JPH069623A - ピロリルベンゾジアゼピノン類 - Google Patents
ピロリルベンゾジアゼピノン類Info
- Publication number
- JPH069623A JPH069623A JP5024953A JP2495393A JPH069623A JP H069623 A JPH069623 A JP H069623A JP 5024953 A JP5024953 A JP 5024953A JP 2495393 A JP2495393 A JP 2495393A JP H069623 A JPH069623 A JP H069623A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pyrrol
- methyl
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容さ
れうる塩，ならびに式Ｉで示される化合物又はその薬学
的に許容される塩を活性成分として含有する薬剤。 〔式中、Ｒはメチル、フッ素又は臭素である〕 【効果】該化合物は、特にレトロウイルス感染症、就中
ＨＩＶ感染症の処置のために必要である。
れうる塩，ならびに式Ｉで示される化合物又はその薬学
的に許容される塩を活性成分として含有する薬剤。 〔式中、Ｒはメチル、フッ素又は臭素である〕 【効果】該化合物は、特にレトロウイルス感染症、就中
ＨＩＶ感染症の処置のために必要である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、下記式
【０００２】
【化２】
【０００３】式中、Ｒはメチル、フッ素又は臭素であ
る、で示される化合物及びその薬学的に許容されうる塩
に関する。
る、で示される化合物及びその薬学的に許容されうる塩
に関する。
【０００４】本発明の目的は、上記化合物それ自体及び
特にレトロウイルス感染症、殊にＨＩＶ感染症の処置の
ための治療的に活性な薬剤としての使用；更には、これ
らの化合物及びこれらの化合物の１つを含有する薬品の
製造方法、及びレトロウイルス感染症、特にＨＩＶ感染
症の処置のための薬品の製造のためのこれら化合物の使
用である。
特にレトロウイルス感染症、殊にＨＩＶ感染症の処置の
ための治療的に活性な薬剤としての使用；更には、これ
らの化合物及びこれらの化合物の１つを含有する薬品の
製造方法、及びレトロウイルス感染症、特にＨＩＶ感染
症の処置のための薬品の製造のためのこれら化合物の使
用である。
【０００５】上記化合物はそれ自体既知の方法及び実施
例１−３に詳細に記載したように、下記式
例１−３に詳細に記載したように、下記式
【０００６】
【化３】
【０００７】で示される４′−置換２−ブロモ−２′−
（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アセトアニリ
ドをアンモニアと反応させ、そして得られる２−アミノ
アセトアニリドを例えばピバリン酸を用いて環化させる
ことからなる方法によって製造することができる。
（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アセトアニリ
ドをアンモニアと反応させ、そして得られる２−アミノ
アセトアニリドを例えばピバリン酸を用いて環化させる
ことからなる方法によって製造することができる。
【０００８】式ＩＩの化合物の例は、後記の反応式１及
び２中の化合物（４）及び（１１）である。上記方法に
従い、例えばＴＨＦ及びＣＨ2Ｃｌ2中の化合物ＩＩの溶
液をアンモニアと反応させる。得られる化合物、例えば
反応式１における式（５）の化合物をトルエン又はｎ−
ブタノールの如き溶媒中において還流温度迄の温度で、
ピバリン酸と反応させる。
び２中の化合物（４）及び（１１）である。上記方法に
従い、例えばＴＨＦ及びＣＨ2Ｃｌ2中の化合物ＩＩの溶
液をアンモニアと反応させる。得られる化合物、例えば
反応式１における式（５）の化合物をトルエン又はｎ−
ブタノールの如き溶媒中において還流温度迄の温度で、
ピバリン酸と反応させる。
【０００９】既知の出発物質からの式ＩＩの化合物の製
造方法を反応式１及び２に示し、実施例１−３で詳細に
述べる。
造方法を反応式１及び２に示し、実施例１−３で詳細に
述べる。
【００１０】化合物Ｉ及びその塩は、有用な抗ウイル
ス、特に抗レトロウイルス活性、殊にＡＩＤＳ及びＡＲ
Ｃ〔ＡＩＤＳ関連合併症（ＡＩＤＳ ｒｅｌａｔｅｄ
ｃｏｍｐｌｅｘ）〕の如きその関連疾患の発症に関係す
るウイルスであるＨＩＶに対する活性を有する。これら
の化合物ＴＡＴ（トランス活性化転写：ｔｒａｎｓａｃ
ｔｉｖａｔｉｎｇ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ）
活性の如き重要なＨＩＶウイルス機能を阻害することに
より、ＨＩＶ複製をも阻害する。
ス、特に抗レトロウイルス活性、殊にＡＩＤＳ及びＡＲ
Ｃ〔ＡＩＤＳ関連合併症（ＡＩＤＳ ｒｅｌａｔｅｄ
ｃｏｍｐｌｅｘ）〕の如きその関連疾患の発症に関係す
るウイルスであるＨＩＶに対する活性を有する。これら
の化合物ＴＡＴ（トランス活性化転写：ｔｒａｎｓａｃ
ｔｉｖａｔｉｎｇ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ）
活性の如き重要なＨＩＶウイルス機能を阻害することに
より、ＨＩＶ複製をも阻害する。
【００１１】化合物Ｉの抗ウイルス活性は以下のように
して示すことができる：プラーク減退分析（ｐｌａｑｕ
ｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）をＢ．Ａ．Ｌａ
ｒｄｅｒ、Ｂ．Ｃｈｅｓｅｂｒｏ及びＤ．Ｄ．Ｒｉｃｈ
ｉｍａｎによりＡｎｔｉｍｉｃｒｏ．Ａｇｅｎｔｓ ａ
ｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３４、（１９９０）、４３
６−４４１に記載された手順に従い実施した。ＨＩＶ−
１のＬＡＶ−１株をＣＤ4 + ＣＥＭ細胞中で増殖した。
ＣＤ4 + ＨｅＬａ細胞の単層（ｍｏｎｏｌａｙｅｒ）を
ウイルスで感染させた。３７℃で１時間吸収後、抗ウイ
ルス活性について試験されるべき化合物を、５％の牛胎
児血清と０．１％のＤＭＳＯを有する培養培地中に添加
し、培養物を３７℃で３日間インキュベートした。該細
胞単層を１０％ホルムアルデヒドで固定し、そしてプラ
ークが見えるようにするため０．２５％クリスタルバイ
オレットで染色した。各々薬剤稀釈度について２個のウ
エルを用意し、薬剤の添加がなかった対照値を基準にし
てプラーク減退％を計算した。
して示すことができる：プラーク減退分析（ｐｌａｑｕ
ｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）をＢ．Ａ．Ｌａ
ｒｄｅｒ、Ｂ．Ｃｈｅｓｅｂｒｏ及びＤ．Ｄ．Ｒｉｃｈ
ｉｍａｎによりＡｎｔｉｍｉｃｒｏ．Ａｇｅｎｔｓ ａ
ｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３４、（１９９０）、４３
６−４４１に記載された手順に従い実施した。ＨＩＶ−
１のＬＡＶ−１株をＣＤ4 + ＣＥＭ細胞中で増殖した。
ＣＤ4 + ＨｅＬａ細胞の単層（ｍｏｎｏｌａｙｅｒ）を
ウイルスで感染させた。３７℃で１時間吸収後、抗ウイ
ルス活性について試験されるべき化合物を、５％の牛胎
児血清と０．１％のＤＭＳＯを有する培養培地中に添加
し、培養物を３７℃で３日間インキュベートした。該細
胞単層を１０％ホルムアルデヒドで固定し、そしてプラ
ークが見えるようにするため０．２５％クリスタルバイ
オレットで染色した。各々薬剤稀釈度について２個のウ
エルを用意し、薬剤の添加がなかった対照値を基準にし
てプラーク減退％を計算した。
【００１２】試験した化合物は式Ｉの化合物であった。
比較のために、Ｒが塩素である式Ｉの化合物（米国特許
Ｎｏ．５，０４１，４３８に開示）及びＲＴ阻害剤ＡＺ
Ｔも試験した。分析の結果を下記表１に示す：
比較のために、Ｒが塩素である式Ｉの化合物（米国特許
Ｎｏ．５，０４１，４３８に開示）及びＲＴ阻害剤ＡＺ
Ｔも試験した。分析の結果を下記表１に示す：
【００１３】
【表１】 表 １ 化合物 濃度 処置後に残存した (μＭ) プラークの平均数 減退％ 式Ｉ 10 4 95 但しＲ＝メチル 3.16 7 90 1.0 12 84 0.316 24 68 0.1 55 27 0.0316 79 0 式Ｉ 10 12 84 但しＲ＝臭素 3.16 34 55 1.0 42 45 0.316 69 9 0.1 81 0 式Ｉ 10 0 100 但しＲ＝フッ素 3.16 11 85 1.0 26 67 0.316 35 54 0.1 62 18 0.00316 65 14 式Ｉ 10 5 93 但しＲ＝塩素 3.16 9 88 1.0 15 80 0.316 33 57 0.1 59 23 0.00316 62 19 ＡＺＴ 1.0 8 90 0.1 22 71 0.01 53 30 0.001 76 0 レトロウイルス感染症を処置するための、抗ウイルス的
に効果的な式Ｉの化合物の量は、０．１〜１０ｍｇ／ｋ
ｇ体重・日の範囲である。この投薬量は２、４、６、
８、１２又は２４時間の如き種々の間隔で１又はそれ以
上の投薬で投与することができる。適切な投薬量は治療
血中レベル（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｂｌｏｏｄ ｌ
ｅｖｅｌ）０．０５〜１０μＭ、好ましくは０．１〜５
μＭを達成するものである。この血中レベルは１日当り
１〜２回約１〜３ｍｇ／ｋｇ体重を投与することにより
最もよく達成されるであろう。
に効果的な式Ｉの化合物の量は、０．１〜１０ｍｇ／ｋ
ｇ体重・日の範囲である。この投薬量は２、４、６、
８、１２又は２４時間の如き種々の間隔で１又はそれ以
上の投薬で投与することができる。適切な投薬量は治療
血中レベル（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｂｌｏｏｄ ｌ
ｅｖｅｌ）０．０５〜１０μＭ、好ましくは０．１〜５
μＭを達成するものである。この血中レベルは１日当り
１〜２回約１〜３ｍｇ／ｋｇ体重を投与することにより
最もよく達成されるであろう。
【００１４】式Ｉの化合物はここに述べるごとき種々の
投薬形態で投与することができる。化合物、組成物又は
それらの薬学的に許容しうる塩のいずれでも適してい
る。薬学的に許容しうる塩は乳酸、酢酸、マレイン酸又
はｐ−トルエンスルホン酸等の如き有機酸の塩並びに塩
酸及び硫酸等の如き薬学的に許容されうる鉱酸の塩であ
る。
投薬形態で投与することができる。化合物、組成物又は
それらの薬学的に許容しうる塩のいずれでも適してい
る。薬学的に許容しうる塩は乳酸、酢酸、マレイン酸又
はｐ−トルエンスルホン酸等の如き有機酸の塩並びに塩
酸及び硫酸等の如き薬学的に許容されうる鉱酸の塩であ
る。
【００１５】該化合物は他の抗レトロウイルス剤と一緒
に、特にｄｄＣ（２′，３′−ジデオキシシチジン）、
ＡＺＴ（３′−アジド−３′−デオキシチミジン）、ｄ
ｄＩ（２′，３′−ジデオキシイノシン）、ｄｄＡ
（２′，３′−ジデオキシアデノシン）の如き公知の逆
転写酵素（ＲＴ）阻害剤、又は他のＨＩＶ蛋白（例えば
プロテアーゼ、インテグラーゼ及びＲＥＶ蛋白）に対し
て作用する他の阻害剤と一緒に投与することもできる。
ＡＩＤＳ又はＡＲＣ患者に用いられるｄｄＣやＡＺＴの
投薬量は公表されている。ｄｄＣのウイルス抑制範囲
（ｖｉｒｕｓｔａｔｉｃ ｒａｎｇｅ）は一般的に０．
０５μＭ〜１．０μＭの間である。約０．００５〜０．
２５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬範囲がほとんどの患者におい
てウイルス抑制的である。経口投与のための予備的投薬
範囲はいくらか広範囲であり、例えば２、４、６、８、
１２時間等の間隔で１又はそれ以上の投薬で与えられる
０．００１〜０．２５ｍｇ／ｋｇである。一般に８時間
毎に与えられる０．０１ｍｇ／ｋｇ体重のｄｄＣが好ま
しい。組合せ治療において与えられる場合、該抗ＲＴ化
合物は式Ｉの化合物として同時に与えることもでき、或
いは投薬は所望により交互にすることもできる。該２種
の薬剤は組成物中にて組合せることもできる。各投薬量
はそれらが単一剤として用いられる場合よりも組合せて
用いる場合が少くてよいであろう。
に、特にｄｄＣ（２′，３′−ジデオキシシチジン）、
ＡＺＴ（３′−アジド−３′−デオキシチミジン）、ｄ
ｄＩ（２′，３′−ジデオキシイノシン）、ｄｄＡ
（２′，３′−ジデオキシアデノシン）の如き公知の逆
転写酵素（ＲＴ）阻害剤、又は他のＨＩＶ蛋白（例えば
プロテアーゼ、インテグラーゼ及びＲＥＶ蛋白）に対し
て作用する他の阻害剤と一緒に投与することもできる。
ＡＩＤＳ又はＡＲＣ患者に用いられるｄｄＣやＡＺＴの
投薬量は公表されている。ｄｄＣのウイルス抑制範囲
（ｖｉｒｕｓｔａｔｉｃ ｒａｎｇｅ）は一般的に０．
０５μＭ〜１．０μＭの間である。約０．００５〜０．
２５ｍｇ／ｋｇ体重の投薬範囲がほとんどの患者におい
てウイルス抑制的である。経口投与のための予備的投薬
範囲はいくらか広範囲であり、例えば２、４、６、８、
１２時間等の間隔で１又はそれ以上の投薬で与えられる
０．００１〜０．２５ｍｇ／ｋｇである。一般に８時間
毎に与えられる０．０１ｍｇ／ｋｇ体重のｄｄＣが好ま
しい。組合せ治療において与えられる場合、該抗ＲＴ化
合物は式Ｉの化合物として同時に与えることもでき、或
いは投薬は所望により交互にすることもできる。該２種
の薬剤は組成物中にて組合せることもできる。各投薬量
はそれらが単一剤として用いられる場合よりも組合せて
用いる場合が少くてよいであろう。
【００１６】本発明はまた、薬学的に許容しうる担体中
に式Ｉの化合物の治療的有効量を含有する組成物も指向
する。本発明の化合物を溶液状で単独で投与することが
できる。しかし、活性成分は薬学的調製物で投与される
ことが好ましい。これらの調製物は、１又はそれ以上の
薬学的に許容されうる担体及び／又は他の治療薬剤例え
ばＲＴ阻害剤と共に少くとも１の活性成分を含有してな
る。これらの担体には、経口的、直腸的、経鼻的、局所
的、経頬的、舌下的、経膣的、又は非経口的（皮下的、
筋肉内的、経静脈的、及び経皮的を含む）投与のために
適切なものとして当該技術分野で周知のものが含まれ
る。経口投与のために適した本発明の化合物は、水、生
理食塩水（ｓａｌｉｎｅ）又はオレンジジュースの如き
稀釈剤に溶かした有効量の該化合物の如き液状溶液から
なることができる。
に式Ｉの化合物の治療的有効量を含有する組成物も指向
する。本発明の化合物を溶液状で単独で投与することが
できる。しかし、活性成分は薬学的調製物で投与される
ことが好ましい。これらの調製物は、１又はそれ以上の
薬学的に許容されうる担体及び／又は他の治療薬剤例え
ばＲＴ阻害剤と共に少くとも１の活性成分を含有してな
る。これらの担体には、経口的、直腸的、経鼻的、局所
的、経頬的、舌下的、経膣的、又は非経口的（皮下的、
筋肉内的、経静脈的、及び経皮的を含む）投与のために
適切なものとして当該技術分野で周知のものが含まれ
る。経口投与のために適した本発明の化合物は、水、生
理食塩水（ｓａｌｉｎｅ）又はオレンジジュースの如き
稀釈剤に溶かした有効量の該化合物の如き液状溶液から
なることができる。
【００１７】該組成物は簡便には好ましくは６〜６００
ｍｇ、最も好ましくは６０〜１８０ｍｇの式Ｉの化合物
を含有してなる単位投薬形態で存在することができる。
ｍｇ、最も好ましくは６０〜１８０ｍｇの式Ｉの化合物
を含有してなる単位投薬形態で存在することができる。
【００１８】カプセル、サツセイ（ｓａｃｈｅｔ）又は
錠剤の如き経口投与のための単位投薬形態は、予め定め
られた量の活性成分を固体又は顆粒として、例えば軟質
ゼラチンカプセルに含まれた水性液体中の、又は水中油
エマルジョン或いは油中水エマルジョン中の溶液或いは
懸濁液として、含有することができる。錠剤の単位投薬
形態は、ラクトース、微結晶セルロース、コロイド状二
酸化ケイ素、クロスカーメロースナトリウム（ｃｒｏｓ
ｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸及び他の賦形剤の１又はそ
れ以上、着色剤及び薬物学的に適合する担体を含むこと
ができる。経口投与に適した単位投薬形態には、香味剤
（ｆｌａｖｏｒ）、通常は庶糖及びアカシア又はトラガ
カント中の活性成分を包含するロゼンジ（ｌａｚｅｎｇ
ｅ）剤；及びゼラチン及びグリセリン、又は庶糖及びア
カシアの如き不活性基剤中の活性成分を包含するパステ
ル（ｐａｓｔｉｌｌｅ）錠剤も含まれる。
錠剤の如き経口投与のための単位投薬形態は、予め定め
られた量の活性成分を固体又は顆粒として、例えば軟質
ゼラチンカプセルに含まれた水性液体中の、又は水中油
エマルジョン或いは油中水エマルジョン中の溶液或いは
懸濁液として、含有することができる。錠剤の単位投薬
形態は、ラクトース、微結晶セルロース、コロイド状二
酸化ケイ素、クロスカーメロースナトリウム（ｃｒｏｓ
ｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸及び他の賦形剤の１又はそ
れ以上、着色剤及び薬物学的に適合する担体を含むこと
ができる。経口投与に適した単位投薬形態には、香味剤
（ｆｌａｖｏｒ）、通常は庶糖及びアカシア又はトラガ
カント中の活性成分を包含するロゼンジ（ｌａｚｅｎｇ
ｅ）剤；及びゼラチン及びグリセリン、又は庶糖及びア
カシアの如き不活性基剤中の活性成分を包含するパステ
ル（ｐａｓｔｉｌｌｅ）錠剤も含まれる。
【００１９】直腸投与のための単位投薬形態は、例えば
ココアバター又はサリチル酸塩を含有してなる適切な基
剤を用いた坐剤として提供することができる。適切な液
状担体中の活性成分を含有してなる口洗浄剤（ｍｏｕｔ
ｈｗａｓｈｅｓ）も投与手段として期待することができ
る。膣内投与のために適切な調製剤は、該活性成分に加
えて当該技術分野で適当であると知られている担体を含
有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペース
ト、泡又は噴霧形として提供することができる。
ココアバター又はサリチル酸塩を含有してなる適切な基
剤を用いた坐剤として提供することができる。適切な液
状担体中の活性成分を含有してなる口洗浄剤（ｍｏｕｔ
ｈｗａｓｈｅｓ）も投与手段として期待することができ
る。膣内投与のために適切な調製剤は、該活性成分に加
えて当該技術分野で適当であると知られている担体を含
有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペース
ト、泡又は噴霧形として提供することができる。
【００２０】非経口的投与に適した調製物には、抗酸化
剤、バッファー、静菌薬（ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔ）
及び調製物を投与対象者の血液と等張圧にする溶質を含
有することができる、水性及び非水性、等張無菌注射
液；及び懸濁化剤及び濃厚化剤を含むことができる、水
性及び非水性無菌懸濁液が含まれる。該調製剤は例えば
アンプルやバイアルの如き単位投薬又は多投薬用封止容
器の形で提供することができ、また使用直前に例えば注
射用水の如き無菌液状担体を添加するだけでよい凍結乾
燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）状態で貯蔵することもで
きる。即席の注射溶液及び懸濁液は既述した種類の無菌
粉末、顆粒及び錠剤から製造することができる。
剤、バッファー、静菌薬（ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔ）
及び調製物を投与対象者の血液と等張圧にする溶質を含
有することができる、水性及び非水性、等張無菌注射
液；及び懸濁化剤及び濃厚化剤を含むことができる、水
性及び非水性無菌懸濁液が含まれる。該調製剤は例えば
アンプルやバイアルの如き単位投薬又は多投薬用封止容
器の形で提供することができ、また使用直前に例えば注
射用水の如き無菌液状担体を添加するだけでよい凍結乾
燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）状態で貯蔵することもで
きる。即席の注射溶液及び懸濁液は既述した種類の無菌
粉末、顆粒及び錠剤から製造することができる。
【００２１】本発明の抗ウイルス的有効量の化合物又は
組成物は、レトロウイルスに感染した患者における細胞
障害性破壊効果（ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ ｄｅｓｔｒｕ
ｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ）を緩和するために投与する
こともできる。式Ｉの化合物はＴＡＴを阻害するので、
それらは潜伏段階においてウイルス複製を阻害すること
ができる。前記の投薬量はこの目的のために適切であろ
う。好ましくは１日に１回又は２回１−３ｍｇ／ｋｇ・
体重投与するのが０．０１−５．０μＭの制ウイルス範
囲（ｖｉｒｕｓｔａｔｉｃ ｒａｎｇｅ）を与える。該
化合物はＡＩＤＳ患者、ＡＲＣ患者又は無症候性のＨＩ
Ｖ感染患者に投与することができる。
組成物は、レトロウイルスに感染した患者における細胞
障害性破壊効果（ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ ｄｅｓｔｒｕ
ｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ）を緩和するために投与する
こともできる。式Ｉの化合物はＴＡＴを阻害するので、
それらは潜伏段階においてウイルス複製を阻害すること
ができる。前記の投薬量はこの目的のために適切であろ
う。好ましくは１日に１回又は２回１−３ｍｇ／ｋｇ・
体重投与するのが０．０１−５．０μＭの制ウイルス範
囲（ｖｉｒｕｓｔａｔｉｃ ｒａｎｇｅ）を与える。該
化合物はＡＩＤＳ患者、ＡＲＣ患者又は無症候性のＨＩ
Ｖ感染患者に投与することができる。
【００２２】
【化４】
【００２３】
【化５】
【００２４】
実施例１ 本実施例の生成物は反応式１の反応スキームに従い製造
することができる。
することができる。
【００２５】１ａ） ＴＨＦ １３０ｍｌ中２．０Ｍエ
チルマグネシウムブロマイドの４２．７ｍｌの溶液を−
５℃に冷却し、−５℃に温度を維持しながらＴＨＦ ２
０ｍｌ中５．９３ｇのピロールの溶液を用いて滴加処理
した。０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ ７５ｍｌ中２
−メチル−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンズオキサゾ
ン−４−オン（１）７．８９ｇの溶液を１５℃以下に混
合物を保ちながら添加した。そして反応液を６０℃に加
熱し、６０℃で１時間そして５０℃で１時間撹拌し、そ
して室温まで冷却した。該反応混合物を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
た。有機層を乾燥し、木炭で処理し、濾過し、蒸発し
た。固体をヘキサン中にスラリー化し、濾過し、洗浄し
て８．０９２ｇ（７４．１％）の（２）を得た。
チルマグネシウムブロマイドの４２．７ｍｌの溶液を−
５℃に冷却し、−５℃に温度を維持しながらＴＨＦ ２
０ｍｌ中５．９３ｇのピロールの溶液を用いて滴加処理
した。０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ ７５ｍｌ中２
−メチル−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンズオキサゾ
ン−４−オン（１）７．８９ｇの溶液を１５℃以下に混
合物を保ちながら添加した。そして反応液を６０℃に加
熱し、６０℃で１時間そして５０℃で１時間撹拌し、そ
して室温まで冷却した。該反応混合物を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
た。有機層を乾燥し、木炭で処理し、濾過し、蒸発し
た。固体をヘキサン中にスラリー化し、濾過し、洗浄し
て８．０９２ｇ（７４．１％）の（２）を得た。
【００２６】１ｂ） 該固体を３０％水酸化ナトリウム
１５ｍｌ、Ｈ2Ｏ ２０ｍｌ及びメタノール４０ｍｌと
一緒にした。反応液を還流温度で２．５時間加熱した。
更に３０％水酸化ナトリウム１５ｍｌ及びＭｅＯＨ ４
０ｍｌを添加し、混合物を２時間加熱した。室温に冷却
後、５０ｍｌのＨ2Ｏを添加し、そして該混合物を１５
分間撹拌した。固体を濾過し、Ｈ2Ｏ及びヘキサンで洗
浄し、５ｇ（７５．１％）の（２−アミノ−５−メチル
フェニル）−（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン
（３）を得た。
１５ｍｌ、Ｈ2Ｏ ２０ｍｌ及びメタノール４０ｍｌと
一緒にした。反応液を還流温度で２．５時間加熱した。
更に３０％水酸化ナトリウム１５ｍｌ及びＭｅＯＨ ４
０ｍｌを添加し、混合物を２時間加熱した。室温に冷却
後、５０ｍｌのＨ2Ｏを添加し、そして該混合物を１５
分間撹拌した。固体を濾過し、Ｈ2Ｏ及びヘキサンで洗
浄し、５ｇ（７５．１％）の（２−アミノ−５−メチル
フェニル）−（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン
（３）を得た。
【００２７】１ｃ） ９．１ｇの重炭酸ナトリウムを含
有する、ＣＨ2Ｃｌ2 １００ｍｌ中５．０ｇの（３）の
撹拌溶液に、３．１６ｍｌのブロムアセチルブロマイド
を滴加した。室温で５時間撹拌した後、３ｍｌのブロム
アセチルブロマイドを添加し混合物を更に２時間撹拌し
た。そしてＨ2Ｏを添加し、有機層を分離し、Ｈ2Ｏで洗
浄した。水層を合体し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層
を一緒にして乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残渣を
ＴＨＦに溶かし、木炭で処理し、そして１０ｍｌ迄蒸発
した。
有する、ＣＨ2Ｃｌ2 １００ｍｌ中５．０ｇの（３）の
撹拌溶液に、３．１６ｍｌのブロムアセチルブロマイド
を滴加した。室温で５時間撹拌した後、３ｍｌのブロム
アセチルブロマイドを添加し混合物を更に２時間撹拌し
た。そしてＨ2Ｏを添加し、有機層を分離し、Ｈ2Ｏで洗
浄した。水層を合体し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層
を一緒にして乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残渣を
ＴＨＦに溶かし、木炭で処理し、そして１０ｍｌ迄蒸発
した。
【００２８】１ｄ） この溶液をＴＨＦ ６０ｍｌで稀
釈し、ドライアイス浴中で液体アンモニア５０ｍｌに添
加した。反応混合物を一晩撹拌し、アンモニアが蒸発す
るに任せた。残存する溶媒を蒸発し、残渣は溶離液とし
てＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１０：１）及びＣＨ2Ｃｌ2／
ＭｅＯＨ（８：１）を用いるフラッシュ・カラム・クロ
マトグラフィー（ｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏ
ｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製した。生成物は更に溶離
液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（６：１）を用いるフラ
ッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製１．７１７
ｇ（２６．８％）の２−アミノ−４′−メチル−２′
（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アセトアニド
（５）を得た。
釈し、ドライアイス浴中で液体アンモニア５０ｍｌに添
加した。反応混合物を一晩撹拌し、アンモニアが蒸発す
るに任せた。残存する溶媒を蒸発し、残渣は溶離液とし
てＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１０：１）及びＣＨ2Ｃｌ2／
ＭｅＯＨ（８：１）を用いるフラッシュ・カラム・クロ
マトグラフィー（ｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏ
ｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製した。生成物は更に溶離
液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（６：１）を用いるフラ
ッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製１．７１７
ｇ（２６．８％）の２−アミノ−４′−メチル−２′
（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）アセトアニド
（５）を得た。
【００２９】１ｅ） １．７１７ｇの（５）をトルエン
５０ｍｌ及びピバリン酸６８１ｍｇと一緒にし、還流温
度に１時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、ＴＨＦ
５０ｍｌ及びエーテル２０ｍｌと一緒にし、そして飽
和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、
濾過し、蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル
（１：１）そしてＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：２）
を溶離液として用いるフラッシュ・カラム・クロマトグ
ラフィーで精製し、２４０ｍｇの（６）を得た。この材
料を更にＥｔＯＨからの結晶化で精製し、１６２ｍｇ
（１５．０％）の１，３−ジヒドロ−７−メチル−５−
（１Ｈ−ピロール−２−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（６）：ｍｐ＝２３７−２３９℃
を得た。
５０ｍｌ及びピバリン酸６８１ｍｇと一緒にし、還流温
度に１時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、ＴＨＦ
５０ｍｌ及びエーテル２０ｍｌと一緒にし、そして飽
和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、
濾過し、蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル
（１：１）そしてＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：２）
を溶離液として用いるフラッシュ・カラム・クロマトグ
ラフィーで精製し、２４０ｍｇの（６）を得た。この材
料を更にＥｔＯＨからの結晶化で精製し、１６２ｍｇ
（１５．０％）の１，３−ジヒドロ−７−メチル−５−
（１Ｈ−ピロール−２−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（６）：ｍｐ＝２３７−２３９℃
を得た。
【００３０】実施例２ 本実施例の生成物は反応式２の反応スキームに従って製
造することができる。
造することができる。
【００３１】２ａ） 濃硫酸２０ｍｌ中３．１ｇの５−
フルオロ−２−ニトロトルエンの撹拌溶液に、６．４ｇ
の三酸化クロムを一部づつ、反応液温度を３５−４０℃
に維持しながら添加した。該混合物を１．５ｈ撹拌し、
そして撹拌氷水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機
画分を一体にして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し
た。水性画分のｐＨを濃リン酸を用いて２に調整し、酸
性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸
発して１．３ｇ（５０％）の（７）を得た。
フルオロ−２−ニトロトルエンの撹拌溶液に、６．４ｇ
の三酸化クロムを一部づつ、反応液温度を３５−４０℃
に維持しながら添加した。該混合物を１．５ｈ撹拌し、
そして撹拌氷水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機
画分を一体にして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し
た。水性画分のｐＨを濃リン酸を用いて２に調整し、酸
性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸
発して１．３ｇ（５０％）の（７）を得た。
【００３２】２ｂ） メタノール１５０ｍｌ中１．６ｇ
の５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（７）の溶液を、
触媒としてラネー・ニッケルを用いて大気圧下２時間水
素化した。触媒を濾過で取り除き、溶媒を蒸発した。残
渣は１０％メタノール−塩化メチレンを溶離液として用
いるシリカゲル上の濾過により精製し、０．８ｇ（６０
％）の（８）を得た。
の５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（７）の溶液を、
触媒としてラネー・ニッケルを用いて大気圧下２時間水
素化した。触媒を濾過で取り除き、溶媒を蒸発した。残
渣は１０％メタノール−塩化メチレンを溶離液として用
いるシリカゲル上の濾過により精製し、０．８ｇ（６０
％）の（８）を得た。
【００３３】２ｃ） 無水酢酸１０ｍｌ中０．８ｇの化
合物（８）の混合物を、一晩還流温度で加熱した。溶媒
を蒸発し、残渣を溶離液として２５％酢酸エチル−７５
％ヘキサンを用いるフラッシュ・カラム・クロマトグラ
フィーで精製し、０．７３ｇ（７９％）の２−メチル−
６−フルオロ−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−
オン（９）を得た。
合物（８）の混合物を、一晩還流温度で加熱した。溶媒
を蒸発し、残渣を溶離液として２５％酢酸エチル−７５
％ヘキサンを用いるフラッシュ・カラム・クロマトグラ
フィーで精製し、０．７３ｇ（７９％）の２−メチル−
６−フルオロ−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−
オン（９）を得た。
【００３４】２ｄ） 上記１ａ）及び１ｂ）と類似の方
法で、ピロール０．７ｍｌ（１０．１８ｍｍｏｌｅ）及
び２−メチル−６−フルオロ−４Ｈ−３，１−ベンズオ
キサジン−４−オン（９）０．７３ｇか、０．７２ｇ
（８６％）の（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−
１Ｈ−ピロール−２−イルメタノン（１０）を得た。酢
酸エチル−ヘキサン（１：１）を溶離液として用いたシ
リカゲル上での濾過後のｍｐ＝９０−９２℃。
法で、ピロール０．７ｍｌ（１０．１８ｍｍｏｌｅ）及
び２−メチル−６−フルオロ−４Ｈ−３，１−ベンズオ
キサジン−４−オン（９）０．７３ｇか、０．７２ｇ
（８６％）の（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−
１Ｈ−ピロール−２−イルメタノン（１０）を得た。酢
酸エチル−ヘキサン（１：１）を溶離液として用いたシ
リカゲル上での濾過後のｍｐ＝９０−９２℃。
【００３５】２ｅ） 上記１ｃ）と同様の方法で、０．
４２ｇの（１０）と２７０μｌのブロモアセチルブロマ
イドから、６５０ｍｇ（９９％）の２−ブロモ−４′−
フルオロ−２′−（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニ
ル）−アセトアニリド（１１）：ｍｐ＝１５０−１５２
℃を得た。
４２ｇの（１０）と２７０μｌのブロモアセチルブロマ
イドから、６５０ｍｇ（９９％）の２−ブロモ−４′−
フルオロ−２′−（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニ
ル）−アセトアニリド（１１）：ｍｐ＝１５０−１５２
℃を得た。
【００３６】２ｆ） ドライアイス浴中の５０ｍｌの濃
液体アンモニアに、塩化メチレン１５ｍｌ及びテトラヒ
ドロフラン３ｍｌ中０．６５ｇの化合物（１１）の溶液
を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、アンモニアが徐
々に蒸発するに任せた。乾燥残渣を水と酢酸エチルに分
配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合
体した有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残
渣をｎ−ブタノール３０ｍｌ及びピバリン酸５０ｍｇと
一緒にし、還流温度へ１６時間加熱した。溶媒を蒸発乾
固し残渣は１０％メタノール−９０％塩化メチレンから
結晶化し、０．３３ｇ（６８％）の７−フルオロ−１，
３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１２）を得
た。熱メタノール中での木炭処理後のｍｐ＝２５５−２
５７℃。
液体アンモニアに、塩化メチレン１５ｍｌ及びテトラヒ
ドロフラン３ｍｌ中０．６５ｇの化合物（１１）の溶液
を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、アンモニアが徐
々に蒸発するに任せた。乾燥残渣を水と酢酸エチルに分
配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合
体した有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残
渣をｎ−ブタノール３０ｍｌ及びピバリン酸５０ｍｇと
一緒にし、還流温度へ１６時間加熱した。溶媒を蒸発乾
固し残渣は１０％メタノール−９０％塩化メチレンから
結晶化し、０．３３ｇ（６８％）の７−フルオロ−１，
３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１２）を得
た。熱メタノール中での木炭処理後のｍｐ＝２５５−２
５７℃。
【００３７】実施例３ 対応する７−ブロモ化合物は、出発物質として５−ブロ
モ−２−ニトロトルエンを用いることにより得ることが
できる。
モ−２−ニトロトルエンを用いることにより得ることが
できる。
【００３８】以下の生薬組成物（ｇａｌｅｎｉｃａｌ
ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）はそれ自身公知の方法で製造
することができる。
ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）はそれ自身公知の方法で製造
することができる。
【００３９】実施例４ 式Ｉの化合物のための調製剤 ｂ） 錠剤調製剤ＩＩ成分 ｍｇ／錠剤 活性成分 20ｍｇ ラクトース 180ｍｇ ゼラチン化澱粉 15ｍｇ ｃ） 軟質ゼラチンカプセル調製剤成分 ｍｇ／カプセル 活性成分 20ｍｇ エトキシ化脂肪酸 500ｍｇ ＰＥＧ ４０００ 100ｍｇ 植物油（q.s.） 1.0ｇ ｄ） 経口液体調製剤成分 ｍｇ／調製剤 活性成分 20.0ｍｇ メチルパラベン 20.0ｍｇ 庶糖 q.s. 芳香化剤 q.s. クエン酸塩バッファー q.s. 精製水(q.s.) 5.0ｍｌ実施例５ 式Ｉの化合物及びｄｄＣのための調製剤 ｃ） 軟質ゼラチンカプセル調製剤成分 ｍｇ／カプセル 式Ｉ 20ｍｇ ｄｄＣ 5ｍｇ エトキシ化脂肪酸 500ｍｇ ＰＥＧ ４０００ 100ｍｇ 植物油（q.s.） 1.0ｇ ｄ） 経口液体調製剤成分 ｍｇ／調製剤 式Ｉ 4.0ｍｇ ｄｄＣ 1.0ｍｇ メチルパラベン 2.0ｍｇ プロピルパラベン 0.2ｍｇ 庶糖 100.0q.s. 芳香化剤 q.s. クエン酸塩バッファー 5.0ｍｇ 精製水(q.s.) 1.0ｍｌ ｅ） 非経口調製剤成分 ｍｇ／調製剤 式Ｉ 20.0ｍｇ ｄｄＣ 5.0ｍｇ プロピレングリコール 20.0ｍｇ エマルファー（Emulphor） 2.0ｍｇ 注射用水(q.s.) 1.0ｍｇ なお、本発明の主な特徴及び態様を示せば次のとおりで
ある。
ある。
【００４０】１．下記式
【００４１】
【化６】
【００４２】式中、Ｒはメチル、フッ素又は臭素であ
る、で示される化合物及びその薬学的に許容されうる
塩。
る、で示される化合物及びその薬学的に許容されうる
塩。
【００４３】２．下記群：１，３−ジヒドロ−７−メチ
ル−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン、７−フルオロ−１，３
−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、７−ブロモ−
１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの第１項
の化合物。
ル−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン、７−フルオロ−１，３
−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、７−ブロモ−
１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの第１項
の化合物。
【００４４】３．特にレトロウイルス感染症、殊にＨＩ
Ｖ感染症の処置のための治療的活性な薬剤として用いる
ための第１項又は第２項の化合物。
Ｖ感染症の処置のための治療的活性な薬剤として用いる
ための第１項又は第２項の化合物。
【００４５】４．下記式
【００４６】
【化７】
【００４７】で示される４′−置換２−ブロモ−２′−
（１Ｈ−ピロール−２−イル−カルボニル）アセトアニ
リドをアンモニアと反応させ、そして得られる２−アミ
ノアセトアニリドを環化することからなる第１項の式Ｉ
で示される化合物の製造方法。
（１Ｈ−ピロール−２−イル−カルボニル）アセトアニ
リドをアンモニアと反応させ、そして得られる２−アミ
ノアセトアニリドを環化することからなる第１項の式Ｉ
で示される化合物の製造方法。
【００４８】５．第１項又は第２項の化合物を活性成分
として含有する、特にレトロウイルス感染症、殊にＨＩ
Ｖ感染症の処置のための薬剤。
として含有する、特にレトロウイルス感染症、殊にＨＩ
Ｖ感染症の処置のための薬剤。
【００４９】６．レトロウイルス感染症、特にＨＩＶ感
染症の処置のための薬剤を製造するための第１項又は第
２項の化合物の使用。
染症の処置のための薬剤を製造するための第１項又は第
２項の化合物の使用。
【００５０】７．第４項の方法により、又はその化学的
に自明な等価の方法により製造された第１項又は第２項
の化合物。
に自明な等価の方法により製造された第１項又は第２項
の化合物。
Claims (3)
- 【請求項１】 下記式 【化１】 式中、Ｒはメチル、フッ素又は臭素である、で示される
化合物及び薬学的に許容されうる塩。 - 【請求項２】 下記群： １，３−ジヒドロ−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール
−２−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン、 ７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロー
ル−２−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン、 ７−ブロモ−１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロール
−２−イル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オンの請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 請求項１又は２記載の化合物を活性成分
として含有することを特徴とする、特にレトロウイルス
感染症、殊にＨＩＶ感染症の処置のための薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82547592A | 1992-01-24 | 1992-01-24 | |
| US825475 | 1992-01-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH069623A true JPH069623A (ja) | 1994-01-18 |
Family
ID=25244088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5024953A Pending JPH069623A (ja) | 1992-01-24 | 1993-01-21 | ピロリルベンゾジアゼピノン類 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0552665A1 (ja) |
| JP (1) | JPH069623A (ja) |
| KR (1) | KR930016417A (ja) |
| CN (1) | CN1074905A (ja) |
| AU (1) | AU3185693A (ja) |
| BR (1) | BR9300250A (ja) |
| CA (1) | CA2086368A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ372792A3 (ja) |
| FI (1) | FI930244A (ja) |
| HU (1) | HUT63162A (ja) |
| IL (1) | IL104424A0 (ja) |
| MX (1) | MX9300260A (ja) |
| NO (1) | NO930224L (ja) |
| TW (1) | TW221687B (ja) |
| UY (1) | UY23540A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA93285B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7507200B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-03-24 | Olympus Corporation | Diathermic snare, medical instrument system using the snare, and method of assembling the medical instrument system |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002098865A2 (fr) * | 2001-06-07 | 2002-12-12 | Neuro3D | Inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations de ces inhibiteurs |
| CN107056760A (zh) * | 2017-01-22 | 2017-08-18 | 苏州楚凯药业有限公司 | 5,7位取代的1H‑苯并[e][1,4]二氮杂‑2(3H)‑酮衍生物的制备方法 |
| CN106831726A (zh) * | 2017-01-22 | 2017-06-13 | 苏州楚凯药业有限公司 | 抗病毒药物中间体苯并二氮杂酮衍生物的制备方法 |
| KR20200144870A (ko) | 2019-06-19 | 2020-12-30 | 김상은 | 항곰팡이 및 항균성이 우수한 수지 조성물 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04305578A (ja) * | 1990-09-10 | 1992-10-28 | F Hoffmann La Roche Ag | ベンゾジアゼピン、その製造法、及び薬剤としての利用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT61195A (en) * | 1989-10-30 | 1992-12-28 | Hoffmann La Roche | Process for utilizing a benzodiazepine derivative and a phenylpyrrylketone derivative |
| EP0491218A1 (en) * | 1990-12-17 | 1992-06-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzodiazepinones |
-
1992
- 1992-12-16 TW TW081110081A patent/TW221687B/zh active
- 1992-12-17 CZ CS923727A patent/CZ372792A3/cs unknown
- 1992-12-29 CA CA002086368A patent/CA2086368A1/en not_active Abandoned
-
1993
- 1993-01-14 EP EP93100451A patent/EP0552665A1/en not_active Withdrawn
- 1993-01-15 ZA ZA93285A patent/ZA93285B/xx unknown
- 1993-01-18 HU HU939300117A patent/HUT63162A/hu unknown
- 1993-01-18 IL IL104424A patent/IL104424A0/xx unknown
- 1993-01-18 AU AU31856/93A patent/AU3185693A/en not_active Abandoned
- 1993-01-20 MX MX9300260A patent/MX9300260A/es unknown
- 1993-01-20 CN CN93100812A patent/CN1074905A/zh active Pending
- 1993-01-21 KR KR1019930000793A patent/KR930016417A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-01-21 FI FI930244A patent/FI930244A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-01-21 JP JP5024953A patent/JPH069623A/ja active Pending
- 1993-01-22 NO NO93930224A patent/NO930224L/no unknown
- 1993-01-22 BR BR9300250A patent/BR9300250A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-01-22 UY UY23540A patent/UY23540A1/es unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04305578A (ja) * | 1990-09-10 | 1992-10-28 | F Hoffmann La Roche Ag | ベンゾジアゼピン、その製造法、及び薬剤としての利用 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7507200B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-03-24 | Olympus Corporation | Diathermic snare, medical instrument system using the snare, and method of assembling the medical instrument system |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3185693A (en) | 1993-07-29 |
| CZ372792A3 (en) | 1993-12-15 |
| EP0552665A1 (en) | 1993-07-28 |
| ZA93285B (en) | 1993-08-19 |
| FI930244A0 (fi) | 1993-01-21 |
| NO930224L (no) | 1993-07-26 |
| CN1074905A (zh) | 1993-08-04 |
| HU9300117D0 (en) | 1993-04-28 |
| BR9300250A (pt) | 1993-07-27 |
| NO930224D0 (no) | 1993-01-22 |
| CA2086368A1 (en) | 1993-07-25 |
| HUT63162A (en) | 1993-07-28 |
| IL104424A0 (en) | 1993-05-13 |
| UY23540A1 (es) | 1993-07-16 |
| MX9300260A (es) | 1993-07-01 |
| KR930016417A (ko) | 1993-08-26 |
| FI930244A (fi) | 1993-07-25 |
| TW221687B (ja) | 1994-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4666908A (en) | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use | |
| TW587078B (en) | 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors | |
| JP2001505873A (ja) | Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤として有用な４，４―二置換―１，４―ジヒドロ―２ｈ―３，１―ベンゾオキサジン―２―オン類、およびそれらを製造するための中間体および方法 | |
| JPH06506199A (ja) | 抗ウイルス性ヌクレオシドコンビネーション | |
| WO2012072033A1 (zh) | 取代的2，3-二氮杂萘酮化合物及其用途 | |
| JP2003512375A (ja) | Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤としての縮合ナフチリジン | |
| CN105358546A (zh) | 用作激酶抑制剂的经取代的四氢咔唑及咔唑甲酰胺化合物 | |
| TW201206944A (en) | Morpholine compounds | |
| JPH07504673A (ja) | 抗ウイルス活性を有するインドール誘導体 | |
| JPH04275287A (ja) | ベンゾジアゼピノン類 | |
| CN105473573A (zh) | 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物 | |
| WO2009094845A1 (fr) | Composés de 5-(3-phényl substitué par un cycle hétéroaromatique)tétrazole et leurs utilisations contre le vih/sida | |
| JPH069623A (ja) | ピロリルベンゾジアゼピノン類 | |
| TW202218660A (zh) | Sarm1酶活性抑制劑及其在神經退行性疾病中的應用 | |
| JP2005519910A (ja) | 逆転写酵素阻害剤として有用な３環ピリミドン化合物 | |
| JPH0813805B2 (ja) | Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤としての新規キナゾリン類 | |
| JPH04305578A (ja) | ベンゾジアゼピン、その製造法、及び薬剤としての利用 | |
| JP2008546712A (ja) | ラクタム含有ｈｃｖ感染阻害剤 | |
| JP2003212846A (ja) | 縮合環化合物及びｃ型肝炎治療剤 | |
| JP2726999B2 (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| EP0574781A2 (en) | 2-Amino-5-heterocyclic-substituted-1,4-benzodiazepines and their use in the treatment of aids | |
| JP2007291059A (ja) | ヘテロ環化合物およびその医薬用途 | |
| EP0586632A1 (en) | Benzodiazepinones and medicines containing them | |
| JPS61243019A (ja) | 抗アレルギ−剤 | |
| JPH0753730B2 (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 |