　　請求項１に記載のベンゾジアゼピン、
及び製薬上許容できるその塩において、請求項６に記載
の方法又はそれと明らかに化学的に同等な方法で製造す
ることを特徴とする化合物。