JP2001505873A - Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤として有用な４，４―二置換―１，４―ジヒドロ―２ｈ―３，１―ベンゾオキサジン―２―オン類、およびそれらを製造するための中間体および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤として有用な、式Ｉのベンゾオキサジノン類、またはその立体異性体あるいは混合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、およびそれらを含む医薬組成物および診断キット、ウイルス感染の治療、または定量法の標準品または試薬としてそれらを用いる方法、およびそれらを製造するための中間体および方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤として有用な４，４−二置換−１，４−ジヒドロ−２Ｈ −３，１−ベンゾオキサジン−２−オン類、およびそれらを製造するための中間 体および方法 技術分野 本発明は、広くＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤として有用な４，４−二置換−１， ４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン類、それらを含む医 薬組成物および診断キット、ウイルス感染症の治療に、または分析標準品または 分析試薬としてそれらを用いる方法、およびそれらを製造するための中間体およ び方法に関する。 発明の背景 ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）１型（ＨＩＶ−１）または２型（ＨＩＶ−２ ）という２種の異なるレトロウイルスは、免疫抑制疾患である後天性免疫不全症 候群（ＡＩＤＳ）と病因論的に関連付けられてきた。ＨＩＶ血清反応陽性者は、 始め無症候性であるが、通常、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）を呈し、続いてＡ ＩＤＳに至る。患者は、重症の免疫抑制を示すが、この免疫抑制は患者の衰弱の もととなり、最後には致命的となる日和見感染にかかりやすくする。 ＡＩＤＳという疾患は、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２ウイルスの複雑な生活環 の最終結果である。ビリオンの生活環は、ビリオンの保護外被の表面にある糖タ ンパク質とリンパ細胞上のＣＤ４糖タンパク質との結合により、ビリオン自身が 、宿主であるヒトＴ−４リンパ性免疫細胞に結合することから始まる。結合する と、ビリオンは自らの糖タンパク質外被を脱ぎ捨て、宿主細胞膜へ侵入し、自ら のＲＮＡを露出する。ビリオン酵素である逆転写酵素は、このＲＮＡを一本鎖Ｄ ＮＡに転写する過程を担う。ウイルスのＲＮＡは分解され、別のＤＮＡ鎖が生成 される。この二本鎖ＤＮＡは、ヒト細胞遺伝子に組み込まれ、それらの遺伝子が ウイルスの繁殖に使われる。 この時点で、ＲＮＡポリメラーゼは、組み込まれたＤＮＡをウイルスＲＮＡに 転写する。ウイルスＲＮＡは、前駆体であるgag-pol融合ポリプロテインに翻訳 される。次いで、ポリプロテインは、ＨＩＶプロテアーゼ酵素によって切断され 、成熟ウイルスタンパク質が生成する。したがって、ＨＩＶプロテアーゼは、ウ イルス粒子を十分な感染性を持ったウイルスへの成熟に導く、カスケード切断現 象を調節する役割を果たしている。 侵入したビリオンを殺すための通常のヒト免疫系反応は、ウイルスが感染して 免疫系Ｔ細胞を殺してしまうために、大きな負担を背負わされる。さらに、新た なビリオン粒子を作る際に使われる酵素であるウイルス逆転写酵素は、特異的と は言えず、転写の誤りが起こり、その結果、ウイルス保護外被表面上の糖タンパ ク質は絶えず変化することになる。１つの糖タンパク質に対して特異的に産生さ れる抗体は、別の糖タンパク質に対しては役にたたないため、このような特異性 の欠如は免疫系の有効性を減少させ、ウイルスと戦うために利用できる抗体の数 を減少させることになる。ウイルスが繁殖し続ける一方で、免疫反応系は弱体化 を続ける。ついには、ＨＩＶが体の免疫系の大部分を支配し、日和見感染を引き 起こし、抗ウイルス剤、免疫賦活剤または両者の投与なくしては、死がもたらさ れる。 抗ウイルス剤の可能な標的として確認されているウイルスの生活環には、少な くとも３つの重要なポイントがある。（１）ビリオンと、Ｔ−４リンパ球または マクロファージ部位との最初の結合、（２）ウイルスＲＮＡのウイルスＤＮＡへ の転写（逆転写酵素、ＲＴ）、および（３）ＨＩＶプロテアーゼによるgag-pol タンパク質の合成。 ウイルスＲＮＡのウイルスＤＮＡへの転写過程である第２の重要なポイントに おけるウイルスの阻害は、ＡＩＤＳ治療に用いられる多くの一般的療法を提供し た。ビリオンの遺伝子はＲＮＡでコード化され、宿主細胞はＤＮＡだけを読みと るため、ビリオンの繁殖のためにはこの転写が行われなければならない。逆転写 酵素がウイルスＤＮＡの形成を完結するのをブロックする薬物を与えることによ り、ＨＩＶ−１の複製を阻止することができる。 ＡＩＤＳ治療のために、ウイルスの複製を妨害する多くの化合物が開発されて きた。例えば、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２’，３’ −ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２’，３’−ジデオキシチミジン（ｄ４Ｔ） 、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、および２’，３’−ジデオキシ −３’−チア−シチジン（３ＴＣ）などのヌクレオシド類似体は、逆転写（ＲＴ ）段階でのＨＩＶ複製を阻止するのに比較的有効であることが判明した。 非−ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤も発見された。例えば、ある種のベ ンゾオキサジノン類が、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶによる感染症の予防ま たは治療、およびＡＩＤＳの治療に有用であることが見出された。米国特許第５ ，５１９，０２１号は下記式のベンゾオキサジノン類である逆転写酵素阻害剤に ついて記述しており、その内容を本明細書中で参照として援用する。 上式で、Ｘはハロゲンであり、ＺはＯであってもよい。しかし、このタイプのベ ンゾオキサジノン類は、本発明から特定して除外する。 具体的には、下に示す米国特許第５，５１９，０２１号における一化合物、（ −）６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１， ４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（ＮＮＲＴＩ）は、 さらに検討する価値のある強力かつ特異的なＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤である ことが見出された。ＮＮＲＴＩは、この開示の実施例６ステップＤに記載されて いる。ＮＮＲＴＩのチトクロームＰ４５０代謝を検討する中で、ＮＮＲＴＩで処 理したラット、サルおよびヒトミクロソームがある代謝物を産生し、その代謝物 もＨＩＶ逆転写酵素の強力な阻害剤であることが発見された。この代謝物、その 立体異性体、立体異性体混合物、およびそれらの誘導体は、本発明の一実施態様 である。 逆転写酵素阻害剤が現在は功を奏しているとはいえ、ＨＩＶ患者は単一の阻害 剤に耐性になることが判明している。したがって、これまで以上にＨＩＶ感染症 に立ち向かう阻害剤の開発が望まれている。 発明の概要 したがって、本発明の一目的は、新規な逆転写酵素阻害剤を提供することであ る。 本発明の別の目的は、治療有効量の少なくとも１つの本発明化合物、または薬 剤学的に許容可能なその塩またはそのプロドラッグ体による治療を必要とする宿 主に投与することを含む、ＨＩＶ感染症治療のための新規な方法を提供すること である。 本発明の別の目的は、（ａ）本発明化合物の１つ、および（ｂ）ＨＩＶ逆転写 酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤からなる群から選択される１つまた は複数の化合物の、治療上有効な併用を必要とする宿主に投与することを含む、 ＨＩＶ感染症治療のための新規な方法を提供することである。 本発明の別の目的は、薬剤学的に許容可能な担体、および治療有効量の少なく とも１つの本発明化合物、または薬剤学的に許容可能なその塩またはそのプロド ラッグ体を含む逆転写酵素阻害活性を有する医薬組成物を提供することである。 本発明の別の目的は、体液試料を有効量の本発明化合物で処理することを含む 、体液試料中に存在するＨＩＶを阻害する方法を提供することである。 本発明の別の目的は、可能性のある医薬のＨＩＶ逆転写酵素、ＨＩＶの成長、 またはその両者を阻害する能力を測定するための試験または分析の際に、標準品 または試薬として使用するのに有効な量の、少なくとも１つの本発明化合物を含 むキットまたは容器を提供することである。 下記の詳細な説明により明らかになるであろう、前記および他の目的は、式（ Ｉ）の化合物、（上式でＡ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ¹およびＲ²は以下に定義する）、その立体異性 体、その立体異性体混合物、または薬剤学的に許容可能なその塩が、有効な逆転 写酵素阻害剤であるという本発明者の発見により達成された。 好ましい実施態様の詳細な説明 ［１］したがって、始めの実施態様において、本発明は式Ｉの新規化合物、 またはその立体異性体、または薬剤学的に許容可能なその塩を提供し、上式で、 Ａは、ＯまたはＳであり、 Ｗは、ＮまたはＣＲ³であり、 Ｘは、ＮまたはＣＲ⁴であり、 Ｙは、ＮまたはＣＲ⁵であり、 Ｚは、ＮまたはＣＲ⁶であり、 ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち２つがＮのとき、残りはＮ以外であり、 さらに、ＸがＣＲ⁴でＲ⁴がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのとき、 （ａ）Ｗ、Ｙ、およびＺのうち、少なくとも１つはＣＨ以外であるか、 （ｂ）Ｒ²は、−ＯＣＨＲ⁷Ｒ⁸または−ＮＨＣＨＲ⁷Ｒ⁸であるか、 （ｃ）Ｒ²が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸のとき、Ｒ⁸は１つのＲ⁹で置換されたＣ_{3 〜7}シクロ アルキルであるか、または （ｄ）（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の各組合せであり、 Ｒ¹は、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜5}シクロアルキル、Ｃ_{2 〜4} アルケニル、およびＣ_{2 〜4}アルキニルから選択され、 Ｒ²は、−ＱＣＨＲ⁷Ｒ⁸、−ＱＣＨＲ⁷Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、 −ＱＣＨＲ⁷ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ⁸、−Ｑ（ＣＨ₂）_pＣＨＲ⁷Ｒ⁸、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、 −ＣＨ＝ＣＲ⁷Ｒ⁸、−（ＣＨ₂）_pＣＨＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨＲ⁷Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、 −ＣＨＲ⁷ＣＨ＝ＣＨＲ⁸、およびＣＨ＝ＣＨＣＨＲ⁷Ｒ⁸から選択され、 ただし、Ｒ¹がＣ_{1 〜4}アルキルのとき、Ｒ²は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸であり、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、およびＣ_{1 〜3}アルキルか ら選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、Ｃ_{2 〜3}アルケニル、Ｃ_{2 〜3}アルキニル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、ＯＣＦ₃、−ＣＮ 、ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ ＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ^7a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁷、Ｓ Ｏ₂ＮＨＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b、０〜２個のＲ¹⁰で置換されたフェニル、および０ 〜２個のＲ¹⁰で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個 のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され、 あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−または縮合したベンゾ環 を形成し、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、Ｃ Ｆ₃、ＣＨＯ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、およびＣ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、 Ｒ⁷は、ＨおよびＣ_{1 〜3}アルキルから選択され、 Ｒ^7aは、ＨおよびＣ_{1 〜3}アルキルから選択され、 Ｒ^7bは、Ｃ_{1 〜3}アルキルであり、 Ｒ⁸は、Ｈ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜6}アルキル、 ＣＨ（−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−）、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、０〜２個のＲ⁹で置換された Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、０〜２個のＲ¹⁰で置換されたフェニル、および０〜２個 のＲ¹⁰で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテ ロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 Ｒ⁹は、Ｄ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、およびＦから選択され 、 Ｒ¹⁰は、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ 、ＮＲ⁷Ｒ^7a、およびＣ（Ｏ）ＣＨ₃から選択され、 Ｒ¹¹は、ＯＲ⁷、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ₂、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ） ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、 Ｑは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され、および、 ｐは、０、１、および２から選択される。 ［２］好ましい実施態様において、本発明は式Ｉの新規化合物を提供し、ここで 、 Ｒ¹は、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{3 〜5}シクロアルキルから 選択され、および、 Ｒ⁸は、Ｈ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜6}アルキル、 ＣＨ（−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−）、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、０〜１個のＲ⁹で置換された Ｃ_{3 〜5}シクロアルキル、０〜１個のＲ¹⁰で置換されたフェニル、および０〜１個 のＲ¹⁰で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテ ロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択される。 ［３］より好ましい実施態様において、本発明は式Ｉの新規化合物を提供し、こ こで、 Ｒ¹は、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₂Ｈ₅、イソプロピル、シクロプロピルから 選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃から選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、Ｃ_{2 〜3}アルケニル、Ｃ_{2 〜3}アルキニル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、ＯＣＦ₃、−ＣＮ 、ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ ＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ^7a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、 Ｓ（Ｏ）_pＲ⁷、ＳＯ₂ＮＨＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳか らなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系か ら選択され、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆから選択され、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、−ＣＮ、Ｆ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、およびＣ（Ｏ）ＮＨ₂ から選択され、 Ｒ⁷は、ＨおよびＣＨ₃から選択され、 Ｒ^7aは、ＨおよびＣＨ₃から選択され、 Ｒ^7bは、ＣＨ₃であり、 Ｒ⁸は、Ｈ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜4}アルキル、ＣＨ（−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ Ｏ−）、Ｃ_{2 〜4}アルケニル、０〜１個のＲ⁹で置換されたＣ_{3 〜5}シクロアルキル 、０〜１個のＲ¹⁰で置換されたフェニル、および０〜１個のＲ¹⁰で置換され、Ｎ 、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員 芳香族複素環系から選択され、 Ｒ⁹は、Ｄ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、およびＦから選択され、 Ｒ¹⁰は、ＯＨ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ⁷Ｒ^7a、およ びＣ（Ｏ）ＣＨ₃から選択され、 ｐは、１および２から選択される。 ［４］さらに、より好ましい実施態様において、本発明は式Ｉの新規化合物を提 供し、ここで、 Ａは、Ｏであり、 Ｒ¹は、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅から選択され、 Ｒ²は、−ＯＣＨＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ⁸、 −ＯＣＨ₂ＣＨＲ⁷Ｒ⁸、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、−ＣＨ＝ＣＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＣＨＲ⁷Ｒ⁸ 、−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、ＣＨＲ⁷ＣＨ＝ＣＨＲ⁸、およびＣＨ＝ＣＨＣＨＲ⁷Ｒ⁸か ら選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、ＣＨ＝ＣＨ₂、Ｃ≡ＣＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、−ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、Ｃ （Ｏ）ＯＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b、およびＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択さ れる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ¹¹は、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ⁷Ｒ^7a、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、および Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂から選択される。 ［５］さらに好ましい実施態様において、本発明化合物は、 （＋／−）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−８−ヒドロキシ− ４−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサ ジン−２−オン、 （−）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−８−ヒドロキシ−４− （トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン −２−オン、 （＋／−）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−８−フルオロ−４ −（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジ ン−２−オン、 （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−４−イソプロピル−６−メチル−１ ，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン、 （＋／−）−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−６−メチル −１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン、 （＋／−）−６−アセチル−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメ チル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン、 （＋／−）−５，６−ジフルオロ−４−（３−メチル）−１−ブテン−１−イル −４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジ ン−２−オン、 （＋／−）−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−５，６−ジ フルオロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン、 （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−６−クロロ−４−トリフルオロメチ ル−７−アザ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン 、 （＋／−）−６−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−４−（トリフルオロ メチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン、 （＋／−）−６−クロロ−４−プロピルアミノ−４−（トリフルオロメチル）− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン、 （＋／−）−６−クロロ−４−（２−（フラン−２−イル）エチニル）−４−（ トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン− ２−オン、 （＋／−）−４−（１−ブチニル）−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン、 （＋／−）−４−（１’−ヒドロキシ）−シクロプロピルエチニル−４−トリフ ルオロメチル−６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジ ン−２−オン、 （＋／−）−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−５−フルオ ロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン、 （＋／−）−６−クロロ−４−（１−ジュウテリオシクロプロプ１−イルエチニ ル）−４−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾ オキサジン−２−オン、および （＋／−）−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−５−フルオ ロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン から選択される。 ［６］第２の実施態様において、本発明は式ＩＩの新規化合物、 またはその塩またはその立体異性体を提供し、上式で、 Ａは、ＯまたはＳであり、 Ｗは、ＮまたはＣＲ³であり、 Ｘは、ＮまたはＣＲ⁴であり、 Ｙは、ＮまたはＣＲ⁵であり、 Ｚは、ＮまたはＣＲ⁶であり、 ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち２つがＮのとき、残りはＮ以外であり、 Ｒ^1aは、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜5}シクロアルキル、Ｃ_{2 〜4} アルケニル、およびＣ_{2 〜4}アルキニルから選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、およびＣ_{1 〜3}アルキルか ら選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、Ｃ_{2 〜3}アルケニル、Ｃ_{2 〜3}アルキニル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、ＯＣＦ₃、−ＣＮ 、ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ ＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ^7a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁷、Ｓ Ｏ₂ＮＨＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b、０〜２個のＲ¹⁰で置換された フェニル、および０〜２個のＲ¹⁰で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から 選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され、 あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−または縮合したベンゾ環 を形成し、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、Ｃ Ｆ₃、ＣＨＯ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、およびＣ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、 Ｒ⁷は、ＨおよびＣ_{1 〜3}アルキルから選択され、 Ｒ^7aは、ＨおよびＣ_{1 〜3}アルキルから選択され、 Ｒ^7bは、Ｃ_{1 〜3}アルキルであり、 Ｒ¹⁰は、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ 、ＮＲ⁷Ｒ^7a、およびＣ（Ｏ）ＣＨ₃から選択され、 Ｒ¹¹は、ＯＲ⁷、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＣＨＯ、Ｃ（ Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、 ｐは、０、１、および２から選択される。 ［７］別の好ましい実施態様において、本発明は式ＩＩの新規化合物を提供し、 ここで、 ＡはＯであり、および Ｒ^1aは、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{3 〜5}シクロアルキルから 選択される。 ［８］より好ましい実施態様において、本発明は式ＩＩの新規化合物を提供し、 ここで、 Ｒ^1aは、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₂Ｈ₅、イソプロピル、シクロプロピルから 選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃から選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、Ｃ_{2 〜3}アルケニル、Ｃ_{2 〜3}アルキニル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、ＯＣＦ₃、−ＣＮ 、ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ ＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ^7a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁷、Ｓ Ｏ₂ＮＨＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b、フェニル、およびＮ、Ｏ、およびＳからなる群か ら選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され 、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆから選択され、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、−ＣＮ、Ｆ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、およびＣ（Ｏ）ＮＨ₂ から選択され、 Ｒ⁷は、ＨおよびＣＨ₃から選択され、 Ｒ^7aは、ＨおよびＣＨ₃から選択され、 Ｒ^7bは、ＣＨ₃であり、 Ｒ¹⁰は、ＯＨ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ⁷Ｒ^7a、およ びＣ（Ｏ）ＣＨ₃から選択され、および、 ｐは、１および２から選択される。 ［９］さらに、より好ましい実施態様において、本発明は式ＩＩの新規化合物を 提供し、ここで、 Ｒ^1aは、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅から選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲＨで置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、ＣＨ＝ＣＨ₂、Ｃ≡ＣＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、−ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、Ｃ （Ｏ）ＯＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b、およびＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択さ れる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ¹¹は、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ⁷Ｒ^7a、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、および Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂から選択される。 ［１０］第３の実施態様において、本発明は式ＩＩの化合物、 またはその塩、またはその立体異性体を製造する新規な方法を提供し、その方法 は、 （ａ）式ＩＩＩの化合物、 または適当なその塩を、適当な溶媒の存在下にカルボニルまたはチオカルボニル 供与（delivering）試薬と接触させるステップを含み、上式で、 Ａは、ＯまたはＳであり、 Ｗは、ＮまたはＣＲ³であり、 Ｘは、ＮまたはＣＲ⁴であり、 Ｙは、ＮまたはＣＲ⁵であり、 Ｚは、ＮまたはＣＲ⁶であり、 ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち２つがＮのとき、残りはＮ以外であり、 Ｒ^1aは、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜5}シクロアルキル、 Ｃ_{2 〜4}アルケニル、およびＣ_{2 〜4}アルキニルから選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、およびＣ_{1 〜3}アルキルか ら選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、Ｃ_{2 〜3}アルケニル、Ｃ_{2 〜3}アルキニル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、ＯＣＦ₃、−ＣＮ 、ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ ＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ^7a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁷、Ｓ Ｏ₂ＮＨＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b，０〜２個のＲ¹⁰で置換されたフェニル、および０ 〜２個のＲ¹⁰で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個 のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、 あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−または縮合したベンゾ環 を形成し、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、 ＣＦ₃、ＣＨＯ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、およびＣ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、 Ｒ⁷は、ＨおよびＣ_{1 〜3}アルキルから選択され、 Ｒ^7aは、ＨおよびＣ_{1 〜3}アルキルから選択され、 Ｒ^7bは、Ｃ_{1 〜3}アルキルであり、 Ｒ¹⁰は、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ 、 ＮＲ⁷Ｒ^7a、およびＣ（Ｏ）ＣＨ₃から選択され、 Ｒ¹¹は、ＯＲ⁷、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＣＨＯ、 Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、 Ｑは、Ｏ、ＳおよびＮＨから選択され、および、 ｐは、０、１、および２から選択される。 ［１１］別の好ましい実施態様では、式ＩＩおよびＩＩＩにおいて、 ＡはＯであり、 Ｒ^1aは、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅から選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、ＣＨ＝ＣＨ₂、Ｃ≡ＣＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、−ＣＮ，ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、Ｃ （Ｏ）ＯＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b、およびＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択さ れる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆから選択され、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、−ＣＮ、Ｆ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、およびＣ（Ｏ）ＮＨ₂ から選択され、 Ｒ⁷は、ＨおよびＣＨ₃から選択され、 Ｒ^7aは、ＨおよびＣＨ₃から選択され、 Ｒ^7bは、ＣＨ₃であり、 Ｒ¹⁰は、ＯＨ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ⁷Ｒ^7a、およ びＣ（Ｏ）ＣＨ₃から選択され、 Ｒ¹¹は、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ⁷Ｒ^7a、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、および Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、および、 ｐは、１および２から選択される。 ［１２］別のより好ましい実施態様において、カルボニル供与試薬は、ホスゲン 、カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、炭酸ジメ チル、炭酸ジエチル、および炭酸ジ−ｔ−ブチルである。 ［１３］さらに別のより好ましい実施態様において、カルボニル供与試薬はホス ゲンであり、溶媒はトルエンである。 ［１４］別のより好ましい実施態様では、ステップ（ａ）において塩基が存在し 、その塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、およびＮ，Ｎ−ジイソプ ロピルエチルアミンから選択される。 ［１５］第４の実施熊様において、本発明は式Ｉａの化合物、 またはその立体異性体、または薬剤学的に許容可能なその塩を製造する方法を提 供し、その方法は、 （ａ）求核試薬Ｒ^2bと、式ＩＩの化合物、 またはその異性体を、適当な溶媒中で接触させるステップを含み、ここで、 Ｒ^2bは、Ｒ⁸Ｒ⁷ＣＨ−ＯＨ、Ｒ⁸Ｒ⁷ＣＨ−ＯＭ、Ｒ⁸Ｒ⁷ＣＨＮＨ₂、 Ｒ⁸Ｒ⁷ＣＨＮＨ−Ｍ、Ｒ⁸−Ｃ≡Ｃ−Ｍ、Ｒ⁷Ｒ⁸Ｃ＝ＣＨ−Ｍ、 Ｒ⁸Ｒ⁷ＣＨ（ＣＨ₂）_p−Ｍ、Ｒ⁸ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｈ）（Ｒ⁷）−Ｍ、 Ｒ⁸Ｒ⁷ＣＨＣＨ＝ＣＨ−Ｍから選択され、 Ｍは、Ｎａ、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｓｎ、Ａｌ、およびＢから 選択され、 Ａは、ＯまたはＳであり、 Ｗは、ＮまたはＣＲ³であり、 Ｘは、ＮまたはＣＲ⁴であり、 Ｙは、ＮまたはＣＲ⁵であり、 Ｚは、ＮまたはＣＲ⁶であり、 ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち２つがＮのとき、残りはＮ以外であり、 Ｒ^1aは、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜5}シクロアルキル、Ｃ_{2 〜4} アルケニル、およびＣ_{2 〜4}アルキニルから選択され、 Ｒ^2aは、−ＱＣＨＲ⁷Ｒ⁸、−ＱＣＨＲ⁷Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、 −ＱＣＨＲ⁷ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ⁸、−Ｑ（ＣＨ₂）_pＣＨＲ⁷Ｒ⁸、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、 −ＣＨ＝ＣＲ⁷Ｒ⁸、−（ＣＨ₂）_pＣＨＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨＲ⁷Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、 −ＣＨＲ⁷ＣＨ＝ＣＨＲ⁸、およびＣＨ＝ＣＨＣＨＲ⁷Ｒ⁸から選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、およびＣ_{1 〜3}アルキルか ら選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、Ｃ_{2 〜3}アルケニル、Ｃ_{2 〜3}アルキニル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、ＯＣＦ₃、−ＣＮ 、ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ ＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ^7a，Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁷、Ｓ Ｏ₂ＮＨＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b、０〜２個のＲ¹⁰で置換されたフェニル、および０ 〜２個のＲ¹⁰で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個 のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、あるいは、Ｒ³およ びＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、 あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−または縮合したベンゾ環 を 形成し、 Ｒ⁶は、Ｈ，ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、 ＣＦ₃、ＣＨＯ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、およびＣ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、 Ｒ⁷は、ＨおよびＣ_{1 〜3}アルキルから選択され、 Ｒ^7aは、ＨおよびＣ_{1 〜3}アルキルから選択され、 Ｒ^7bは、Ｃ_{1 〜3}アルキルであり、 Ｒ⁸は、Ｈ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜6}アルキル、ＣＨ（−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ Ｏ−）、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、０〜２個のＲ⁹で置換されたＣ_{3 〜7}シクロアルキル 、０〜２個のＲ¹⁰で置換されたフェニル、および０〜２個のＲ¹⁰で置換され、Ｎ 、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員 芳香族複素環系から選択され、 Ｒ⁹は、Ｄ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、およびＦから選択され 、 Ｒ₁₀は、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ 、ＮＲ⁷Ｒ^7a、およびＣ（Ｏ）ＣＨ₃から選択され、 Ｒ¹¹は、ＯＲ⁷、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＣＨＯ、Ｃ（ Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、 Ｑは、Ｏ、ＳおよびＮＨから選択され、および、 ｐは、０、１、および２から選択される。 ［１６］別の好ましい実施態様では、式ＩａおよびＩＩにおいて、 ＡはＯであり、 Ｒ^1aは、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅から選択され、 Ｒ^2aは、−ＯＣＨＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ⁸ 、−ＯＣＨ₂ＣＨＲ⁷Ｒ⁸、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、−ＣＨ＝ＣＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＣＨＲ⁷Ｒ⁸ 、−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、ＣＨＲ⁷ＣＨ＝ＣＨＲ⁸、および ＣＨ＝ＣＨＣＨＲ⁷Ｒ⁸から選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、ＣＨ＝ＣＨ₂、Ｃ≡ＣＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、−ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、Ｃ （Ｏ）ＯＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b、およびＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択さ れる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆから選択され、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、−ＣＮ、Ｆ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、およびＣ（Ｏ）ＮＨ₂ から選択され、 Ｒ⁷は、ＨおよびＣＨ₃から選択され、 Ｒ^7aは、ＨおよびＣＨ₃から選択され、 Ｒ^7bは、ＣＨ₃であり、 Ｒ⁸は、Ｈ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜4}アルキル、ＣＨ（−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ Ｏ−）、Ｃ_{2 〜4}アルケニル、０〜１個のＲ⁹で置換されたＣ_{3 〜5}シクロアルキル 、０〜１個のＲ₁₀で置換されたフェニル、および０〜１個のＲ¹⁰で置換され、Ｎ 、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員 芳香族複素環系から選択され、 Ｒ⁹は、Ｄ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、およびＦから選択され、 Ｒ¹⁰は、ＯＨ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ⁷Ｒ^7a、およ びＣ（Ｏ）ＣＨ₃から選択され、 Ｒ¹¹は、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、Ｆ、ｃｌ、ＮＲ⁷Ｒ^7a、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、および Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、および、 ｐは、１および２から選択される。 ［１７］別のより好ましい実施態様では、ステップ（ａ）において、式ＩＩの化 合物は求核試薬を含有する溶液に添加される。 ［１８］別のより好ましい実施態様では、ステップ（ａ）において、Ｒ^2bは、 Ｒ⁸−Ｃ≡Ｃ−Ｍであり、Ｍは、Ｌｉ、Ｍｇ、およびＺｎから選択される。 ［１９］さらに別のより好ましい実施態様では、ステップ（ａ）において、 Ｒ⁸−Ｃ≡Ｃ−Ｍは、Ｒ⁸−Ｃ≡Ｃ−Ｈを含有する溶媒中に強塩基を添加すること により、in situで生成させる。 ［２０］別のより好ましい実施態様では、ステップ（ａ）において、強塩基は、 ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチ ウム、およびメチルリチウムから選択される。 ［２１］別のより好ましい実施態様において、式Ｉａの化合物は、 であり、式Ｉａの化合物は、 であり、求核試薬Ｒ^2bは、リチウムシクロプロピルアセチリドであり、および、 溶媒はＴＨＦである。 ［２２］第５の実施態様において、本発明は、式ＩＩＩｂの化合物、 またはその立体異性体、またはその塩を製造する方法を提供し、その方法は、 （ａ）式ＩＩＩａの化合物と、 Ｒ^1a−ＴＭＳおよびアニオンを接触させるステップを含み、ここで、 アニオンは、フッ素イオンまたはオキシアニオンであり、フッ化テトラブチルア ンモニウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化リチウム、フッ化セシ ウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ ドおよびナトリウムトリメチルシラノレートから選択され、 Ｐｇは、アミン保護基であり、 Ｗは、ＮまたはＣＲ³であり、 Ｘは、ＮまたはＣＲ⁴であり、 Ｙは、ＮまたはＣＲ⁵であり、 Ｚは、ＮまたはＣＲ⁶であり、 ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち２つがＮのとき、残りはＮ以外であり、 Ｒ^1aは、ＣＦ₃、ＣＦ₃ＣＦ₂、およびＣＦ₃ＣＦ₂ＣＦ₂から選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、およびＣ_{1 〜3}アルキルか ら選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、Ｃ_{2 〜3}アルケニル、Ｃ_{2 〜3}アルキニル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、ＯＣＦ₃、−ＣＮ 、 ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ ＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ^7a，Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁷、ＳＯ₂ ＮＨＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b、０〜２個のＲ¹⁰で置換されたフェニル、および０〜 ２個のＲ¹⁰で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個の ヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、 あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−または縮合したベンゾ環 を形成し、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、 ＣＦ₃、ＣＨＯ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、およびＣ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、 Ｒ⁷は、ＨおよびＣ_{1 〜3}アルキルから選択され、 Ｒ^7aは、ＨおよびＣ_{1 〜3}アルキルから選択され、 Ｒ^7bは、Ｃ_{1 〜3}アルキルであり、 Ｒ¹⁰は、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ 、ＮＲ⁷Ｒ^7a、およびＣ（Ｏ）ＣＨ₃から選択され、 Ｒ¹¹は、ＯＲ⁷、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＣＨＯ、Ｃ（ Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、 ｐは、０、１、および２から選択される。 ［２３］別の好ましい実施態様では、式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂにおいて、 Ｒ^1a−ＴＭＳは、トリフルオロメチルトリメチルシランであり、 アニオンは、フッ化テトラブチルアンモニウムであり、 Ｐｇは、トリチルであり、 Ｒ^1aは、ＣＦ₃であり、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、ＣＨ＝ＣＨ₂、Ｃ≡ＣＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、−ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、Ｃ （Ｏ）ＯＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b、およびＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択さ れる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆから選択され、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、−ＣＮ、Ｆ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、およびＣ（Ｏ）ＮＨ₂ から選択され、 Ｒ⁷は、ＨおよびＣＨ₃から選択され、 Ｒ^7aは、ＨおよびＣＨ₃から選択され、 Ｒ^7bは、ＣＨ₃であり、 Ｒ¹⁰は、ＯＨ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ⁷Ｒ^7a、およ びＣ（Ｏ）ＣＨ₃から選択され、 Ｒ¹¹は、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ⁷Ｒ^7a、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、および Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、および、 ｐは、１および２から選択される。 ［２４］別のより好ましい実施態様において、方法は、さらに、 （ｂ）式ＩＩＩｂの化合物を酸化剤と接触させて式ＩＩＩｃの化合物を生成さ せるステップを含む。 ［２５］さらに、別のさらにより好ましい実施態様において、酸化剤はＭｎＯ₂ である。 第５の実施態様において、本発明は、薬剤学的に許容可能な担体、および治療 有効量の式Ｉの化合物または薬剤学的に許容可能なその塩を含む、新規な医薬組 成物を提供する。 第６の実施態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬剤学 的に許容可能なその塩による治療を必要とする宿主に投与することを含む、ＨＩ Ｖ感染症治療のための新規な方法を提供する。 第７の実施態様において、本発明は、治療有効量の、 （ａ）式Ｉの化合物、および （ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤から選択され る少なくとも１つの化合物を、 必要とする宿主に、併用して投与することを含む、ＨＩＶ感染症治療のための新 規な方法を提供する。 別の好ましい実施態様において、逆転写酵素阻害剤は、ヌクレオシド逆転写酵 素阻害剤である。 別のより好ましい実施態様において、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、ＡＺ Ｔ、３ＴＣ、レスクリプタ（rescriptor）、ｄｄＩ、ｄｄＣ、およびｄ４Ｔであ り、プロテアーゼ阻害剤は、サキナビル（saquinavir）、リトナビル（ritonavi r）、インジナビル（indinavir）、ＶＸ−４７８、ネルフィナビル（nelfinavir ）、ＫＮＩ−２７２、ＣＧＰ−６１７５５、およびＵ−１０３０１７から選択さ れる。 さらにより好ましい実施態様において、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、Ａ ＺＴ、レスクリプタ、および３ＴＣであり、プロテアーゼ阻害剤は、サキナビル 、リトナビル、インジナビル、およびネルフィナビルから選択される。 さらに、別の好ましい実施態様において、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、 ＡＺＴである。 さらに、別の好ましい実施態様で、プロテアーゼ阻害剤は、インジナビルであ る。 第８の実施態様において、本発明は、治療有効量の、 （ａ）式Ｉの化合物、および （ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤からなる群か ら選択される少なくとも１つの化合物を、１つまたは複数の滅菌容器中に含む、 ＨＩＶ感染症治療に有用な医薬キットを提供する。 第９の実施態様において、本発明は、体液試料を有効量の式Ｉ化合物で処理す ることを含む、体液試料中に存在するＨＩＶを阻害する新規な方法を提供する。 第１０の実施態様において、本発明は、可能性のある医薬のＨＩＶ逆転写酵素 、ＨＩＶの成長、またはその両者を阻害する能力を測定するための試験または分 析の際に、標準品または試薬として使用するのに有効な量の式Ｉの化合物を含む 、新規なキットまたは容器を提供する。 定義 本明細書中で用いるように、下記の用語および表現は、指示された意味を有す る。本発明の化合物は、不斉置換された炭素原子を含み、光学的活性体またはラ セミ体として単離できることは、理解されるであろう。ラセミ体の分割または光 学活性な出発材料からの合成などによる光学活性体の調製法は当技術分野ではよ く知られている。特定の立体化学または異性体が具体的に指示されていない限り 、構造上すべてのキラル体、ジアステレオマー、ラセミ体、およびすべての幾何 異性体が意図されている。 本発明の方法は、少なくとも、数グラムスケール、キログラムスケール、数キ ログラムスケール、または工業的スケールで実施することを想定している。本明 細書中で用いる、数グラムスケールは、少なくとも１つの出発材料が１０グラム 以上存在するスケールが好ましく、少なくとも５０グラム以上がより好ましく、 さらに、少なくとも１００グラム以上がより好ましい。本明細書中で用いる、数 キログラムスケールは、１キログラムを超える少なくとも１つの出発材料を用い るスケールを意味している。本明細書中で用いる工業スケールは、実験室スケー ル以外であって、臨床試験あるいは消費者への配分に十分な生成物を供給するに 十分なスケールを意味している。 本明細書中で述べるように、本明細書中で特許請求する合成法の反応は、適当 な塩基の存在下で行われ、前記の適当な塩基は、種々の塩基のいずれであっても よく、その存在は、反応において、所望の生成物の合成を促進する。適当な塩基 は、有機合成に関わる当業者が選択できる。適当な塩基には、アルカリ金属、ア ルカリ土類金属、タリウム、およびアンモニウムの水酸化化物、アルコキシド類 、リン酸塩類、炭酸塩類など、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭 酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化タリウム、炭酸タリウム、 炭酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、水酸化アンモニウムのような無機塩基が 含まれるが、これらに限定されるのもではない。適当な塩基には、ピリジン；ト リエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルシク ロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−ト リエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアミンなどのトリアルキルアミ ン；１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）；１，４ −ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）；１，８−ジアザビシ クロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）；テトラメチルエチレンジア ミン（ＴＭＥＤＡ）；およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、４ −ピロリジノピリジン、４−ピペリジノピリジンなどの置換ピリジンのような芳 香族アミン類および脂肪族アミン類を含む有機塩基が含まれるが、これらに限定 されるものではない。 適当なハロゲン化溶媒には、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモク ロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタ ン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン 、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１−ジ クロロエタン、２−クロロプロパン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４−ト リクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、またはフルオロベ ンゼンが含まれる。 適当なエーテル溶媒には、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，３− ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコ ールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリ コールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレ ングリコールジメチルエーテル、またはｔ−ブチルメチルエーテルが含まれるが 、これらに限定されるものではない。 適当なプロトン性溶媒には、例えば、水、メタノール、エタノール、２−ニト ロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール 、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエ タノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチ ルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−、 または３−ペンタノール、ネオーペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール 、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチル エーテル、シクロヘキサノール、アニソール、ベンジルアルコール、フェノール またはグリセロールが含まれるが、これらに限定されるものではない。 適当な非プロトン性溶媒には、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメ チルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジ メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジ ノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムア ミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル 、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エ チル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニ トロメタン、ニトロベンゼン、またはヘキサメチルホスホルアミドが含まれるが 、これらに限定されるものではない。 適当な炭化水素溶媒には、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、 トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン 、ｍ−、ｏ−、またはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナン、またはナフ タレンが含まれるが、これらに限定されるものではない。 本明細書中で用いるように、「アミン保護基」（または「Ｎ−保護の」）とい う用語は、アミン基の保護に関する有機合成の技術分野で知られているいずれの 基も意味する。本明細書中で用いるように、「アミン保護基試薬」という用語は 、アミンと反応してアミン保護基で保護されたアミンを与える、アミン基の保護 に関する有機合成の技術分野で知られているいずれの試薬も意味する。これらア ミン保護基は、GreeneおよびWuts「有機合成における保護基（Protective Group s in Organic Synthesis)」、John Wiley & Sons、New York、１９９１年、およ び「ペプチド：分析、合成、生物学（The Peptides:Analysis,Synthesis,Biolog y）」、第３巻、Academic Press.New York、１９８１年、に列挙されている基を 含み、その開示を本明細書中で参照として援用する。アミン保護基の例には、下 記の例が含まれるが、それらに限定されるものではない。１）ホルミル、トリフ ルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型、２ ）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル類 、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオ レニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバミン酸エステル 型、３）tert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイ ソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カ ルバミン酸エステル型、４）シクロペンチルオキシカルボニル、およびアダマン チルオキシカルボニルなどの環式アルキルカルバミン酸エステル型、５）トリフ ェニルメチル（トリチル）およびベンジルなどのアルキル型、６）トリメチルシ ランなどのトリアルキルシラン、および７）フェニルチオカルボニルおよびジチ アサクシノイルなどのチオールを含む型。 アミン保護基には下記のものが含まれてもよいが、それらに限定されるもので はない。２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０、１０ ，１０，１０−テトラヒドロチオ−キサンチル）］メチルオキシカルボニル、２ −トリメチルシリルエチルオキシカルボニル、２−フェニルエチルオキシカルボ ニル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルオキシカルボニル、１−メチ ル−１−（４−ビフェニリル）エチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ ニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルエンスルホニル） エチルオキシカルボニル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルオキシカルボ ニル、５−ベンジイソオキサゾリルメチルオキシカルボニル、ｐ−（ジヒドロキ シボリル）ベンジルオキシカルボニル、ｍ−ニトロフェニルオキシカルボニル、 ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカル ボニル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル、Ｎ’−ｐ −トルエンスルホニルアミノカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ｐ−デ シルオキシベンジルオキシカルボニル、ジイソプロピルメチルオキシカルボニル 、２，２−ジメトキシカルボニルビニルオキシカルボニル、ジ（２−ピリジル） メチルオキシカルボニル、２−フラニルメチルオキシカルボニル、フタルイミド 、ジチアスクシンイミド、２，５−ジメチルピロール、ベンジル、５−ジベンジ ルスベリル、トリフェニルメチル、ベンジリデン、ジフェニルメチレン、または メタンスルホンアミド。 本明細書中で用いるように、「アルキル」は、特定の炭素原子数を有する分枝 鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素のどちらも含むことを意味する。アルキルの 例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチ ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓ−ペンチルを含むが、これらに限定さ れるものではない。「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲンで置換され 、特定の炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素のどちらも 含むことを意味する（例えば、ｖ＝１から３であり、ｗ＝１から（２ｖ＋１）で ある−Ｃ_vＦ_w）。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチ ル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルが含まれるが、これらに 限定されるものではない。「アルコキシ」は、酸素の橋かけを介して結合してい る、指示された炭素原子数を有する前記で定義されたアルキル基を示す。アルコ キシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブ トキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシ が含まれるが、これらに限定されるものではない。「シクロアルキル」は、シク ロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルなどの飽和環式基を含むこと を意味する。「アルケニル」は、エテニル、プロペニルなどの、直鎖または分枝 鎖構造のいずれかの炭化水素鎖、および炭素鎖に沿ってどの安定部位にあっても よい１つまたは複数の不飽和炭素一炭素結合を含むことを意味する。「アルキニ ル」は、エチニル、プロピニルなどの、直鎖または分枝鎖構造のいずれかの炭化 水素鎖、および炭素鎖に沿ってどの安定部位にあってもよい１つまたは複数の炭 素−炭素三重結合を含むことを意味する。 本明細書中で用いるように、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、およびヨードを意味する。「対イオン」は、クロリド、ブロミド、 ヒドロキシド、酢酸イオン、硫酸イオンなどの小さな、負に荷電したイオン種を 表すのに用いられる。 本明細書中で用いるように、「アリール」または「芳香族残基」は、フェニル またはナフチルなどの特定の炭素原子数を含む芳香族部分を意味する。本明細書 中で用いるように、「炭素環」または「炭素環残基」は、飽和、部分的に不飽和 、あるいは芳香族のいずれかである安定な３から７員単環または二環のいずれも 意味する。このような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シク ロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、ま たはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれるが、これらに限定されるも のではない。 本明細書中で用いるように、「複素環」または「複素環系」という用語は、安 定な５から６員単環式複素環を意味し、それらは飽和、部分的に不飽和、または 不飽和（芳香族）のいずれかであり、炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳからなる 群から独立して選択される１から３のヘテロ原子から構成される。窒素およびイ オウヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよい。複素環は、どのヘテロ原子 または炭素原子でそのペンダント基と結合していてもよく、これは安定な構造を もたらす。本明細書中に記載される複素環は、得られる化合物が安定ならば、炭 素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。具体的に指示のある場合、複 素環中の窒素は任意選択で４級化されていてもよい。複素環中のＳおよびＯ原子 の合計数が１を超える場合には、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが 好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の合計数は１以下が好ましい。本明細書中 で用いるように、「芳香族複素環系」という用語は、安定な５から６員単環式複 素芳香族環を意味し、それらは炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から 独立して選択される１から３のヘテロ原子から構成される。芳香族複素璋中のＳ およびＯ原子の合計数は１以下が好ましい。 複索環の例には、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、４−ピペリドニル、６ Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フ ラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソ オキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリ ル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３， ４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル．、オキサゾリル、ピペラジニル、ピ ペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、 プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル 、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリ ニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、 １，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チア ジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チエノチア ゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニ ル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリ アゾリル、および１，３，４−トリアゾリルが含まれるが、これらに限定される ものではない。複素環はピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリ ル、イミダゾリル、およびオキサゾリジニルを含むことが好ましいが、これらに 限定されるものではない。例えば、前記の複素環を含む縮合環およびスピロ環化 合物も含まれる。 本明細書中で用いるように、「ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤」は、ヌクレオシドお よび非ヌクレオシドのＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤のいずれも意味する。ヌ クレオシドＲＴ阻害剤の例には、ＡＺＴ、ｄｄＣ、ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、および３Ｔ Ｃが含まれるが、これらに限定されるものではない。非ヌクレオシドＲＴ阻害剤 の例には、レスクリプタ（デラビルジン（delavirdine）、Pharmacia and Upjoh n）、ビビラジン（viviradine）（Pharmacia and Upjohn U9Ol52S）、ＴＩＢＯ 誘導体、ＢＩ−ＲＧ−５８７、ネビラピン（nevirapine）、Ｌ−６９７，６６１ 、ＬＹ ７３４９７、およびＲｏ １８，８９３（Roche）が含まれるが、これ らに限定されるものではない。 本明細書中で用いるように、「ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤」は、ＨＩＶプロテ アーゼを阻害する化合物を意味する。例には、サキナビル（Roche、Ｒｏ３１− ８ ９５９）、リトナビル（Abbott、ＡＢＴ−５３８）、インジナビル（Merck、Ｍ Ｋ−６３９）、ＶＸ−４７８（Vertex/Glaxo Wellcome）、ネルフィナビル（Ago uron、ＡＧ−１３４３）、ＫＮＩ−２７２（Japan Energy）、ＣＧＰ−６１７５ ５（Ciba-Geigy）、およびＵ−１０３０１７（Pharmacia and Upjohn）が含まれ るが、これらに限定されるものではない。追加例には、ＷＯ９３／０７１２８、 ＷＯ９４／１９３２９、ＷＯ９４／２２８４０、およびＰＣＴ出願第ＵＳ９６／ ０３４２６号に開示された環式プロテアーゼ阻害剤が含まれる。 本明細書中で用いるように、「薬剤学的に許容可能な塩」は、元の化合物がそ の酸または塩基の塩を製造することにより修飾された、開示化合物の誘導体を意 味する。薬剤学的に許容可能な塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸また は有機酸の塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が含まれる が、それらに限定されるものではない。薬剤学的に許容可能な塩には、例えば、 非毒性の無機または有機酸から生成される元の化合物の一般的な非毒性塩または 四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、これら一般的な非毒性塩には、塩酸、 臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された 塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リン ゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パム酸（pamoic acid）、マレイン 酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル 酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸 、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機 酸から調製した塩が含まれる。 本発明化合物の薬剤学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性基を含む元の化 合物から、一般的な化学的方法により合成することができる。通常、このような 塩は、遊離の酸または塩基の形の前記化合物を、化学量論的量の適当な塩基また は酸と、水または有機溶媒、または両者の混合物中で反応させることによって調 製できる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、ま たはアセトニトリルのような非水媒質が好ましい。適切な塩のリストは、「Remi ngton's Pharmaceutical Sciences」、１７版、Mack Publishing Company、East on、ＰＡ、１４１８ページ、１９８５年、に見出され、その開示を本明細書 中で参照として援用する。 「薬剤学的に許容可能な」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度 の毒性、刺激性、アレルギー反応、またはその他の問題、または合併症もなく、 妥当な利益／危険比に比例するように、ヒトおよび動物の組織に接触した使用に 適している前記化合物類、材料類、組成物類および／または剤形を意味するため に用いられる。 「プロドラッグ」は、そのプロドラッグが哺乳動物に投与されたときに、in v ivoで式（Ｉ）の活性な元の薬物を放出する、共有結合した坦体を含むことを意 味する。本発明化合物、例えば式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾が通常 の操作またはin vivoのどちらかで切断されて元の化合物になるように、本発明 の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグに は、そのヒドロキシまたはアミノ基が、哺乳動物に投与されたときに切断してそ れぞれ、遊離のヒドロキシル基またはアミノ基を生成する本発明化合物が含まれ る。プロドラッグの例には、本発明化合物中のアルコールおよびアミン官能基の 酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体などが含まれるが、 それらに限定されるものではない。 「安定化合物」または「安定構造」とは、反応混合物から有用な純度で単離さ れ、また有効な治療薬への製剤化に耐えられる十分な頑健性のある化合物を意味 する。安定化合物のみが、本発明では想定されている。 「置換された」は、「置換された」を用いた表現で指示された原子上の１つま たは複数の水素原子が、指示された基からの選択により置き換えられることを意 味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、前記置換 が安定な化合物を与えるものとする。置換がケトの場合（すなわち、＝Ｏ）、原 子上の２つの水素原子が置き換わる。 「治療有効量」とは、ＨＩＶ感染を阻害するか、宿主のＨＩＶ感染症の症状を 治療するのに有効であると主張されている本発明化合物の量、または化合物を併 用する量を含むことを意味する。化合物の併用は、相乗作用的併用が好ましい。 例えば、ChouおよびTalalay、Adv．EnzymeRegul.、２２巻、２７から５５ページ 、１９８４年に述べられているように、複数の化合物を併用投与したときの効果 （この場合は、ＨＩＶ複製の阻害）が、単一薬剤としてそれらの化合物を単独で 投与したときの相加効果より勝っている場合に相乗作用が生ずる。一般に、相乗 作用の効果は、最適以下の化合物濃度において最も明確に示される。相乗作用は 、個々の成分に比べ、低い細胞毒性、抗ウイルス作用の増強、またはその他のい くつかの有益な併用効果となって現れる。 合成 本発明化合物類は、有機合成に関わる当業者によく知られた多くの方法により 調製することができる。本発明化合物は、以下に記述する方法に、合成有機化学 に関わる当業者に知られた合成法、または当業者に認められるようなその変法を 合わせて用いることにより合成することができる。以下に引用する参考文献それ ぞれを、本明細書中で参照として援用する。 スキーム１ 適切に置換された２−アミノ安息香酸から出発して、４，４−二置換−１，４ −ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン類を製造する方法を、 スキーム１に図示する。前記酸を、そのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド誘導体 に変換し、次いで、置換することによりＲ¹−置換ケトンが得られる。続いて別 の金属分子種の付加により、アルコールが得られ、このアルコールは、ホスゲン またはその均等物により、容易に環化される。 スキーム２ 適切に置換されたアニリンから出発して、４−トリフルオロメチル−１，４− ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン類を得る手段を、スキー ム２に記述する。ヨウ素化の後、強塩基およびトリフルオロ酢酸エチルを用いて 、トリフルオロメチル基を導入することができる。次いで、ケトンへのアニオン 攻撃、または当業者によく知られた他の手段を用い、第２の４−置換基を加える ことができる。次いで、スキーム１のように、環化を完成することができる。 スキーム３ ある種のベンゾ−置換基類はスキーム１および２の方法と両立できないため、 ベンゾオキサジノンの形成前にこれらの基を保護する必要がある。カルボニル− 置換４，４−二置換−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２ −オン類を得る手段をスキーム３に示す。アセチル−アニリンのヨード化の後、 １，３−プロパンジチオールを用いるなどの当業者によく知られた手段により、 アセチル基を保護する。スキーム２におけると同様の手段を用い、環化生成物に もってゆく。次いで、ＨｇＣｌ₂およびＨｇＯ、または当業者によく知られた他 の手段を用い、ケトンの脱保護を行うことができる。 スキーム４ Ｒ²がビニルまたはアルキニル基である４，４−二置換−１，４−ジヒドロ− ２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン類の生成方法をスキーム４に示す。 スキーム１または２の手順を用いて得ることができる適切に置換されたケトンか ら出発し、アセチリドを付加する。生成物を脱保護し、環化すると、アルキニル −置換された物質が得られる。あるいは、ＬｉＡｌＨ₄などの還元剤でアルキン を還元し、標準的な手段で脱保護し、環化することにより、ビニル化合物を得る ことができる。 スキーム５ アニリンから４，４−二置換−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキ サジン−２−オン類への代替的経路をスキーム５に記述する。ここで、アニリン を保護し、強塩基を用いてエステル付加を行い、アミン保護基を除去する。次い で、例えばアセチリドを経由してＲ²基を付加し、続いて環化することができる 。 スキーム６ 本請求化合物の調製に有用な中間体は、２−トリフルオロアセチルアニリンで ある。出発の４−クロロ−２−トリフルオロアセチルアニリンは、スキーム２に 示すようにして製造することができる。還元および再酸化により、クロロ基が除 去されて所望の中間体が得られる。 スキーム７Ａ ２−トリフルオロア七チルアニリン類を製造する新規な方法、ならびにそれら の化合物をさらに修飾して本請求の化合物をいかにして製造できるかを、スキー ム７Ａに記述する。保護したアルデヒドは、保護基の付加、好ましくはトリチル 、およびアミドのアルデヒドへの還元により、スキーム１のＮ−メトキシ−Ｎ− メチルアミドから製造することができる。示したトリチル基の代わりに、当業者 によく知られた他の保護基を使用することもできる。 スキーム７Ｂ スキーム７Ａの具体的なステップを、スキーム７Ｂに図示する。中間体ＩＩＩ ｂ（Ｒ^1aは、ＣＦ₃、ＣＦ₃ＣＦ₂、およびＣＦ₃ＣＦ₂ＣＦ₂から選択される）は、 いくつかの本請求の化合物を製造するのに有用であり、Ｐｇは、先に定義したア ミン保護基であって、トリチル（トリフェニルメチル）が好ましい。保護されて いるまたは保護されていない、好ましくは保護されているアミノベンズアルデヒ ドを、ペルフルオロアルキルトリメチルシラン、好ましくは、トリフルオロメチ ルトリメチルシランと、続いて、フッ素アニオン、好ましくはフッ化テトラブチ ルアンモニウムと処理する。同じ方法で、ＣＦ₃ＣＦ₂ＴＭＳ、およびＣＦ₃ＣＦ₂ ＣＦ₂ＴＭＳを用い、適切に置換されたケトン類を調製することができる。フッ 化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化リチウム、フッ化セシウムなど、他のフ ッ素アニオン源、ならびにカリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシドおよびナトリウムトリメチルシラノレートなどのオキシア ニオン種を使用することもできる。ＤＭＦおよびＴＨＦなどの非プロトン性溶媒 を使用することができるが、ＴＨＦが好ましい。使用するペルフルオロアルキル トリメチルシランの量は、フッ素アニオンまたはオキシアニオンイオン種の当量 に対し、約１から約３当量とすることができる。反応は、通常、約−２０℃およ び約５０℃の間の温度で行うことができ、約−１０から約１０℃が好ましく、約 ０℃がより好ましい。 ＩＩＩｂのＩＩＩｃへの変換は、ＭｎＯ₂、ＰＤＣ、ＰＣＣ、Ｋ₂Ｃｒ₂Ｏ₇、Ｃ ｒＯ₃、ＫＭｎＯ₄、ＢａＭＮＯ₄、Ｐｂ（ＯＡｃ）₄、ＲｕＯ₄など当業者によく 知られた酸化剤を用いて達成することができる。好ましい酸化剤は、ＭｎＯ₂で ある。この変換は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ジクロロエタン、または テトラクロロエタンのような非プロトン性溶媒中で行うことができ、ジクロロメ タンが好ましい。 スキーム８ 適切に置換されたアミノ−ピリジンからのアザ−４，４−二置換−１，４−ジ ヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン類生成方法をスキーム８に 図示する。強塩基および適切なケトンを用い、ピリジンへのカルボニル付加を行 うことができる。塩基を添加して、環化生成物を得ることができる。 スキーム９ ４−アルキニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２− オン類を製造するための追加手段をスキーム９に示す。グリニャール型付加と、 続く環化を経由して、ケト−アニリンにアルキン基を付加する。次いで、生成物 のアルキン基を修飾すると、所望の化合物が得られる。 スキーム１０ スキーム１および２で述べたケト−アニリン類を得るための方法に加え、スキ ーム１０に示すように、イサト酸無水物の求核開環反応を用いることもできる。 この反応は、基Ｒ^1aのアニオン性求核試薬を用いて行うことができる。Mack他、 J．Heterocyclic Chem.、２４巻、１７３３〜１７３９ページ、１９８７年；Cop pola他、J．Org．Chem.、４１巻（６号）、８２５〜８３１ページ、１９７６年 ；Takimoto他、Fukuoka Univ．Sci．Reports、１５巻（１号）、３７〜３８ペー ジ、１９８５年；Kadin他、Synthesis、５００〜５０１ページ、１９７７年；St aiger他、J.Org．Chem.、２４巻、１２１４〜１２１９ページ、１９５９年を参 照のこと。 求核試薬に対するイサト酸無水物試薬の化学量論は、約１．０から２．１モル 当量であることが好ましい。アニオン（またはアニオン前駆体）を１．０当量ま たはそれ以上（例えば、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１ ．７、１．８、１．９、または２．０）用いることが好ましく、変換を促進し、 単離収率が向上する。用いる温度は−２０から＋３５℃であることが好ましく、 ０℃以下の温度がより好ましく、さらに、−２０℃がより好ましい。反応をほぼ 完結させるための時間は、なかでも求核試薬、溶媒、および温度に左右される。 この求核付加は、ＴＨＦ中で行うのが好ましいが、どの非プロトン性溶媒も適当 と思われる。活性な求核性アニオンとの反応が、唯一の溶媒除外のための基準で ある。 スキーム１１ この新規な方法における中間体は、クロロベンゾオキサジノン（１１）であっ て、スキーム１１に示すように対応するケトーアニリンから合成することができ る。式ＩＩの化合物の調製は、ケトーアニリンの遊離塩基またはその塩酸塩水和 物のいずれかを用いて良好に進行するが、その固有の反応性から、遊離塩基が好 ましい。カルボニル化剤またはチオカルボニル化剤は、ホスゲン（ＣＯＣｌ₂） 、チオホスゲン（ＣＳＣｌ₂）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、クロロ 炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、および炭酸ジ− ｔ−ブチルからなる群から選択される。カルボニル化剤としてホスゲンを用いる のが 好ましい。 約１、２、３、４、または５当量のカルボニル化剤またはチオカルボニル化剤 を用いるが、約１から約２．５当量が好ましく、約１から２当量がより好ましく 、さらに１、１．１、１．２、１．３、１．４、または１．５当量がより好まし い。ホスゲンのような揮発性試薬では、量が１当量を超えると、反応の変換およ び収率に役立つが、変換を引き起こすには必ずしも必要でない。 トルエンなどの溶媒を用いてもよい。さらに、エーテル類（例えば、ジメチル エーテルおよびジエチルエーテル）、炭化水素類（例えば、ヘキサンおよびシク ロヘキサン）または他の芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、アニソール、またはキ ノリン）などの非反応性溶媒を用いることもできる。トルエンの沸点付近の沸点 またはそれ以上の沸点を有する溶媒が好ましい。このような溶媒を用いれば、反 応に熱をかけて環化を促進することができる。好ましいカルボニル化剤であるホ スゲンを用いる場合、熱は、生成するＨＣｌを追い出し、閉環反応を促進するの に役立つ。トルエンを用いる場合には、トルエンの沸点付近で反応を行うことが 好ましい。しかし、温度が高すぎると生成物が分解する可能性のあることは、当 業者は理解するであろう。さらに、温度が低すぎると好ましくないほど遅い反応 になってしまう可能性もある。反応の進行は、反応混合物の脱色（出発材料の消 費を示す）で、また反応完了の確認はプロトンＮＭＲにより判断することができ る。アミン塩基（例えば、トリエチルアミンまたはHunigs塩基）または無機塩基 （例えば、炭酸ナトリウムまたはカリウム）などの酸捕獲剤を加えることにより 、反応を触媒することもできる。 スキーム１２ 求核試薬（Ｒ^2b）と式ＩＩの化合物（好ましくはＲ^1aがＣＦ₃）との反応によ る、種々の式ＩａのＲ²−置換化合物への経路をスキーム１２に記述する。この 置換反応は非常に用途が広く、広範囲の求核試薬を用いることができる。求核試 薬は、アミン（例えば、Ｒ⁸Ｒ⁷ＣＨＮＨ）、またはＲ⁸Ｒ⁷ＣＨ−ＯＭ、Ｒ⁸Ｒ⁷Ｃ Ｈ−ＳＭ、Ｒ⁸Ｒ⁷ＣＨＮＨ−Ｍ、Ｒ⁸−Ｃ≡Ｃ−Ｍ、Ｒ⁷Ｒ⁸Ｃ＝ＣＨ−Ｍ、Ｒ⁸Ｒ⁷ ＣＨ（ＣＨ₂）_p−Ｍ、Ｒ⁸ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｈ）（Ｒ⁷）−Ｍ、およびＲ⁸Ｒ⁷ＣＨ ＣＨ＝ＣＨ−Ｍから選択される金属分子種であることが好ましい。さらに、Ｒ⁸ Ｒ⁷ＣＨ−ＯＨおよびそのチオール類似体Ｒ⁸Ｒ⁷ＣＨ−ＳＨは、それらの対応す るアニオンを生成させることなく用いることができる。金属部分、Ｍは、Ｎａ、 Ｌｉ、Ｚｎ、Ｍｇ、Ｃｕ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｓｎ、Ａｌ、およびＢからなる群から選 択され、Ｌｉ、Ｍｇ、またはＺｎが好ましい。 金属求核試薬を用いる場合、当業者に知られた方法によりin situで製造する か、当業者に知られた方法により生成させ、次いで、溶液に加えることができる 。いずれの場合も、式ＩＩの化合物を求核試薬を含む溶液に加えるのが好ましい 。 求核試薬は、Ｌｉ、Ｍｇ、またはＺｎを対イオンとするアセチリド（すなわち 、Ｒ⁸−Ｃ≡Ｃ−Ｍ）であることが好ましい。アセチリド類は、当技術分野でよ く知られている。Ｒ⁸−Ｃ≡Ｃ−Ｍは、Ｒ⁸−Ｃ≡Ｃ−Ｈを含む溶液に強塩基を加 えることにより、in situで生成させるのが好ましい。強塩基は、当業者にはよ く知られており、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウ ム、フェニルリチウム、およびメチルリチウムを含むが、これらに限定されるも のではない。強塩基は、ｎ−ブチルリチウムであることが好ましい。アセチリド も、ジハロ−オレフィン（例えば、Ｂｒ₂Ｃ＝ＣＨＲ⁸）に強塩基を加え、in sit uで製造することができる。 求核付加反応において化学量論は、約１当量のベンゾオキサジノンに対し、約 １．０から２．５当量の求核試薬（例えば、１．０、１．１、１．２、１．３、 １．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、 ２．３、２．４、または２．５）であるのが好ましい。より好ましくは、約１． ８から２．４当量を用いる。さらに、より好ましくは、２．１当量の求核試薬を 用いる。１当量未満を用いてもよいが、Ｎ−Ｈ脱プロトン化反応が求核付加と競 合するので注意しなければならないことを付記する。−４０から０℃で付加を行 うのが好ましく、約−２０℃がより好ましい。用いる溶媒はＴＨＦであることが 好ましいが、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ベンゼン、またはトルエン などのいずれの非プロトン性溶媒を用いてもよい。求核試薬、具体的には求核性 アニオンと反応しないことが、溶媒の唯一の除外基準である。 本発明の最終求核付加ステップの有用性の追加例をスキーム１３に示す。 スキーム１３本方法の好ましい実施例を、スキーム１４に示す。 スキーム１４ スキーム１４において、カルボニル化反応の好ましい温度は約１０４から約１ １０℃であり、アセチリド付加の好ましい温度は約−２０℃である。 式Ｉの化合物の１つの鏡像異性体は、他方に比較して優れた活性を示すことが ある。したがって、下記の立体化学のいずれも、本発明の一部であると考えられ る。 必要ならば、キラルカラムを用いたＨＰＬＣ、またはSteven D．Young他、Ant imicrobial Agents and Chemotheraphy、２６０２〜２６０５ページ、１９９５ 年、にあるように、カンホニッククロリド（camphonic chloride）などの分割剤 を用いた分割により、ラセミ体の分離を行うことができる。式Ｉのキラル化合物 は、１９９５年にあるキラル触媒またはキラル配位子を用い、直接合成すること もできる（例えば、Andrew S．Thompson他、Tet．lett.、３６巻、８９３７〜８ ９４０ページ）。 ＺがＣ（ＯＨ）である化合物を生成する別の方法は、ＮＮＲＴＩ、またはその 誘導体を、雄性ラット、雄性アカゲザルまたはヒト、好ましくは雄性ラットから 得られたミクロソーム中で培養することを含む。さらに、肝臓の収集およびミク ロソームの単離に先立って、ＮＮＲＴＩを雄性ラットに経口投与することが好ま しい。この手順は、下記の実施例部分に記載する。 本発明の他の特徴は、例示の実施例を以下に説明する間に明らかとなるが、そ れらは本発明を例示するものであり、本発明を限定するものではない。 実施例 実施例で用いる略語を、以下のように定義する。摂氏温度は「℃」、二重線は 「ｄ」、二重線の二重線は「ｄｄ」、当量または複数当量は「ｅｑ］、グラムま たは複数グラムは「ｇ］、ミリグラムまたは複数ミリグラムは「ｍｇ」、ミリリ ットルまたは複数ミリリットルは「ｍＬ」、水素または複数の水素は「Ｈ」、時 間または複数時間は「ｈｒ」、多重線は「ｍ」、モルは「Ｍ」、分または複数分 は「ｍｉｎ」、メガヘルツは「ＭＨｚ」、質量分析は「ＭＳ」、核磁気共鳴分光 学は「ｎｍｒ」または「ＮＭＲ」、三重線は「ｔ」、薄層クロマトグラフィは「 ＴＬＣ」、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩 酸塩は「ＥＤＡＣ」、ジイソプロピルエチルアミンは「ＤＩＰＥＡ」、フッ化テ トラブチルアンモニウムは「ＴＢＡＦ」、水素化アルミニウムリチウムは「ＬＡ Ｈ」、およびトリエチルアミンは「ＴＥＡ」。 実施例１ （＋／−）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−８− ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１− ベンゾオキサジン−２−オンの調製 パートＡ： ４’−クロロ−２’−メトキシ−２，２− ジメチルプロピオンアニリドの調製 塩化第１スズ二水和物２２．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）の無水エタノール４０ｍ Ｌ溶液を、撹拌しながら加熱還流し、１：１エタノール−テトラヒドロフラン２ ０ｍＬ中の５−クロロ−２−ニトロアニソール３．７５ｇ（２０ｍｍｏｌ）で３ 分間処理した。さらに１０分間還流撹拌すると透明な溶液が得られ、次いで、こ れを０℃まで冷却した。ｐＨが８〜９に達するまで、混合物をＮａ₂ＣＯ₃水溶液 で処理した。コロイド状の懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出 物を飽和ＮａＨＣＯ₃および食塩水で洗浄した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減 圧濃縮した。粗製のオイルをＣＨ₂Ｃｌ₂４０ｍＬに溶かし、０℃まで冷却した。 溶液を、トリエチルアミン４．２ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）と、続いて塩化ピバロイ ル２．８ｍＬ（２３ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２時間撹拌後、混合物を０． ５Ｎ ＨＣｌでクエンチし、２層を分離した。水相を１：１エーテル−ヘキサン １００ｍＬで抽出し、合わせた有機抽出物を０．１Ｎ ＨＣｌ、希Ｋ₂ＣＯ₃、水 、および食塩水で順次洗浄した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧濃縮すると 、黄褐色の固体で融点６６〜６９℃の４’−クロロ−２’−メトキシ−２，２− ジメチルプロピオンアニリド４．６８ｇ（９７％）が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０ ３（ブロードｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ）、 ６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ 、９Ｈ）。高分解能質量スペクトル：Ｃ₁₂Ｈ₁₇ＮＯ₂Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ）⁺ 計算値： ２４２．０９４８、実測値：２４２．０９４３。元素分析値：Ｃ₁₂Ｈ₁₆ＮＯ₂Ｃ ｌの計算値：Ｃ、５９．６３；Ｈ、６．６７；Ｎ、５．７９；Ｃｌ、１４．６７ 。実測値：Ｃ、５９．７３；Ｈ、６．６７；Ｎ、５．５７；Ｃｌ、１４．４２。 パートＢ： ２’−アミノ−５’−クロロ−３’−メトキシ−２，２，２− トリフルオロアセトフェノンの調製 ４’−クロロ−２’−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオンアニリド１２． １ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５０ｍＬ溶液を、撹拌、冷却（−２０℃）し、 シクロヘキサン中の１．３Ｍ ｓ−ＢｕＬｉ ８７ｍＬ（１１５ｍｍｏｌ）を１ ５分にわたり加えた。暗色溶液を０℃まで温め、１．２時間撹拌した。溶液を再 び−２０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸エチル１４．３ｍＬ（１２０ｍｍｏｌ ）で５分間処理した。反応を０℃まで温め、１５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液でクエンチした。混合物をヘキサン、次いで、エーテルで抽出し、合わせ た有機抽出物を０．５Ｎ ＨＣｌ、水、および食塩水で順次洗浄した。溶液を乾 燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧濃縮すると、暗色オイルが得られた。この粗製アミド を、１，２−ジメトキシエタン２０ｍＬに溶かし、６Ｎ ＨＣｌ水溶液１００ｍ Ｌで 処理した。混合物を２時間還流撹拌し、０℃まで冷却し、Ｋ₂ＣＯ₃でｐＨ９とし た。混合物をエーテルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾 燥（ＭｇＳＯ₄）して減圧濃縮すると、オイル状の固体が得られた。この粗生成 物をヘキサンおよび最小量の酢酸エチルで再結晶すると、融点１２４．５〜１２ ５．５℃のの黄色の針状晶として、２’−アミノ−５’−クロロ−３’−メトキ シ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン７．７５ｇ（６１％）が得られた 。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．３２〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、 ６．８７（ブロードｓ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、３． ９２（ｓ、３Ｈ）。高分解能質量スペクトル：Ｃ₉Ｈ₈ＮＯ₂ＣｌＦ₃（Ｍ＋Ｈ）⁺ 計算値：２５４．０１９６、実測値：２５４．０１９４。元素分析値：Ｃ₉Ｈ₇Ｎ Ｏ₂ＣｌＦ₃計算値：Ｃ、４２．６２；Ｈ、２．７８；Ｎ、５．５２；Ｃｌ、１３ ．９８。 実測値：Ｃ、４２．５２；Ｈ、３．０４；Ｎ、５．４０；Ｃｌ、１３．７４。 パートＣ： ２’−アミノ−５’−クロロ−３’−ヒドロキシ−２，２，２− トリフルオロアセトフェノンの調製。 ２’−アミノ−５’−クロロ−３’−メトキシ−２，２，２−トリフルオロア セトフエノン３１．２ｇ（１２３ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂１５０ｍＬ溶液を、撹 拌、冷却（０℃）し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中１Ｍ ＢＢｒ₃５５０ｍＬ（５５０ｍｍｏｌ ）を２０分にわたり加えた。暗色溶液を周囲温度で１７時間撹拌後、再び０℃ま で冷却し、圧力等化（pressure-equalizing）滴下ロート、およびゴム管で大き な水ガス洗浄器に接続したクライゼンアダプタを取り付けた。ｐＨ７〜８に達す るまで、Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液を滴下し、反応を注意深くクエンチした。２層を分離 し、水相を１：１エーテル−ヘキサン１リットルで抽出した。合わせた有機相を 水、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して減圧濃縮すると、もろい （chalky）褐色の固体で、融点１２０〜１２２℃の２’−アミノ−５’−クロロ −３’−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロアセトフエノン３０．１ｇ（１ ００％）が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．３３〜７ ．３６（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．７５（ブロ ードｓ、 ２Ｈ）、５．７８（ブロードｓ、１Ｈ）。高分解能質量スペクトル：Ｃ₈Ｈ₆ＮＯ₂ ＣｌＦ₃（Ｍ＋Ｈ）⁺計算値：２４０．００３９、実測値：２４０．００２９。 パートＤ： ２’−アミノ−５’−クロロ−３’−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）−２，２，２−トリフルオロアセトフェノンの調製。 ２’−アミノ−５’−クロロ−３’−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロ アセトフェノン２９．３ｇ（１２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２８０ｍＬ溶液を、撹拌 、冷却（０℃）し、イミダゾール２３．８ｇ（３５０ｍｍｏｌ）と、続いてトリ フルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル６６ｇ（２５０ｍｍｏｌ） を１０分にわたり加えた。反応を０℃で５時間撹拌し、１：１エーテル−ヘキサ ン８００ｍＬで希釈した。溶液を、水で２回、食塩水で１回洗浄し、乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）して減圧濃縮すると、暗色オイルが得られた。この粗生成物を、８００ ｇのシリカゲル層に素早く通過させ（ヘキサンと、続いて６：１ヘキサン−エー テルで溶離）、溶媒を蒸発させた後に、黄色のオイルとして２’−アミノ−５’ −クロロ−３’−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２，２−トリフル オロアセトフェノン４２．５ｇ（９８％）が得られた。この生成物を、０．０１ トルで長時間減圧にすると、固化し、融点４５〜４６．５℃の黄色の固体が得ら れた。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．３４〜７．３６（ｍ、１ Ｈ）、６．８５（ｄ、1Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．７〜６．８（ブロードｓ、 ２Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）、０．３０（ｓ、６Ｈ）。高分解能質量スペクト ル：Ｃ₁₄Ｈ₂₀ＮＯ₂ＣｌＦ₃Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）⁺計算値：３５４．０９０４、実測値 ：３５４．０９００。元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯ₂ＣｌＦ₃Ｓｉ計算値：Ｃ、４７ ．５２；Ｈ、５．４１；Ｎ、３．９７；Ｃｌ、１０．０２。実測値：Ｃ、４７． ７１；Ｈ、５．３６；Ｎ、３．８７；Ｃｌ、１０．０２。 パートＥ： （＋／−）−２−（２−アミノ−５−クロロ−３−（ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ）フェニル）−４−シクロプロピル−１，１，１− トリフルオロ−３−ブチン−２−オールの調製 ５−クロロ−１−ペンチン３１．８ｍＬ（３００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ２５０ ｍＬ溶液を、撹拌、冷却（０℃）し、ヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ ２５ ２ｍＬ（６３０ｍｍｏｌ）を２０分にわたり加えた。加えている間に、内温は周 囲温度まで温まり、混合物をこの温度で４０分間撹拌した。反応を−２０℃まで 冷却し、２’−アミノ−５’−クロロ−３’−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン３２．７ｇ（９７．４ｍｍｏｌ ）のＴＨＦ５０ｍＬ溶液で１０分間処理した。暗色溶液をさらに３０分間撹拌し 、冷浴を取り去った。反応を５分間撹拌し、０℃の１Ｎクエン酸８００ｍＬに急 速撹拌しながら注加した。混合物をエーテルで２回抽出し、合わせた有機抽出物 を水、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して減圧濃縮した。シリカ ゲルのクロマトグラフィ（ヘキサン、次いで、３：１ヘキサン−エーテルで溶離 ）により、オフホワイトの固体で、融点１２５〜１２６℃の（＋／−）−２−（ ２−アミノ−５−クロロ−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル） −４−シクロプロピル−１，１，１−トリフルオロ−３−ブチン−２−オール２ ８．８ｇ（７０％）が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７ ．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ） 、４．８６（ブロードｓ、１Ｈ）、４．３９（ブロードｓ、２Ｈ）、１．３２〜 １．４３（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｓ、９Ｈ）、０．７９〜０．９２（ｍ、４Ｈ ）、０．２７（ｓ、３Ｈ）、０．２６（ｓ、３Ｈ）。高分解能質量スペクトル： Ｃ₁₉Ｈ₂₆ＮＯ₂ＣｌＦ₃Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）⁺計算値：４２０．１３７３、実測値：４ ２０．１３６３。 パートＦ： （＋／−）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−８− ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１− ベンゾオキサジン−２−オンの調製 （＋／−）−２−（２−アミノ−５−クロロ−３−（ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）フェニル）−４−シクロプロピル−１，１，１−トリフルオロ−３− ブチン−２−オール２８．８ｇ（６８．６ｍｍｏｌ）のトルエン６００ｍＬ溶液 を、撹拌、冷却（−２５℃）し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３６ｍＬ （２０６ｍｍｏｌ）と、続いて１．９３Ｍホスゲンのトルエン溶液３８．９ｍＬ （７５ｍｍｏｌ）を２０分にわたり加えた。溶液を−２５℃でさらに２０分間撹 拌後、−５℃まで温め、水でクエンチした。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液１００ ｍＬ、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して減圧濃縮すると、黄褐 色の固体が得られた。この粗生成物をＴＨＦ２００ｍＬに溶かし、０℃まで冷却 し、ＴＨＦ中１Ｍフッ化テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウム４０ｍＬで５分間 処理した。溶液をエーテル２００ｍＬで希釈し、１Ｍクエン酸水溶液、水、およ び食塩水で順次洗浄した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）して減圧濃縮し、シリカゲ ルのクロマトグラフを行った。１：３エーテル−ヘキサン、次いで、１：１エー テル−ヘキサンで溶離すると、減圧濃縮の後、オフホワイトの固体として、（＋ ／−）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−８−ヒドロキシ−４− （トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン −２−オン２１．４ｇ（９４％）が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ ＤＣｌ₃）δ８．４６（ブロードｓ、１Ｈ）、７．０１〜７．０７（ｍ、２Ｈ） 、１．３３〜１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．８１〜０．９７（ｍ、４Ｈ）。高分解 能質量スペクトル：Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＮＯ₃ＣｌＦ₃（Ｍ＋Ｈ）⁺計算値：３３２．０３０ １、実測値：３３２．０２８３。 実施例２ （−）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−８−ヒドロキシ−４− （トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン −２−オンの調製 Chiralpak ＡＤ−７．５ｃｍＩ．Ｄ．×３０ｇｍカラムにより、移動相とし て２０％メタノール−８０％二酸化炭素を用い、流速１２０ｍＬ／ｍｉｎで、ラ セミ体の６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−８−ヒドロキシ−４− （トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン −２−オン（Ｉ）２２ｇのクロマトグラフィを行うと、２つの分画が得られた。 速く溶離された分画を濃縮し、ヘキサンおよび最小量の酢酸エチルから再結晶す ると、白色の固体で、融点１７０〜１７２℃の表題化合物５ｇが得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．４６（ブロードｓ、１Ｈ）、７ ．０１〜７．０７（ｍ、２Ｈ）、１．３３〜１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．８１〜 ０．９７（ｍ、４Ｈ）。［α］Ｎａ_d（２５℃）＝−３２°、ｃ＝０．２８。元 素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₉ＮＯ₃ＣｌＦ₃計算値：Ｃ、５０．７０；Ｈ、２．７５；Ｎ、 ４．２２；Ｃｌ、１０．６９。実測値：Ｃ、５０．７４；Ｈ、２．８６；Ｎ、４ ．２６；Ｃｌ、１０．７７。 実施例３ ラット肝ミクロソーム分画による（−）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエ チニル）−８−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ− ２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの調製 （−）６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（ＮＮＲＴＩ） を、前もってＮＮＲＴＩで処理したラットから得た肝ミクロソーム、およびチト クロームＰ４５０の酸化的代謝を助けるのに必要な補因子とともに培養すると、 逆相高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によりＮＮＲＴＩから分離可能な１ つの主代謝物が生成した。培養は、生理的緩衝液中、３７℃で２時間行った。ア セトニトリルでタンパク質を沈殿させた後、上澄みを窒素下で乾固し、５５：４ ５（ｖ／ｖ）アセトニトリル：０．０１％ギ酸水溶液（ｐＨ３．５）混合物に再 溶解し、ＨＰＬＣシステムに注入した。カラム溶出液は、２４７ｎｍでモニター した。約４分で溶離するのが観察された単一ピークを集め、数回の注入分を合わ せた。同じＨＰＬＣシステムを用い、溶媒Ａ（５０：５０（ｖ／ｖ）メタノール ：０．０１％ギ酸水溶液、ｐＨ３．５）から始め、溶媒Ｂ（８０：２０（ｖ／ｖ ）メタノール：０．０１％ギ酸水溶液、ｐＨ３．５）の比率を増加させる線形勾 配を１５分にわたり展開し、次いで、溶媒Ａによる再平衡化に先だって溶媒Ｂを ５分間一定に保つことにより、最後の精製を行った。約１６．５分に溶離する単 一の鋭いピークを集め、真空で乾燥した。 上記の精製した代謝物を、メタノール−ｄ４ ０．２ｍＬに溶かし、３ｍｍＮ ＭＲ管に入れた。プロトンＮＭＲスペクトルは、３０度パルス、４秒の獲得時間 （acquisition time）、および２秒の緩和遅延（relaxation delay）を用いて測 定し、この間、残存する水のシグナルは選択的照射により抑えた。スペクトルは 、３．３０ｐｐｍの溶媒を基準とした。 実施例４ （＋／−）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−８−フルオロ−４ −（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１− ベンゾオキサジン−２−オンの調製 パートＡ： ４’−クロロ−２’−フルオロ−２，２− ジメチルプロピオンアニリドの調製 ４−クロロ−２−フルオロアニリン３．６４ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）およびト リエチルアミン４．２ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍＬ溶液を、撹拌、冷 却（０℃）し、塩化ピバロイル４．１８ｍＬ（２６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で １０分間撹拌後、混合物を周囲温度まで温め、０．５Ｎ ＨＣｌに注加した。混 合物をエーテル１００ｍＬで抽出し、有機抽出物をＮａＨＣＯ₃、および食塩水 で順次洗浄した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）して減圧濃縮し、シリカゲルのカラ ムクロマトグラフ（３：１ヘキサン−エーテルで溶離）を行うと、溶媒留去後に 、融点７０．５〜７１℃の淡いピンク色の固体として、４’−クロロ−２’−フ ルオロ−２，２−ジメチルプロピオンアニリド（ＩＸ）５．２ｇ（９２％）が得 られた。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）、７．５７（ブロードｓ、１Ｈ）、７．１０〜７．１７（ｍ、２Ｈ ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。¹⁹Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ−１ ２９．８。高分解能質量スペクトル：Ｃ₁₁Ｈ₁₄ＮＯＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ）⁺計算値： ２３０．０７４８、実測値：２３０．０７６０。 パートＢ： ２’−（トリメチルアセトアミド）−５’−クロロ−３’− フルオロ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノンの調製 ４’−クロロ−２’−フルオロ−２，２−ジメチルプロピオンアニリド０．９ ２ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ溶液を、撹拌、冷却（−５０℃）し、 ペンタン中１．７Ｍ ｔ−ＢｕＬｉ ２．５ｍＬ（４．２ｍｍｏｌ）を５分にわ たり加えた。溶液を５分間撹拌し、トリフルオロ酢酸エチル１．０ｍＬ（８．４ ｍｍｏｌ）で２分間処理した。反応を周囲温度まで温め、１５分間撹拌し、１Ｎ クエン酸水溶液でクエンチした。混合物をエーテルで抽出し、有機抽出物を水、 次いで、食塩水で順次洗浄した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧濃縮すると 、オイルが得られた。シリカゲルでこの粗製アミドのクロマトグラフを行う（３ ：１ヘキサン−エーテルと、続いて１：１ヘキサン−エーテルで溶離）と、オフ ホワイトの固体として２’−（トリメチルアセトアミド）−５’−クロロ−３’ −フルオロ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン５７０ｍｇ（４３％）が 得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、 ７．４５〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．５、２．６ Ｈｚ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。高分解能質量スペクトル：計算値Ｃ₁₃Ｈ₁₃ＮＯ₂ Ｃｌ Ｆ₄（Ｍ＋Ｈ）⁺：３２６．０５７１、実測値：３２６．０５７９。 パートＣ： ２’−アミノ−５’−クロロ−３’−フルオロ−２，２，２−トリ フルオロアセトフェノンの調製 ２’−（トリメチルアセトアミド）−５’−クロロ−３’−フルオロ−２，２ ，２−トリフルオロアセトフェノン０．３５ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の１，２− ジメトキシエタン３ｍＬ溶液を撹拌し、６Ｎ ＨＣｌ水溶液２４ｍＬで処理した 。混合物を２時間還流撹拌し、ＲＴまで冷却し、Ｋ₂ＣＯ₃でｐＨ９とした。混合 物をエーテルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）して減圧濃縮すると、オイル状でオレンジ色の固体として２’−アミノ −５’−クロロ−３’−フルオロ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン２ ４０ｍｇ（９２％）が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７ ．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．６、２．２Ｈｚ）、６ ．４０〜６．６０（ブロードｓ、２Ｈ）。高分解能質量スペクトル：Ｃ₈Ｈ₄ＮＯ ＣｌＦ₄（Ｍ⁺）計算値：２４０．９９１８、実測値：２４０．９９１４。¹⁹Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ−１３２．７（ｓ、１Ｆ）、−７０．６ （ｓ、３Ｆ）。 パートＤ： （＋／−）−２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−α−（シク ロプロピルエチニル）−α−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールの調製 トルエン中の３．５Ｍシクロプロピルアセチレン溶液２．０ｍＬ（７．０ｍｍ ｏｌ）を撹拌、冷却（０℃）し、ＴＨＦ２ｍＬと、続いてヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ ２．８ｍＬ（７．０ｍｍｏｌ）を２分にわたり加えた。溶液を０ ℃で５分間撹拌し、ＲＴまで温め、さらに２０分間撹拌した。反応を０℃まで冷 却し、２’−アミノ−５’−クロロ−３’−フルオロ−２，２，２−トリフルオ ロアセトフェノン３００ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３ｍＬ溶液で２分間 処理した。溶液をさらに１０分間撹拌し、冷浴を取り去った。反応物を５分間撹 拌 し、０．５Ｎクエン酸に注加した。混合物をエーテルで抽出し、有機抽出物を水 、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して減圧濃縮した。シリカゲル のクロマトグラフィ（ヘキサン、次いで、３：１ヘキサン−エーテルで溶離）に より、オフホワイトの固体で、融点１３１〜１３５℃の（＋／−）−２−アミノ −５−クロロ−３−フルオロ−α−（シクロプロピルエチニル）−α−（トリフ ルオロメチル）ベンジルアルコール１８５ｍｇ（４９％）が得られた。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．３４〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．０ ４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４、２．４Ｈｚ）、４．５８（ブロードＳ、２Ｈ） 、３．８２（ブロードｓ、１Ｈ）、１．３５〜１．４４（ｍ、１Ｈ）、０．８０ 〜０．９９（ｍ、４Ｈ）。¹⁹Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ−１３ １．５（ｓ、１Ｆ）、−８０．５（ｓ、３Ｆ）。高分解能質量スペクトル：Ｃ₁₃ Ｈ₁₁ＮＯＣｌＦ₄（Ｍ＋Ｈ）⁺計算値：３０８．０４７０、実測値：３０８．０４ ６５。 パートＥ： （＋／−）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−８− フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１− ベンゾオキサジン−２−オンの調製 （＋／−）−２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−α−（シクロプロピル エチニル）−α−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール１４４ｍｇ（０． ４７ｍｍｏｌ）のトルエン６ｍＬ溶液を、撹拌、冷却（−２５℃）し、トリエチ ルアミン０．２８ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）と、続いて１．９３Ｍホスゲンのトル エン溶液０．６２ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）を３分にわたり加えた。溶液を−２５ ℃でさらに３０分間撹拌後、周囲温度まで温め、０．５Ｎクエン酸水溶液でクエ ンチした。混合物をエーテルで１回、酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機抽 出物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水、および食塩水で順次洗浄した。溶液を、乾 燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧濃縮すると、黄褐色の固体が得られた。シリカゲルで 、この粗生成物のクロマトグラフ（３：１ヘキサン−エーテルで溶離）を行い、 濃縮後、オフホワイトの固体として（＋／−）−６−クロロ−４−（シクロプロ ピルエチニル）−８−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒド ロ− ２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン９０ｍｇ（５８％）が得られた。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．６５（ブロードｓ、１Ｈ）、７． ３２〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、１．３ ６〜１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．８２〜０．９８（ｍ、４Ｈ）。¹⁹Ｆ ＮＭＲ（ ２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ−１３２．５（ｓ、１Ｆ）、−８１．１（ｓ、３ Ｆ）。高分解能質量スペクトル：Ｃ₁₄Ｈ₉ＮＯ₂ＣｌＦ₄（Ｍ＋Ｈ）⁺計算値：３３ ４．０２５８、実測値：３３４．０２４４。 実施例５ （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−４−イソプロピル−６−メチル− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの調製 パートＡ： ２−アミノ−５−メチルベンゾイルＮ−メトキシ−メチルアミド の調製。 ２−アミノ−５−メチル安息香酸（７．６ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）およびＮ， Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．５ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）のア セトニトリル（８０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１５．８ｍＬ、６０．４ ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド塩酸塩（１０．３ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹 拌した。撹拌終了時に塩化メチレン（２００ｍＬ）を加え、水および食塩水で洗 浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発させると、黄色のシ ロップ状の残渣が得られた。これを、１５：８５酢酸エチル−ヘキサンで溶離す るシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製すると、純粋な２−アミノ−５− メチルベンゾイルＮ−メトキシ−メチルアミドが得られた。 パートＢ： ２−アミノ−５−メチルフェニルイソプロピルケトンの調製。 ２−アミノ−５−メチルベンゾイルＮ−メトキシ−メチルアミド（４７２．６ ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、−２０℃で、ジイソプ ロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチル シラン（０．６１ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−２０〜５℃で１ 時間撹拌した。次いで、再び−２０℃まで冷却し、ＴＨＦ中の２Ｍ−イソプロピ ルマグネシウムクロリド（４．８ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を −２０〜１０℃で１．５時間撹拌した。０℃まで冷却後、飽和塩化アンモニウム を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ−ＨＣｌ水、飽和炭酸水素ナトリ ウムおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で蒸発させると、 オイル状の残渣が得られた。１：９酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲル のカラムクロマトグラフィにより、オイルとして、純粋な２−アミノ−５−メチ ルフェニルイソプロピルケトン（２０１ｍｇ）が得られた。 パートＣ： ２−アミノ−５−メチル−α−シクロプロピルエチニル−α− イソプロピル−ベンジルアルコールの調製。 シクロプロピルアセチレン（１０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍ Ｌ）溶液に、−２０℃でヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（０．９６ｍＬ、１ ．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を同温度で０．５時間撹拌した。次いで、２ −アミノ−５−メチルフェニルイソプロピルケトン（９４．５ｍｇ、０．５３ｍ ｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加え、混合物を−２０〜２０℃で５時間撹拌 した。反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。食 塩水で洗浄後、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、オイルと して粗製のアミノ−アルコールが得られた。 パートＤ： ４−シクロプロピルエチニル−４−イソプロピル−６−メチル− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの調製。 粗製のアミノ−アルコール（０．５３ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５ｍＬ）溶 液に、−２０℃でジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．８９ｍｍｏ ｌ）および２０％ホスゲンのトルエン溶液０．３１ｍＬを滴下し、混合物を−２ ０〜０℃で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有 機層を食塩水で洗浄した。溶液を、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して蒸発させると、オイル 状の残渣が得られた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（２：８ＥｔＯＡｃ −ヘキサン）により、純粋な表題化合物（３８ｍｇ）が得られた。 実施例６ （＋／−）−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−６−メチル −１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの調製。 パートＡ： ２−ヨード−４−メチルアニリンの調製。 ｐ−トルイジン（５ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液 を撹拌し、炭酸水素ナトリウム（４．７ｇ、５６ｍｍｏｌ）の水（７５ｍＬ）溶 液を加えた。次いで、ヨウ素（１１．２６ｇ、４４．３３ｍｍｏｌ）を少量ずつ 加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＳＯ₃でクエンチ し、生成物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥して減圧で蒸発させると、粗製の２−ヨード−４−メチルアニリン が得られた。 パートＢ： トリメチルアセチル２−ヨード−４−メチルアニリドの調製。 ２−ヨード−４−メチルアニリン（４６．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ ｍＬ）溶液、および飽和炭酸ナトリウム５０ｍＬの混合物を撹拌し、塩化トリメ チルアセチルを１５分間にわたって滴下し、混合物を室温で４５分間激しく撹拌 した。生成物をクロロホルムで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶 媒を減圧で蒸発させると、固体としてピバロイルアミドが得られた。これを酢酸 エチルおよびヘキサンで再結晶した。 パートＣ： トリメチルアセチル４−メチル−２− トリフルオロアセチルアニリドの調製。 トリメチルアセチル２−ヨード−４−メチルアニリド（１０．７ｇ、３３．７ ５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ５０ｍＬ溶液を撹拌し、−７８℃でヘキサン中１．６ Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（４８．５ｍＬ、７７．６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を同温 度で１時間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸エチル（９．６ｍＬ、８１ｍｍ ｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。撹拌の最後に、飽和 ＮＨ₄Ｃｌ溶液を加え、混合物を室温まで温めた。生成物を酢酸エチルで抽出し 、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶液を濃縮し、シリカゲル で残渣のカラムクロマトグラフ（１：９ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を行うと、所望 のトリメチルアセチル４−メチル−２−トリフルオロアセチルアニリド（１．２ ９ｇ、収率１３％）およびトリメチルアセチル４−メチルアニリド（主生成物） が得られた。 パートＤ： ４−メチル−２−トリフルオロアセチルアニリンの調製。 トリメチルアセチル４−メチル−２−トリフルオロアセチルアニリド（１．２ ９ｇ）のジメトキシエタン１０ｍＬ溶液に、６Ｎ−ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、混 合物を２．５時間撹拌しながら還流した。冷却後、氷に注加し、飽和ＮａＨＣＯ₃ で塩基性とした。生成物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を蒸発させると、ほぼ定量的に、黄色の固体としてアニリンが 得られた。 パートＥ： ２−アミノ−５−メチル−α−イソプロピルエチニル−α− トリフルオロメチル−ベンジルアルコールの調製。 ３−メチル−１−ブチン（０．２６ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ５ ｍＬ溶液を撹拌し、−２０℃でヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（１．４ｍＬ 、２．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を撹拌しながら１時間にわたって０℃ま で温めた。再び−２０℃まで冷却し、４−メチル−２−トリフルオロアセチルア ニリン（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ溶液を滴下した。−２ ０〜０℃で１時間撹拌後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（約５ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エ チルで抽出し、食塩水で洗浄してＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させると、 黄色固体の残渣として粗製のアミノ−アルコールが得られた。 パートＦ： ４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−６−メチル −１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの調製。 粗製のアミノーアルコール（０．７４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（７．５ｍＬ ）溶液に、−２０℃でジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２２ｍ ｍｏｌ）および２０％ホスゲンのトルエン溶液０．４２ｍＬを滴下し、混合物を −２０〜０℃で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し 、有機層を食塩水で洗浄した。溶液を、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して蒸発させると、オ イル状の残渣が得られた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（２：８ＥｔＯ Ａｃ−ヘキサン）および再結晶（ＥｔＯＡｃおよびヘキサン）により、融点１９ ８〜１９９℃の白色の結晶として、純粋な表題化合物（６１ｍｇ、２ステップの 収率２８％）が得られた。 実施例７ （＋／−）−６−アセチル−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメ チル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの調製。 パートＡ： ４−アミノ−３−ヨード−アセトフェノンの調製。 ４−アミノアセトフェノン（５ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂１５ｍＬおよ び水７５ｍＬ溶液に、炭酸水素ナトリウム（３．７３ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）と 、続いてヨウ素（８．９２ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時 間撹拌した。ヨウ素の色が消失するまで重亜硫酸ナトリウムを少量ずつ加え、反 応をクエンチした。生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾 燥した。溶媒を蒸発させると、固体として粗製の４−アミノ−３−ヨード−アセ トフェノン（７．９２ｇ）が得られた。 パートＢ： トリメチルアセチル２−ヨード−４−アセチルアニリドの調製。 クロロホルム（５０ｍＬ）中の４−アミノ−３−ヨード−アセトフェノン（７ ．９２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、および飽和炭酸ナトリウム５０ｍＬの混合物を 撹拌し、塩化トリメチルアセチル（７．８ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）を１５分間 にわたって滴下し、混合物を室温で１６時間激しく撹拌した。生成物をクロロホ ルムで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧で蒸発させると 、褐色のオイルしてピバロイルアミドが得られた。このオイルのカラムクロマト グラフ（シリカゲル、１：９ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を行うと、白色の結晶とし て純粋なトリメチルアセチル２−ヨード−４−アセチルアニリド（５．８３ｇ） が得られた。 パートＣ： トリメチルアセチル２−ヨード−４−（２−メチル−１，３− ジチアン−２−イル）アニリドの調製。 トリメチルアセチル２−ヨード−４−アセチルアニリド（２．９ｇ、８．４５ ｍｍｏｌ）および１，３−プロパンジチオールのＴＨＦ２５ｍ溶液を撹拌し、０ ℃で三フッ化ホウ素エーテラート（０．６３ｍＬ、５．ｌｍｍｏｌ）を加え、混 合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、２回目の三フッ化ホウ素エーテラート （０．６３ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を４４時間続けた。反応混合物 を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ₃、および 食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して蒸発させると、透明のオイルとなった。 このオイルのカラムクロマトグラフ（シリカゲル、５：９５、ＥｔＯＡｃ−ヘキ サ ン）を行うと、泡状固体として純粋なチオケタール（２．８５ｇ）が得られた。 パートＤ： トリメチルアセチル４−（２−メチル−１，３−ジチアン−２− イル）−２−トリフルオロアセチルアニリドの調製。 トリメチルアセチル２−ヨード−４−（２−メチル−１，３−ジチアン−２− イル）アニリド（２．２９ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ２０ｍＬ溶液を 撹拌し、−７８℃でヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（６．７ｍＬ、１０．７ ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を同温度で４５分間撹拌した。次いで、トリフルオ ロ酢酸エチル（１２．６ｍＬ、１０５．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を３時間 にわたって徐々に室温まで温めた。撹拌の最後に、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を加え、 生成物を酢酸エチルで抽出し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した 。溶液を濃縮し、シリカゲルで残渣のカラムクロマトグラフ（１：９ＥｔＯＡｃ −ヘキサン）を行うと、所望のトリメチルアセチル４−（２−メチル−１，３− ジチアン−２−イル）−２−トリフルオロアセチルアニリド（０．６３ｇ）およ びトリメチルアセチル４−（２−メチル−１，３−ジチアン−２−イル）アニリ ド（１．３３ｇ）が得られた。 パートＥ： ４−（２−メチル−１，３−ジチアン−２−イル）−２−トリフル オロアセチルアニリンの調製。 トリメチルアセチル４−（２−メチル−１，３−ジチアン−２−イル）−２− トリフルオロアセチルアニリド（０．６３ｇ）のメタノール１０ｍＬ溶液に、６ Ｎ−ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、撹拌しながら４時間還流した。冷却後、氷に注加 し、飽和ＮａＨＣＯ₃で塩基性とした。生成物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で 洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させると、明るい黄色の固体として 所望の４−（２−メチル−１，３−ジチアン−２−イル）−２−トリフルオロア セチルアニリンが得られた。 パートＦ： ２−アミノ−５−（２−メチル−１，３−ジチアン−２−イル）− α−シクロプロピルエチニル−α−トリフルオロメチル−ベンジルアルコールの 調製。 シクロプロピルアセチレン（１２２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ５ｍ Ｌ溶液を撹拌し、−２０℃でヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（０．９９ｍＬ 、１．５９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を撹拌しながら４５分間にわたって０℃ まで温めた。再び−２０℃まで冷却し、４−メチル−２−トリフルオロアセチル アニリン（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ溶液を滴下した。− ２０〜０℃で１．５時間撹拌後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（約５ｍＬ）を加え、生成物を 酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄してＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させ ると、明るい黄色の固体残渣として粗製のアミノ−アルコールが得られた。 パートＧ： ４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−６−（２ −メチル−１，３−ジチアン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１− ベンゾオキサジン−２−オンの調製。 粗製のアミノーアルコール（０．５３ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５ｍＬ）溶 液に、−２０℃でジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．５９ｍｍｏ ｌ）および２０％ホスゲンのトルエン溶液０．３ｍＬを滴下し、混合物を−２０ 〜０℃で１．５時間、および室温で５分間撹拌した。水（５ｍＬ）を加えた後、 酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、 減圧で蒸発させると、オイル状の残渣が得られた。シリカゲルの分取ＴＬＣ（３ ：７ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製すると純粋な表題化合物（７７ｍｇ）が得ら れた。 パートＨ： ６−アセチル−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメ チル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの調製。 ４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−６−（２−メチル− １，３−ジチアン−２−イル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキ サジン−２−オン（６４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍＬおよび 水０．５ｍＬ溶液を撹拌し、塩化第２水銀（９２ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）お よび酸化水銀（II）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間還 流した。冷却後、セライトろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を水および食塩 水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して蒸発させると、オイル状の残渣が得られた。 カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２：８ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、 純粋な６−アセチル−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンが得られた。 実施例８ （＋／−）−５，６−ジフルオロ−４−[(３−メチル)−１−ブテン−１−イル] −４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１− ベンゾオキサジン−２−オンの調製 パートＡ： ２，３−ジフルオロ−６−トリフェニルメチルアミノ−α−１− （３−メチル）−１−ブチニル−α−トリフルオロメチル− ベンジルアルコールの調製。 ３−メチル−１−ブチン（０．７３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液に、−２０℃でヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを滴下し、混合物 を同温度で１５分間撹拌した。次いで、２、３−ジフルオロ−６−トリフェニル メチルアミノ−α，α，α−トリフルオロアセトフェノン（１ｇ、２．１４ｍｍ ｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ溶液を−２０℃で滴下した。１０分間撹拌後、冷却浴を外 し、放置して室温まで温めた。混合物を４５分間撹拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌに注加 した。生成物をエーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ₃および食塩水で洗浄してＭ ｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させると、オイル状の残渣が得られ、これをメ タノール、エーテルおよびヘキサンの混合物から再結晶すると、純粋な生成物（ ０．４ ３２ｇ、３７．６％）が得られた。 パートＢ： ２，３−ジフルオロ−６−トリフェニルメチルアミノ−α−１− （３−メチル）−１−ブテニル−α−トリフルオロメチル−ベンジルアルコール の調製。 ２，３−ジフルオロ−６−トリフェニルメチルアミノ−α−１−（３−メチル ）−１−ブチニル−α−トリフルオロメチル−ベンジルアルコール（０．４３１ ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ５ｍＬ溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ−水素化アルミ ニウムリチウム（２．４１ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１ 時間撹拌した。反応を数滴の飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、エーテル約２０ｍＬ を加えた。１０分間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。 溶媒を蒸発させると、ほぼ定量的に所望のトランス−オレフィン化合物が得られ た。 パートＣ： ６−アミノ−２，３−ジフルオロ−α−１−（３−メチル）−１− ブテニル−α−トリフルオロメチル−ベンジルアルコールの調製。 ステップ２の粗生成物（０．８ｍｍｏｌ）およびｃ−ＨＣｌ １．３３ｍＬの メタノール（５ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃で塩基性 とした。エーテルで抽出し、食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥後、溶媒を蒸 発させるとオイル状の残渣が得られた。ヘキサンから再結晶すると、純粋な６− アミノ−２，３−ジフルオロ−α−１−（３−メチル）−１−ブテニル−α−ト リフルオロメチル−ベンジルアルコール（０．１８４ｇ、７８％）が得られた。 パートＤ： ５，６−ジフルオロ−４−（３−メチル）−１−ブテン−１− イル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１− ベンゾオキサジン−２−オンの調製 粗製のアミノ−アルコール（０．１３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン （５ｍＬ）溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３ ２ｍｍｏｌ）およびトルエン中２Ｍ−ホスゲン０．２４ｍＬ（０．４８ｍｍｏｌ ）を滴下し、混合物を０℃で５分間、および室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ₄ Ｃｌ（５ｍＬ）を加えた後、エーテルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。 溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧で蒸発させると、オイル状の残渣が得られた。 シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（１：９エーテル−ヘキサン）で精製する と純粋な表題化合物（０．０５１ｇ、３６％）が得られた。 実施例９ （＋／−）−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−５，６− ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン の調製。 パートＡ： Ｎ−トリメチルアセチル−３，４−ジフルオロアニリドの調製。 ３，４−ジフルオロアニリン（１９ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（ ５００ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（３２ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）と 、続いて塩化トリメチルアセチル（２４ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）を滴下し、得ら れた反応混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物を３Ｎ ＨＣｌに注加し、 塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄で乾燥して減圧濃縮した。残渣をヘキサン（３００ｍＬ）に取り、ガラスろ 過器でろ過した。固体をヘキサン（５００ｍＬ）で十分に洗浄し、減圧乾燥する と、固体としてピバロイルアミド３７．３６ｇが得られる（理論収量４０．６８ ｇ、収率９２％）。 パートＢ： Ｎ−トリメチルアセチル５，６−ジフルオロ−２−トリフルオロ アセチルアニリドの調製。 Ｎ−トリメチルアセチル−３，４−ジフルオロアニリド（４．０ｇ、１４．６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、−７８℃でヘキサン中１．６Ｍ ｎ− ＢｕＬｉ（２２ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応混合物を−７８℃ で１時間撹拌した。反応混合物に、トリフルオロ酢酸エチル（４ｍＬ、３３．６ ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温まで温めながら０．５時間撹拌した（試 薬の添加後に氷浴を取り去る）。反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌに注加し、エーテ ル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を無水ＭｇＳＯ₄で乾 燥し、減圧濃縮すると、オレンジ色のオイルが得られた。この生成物は、さらに 精製することなく、合成順序の次のステップに使用した。 パートＣ： ５，６−ジフルオロ−２−トリフルオロアセチルアニリンの調製。 オレンジ色のオイルのＤＭＥ（１５ｍＬ）溶液に、６Ｎ ＨＣｌ（７５ｍＬ） を加え、得られた混合物を２時間還流した。反応混合物を冷却し、固体Ｎａ₂Ｃ Ｏ₃で塩基性とし、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽 出物を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、２ ０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶離液）により、黄色固体として５，６−ジフルオロ −２−トリフルオロアセチルアニリン２１１０ｍｇが得られた（理論収量３２８ ５ｍｇ、収率６４％）。 パートＤ： ２−アミノ−５，６−ジフルオロ−α−イソプロピルエチニル−α −トリフルオロメチル−ベンジルアルコールの調製。 ３−メチル−１−ブチン（０．３６ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍ Ｌ）溶液に、０℃でヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（２．２ｍＬ、３．５６ ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。５，６− ジフルオロ−２−トリフルオロアセチルアニリン（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏ ｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を反応混合物に加え、得られた反応混合物を、室温 まで温めながら０．５時間撹拌した（試薬の添加後に氷浴を取り去る）。反応混 合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌに注加し、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせ たエーテル抽出物を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮すると、オレンジ色のオ イルが得られた。この生成物は、さらに精製することなく、合成順序の次のステ ップに使用した。 パートＥ： ４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−５，６− ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの 調製。 アミノーアルコール（粗生成物、１．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶 液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍｌ、３．１２ｍ ｍｏｌ）と、続いてトルエン中１．９３Ｍホスゲン（０．６ｍＬ、１．１６ｍｍ ｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で０．１時間撹拌した。反応混合物を水に注 加し、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を無水Ｍ ｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、２０％ＥｔＯＡ ｃ−ヘキサン溶離液）により、表題化合物４５ｍｇが得られた（理論収量２８４ ｍｇ、収率１６％）。 実施例１０ ２−トリフルオロアセチルアニリンの調製。 パートＡ： ２−アミノ−α−トリフルオロメチル−ベンジルアルコールの調製 アミノケトン（１５５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に 、室温でＰｄ（ＯＨ）₂（２０ｍｇ）を加え、２時間水素添加した（Ｈ₂／風船） 。反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮した。固体をエーテル（２０ｍＬ）で ほぐし、減圧乾燥すると、淡黄色の固体として２−アミノ−α−トリフルオロメ チル−ベンジルアルコール１１７ｍｇが得られた（理論収量１３４ｍｇ、収率８ ７％）。 パートＢ： ２−トリフルオロアセチルアニリンの調製。 アミノアルコール（５２０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ ）スラリーに、室温でＭｎＯ₂（１０×ｗｔ，５ｇ）を加え、得られた反応混合 物を室温で０．７５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮する と、オレンジ色のオイルが得られ、化合物の不安定性のため、さらに精製するこ となく使用する。 実施例１１ ３−フルオロ−２−トリフルオロアセチル−トリフェニルメチルアニリンの調製 パートＡ： ２−アミノ−６−フルオロベンゾイルＮ−メトキシ− メチルアミドの調製。 ２−アミノ−６−フルオロ安息香酸（５ｇ、３２．２６ｍｍｏｌ）のＡｃＣＮ （１００ｍＬ）溶液に、室温でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３ ．８ｇ、３８．７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（７．４ｇ、３８．７１ｍｍｏｌ）と 、続いてトリエチルアミン（５．３８ｍＬ、３８．７１ｍｍｏｌ）を加え、得ら れた反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃に注加 し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を無 水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、２５％Ｅ ｔＯＡｃ−ヘキサン溶離液）により、所望の化合物４．２９ｇが得られた（理論 収量５．８７ｇ、収率７３％）。 パートＢ： ２−トリフェニルメチルアミノ−６−フルオロベンゾイル Ｎ−メトキシ−メチルアミドの調製。 ２−アミノ−６−フルオロベンゾイルＮ−メトキシ−メチルアミド（３００ ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、室温でＮ，Ｎ’ −ジイソプロピルアミン（１．２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）と、続いて臭化トリフ ェニルメチル（８３０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を 室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を水に注加し、塩化メチレン（３×５０ ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した 。クロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、所望の 化合物８３２ｍｇが得られた（理論収量９４２ｍｇ、収率８８％）。 パートＣ： ２−トリフェニルメチルアミノ−６−フルオロベンズアルデヒドの 調製。 ２−トリフェニルメチルアミノ−６−フルオロベンゾイルＮ−メトキシ−メチ ルアミド（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、−７８ ℃で水素化アルミニウムリチウム（３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、得ら れた反応混合物を室温まで温めながら１時間撹拌した（試薬の添加後に、ドライ アイス浴を取り去った）。反応混合物を２０％ＫＨＳＯ₄でクエンチし、ＥｔＯ Ａｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を無水ＮａＳＯ₄ で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキ サン）により、表題化合物１８２ｍｇが得られた（理論収量２６０ｍｇ、収率７ ０％）。 パートＤ： ２−アミノ−６−フルオロ−α−トリフルオロメチル− ベンジルアルコールの調製。 ２−トリフェニルメチルアミノ−６−フルオロベンズアルデヒド（１００ｍｇ 、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロメチルト リメチルシラン（０．０６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）と、続いてフッ化テトラブ チルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加 え、得られた反応混合物を室温まで温めながら０．５時間撹拌した（試薬の添加 後に、氷浴を取り去った）。反応混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍ Ｌ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を無水ＮａＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮 した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、表 題化合物８８ｍｇが得られた（理論収量１０８ｍｇ、収率８２％）。 パートＥ： ３−フルオロ−２−トリフルオロアセチル− トリフェニルメチルアニリンの調製。 ２−アミノ−６−フルオロ−α−トリフルオロメチル−ベンジルアルコール（ ８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に、室温で酸化マン ガン（ＩＶ）（９００ｍｇ、１０×ｗｔ）を加え、得られた反応混合物を室温で ５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮した。クロマトグラフ ィ（ＳｉＯ₂、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、表題化合物５２ｍｇが得ら れた（理論収量９０ｍｇ、収率５８％）。 実施例１２ （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−６−クロロ−４−トリフルオロメチ ル−７−アザ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン の調製。 パートＡ： ５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロピリジン の調製。 ５−アミノ−２−クロロピリジン２．８３ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨ Ｆ２０ｍＬ溶液を撹拌し、１．０Ｍ Ｎ−ａＨＭＤＳのトルエン溶液４４．０ｍ Ｌ（４４．０ｍｍｏｌ）を５分にわたり加えた。暗色溶液を１５分間撹拌し、５ ｍＬ ＴＨＦ中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート４．３６ｇ（２０ｍｍｏｌ）を ２分にわたり加えた。濃厚な混合物をさらに１時間撹拌し、０．５Ｎ ＨＣｌ素 溶液に注加した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ₃水 溶 液、水、および食塩水で洗浄した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧濃縮し、 シリカゲルでクロマトグラフ（３：１ヘキサン−エーテル、次いで、エーテルで 勾配溶離）を行うと、溶媒の蒸発後に、白色の固体で、融点１２２〜１２３℃の ５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロピリジン３．８１ｇ（８３ ％）が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．２３（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．９８（ブロードｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２５（ｄ 、１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。 パートＢ： ２−（５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロピリド −４−イル）−４−シクロプロピル−１，１，１−トリフルオロ−３−ブチン− ２−オールの調製。 ５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロピリジン６４３ｍｇ（２ ．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ８ｍＬ溶液を、撹拌、冷却（−５０℃）し、ペンタ ン中のｔ−ＢｕＬｉ４．７ｍＬ（７．０ｍｍｏｌ）を３分間で加えた。溶液を− ５０℃でさらに３５分間撹拌した後、４−シクロプロピル−１，１，１−トリフ ルオロ−３−ブチン−２−オン１ｍＬ（大過剰）を加えた。溶液をさらに２０分 間撹拌し、周囲温度まで温めた。反応を１０％クエン酸水溶液に注加し、混合物 を１：１エーテル一酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶 液、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して減圧濃縮した。シリカゲ ルでクロマトグラフ（６：１、次いで３：１ヘキサン一酢酸エチルで勾配溶離） を行うと、溶媒の留去後に、非晶質の固体として２−（５−（ｔ−ブトキシカル ボニルアミノ）−２−クロロピリジン−４−イル）−４−シクロプロピル−１， １，１−トリフルオロ−３−ブチン−２−オール６２０ｍｇ（５６％）が得られ た。質量スペクトル（ＮＨ₃−Ｃｌ）：３９１（（Ｍ＋Ｈ）⁺、１００％）、２９ １（（Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｏｃ）⁺、４９％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ ｌ₃）δ９．０８（ブロードｓ、１Ｈ）、８．１９（ブロードｓ、１Ｈ）、７． ５９（ｓ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３７〜１．４３（ｍ、１Ｈ）、 ０．８１〜０．９７（ｍ、４Ｈ）。 パートＣ： ４−シクロプロピルエチニル−６−クロロ−４−トリフルオロメチ ル−７−アザ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン の調製。 ２−（５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロピリジン−４−イ ル）−４−シクロプロピル−１，１，１−トリフルオロ−３−ブチン−２−オー ル２３０ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の無水トルエン６ｍＬ溶液を撹拌し、２．５ Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液０．９２ｍＬを加えた。溶液を還流させ、１０ 分間撹拌した後、さらにｎ−ＢｕＬｉ ０．１０ｍＬを加えた。溶液をさらに２ ０分間還流撹拌し、周囲温度まで冷却した。反応物を１０％クエン酸水溶液に注 加し、エーテルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し 、減圧濃縮した。シリカゲルでクロマトグラフ（３：１ヘキサン一酢酸エチルで 溶離）を行うと、非晶質の固体として４−シクロプロピルエチニル−６−クロロ −４−トリフルオロメチル−７−アザ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベン ゾオキサジン−２−オン２５ｍｇ（１３％）が得られた。質量スペクトル（ＮＨ₃ −ＣＩ）：３３４（（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺、１００％）、３１７（（Ｍ＋Ｈ）⁺、１０ ０％）、２７３（（Ｍ＋Ｈ−ＣＯ₂）⁺、２１％）。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ 、ＣＤＣｌ₃）δ９．６２（ブロードｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７． ４４（ｓ、１Ｈ）、１．３６〜１．４４（ｍ、１Ｈ）、０．８２〜０．９９（ｍ 、４Ｈ）。 実施例１３ （＋／−）−６−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−４−（トリフルオロ メチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン の調製 パートＡ： ４−クロロ−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル−１，４− ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの調製。 ２−アミノ−５−メトキシ−（１’，１’，１’−トリフルオロ）アセトフェ ノン７．０ｇ（３１．９ｍｍｏｌ）の無水トルエン２７ｍＬ溶液を撹拌し、緩や かに還流して、１．９３Ｍホスゲンのトルエン溶液２４．８ｍＬ（４７．９ｍｍ ｏｌ）を２分にわたり加えた（注：この反応中、ホスゲンを凝縮するため、ドラ イアイス−アセトン冷却フィンガーを用いる）。溶液を２時間加熱還流し、冷却 して、ヘキサン１５ｍＬを加える。周囲温度で１昼夜撹拌すると、沈殿が生成し 、これをろ過し、ヘキサンで洗浄し、短時間風乾すると、オフホワイト固体で、 融点１１２〜１１４℃の４−クロロ−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン５．０６ｇ（６ ０％）が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ９．０５（ブロ ードｓ、１Ｈ）、７．０７（ブロードｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ８、２Ｈｚ）、６．９０（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。 パートＢ： ６−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−４−（トリフルオロ メチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン の調製 ２−メトキシエタノール０．１５ｍＬの無水ＴＨＦ５ｍＬ溶液に、周囲温度で １００％水素化ナトリウム２０ｍｇを加えた。２０分後、４，６−ジクロロ−４ −（トリフルオロメチル）ベンゾオキサジノン１００ｍｇを加え、得られた溶液 を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注加し 、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。 粗生成物をシリカゲルの分取ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン１：１で溶離）で精 製すると物質が得られ、これを酢酸エチル／ヘキサンで再結晶すると表題化合物 ８１ｍｇ（７１％）が得られた。実施例１４ （＋／−）−６−クロロ−４−プロピルアミノ−４−（トリフルオロメチル）− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの調製 ４，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾオキサジノン２３０ｍ ｇの乾燥エーテル２０ｍＬ溶液に、ｎ−プロピルアミン０．２５０ｍＬを加えた 。周囲温度で３０分間撹拌後、溶液をエーテルおよび水に分配し、有機層を食塩 水で洗浄、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ ィ（酢酸エチル／ヘキサン１：３で溶離）で精製し、ヘキサンから再結晶すると 表題化合物２４ｍｇ（９．７％）が得られた。 実施例１５ （＋／−）−６−クロロ−４−［２−（フラン−２−イル）エチニル］−４−（ トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン− ２−オンの調製 １，１−ジブロモ−２−（フラン−２−イル）エチレン５．９ｇ（２５ｍｍｏ ｌｅｓ）の無水ＴＨＦ１２４ｍＬ溶液に、−２０℃でヘキサン中の１．６Ｍ ｎ −ブチルリチウム３１．０ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を周囲温 度まで３０分にわたって温めた後、−５０℃まで冷却した。４，６−ジクロロ− ４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（２ ．６５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を１度に加え、得られた溶液を４０分間で−３５ ℃まで温めた。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、この混合物 を水に注加して酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄、乾 燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフイ（１５％お よび３０％ヘキサン中酢酸エチルで溶離）で精製すると固体３．５ｇが得られ、 これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると表題化合物３．０３ｇ（９５．７ ％）が得られた。実施例１６ （＋／−）−４−（１−ブチニル）−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの調製。 １−ブチン０．５ｇ（過剰）の無水ＴＨＦ３ｍＬ溶液を撹拌、冷却（−７８℃ ）し、２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液１．６ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）を ３分にわたり加えた。この溶液を５分間撹拌し、４−クロロ−６−メトキシ−４ −トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン− ２−オン２６６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を１度に加えた。溶液を２０分にわた り−１０℃まで温め、２０％クエン酸水溶液でクエンチした。混合物をエーテル で抽出し、有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、次いで、食塩水で洗浄した。 溶液を減圧濃縮し、粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、白色の 固体で、融点１６１〜１６２℃の４−（１−ブチニル）−６−メトキシ−４−ト リフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２− オン１４４ｍｇ（４８％）が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ ）δ８．８１（ブロードｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６． ９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９、２Ｈｚ）、６．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３ ．８２（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｑ、２Ｈ．Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２２（ｔ、３Ｈ 、Ｊ＝７Ｈｚ）。 実施例１７ （＋／−）−４−（１’−ヒドロキシ）−シクロプロピルエチニル−４−トリフ ルオロメチル−６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジ ン−２−オンの調製。パートＡ： １−ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボン酸メチルの調製。 １−ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボン酸（５８７ｍｇ、５．７５ｍｍ ｏｌ）を、窒素下でメタノール（２０ｍＬ）に溶かした。塩化チオニル（４滴） を加え、反応物を室温で１昼夜撹拌した。湿らしたｐＨ紙で判断して反応物がア ルカリ性になるまで、トリエチルアミンを加えた。次いで、ロータリーエバポレ ータで溶媒を留去した。 パートＢ： １−トリイソプロピルシリルヒドロキシ−１− シクロプロパンカルボン酸メチルの調製。 次いで、残渣を窒素雰囲気下で乾燥塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした。乾 燥２，６−ルチジン（水素化カルシウムから蒸留、１．０ｍＬ、８．６２ｍｍｏ ｌ）を加え、反応物を０℃まで冷却した。次いで、トリフルオロメタンスルホン 酸トリイソプロピルシリル（２．３ｍ、８．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹 拌を続けた。次いで、反応を１Ｎ ＨＣｌに注加し、ヘキサンで抽出した。有機 層を水および食塩水で順次洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し て蒸発させた。粗製の物質を、１９：１ヘキサン／酢酸エチルを用いフラッシュ クロマトグラフィ（シリカ）で精製した。２ステップの収率８７％でシリルメチ ルエステルが得られた（１．３５ｇ）。 パートＣ： １−トリイソプロピルシリルヒドロキシ−１− シクロプロパンメタノールの調製。 シリルメチルエステル（１．０５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を窒素下でヘキサン （１２ｍＬ）に溶かした。反応物をドライアイス／アセトン浴で冷却し、水素化 ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１．５Ｍ、６．４ｍＬ．９．６４ ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌を２時間続け、次いで、メタノール（１２ｍＬ）を 加えて反応をクエンチした。反応を室温まで温め、酒石酸カリウムナトリウムの 飽和水溶液に注加した。透明になった溶液をエーテルで抽出し、有機層を水およ び食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過および蒸発により生成物 を単離した（８９４．４ｍｇ、９５％）。この物質は、次のステップに直接使用 するのに十分な純度であった。 パートＤ： １−トリイソプロピルシリルヒドロキシ−１− シクロプロパンカルボキシアルデヒドの調製。 １００ｍＬフラスコを火炎乾燥し、窒素下で密閉した。フラスコに乾燥塩化メ チレン（１１ｍＬ）および塩化オキサリル（０．４４ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ） を充填した。溶液をドライアイス／アセトン浴で冷却し、ジメチルスルホキシド （０．７３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を導入した。５分間撹拌後、出発物質（１ ．０６５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）溶液を加えた。 ２０分間撹拌後、トリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を加え、 反応を室温まで温めた。次いで、反応を１Ｎ ＨＣｌに注加し、エーテルで抽出 した。有機層を水で２回、食塩水で１回洗浄した。次いで、硫酸マグネシウムで 乾燥、ろ過し蒸発させると、粗生成物が得られた。この物質は次のステップに使 用するのに十分な純度であった。 パートＥ： １−トリイソプロピルシリルヒドロキシ−１−（２’、２’− ジブロモエテン）シクロプロパンの調製。 乾燥塩化メチレン（８７ｍＬ）に溶かした四臭化炭素（２．８９ｇ、８．７２ ｍｍｏｌ）を５００ｍＬフラスコに充填した。溶液を−２０℃に冷却し、トリフ ェニルホスフィン（ヘキサンから再結晶、２．２８ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を加 え、撹拌を４５分間続けた。次いで、反応を−６０℃に冷却し、トリエチルアミ ン（０．６１ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を含む乾燥塩化メチレン（４０ｍＬ）に 溶かした粗製アルデヒド（最大４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで温めなが ら、撹拌を１昼夜続けた。次いで、反応をヘキサン（１１）で希釈し、硫酸マグ ネシウムの充填物でろ過した。蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカ 、ヘキサン）で精製すると、所望のジブロモオレフィン（３５％、６０７．１ｍ ｇ）が得られた。 パートＦ： （＋／−）−４−（１’−トリイソプロピルシリルヒドロキシ）− シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−６−クロロ−１，４− ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの調製。 ５０ｍＬの２頚フラスコを真空で火炎乾燥し、窒素下で密閉した。ジブロモオ レフィンを乾燥ＴＨＦ（８．０ｍＬ）に溶かし、反応フラスコに移した。反応を −７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１．２ｍＬ 、２．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌を２０分間続け、クロロベンゾオキサジ ノン（２１２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ ）溶液を加えた。反応物を−６０℃まで温め、撹拌を３０分間続けた。次いで、 反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層 を水および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、蒸発 により粗生成物を単離した。フラッシュクロマトグラフイ（シリカ、４：１ヘキ サン／酢酸エチル）により、部分的に精製された生成物（２３５ｍｇ）が得られ た。続いて、同様の条件下でクロマトグラフィを行うと、次のステップに適当な 純度を有する所望の物質（３５％、１１８ｍｇ）が得られた。 パートＧ： ４−（１’−ヒドロキシ）−シクロプロピルエチニル−４− トリフルオロメチル−６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１− ベンゾオキサジン−２−オンの調製。 出発物質（５３．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、窒素下で乾燥テトラヒド ロフラン（２．０ｍＬ）に溶かした。フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を １５分間続けた。次いで、反応を１：１ヘキサン／酢酸エチルで希釈し、水で２ 回および食塩水で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して蒸発させ ると、粗生成物が得られた。化合物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、４ ：１ヘキサン／酢酸エチルから２：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。所望 の生成物が、収率７４％（２８．７ｍｇ）で単離された。融点１９２〜１９４℃ 。ＨＲＭＳ：計算値Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＣｌＦ₃ＮＯ₃、Ｍ＋Ｈ）：３３２．０３０１、実測 値：３３２．０２９６。 実施例１８ （＋／−）−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−５−フルオ ロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの調製 パートＡ： ２−トリフェニルメチルアミノ−５−フルオロ−α−イソプロピル エチニル−α−トリフルオロメチル−ベンジルアルコールの調製 ３−メチル−１−ブチン（０．１６ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍ Ｌ）溶液に、０℃でヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（０．８４ｍＬ、１．３ ４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。５−フ ルオロ−２−トリフルオロアセチル−トリフェニルメチルアニリン（３００ｍｇ 、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を反応混合物に加え、得られた反 応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌに注加し、 エ ーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、減圧濃縮すると、オレンジ色のオイルが得られた。この生成物は、さ らに精製することなく、合成順序の次のステップに使用した。 パートＢ： ２−アミノ−５−フルオロ−α−イソプロピルエチニル−α−トリ フルオロメチル−ベンジルアルコールの調製。 ベンジルアルコール（粗生成物、約０．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ ）溶液に、室温で濃塩酸（０．１ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を室温で０ ．２５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃でクエンチし、エーテル（ ３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し 、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶 離液）により、表題化合物１０３ｍｇが得られた（理論収量１８４ｍｇ、２ステ ップの収率５６％）。 パートＣ： ４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−５−フルオ ロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの調製。 アミノーアルコール（１０３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ） 溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３０ ｍｍｏｌ）と、続いてトルエン中１．９３Ｍホスゲン（０．２５ｍＬ、０．４８ ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で０．１時間撹拌した。反応混合物を水 に注加し、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を無 水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、２０％Ｅｔ ＯＡｃ−ヘキサン溶離液）により、表題化合物８９ｍｇが得られた（理論収量１ １１ｍｇ、収率８０％）。実施例１９ ４−クロロ−２−シクロプロピルアセチルアニリンの調製 シクロプロピルリチウムは、Dakkouri（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１１２巻、３５ ２３ページ、１９７９年）の手順により調製した。磁気撹拌子、熱電対プローブ 、West冷却器および窒素ラインを装備した１００ｍＬ３頚フラスコに、新たに清 浄したＬｉリボン１．０ｇ（０．１４ｍｏｌ）および無水エーテル２０ｍＬを充 填した。混合物を０℃まで冷却し、無水エーテル１０ｍＬ中の臭化シクロプロピ ル５．６ｍＬ（７０ｍｍｏｌ）を滴下した。臭化物溶液は、金属化反応が発熱的 であるため、４５分にわたって加えた。添加終了後、リチウム試薬を３０分間放 置し、ついで−６５℃まで冷却した。５−クロロイサト酸無水物５．５３ｇ（２ ８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ８０ｍＬ溶液は、乾燥した３頚フラスコ中で調製し、−４ ０℃まで冷却した。シクロプロピルリチウム溶液をカニューレ経由により、無水 物溶液に３０分のわたり移した。得られたミルク状の溶液を−４０℃で１時間放 置すると、その間に溶液は淡緑色で透明になった。１Ｍクエン酸溶液を加えてア ニオン溶液をクエンチし、次いで、周囲温度まで温めた。２層を分離し、有機層 を水で洗浄して濃縮すると、粘着性の黄色固体が得られ、酢酸エチル／ヘキサン （３：１）によりシリカゲルのクロマトグラフを行うと、収率６５％で表題化合 物３．５６ｇが得られた。ヘプタンから再結晶すると淡黄色の固体として表題化 合物が得られた。融点７３．７℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ７．９０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ．Ｊ＝２．３、８．７ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ブロードｓ 、２Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ ）。¹³Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２０１．０６、１４８．２３、 １３３．８３、１３０．４１、１２１．７０、１１９．６９、１１８．５６、１ ７．３７、１１．０８。ＩＲ（ｃｍ^-1）３３１５、３０１２、１６２８、１５８ ２、 １５３３、１４８１、１４６４、１４１４、１３８９、１３４３、１３１３、１ ２１７、１１８３、１１５８、１０８２、１０５３、１０３２、９８５、８９３ 、８６８、８１３。 実施例２０ ４−クロロ−２−（（シクロプロピルエチニル）アセチル）アニリンの調製 磁気撹拌子、熱電対プローブ、固体添加ロートおよび窒素ラインを装備した１ ００ｍＬ３頚フラスコに、シクロプロピルアセチレン３．７ｇ（５６．０ｍｍｏ ｌ）および無水ＴＨＦ３０ｍＬを充填した。溶液を−６０℃まで冷却し、内温を −２０℃以下に保ちながらヘキサン中１．８Ｍヘキシルリチウム３０ｍＬ（５３ ．１ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−４０℃で３０分間放置し、次いで、固体の ５−クロロイサト酸無水物５ｇ（２５．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られ た溶液を−４０℃で２時間放置すると、この間に溶液は淡黄色で透明になった。 １Ｍクエン酸溶液を加えてアニオン溶液をクエンチし、次いで、周囲温度まで温 めた。２層を分離し、有機層を水で洗浄して濃縮すると、オレンジ色の固体が得 られた。生成物をヘプタンでほぐすと、黄褐色の固体として９が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｍ、 １Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、。０．９９（ｍ、２Ｈ ）、０．８７（ｍ、２Ｈ）。ＩＲ（ｃｍ^-1）２９７８、２２２１、１６４１、１ ５７９、１５０２、１４３４、１４１０、１３７０、１２９９、１０５５、９０ ６、８２９、７３１。 実施例２１ （Ｓ）−６−クロロ−４−（クロロ）−４−（トリフルオロメチル）−１，４− ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの調製 磁気撹拌子、熱電対プローブおよびドライアイス冷却器を装備した３頸フラス コに、２５ｇ（０．１１ｍｏｌ）のトリフルオロケトン３および無水トルエン１ ５０ｍＬを充填した。次いで、黄色の溶液を穏やかに加熱還流し、ホスゲンのト ルエン溶液（１．９３Ｍ、８７ｍｌ，０．１７ｍｏｌ）を液面下に加えた。溶液 を３時間加熱還流（温度は１０４から１１０℃）すると、黄色は消失し、出発物 質のケトンは¹Ｈ ＮＭＲで検出されなかった。溶液を周囲温度まで冷却し、次 いで、濃縮すると、不均一な溶液が得られた。生成物をヘプタン（１００ｍｌ） でほぐし、ろ過すると、白色の固体として所望のクロロベンゾオキサジノン２９ ．２４ｇ（９２％）が得られた。融点１４０．８℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ）δ９．２６（ｂ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝１ ．９、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。¹³Ｃ Ｎ ＭＲ（７５ＭＨｚ）δ１４６．３２、１３２．８８、１３２．４２、１３０．２ ７、１２５．８０、１２２．８３、１１９．０６、１１６．７９、１１５．８５ 、０．０１３。¹⁹Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ）δ−７９．５。ＩＲ（ｃｍ^-1）３ １９１、１７６４、１６０１、１４９８、１４０３、１３３５、１３１６、１２ ５２、１１９９、１０７３、９９１、９０１、８７４、８２６、６８３。 実施例２２ （＋／−）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−４−（トリフルオ ロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン の調製 磁気撹拌子、熱電対プローブおよび窒素導入口を装備した５０ｍＬの３頚フラ スコに、無水ＴＨＦ１０ｍｌおよびシクロプロピルアセチレン２．２当量（０． ２３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を充填した。溶液を−５０℃まで冷却し、ヘキサン中 のｎ−ヘキシルリチウム２．０当量（１．８Ｍ、１．８ｍｌ、３．２６ｍｍｏｌ ）をシリンジで滴下した。有機リチウム添加の間、内温を−３０℃以下に保った 。溶液を３０分間放置し、次いで、クロロベンゾオキサジノン０．４４ｇ（１． ５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を滴下した。添加の間、反応溶液を−２０℃ 以下に保った。混合物を４時間−２０℃に放置すると、ＴＬＣによりすべての出 発物質が消費されていた。次いで、冷却しながら飽和塩化アンモニウム溶液で混 合物をクエンチし、層が分離した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮す ると、淡黄色の固体が得られた。次いで、生成物をヘプタンでほぐすと、白色の 固体としてラセミ体の表題生成物０．４７ｇ（９５％）が得られた。ＨＰＬＣ： ９９．８面積％。融点１８３〜６℃。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ− ｄ₆）δ１１．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．５、７Ｈｚ、１Ｈ ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．７７（ｍ、２Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１４６．２３、１３４．７１ 、１３２．０４、１２６．９３、１２６．５７、１２２．２４、１１６．８３、 １１４．０８、９５．６３、７７．６２、６５．８５、８．４８、８．４４、− １．３２。¹⁹Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ−８１．１。ＩＲ （ｃｍ^-1）３３１６、３０９４、２２５０、１７５２、１６０２、１４９８、１ １９６、１１８６。ＨＲＭＳ：Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｆ₃ＣｌＮＯ₂計算値、（Ｍ＋Ｈ）３１６ ．０３５２、実測値：３１６．０３３８。元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₉Ｆ₃ＣｌＮＯ₂計算 値：Ｃ、５３．２７；Ｈ、２．８７；Ｎ、４．４５；Ｃｌ、１１．２３；Ｆ、１ ８．０５。実測値：Ｃ、５３．１５；Ｈ、２．７３；Ｎ、４．３７；Ｃｌ、１１ ．１０；Ｆ、１７．８４。 実施例２３ （Ｓ）−６−クロロ−４−（１−ピリジルエチニル）−４−（トリフルオロメチ ル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの調製 磁気撹拌子、熱電対および窒素導入口を装備した５０ｍＬの３頸フラスコに、 無水ＴＨＦ２０ｍｌおよびピリジルエチン２．２当量（１．１ｇ、１０．２ｍｍ ｏｌ）を充填した。溶液を−５０℃まで冷却し、ヘキサン中のｎ−ヘキシルリチ ウム２．０当量（１．８Ｍ、４．０ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下 した。有機リチウム添加の間、内温を−３０℃以下に保った。溶液を３０分間放 置し、次いで、実施例２１によるクロロベンゾオキサジノン１．５ｇ（５．２ｍ ｍｏｌ）のＴＨＦ１５ｍｌ溶液を滴下した。添加の間、反応溶液を−２０℃以下 に保った。混合物を２時間−２０℃に放置すると、ＴＬＣにより、すべての出発 物質が消費された。次いで、冷却しながら飽和塩化アンモニウム溶液で混合物を クエンチし、２層を分離した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると 、褐色の固体が得られた。この生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン ／酢酸エチル、３：１）で精製し、次いで、ヘプタンでほぐすと、白色の固体と して表題化合物１．０６ｇ（５７％）が得られた。ＨＰＬＣ：９９．８面積％。 融点１８５．８℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ９．６２（ｓ、１Ｈ）、８ ．６８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．６、９．５Ｈ ｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、 ６．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ。¹³Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）δ１５０． ３８、１４８．２０、１４０．３２、１３６．５７、１３３．４３、１３２．０ ６、１２９．３４、１２８．３０、１２７．６０、１２４．６５、１２３．９４ 、１２０．１３、１１６．３７、１１４．０１、８８．７２、７８．７５。¹⁹Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ）δ−８１．４。ＩＲ（ｃｍ^-1）３２４５、３１５７、 ３０６９、２９４６、２８７６、２２５２、１７５７、１６０３、１５８１ 、１４９８、１４６７、１４２８、１４０１、１３０５、１２５６、１２４３、 １１８６、１１４２、１４０１、１３０４、１２５６＋、１２４３、１１８６、 １１４２、１１０３、１０７２、１０３７、９９７、９７１、９４０、８６６、 ８２２、７８０、７４０。ＭＳ ＦＩＡ／ＰＣＩ（Ｍ＋Ｈ）３５３ｍ／ｚ。 実施例２４ （＋／−）−６−クロロ−４−（１−ジュウテロシクロプロプ−１−イルエチニ ル）−４−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１− ベンゾオキサジン−２−オンの調製 パートＡ：１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２− シクロプロピルアセチレンの調製 ３．５Ｍシクロプロピルアセチレンのトルエン溶液１８８ｍＬ（６５８ｍｍｏ ｌ）を撹拌、冷却（０℃）し、ＴＨＦ２００ｍＬを加えた。溶液を再び０℃まで 冷却し、２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液２６４ｍＬ（６６０ｍｍｏｌ） を１５分にわたり加えた。溶液を０℃でさらに４０分間撹拌し、ＴＨＦ６０ｍＬ 中の塩化ｔ−ブチルジメチルシリル１００ｇ（６６３ｍｍｏｌ）で１０分間処理 した。０℃で９０分間撹拌後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で反応をクエンチし、水５ ００ｍＬに注加した。混合物をエーテル５００ｍＬで抽出し、有機抽出物を水で ３ 回および食塩水で１回洗浄した。減圧濃縮と、続いて蒸留すると、無色のオイル として１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−シクロプロピルアセチレン４９ ｇ（４２％）が得られた（０．５トルで沸点３９〜４２℃）。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ１．１７〜１．２４（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｓ、 ９Ｈ）、０．６１〜０．７５（ｍ、４Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。 パートＢ：１−ジュウテロ−１−エチニルシクロプロパンの調製 １−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−シクロプロピルアセチレン１３０ｇ （７２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４００ｍＬ溶液を撹拌、冷却（−３０℃）し、２． ５Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液４０３ｍＬ（１．０１ｍｏｌ）を１５分にわた って加えた。溶液を−２０℃で１．５時間撹拌し、次いで、ＣＤ₃ＯＤ４９ｍＬ （１．２ｍｏｌ）で１０分間処理した。−１０℃で１０分間撹拌後、Ｄ₂Ｏ１０ ｍＬと、続いて１５分後に２０％クエン酸水溶液で反応をクエンチした。混合物 をエーテルＩＬで抽出し、有機抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、および食 塩水で順次洗浄した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧濃縮し、ＴＨＦ３００ ｍＬに再溶解した。この溶液を１Ｍ（ｎ−Ｂｕ）₄ＮＦのＴＨＦ溶液７８０ｍＬ （３５０ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で６時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し 、水１Ｌで洗浄し、水相をｐ−キシレン１５０ｍＬで抽出した。有機抽出物を水 ５００ｍＬで洗浄し、合わせた水相をｐ−キシレン７０ｍＬで抽出した。２つの 有機相を合わせ、水で５回および食塩水で１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して 蒸留した。常圧で１０５℃までに沸騰する分画を集めると、ジュウテロシクロプ ロピルアセチレン濃度が約４３％の溶液８８ｇが得られた。残りは、主として若 干のキシレンおよび１−ブテンを含むＴＨＦである。 パートＣ：（＋／−）６−クロロ−４−（１−ジュウテロシクロプロプ−１−イ ルエチニル）−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１− ベンゾオキサジン−２−オンの調製 無水ＴＨＦ６５ｍＬ中の１−ジュウテロ−１−エチニルシクロプロパンの６０ ％溶液１２．６ｇを撹拌、冷却（−６０℃）し、２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキ サン溶液４１ｍＬ（１０２ｍｍｏｌ）を２０分にわたって加えた。溶液を３０分 間撹拌し、４，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２ Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン９．７ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）のＴＨ Ｆ１０ｍＬ溶液を２分にわたり加えた。溶液を１時間にわたり−３０℃まで温め 、２０％クエン酸水溶液でクエンチした。混合物をエーテルで抽出し、有機抽出 物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、次いで、食塩水で洗浄した。溶液を減圧濃縮し、 シリカゲルで粗生成物のクロマトグラフ（２：１ヘキサン−エーテルで溶離）を 行うと、白色の固体で、融点１８０〜１８１℃の（＋／−）６−クロロ−４−（ １−ジュウテロシクロプロプ−１−イルエチニル）−４−トリフルオロメチル− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン５．８ｇ（５４ ％）が得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．３２（ブロー ドｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、１Ｈｚ ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、０．８２〜０．９６（ｍ、４Ｈ）。キ ラルクロマトグラフィによる分割で、白色の固体で、融点１３３〜１３４℃の（ −）６−クロロ−４−（１−ジュウテロシクロプロプ−１−イルエチニル）−４ −トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン− ２−オンが得られる。 実施例２５ ４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−５−フルオロ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの調製 パートＡ：２−アミノ−６−フルオロ−α−トリフルオロメチル− ベンジルアルコールの調製。 ２−トリフェニルメチルアミノ−６−フルオロベンズアルデヒド（１００ｍｇ 、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロメチルト リメチルシラン（０．０６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）と、続いてフッ化テトラブ チルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ，０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加 え、得られた反応混合物を室温まで温めながら０．５時間撹拌した（試薬の添加 後に、氷浴を取り去った）。反応混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍ Ｌ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を無水ＮａＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮 した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、表 題化合物８８ｍｇが得られた（理論収量１０８ｍｇ、収率８２％）。 パートＢ：３−フルオロ−２−トリフルオロアセチル− トリフェニルメチルアニリンの調製。 ２−アミノ−６−フルオロ−α−トリフルオロメチル−ベンジルアルコール（ ８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に、室温で酸化マン ガン（ＩＶ）（９００ｍｇ、１０×ｗｔ）を加え、得られた反応混合物を室温で ５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮した。クロマトグラフ ィ（ＳｉＯ₂、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、表題化合物５２ｍｇが得ら れた（理論収量９０ｍｇ、収率５８％）。 パートＣ：２−トリフェニルメチルアミノ−６−フルオロ−α−イソプロピル エチニル−α−トリフルオロメチル−ベンジルアルコールの調製。 ３−メチル−１−ブチン（０．１５ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍ Ｌ）溶液に、０℃でヘキサン中１．６Ｍ ｎＢｕＬｉ（０．８４ｍＬ、１．３４ ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。６−フル オロ−２−トリフルオロアセチルアニリン（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を反応混合物に加え、得られた反応混合物を室温まで温め ながら（試薬の添加後に、氷浴を取り去った）、０．５時間撹拌した。反応混合 物を飽和ＮＨ₄Ｃｌに注加し、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた エーテル抽出物を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮すると、オレンジ色のオイ ルが 得られた。この生成物は、さらに精製することなく、合成順序の次のステップに 使用した。 パートＤ：４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−５−フルオ ロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの調製 粗製の、トリチルで保護したアミノ−アルコール（粗生成物、約０．６７ｍｍ ｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、室温で濃塩酸（０．１ｍＬ）を加え、得 られた反応混合物を室温で０．２５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残 渣をエーテル（１０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。エーテル抽 出物を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、１ ５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、脱保護されたアミノ−アルコール１０３ｍ ｇが得られた（理論収量１８４ｍｇ、収率５６％）。 アミノ−アルコール（１０３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ） 溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３ｍ ｍｏｌ）と、続いてトルエン中１．９３Ｍホスゲン（０．２５ｍＬ、０．４８ｍ ｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注加 し、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を無水Ｍｇ ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ₂、２０％ＥｔＯＡｃ −ヘキサン溶離液）により、表題化合物８９ｍｇが得られた（理論収量１１１ｍ ｇ、収率８０％）。 有用性 本発明化合物は、逆転写酵素阻害作用、具体的には、ＨＩＶ阻害効力を有して いる。式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害作用を有し、したがって、Ｈ ＩＶ感染症および関連する疾患の治療において、抗ウイルス剤として有用である 。式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害作用を有し、ＨＩＶ成長の阻害剤 として有効である。ウイルスの成長または感染性を阻害する本発明化合物の能力 を、ウイルスの成長または感染性の標準的なアッセイ、例えば、以下に記載する アッセイにより明らかにする。 本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶを含む、あるいはＨＩＶに暴露すると予 想されるex vivo試料中のＨＩＶを阻害するためにも有用である。したがって、 本発明化合物は、ＨＩＶを含む、またはＨＩＶを含む、または暴露する疑いのあ る体液試料（例えば、血清試料または精液試料）中に存在するＨＩＶを阻害する ために用いることができる。 本発明が提供する化合物は、薬物のウイルスクローン複製および／またはＨＩ Ｖ逆転写酵素を阻害する能力を測定するための試験またはアッセイで、例えば医 薬品研究プログラムにおいて、使用する標準化合物または参照化合物としても有 用である。したがって、本発明化合物は、これらのアッセイにおける対照化合物 または参照化合物として、および品質管理の標準品として用いることができる。 本発明化合物は、市販キットまたは容器にも、標準化合物または参照化合物とし ての使用に提供することができる。 本発明化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素に対し特異性を示すことから、本発明化合 物は、ＨＩＶ逆転写酵素検出のための診断アッセイにおける診断薬としても有用 である。したがって、本発明化合物によるアッセイ（本明細書中に記載するアッ セイなど）における逆転写酵素活性の阻害は、ＨＩＶ逆転写酵素およびＨＩＶウ イルスが存在する指標となるであろう。 本明細書中で用いるように、「μｇ」はマイクログラムを意味し、「ｍｇ」は ミリグラムを意味し、「ｇ」はグラムを意味し、「μＬ」はマイクロリットルを 意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「Ｌ」はリットルを意味し、「ｎＭ 」はナノモルを意味し、「μＭ」はマイクロモルを意味し、「ｍＭ」はミリモル を意味し、「Ｍ」はモルを意味し「ｎｍ」はナノメートルを意味する。「Ｓｉｇ ｍａ」は、ミズーリ州、セントルイス市のSigma-Aldrich Corp.を表す。 ＨＩＶ ＲＮＡアッセイ ＤＮＡプラスミドおよびin vitroＲＮＡ転写物 ： ＰＴＺ１９Ｒにクローン化した、ＢＨ１０（ｂｐ１１３〜１８１６）のｇａｇ およびｐｏｌ配列の両者を含むプラスミドｐＤＡＢ７２は、Erickson-Viitanen 他に従って調製した。AIDS Research and Human Retroviruses、５巻、５７７ペ ージ、１９８９年。Ｔ７ ＲＮＡポリメラーゼでRiboprobe GeminiシステムＩＩ キット（Promega）を用いる、in vitro ＲＮＡ転写物の形成に先だって、プラ スミドをＢａｍ ＨＩで直線化した。合成したＲＮＡは、ＲＮａｓｅを含まない ＤＮａｓｅ（Promega）による処理、フェノール−クロロホルム抽出、およびエ タノール沈殿により精製した。ＲＮＡ転写物は、水に溶かし、−７０℃で保存し た。ＲＮＡの濃度は、Ａ₂₆₀から求めた。プローブ ： ビオチン化キャプチャー（capture）プローブは、Applied Biosystems（カリ フォルニア州、Foster City）ＤＮＡ合成装置により、Cocuzza、Tet．Lett.、３ ０巻、６２８７ページ、１９８９年、のビオチン−ホスホルアミダイト試薬を用 い、オリゴヌクレオチドの５’末端にビオチンを付加することにより合成した後 、ＨＰＬＣで精製した。ｇａｇビオチン化キャプチャープローブ（５−ビオチン −ＣＴＡＧＣＴＣＣＣＴＧＣＴＴＧＣＣＣＡＴＡＣＴＡ３’）は、ＨＸＢ２のヌ クレオチド８８９−９１２と相補的であり、ｐｏｌビオチン化キャプチャープロ ーブ（５’−ビオチン−ＣＣＣＴＡＴＣＡＴＴＴＴＴＧＧＴＴＴＣＣＡＴ３’） は、ＨＸＢ２のヌクレオチド２３７４−２３９５と相補的であった。レポーター プローブとして使用するオリゴヌクレオチドに結合した（conjugated）アルカリ ホスファターゼは、Syngene（カリフォルニア州、サンディエゴ）により調製し た。ｐｏｌレポータープローブ（５’ＣＴＧＴＣＴＴＡＣＴＴＴＧＡＴＡＡＡＡ ＣＣ ＴＣ３’）は、ＨＸＢ２のヌクレオチド２４０３−２４２５と相補的であった。 ｇａｇレポータープローブ（５’ＣＣＣＡＧＴＡＴＴＴＧＴＣＴＡＣＡＧＣＣＴ ＴＣＴ３’）は、ＨＸＢ２のヌクレオチド９５０−９７３と相補的であった。す べてのヌクレオチドの位置は、Genetics Computer Group Sequence Analysis So ftware PackageでアクセスしたGenBank Genetic Sequence Data Bank（Devereau 、Nucleic Acids Research、１２巻、３８７ページ、１９８４年）の位置である 。レポータープローブは、２×ＳＳＣ（０．３Ｍ ＮａＣｌ、０．０３Ｍクエン 酸ナトリウム）、０．０５ Ｍ トリス ｐＨ８．８、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ中 で０．５μＭストックとして調製した。ビオチン化キャプチャープローブは、水 中で１００μＭストックとして調製した。ストレプトアビジンコーティングした（coated）プレート ： ストレプトアビジンコーティングしたプレートは、Du Pont Biotechnology Sy stem（マサチューセッツ州、ボストン）から入手した。細胞およびウイルスストック ： ＭＴ−２およびＭＴ−４細胞は、ＭＴ−２細胞の場合は５％ウシ胎児血清（Ｆ ＣＳ）、ＭＴ−４細胞の場合は１０％ＦＣＳと、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび ５０μｇ／ｍＬゲンタマイシン（いずれもGibcoより入手）を補充したＲＰＭＩ １６４０中に保存した。ＨＩＶ−１ ＲＦは、同じ培地のＭＴ−４細胞中で増殖 させた。ウイルスストックは、ＭＴ−４細胞の急性感染後約１０日で調製し、ア リコートとして−７０℃で保存した。ＨＩＶ−１（ＲＦ）ストックの感染力価は 、ＭＴ−２細胞によるプラークアッセイ（以下参照）で測定すると、１〜３×１ ０⁷ＰＦＵ（プラーク形成単位）／ｍＬであった。感染に使用したウイルススト ックのアリコートはそれぞれ１度だけ解凍した。 抗ウイルス効力を評価する場合、被感染細胞は、感染に先立って１日継代培養 した。感染させる日には、バルク感染の場合はＲＰＭＩ１６４０、５％ＦＣＳ中 に５×１０⁵細胞／ｍＬの細胞を再懸濁し、マイクロタイタープレート中の感染 の場合は、５％ＦＣＳを加えたDulbeccoの改良Eagles培地中に２×１０⁶／ｍＬ の 細胞を再懸濁した。ウイルスを加え、３７℃で３日間培養を続けた。ＨＩＶ ＲＮＡアッセイ ： ３Ｍもしくは５ＭのＧＥＤ中の細胞溶解物または精製したＲＮＡを、５Ｍ Ｇ ＥＤおよびキャプチャープローブと混合し、グアニジンイソチオシアン酸塩の最 終濃度を３Ｍに、ビオチンオリゴヌクレオチドの最終濃度を３０ｎＭとした。密 閉したＵ底の９６ウェル組織培養プレート（NuncまたはCostar）中、３７℃で１ ６〜２０時間、ハイブリダイゼーションを行った。ＲＮＡハイブリダイゼーショ ン反応を、脱イオン水で３倍に希釈し、グアニジンイソチオシアン酸塩の最終濃 度をＩＭとし、アリコート（１５０μＬ）をストレプトアビジンコーティングし たマイクロタイタープレートウェルに移した。キャプチャープローブおよびキャ プチャープローブＲＮＡハイブリッドの固定化ストレプトアビジンへの結合を室 温で２時間進行させた後、DuPont ELISAプレート洗浄緩衝液（リン酸緩衝食塩水 （ＰＢＳ）、０．０５％Tween２０）で、プレートを６回洗浄した。キャプチャ ープローブおよびハイブリッド化した標的ＲＮＡの固定化複合体への、レポータ ープローブの第２のハイブリダイゼーションは、４×ＳＳＣ、０．６６％Triton Ｘ１００、６．６６％脱イオンホルムアミド、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡおよび５ｎ Ｍレポータープローブを含むハイブリダイゼーションカクテル１２０μＬを加え ることにより、洗浄したストレプトアビジンコーティングしたウェル中で行った 。３７℃で１時間のハイブリダイゼーションの後、プレートをさらに６回洗浄し た。固定化したアルカリホスファターゼの活性は、緩衝液δ（２．５Ｍジエタノ ールアミンｐＨ８．９（JBL Scientific）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、５ｍＭ酢酸 亜鉛二水和物および５ｍＭ Ｎ−ヒドロキシエチル−エチレン−ジアミン−三酢 酸）に、０．２ｍＭ ４−メチルウンベリフェリルリン酸エステル１００μＬを 添加することにより検出した。プレートは３７℃で培養した。マイクロプレート 蛍光光度計（Dynateck）を用い、３６５ｎｍで励起して４５０ｎｍの蛍光を測定 した。ＨＩＶ−１感染ＭＴ−２細胞におけるマイクロプレートによる化合物の評価 ： 評価される化合物は、ＤＭＳＯに溶かし、試験する最高濃度の２倍およびＤＭ ＳＯの最高濃度が２％となるように、培地で希釈した。培地中、化合物の３倍連 続希釈は、Ｕ底マイクロタイタープレート（Nunc）中で直接行った。化合物を希 釈した後、ＭＴ−２細胞（５０μＬ）を加え、ｍＬあたり５×１０⁵（１ウェル あたり１×１０⁵）の最終濃度とした。細胞は、ＣＯ₂インキュベーター中、３７ ℃で３０分間、化合物とともに培養した。抗ウイルス能の評価には、ＨＩＶ−１ （ＲＦ）ウイルスストック（５０μＬ）の適切な希釈液を、細胞および被検化合 物の希釈液を含む培養ウェルに加えた。各ウェルの最終体積は２００μＬであっ た。プレートあたり８ウェルは、ウイルスの代わりに培地５０μＬを加え、非感 染のままとし、８ウェルは抗ウイルス化合物を加えずに感染させた。化合物の毒 性評価には、ウイルスに感染させずに平行プレート（parallel plates）を培養 した。 ＣＯ₂インキュベーター内の加湿チャンバーにおいて、３７℃で３日間培養の 後、ウェルあたり２５μＬの培地を除くすべてを、ＨＩＶ感染プレートから除い た。ビオチン化キャプチャープローブを含む５Ｍ ＧＥＤ３７μＬを、各ウェル 中の沈降した細胞およびに残った培地に加え、３Ｍ ＧＥＤおよび３０ｎＭキャ プチャープローブ最終濃度とした。キャプチャープローブと細胞溶解物中のＨＩ ＶＲＮＡのハイブリダイゼーションは、プレートシーラー（Costar）でプレート を密閉し、ウイルス培養に使用したものと同じマイクロプレートウェル中で行い 、３７℃のインキュベーター中で１６〜２０時間培養した。次いで、各ウェルに 蒸留水を加えてハイブリダイゼーション反応を３倍に希釈し、この希釈混合物１ ５０μＬをストレプトアビジンコーティングしたマイクロタイタープレートに移 した。ＨＩＶ ＲＮＡは前記のようにして定量した。感染の間に作られたウイル スＲＮＡの量を測定するため、溶解させた非感染細胞を含むウェルに既知量のｐ ＤＡＢ７２in vitroＲＮＡ転写物を加えて調製した標準曲線を各マイクロタイタ ープレート毎に実施した。 化合物の抗ウイルス活性評価に使用したウイルス接種量を標準化するため、ウ イルスの希釈は、ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）のＩＣ₉₀値（ＨＩＶ ＲＮＡレ ベルを９０％減少させるのに必要な化合物の濃度）が０．２μｇ／ｍＬになるよ うに選択した。他の抗ウイルス化合物のＩＣ₉₀値は、ｄｄＣより活性が高くても 低くても、この手順に従ってＨＩＶ−１（ＲＦ）のいくつかのストックを使用す ることにより再現性が得られた。このウイルス濃度は、アッセイウェルあたり約 ３×１０⁵ＰＦＵ（ＭＴ−２細胞のプラークアッセイにより測定）に対応し、通 常、いかなるウイルス接種でも達成されるウイルスＲＮＡ最高レベルの約７５％ を産生する。ＨＩＶ ＲＮＡアッセイの場合、ＲＮＡアッセイにおける正味のシ グナル（感染細胞試料のシグナルから非感染細胞試料のシグナルを減じたもの） の、同一培養プレート上の感染、未処置の細胞からの正味のシグナル（８ウェル の平均）に対する減少パーセントから、ＩＣ₉₀値を求めた。個々の感染およびＲ ＮＡアッセイ試験が妥当に行われたことは、３つの基準に従って判断した。ウイ ルス感染は、ｐＤＡＢ７２in vitroＲＮＡ転写物２ｎｇで生成するシグナルと等 しいか、またはそれ以上大きなＲＮＡ分析シグナルをもたらす必要があった。各 アッセイで測定されるｄｄＣのＩＣ₉₀値は、０．１および０．３μｇ／ｍＬの間 になくてはならない。最後に、有効な逆転写酵素阻害剤によってもたらされるウ イルスＲＮＡの平坦レベルは、非阻害の感染でもたらされるレベルの１０％未満 でなくてはならない。ＩＣ₉₀が２０μＭ未満と判明した場合に、化合物は活性と 見なされた。 抗ウイルス力価試験の場合、２×濃縮化合物溶液を一列のウェルに最初に加え た後のマイクロタイタープレート中のすべての操作は、Perkin Elmer/CetusProP etteを用いて行った。 ＨＩＶ−１ ＲＴアッセイの材料と方法 このアッセイは、鋳型プライマーＰｏｌｙ（ｒＡ）オリゴ（ｄＴ）１２−１８ への３Ｈ ｄＴＭＰの取り込みによってＨＩＶ−１ ＲＴ ＲＮＡ依存ＤＮＡポ リメラーゼ活性を測定する。取り込まれた放射能を含む鋳型プライマーは、２方 法のうちの一方法により、取り込まれなかった標識と分離した。 方法１。鋳型プライマーをＴＣＡで沈殿させ、ガラス繊維フィルタで集め、シ ンチレーションカウンタで放射能を計測する。 方法２。現在用いられている方法はさらに迅速で、簡便である。鋳型プライマ ーをジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）イオン交換膜に捕捉し、次いで、遊離の ヌクレオチドを洗浄後に、放射能を計測する。材料と試薬 ： 鋳型プライマーＰｏｌｙ（ｒＡ）オリゴ（ｄＴ）１２−１８、およびｄＴＴＰ は、Pharmacia Biotech.から購入した。鋳型プライマーおよびヌクレオチドは、 ジエチルピロカーボネート（diethyl pyrocarbonate）水に溶かし、それぞれ１ ｍｇ／ｍｌおよび５．８ｍＭの濃度とした。基質は小分けし（鋳型プライマーは アリコートあたり２０μｌ、ｄＴＴＰはアリコートあたり９μｌ）、−２０Ｃで 冷凍した。 ３Ｈ ｄＴＴＰ（ｐＨ７．６の１０ｍ ＭTricine中、２．５ｍＣｉ／ｍｌ、 比放射能は９０〜１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および組換えＨＩＶ−１逆転写酵素（ ＨｘＢ２バックグランド、ｐＨ７．１の１００ｍＭリン酸カリウム、１ｍＭジチ オトレイトールおよび５０％グリセロール中１００Ｕ／１０μｌ）は、DuPont N ENから購入した。酵素１単位は、３７℃で１０分間に、標識ｄＴＴＰ １ｎｍｏ ｌが酸−不溶性物質に取り込まれるのに必要な量であるとDuPont NENにより、定 義されている。３Ｈ ｄＴＴＰは、マイクロ遠心管あたり２３．２μｌ（５８μ Ｃｉ）に小分けし、−２０℃で冷凍した。ＨＩＶ−１逆転写酵素（ＲＴ）は、Ｒ Ｔ緩衝液（８０ｍＭ ＫＣｌ、５０ｍＭ トリスＨＣｌ、１２ｍＭ ＭｇＣｌ₂ 、１ｍＭ ＤＴＴ、５０μＭ ＥＧＴＡ、５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０．０１％Tr iton-Ｘ１００、ｐＨ８．２）で１０倍に希釈し、マイクロ遠心管あたり１０μ ｌ（１０単位／１０μｌ）に小分けした。１アリコート（８回のアッセイに十分 ）をさらに１０単位／１００μｌまで希釈し、８管に小分けした（１．２５単位 ／１２．５μｌ）。すべてのアリコートは、−７０℃で冷凍した。 Millipore Multiscreen ＤＥ ９６ウェルフィルタプレート、マルチスクリー ンプレートアダプタ、およびマイクロプレート圧迫粘着密封フィルムは、Millip oreより購入した。孔径０．６５μｍのジエチルアミノエチルセルロース（ＤＥ ＡＥ）ペーパーディスクを含むフィルタプレートは、ｐＨ８．０で０．３Ｍ ギ酸アンモニウムおよび１０ｍＭピロリン酸ナトリウム（２００μｌ／ウェルで ２回）で使用前に前処理した。Skatron９６ウェル細胞採取器（harvestor）およ びガラス繊維フィルタマットはSkatron Instrumentsより購入した。Microscint ２０シンチレーションカクテルは、Packardより購入した。Beckman Ready Flow IIIシンチレーションカクテルは、Beckmanより購入した。ＨＩＶ−１ ＲＴアッセイ ： 酵素および基質混合物は、上記のストック溶液から新たに調製した。酵素１． ２５単位をＲＴ緩衝液（５ｍｇ／ｍｌＢＳＡを含む）で希釈し、０．０５単位／ １０μｌまたは０．７ｎＭの濃度とした。アッセイにおいては、酵素およびＢＳ Ａの最終濃度はそれぞれ、０．０１単位または０．１４ｎＭおよび１ｍｇ／ｍｌ とした。阻害剤および基質の混合物は、ＢＳＡを含まないＲＴ緩衝液で希釈した 。すべての阻害剤は３ｍＭの保存濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶 かし、使用後は−２０℃で保存した。Biomekロボットを用いて、阻害剤を９６ウ ェルプレートに希釈した。始めに、阻害剤をストックから９６倍に希釈し、次い で、３１．２５μＭから、３１２５ｎＭおよび３１２．５ｎＭまで２回（希釈あ たり１０倍）連続して希釈した。阻害剤の力価により、３希釈液のうち１つをさ らに希釈した。通常、最高濃度（３１．２５μＭ）を５倍／希釈で連続して３回 希釈し、６．２５、１．２５、および０．２５μＭとした。アッセイにおける最 終阻害剤濃度は、１２．５、２．５、０．５、および０．１μＭであった。ＨＩ Ｖ−１ ＲＴの強力な阻害剤の場合、用いた最終阻害剤濃度は前記の０．１また は０．０１であった。基質混合物は、Ｐｏｌｙ（ｒＡ）オリゴ（ｄＴ）１２−１ ８ ６．２５μｇ／ｍｌ、およびｄＴＴＰ １２．５μＭ（５８μＣｉ ３Ｈ ｄＴＴＰ）を含有した。最終基質濃度はそれぞれ、２．５μｇ／ｍｌおよび５μ Ｍであった。 Beckman Instruments Biomekロボットを用い、ＨＩＶ−１ ＲＴ １０μｌを ９６ウェルＵ底プレートにおいて阻害剤２０μｌに加えた。酵素および阻害剤は 、周囲温度で６分間プレインキュベートした。基質混合物２０μｌを各ウェルに 加え、反応を開始させた（全体積は５０μｌ）。反応物を３７℃で培養し、４５ 分後に終了した。 方法１の場合、１３％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）および１０ｍＭピロリン酸ナ トリウムの氷冷溶液２００μｌを、９６ウェルのそれぞれに加えた。次いで９６ ウェルプレートを氷水浴中に３０分間置いた。Skatron９６ウェル細胞採取器を 用い、酸で沈殿する物質を、１３％ＴＣＡおよび１０ｍＭピロリン酸ナトリウム に前もって浸しておいたガラス繊維フィルタマット上に集めた。フィルタディス クを１Ｎ ＨＣｌおよび１０ｍＭピロリン酸ナトリウムで３回（２．０ｍｌ／洗 浄）洗浄した。フィルターディスクをシンチレーションバイアル中につつき入れ 、Beckman Ready Flow IIIシンチレーションカクテル（scintillant）を２．０ ｍｌ加え、各バイアルの放射能を１分間カウントした。 方法２の場合、ｐＨ８．０で、ウェルあたり１７５μｌのＥＤＴＡ（５０ｍＭ ）を加えて、アッセイを終了した。次いで、前処理したMillipore ＤＥ ９６ウ ェルフィルタープレートに混合物１８０μｌを移した。フィルタープレートを真 空にして、液体を吸引し、鋳型プライマーをＤＥＡＥフィルターディスクに固定 した。各ウェルを、ｐＨ８．０で０．３Ｍギ酸アンモニウムおよび１０ｍＭピロ リン酸ナトリウム２００μｌで３回洗浄した。microscint２０シンチレーション カクテル５０μｌを各ウェルに加え、１分／ウェルでPackard Topcountにより、 プレートの放射能をカウントした。 ＩＣ₅₀値は、以下の式で算出する。 ＩＣ₅₀＝［Ｉｎｈ］／（１／分画放射能（fractional activity）−１） ここで、分画放射能＝阻害剤存在下のＲＴ放射能（ｄｐｍｓ）／阻害剤非存在下 のＲＴ放射能（ｄｐｍｓ）。所与の阻害剤の場合、ＩＣ₅₀値は、０．１〜０．８ 分画活性の範囲の阻害剤濃度として算出した。この範囲（一般に２つの値）のＩ Ｃ₅₀値の平均をとった。ＩＣ₅₀が１２μＭ未満であると判明した場合、化合物が 活性であると見なした。 タンパク結合および変異体耐性 ＮＮＲＴＩ類似体の臨床上の有効性を特徴付けるため、血漿タンパク質の抗ウ イルス効力、およびＮＮＲＴＩの既知の結合部位でアミノ酸変化するＨＩＶの野 生型および変異体に対する抗ウイルス効力の測定に対する影響を調べた。この試 験戦略の理論的根拠は２つある。 １．多くの薬物は、血漿タンパク質と広範囲に結合する。大部分の薬物では、 ヒト血漿の主成分、すなわち、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）またはアルファ− １−酸糖タンパク質（ＡＡＧ）に対する結合親和性は低いが、これらの主成分は 血液中に高濃度で存在する。遊離または非結合の薬物のみが利用可能で、標的部 位（すなわち、ＨＩＶ−１逆転写酵素、ＨＩＶ−１ ＲＴ）との相互作用のため に感染した細胞膜を通過する。したがって、組織培養において加えられたＨＳＡ ＋ＡＡＧの抗ウイルス効力に対する影響は、臨床使用における所与の化合物の活 性に、より密接に反映する。感度の高いウイルスＲＮＡベース検出法で測定する 場合のウイルス複製の９０％阻害に必要な化合物濃度は、ＩＣ９０で示す。in v ivo濃度（４５ｍｇ／ｍｌ ＨＳＡ、１ｍｇ／ｍｌ ＡＡＧ）を反映するＨＳＡ およびＡＡＧの存在下、または添加レベルでの試験化合物の見かけのＩＣ９０の 倍数増加を算出した。倍数増加が低い程、標的部位との相互作用に利用可能な化 合物が増える。 ２．感染者における高速なウイルス複製、およびウイルスＲＴの乏しい再現性 の組合せにより、感染者にはＨＩＶ種の類似種または混合物が産生する結果とな る。これらの種は、主な野生型種ばかりでなく、ＨＩＶの変異体をも含み、所与 の変異体の比率はその相対的適応および複製速度を反映することになる。ウイル スＲＴのアミノ酸配列が変化した変異体を含む変異体変異株は、感染者の類似種 にすでに存在しているようなので、臨床使用で観察される総合的な効力は、野生 型ＨＩＶ−１ばかりでなく、変異体を阻害する薬物の能力を反映する。したがっ て、既知の遺伝的背景において、ＮＮＲＴＩ結合に関与すると考えられる位置で アミノ酸置換するＨＩＶ−１変異体変異株を作製し、試験化合物のそれらの変異 体ウイルスの複製阻害能力を測定した。感度の高いウイルスＲＮＡベースの検出 法で測定する場合のウイルス複製の９０％阻害に必要な化合物濃度は、ＩＣ９０ で示す。種々の変異体に対し高活性を有する化合物を得るのが望ましい。用量および製剤化 本発明の抗ウイルス化合物は、哺乳動物の体内で活性薬剤と薬剤の作用部位、 すなわちウイルス逆転写酵素との接触を生み出すそれぞれの手段により、ウイル ス感染症の治療として投与することができる。それらの化合物は、個々の治療剤 または治療剤の併用のいずれかとして、医薬と共に使用可能な、従来のいかなる 手段によっても投与することができる。それらの化合物は、単独でも投与できる が、選択された投与経路および標準的な薬学的慣行に基づいて選択される医薬担 体とともに投与するのが好ましい。 投与される用量は、特定の薬剤の薬力学的特性ならびにその投与の様式および 経路；レシピエントの年齢、健康状態および体重；症状の性質と程度；併用治療 の種類；治療の頻度；および所望の効果などの既知の要素によって変化するのは 勿論である。活性成分の１日用量は、体重キログラムあたり約０．００１から約 １０００ミリグラムと予想できるが、約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇの用量が好 ましい。 投与に適した組成物の剤形は、単位あたり約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成 分を含有する。これらの医薬組成物では、活性成分は通常、組成物の総重量に基 づき、約０．５〜９５重量％の量で存在する。活性成分は、カプセル剤、錠剤お よび散剤などの固体剤形、またはエリキシル剤、シロップ剤および懸濁剤などの 液状剤形により、経口投与することができる。滅菌した液状剤形で、非経口的に 投与することもできる。 ゼラチンカプセルは、活性成分、および乳糖、デンプン、セルロース誘導体、 ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含む。同様の希釈剤 は、圧縮錠剤の製造にも使用することができる。錠剤およびカプセルのいずれも 、数時間にわたり薬物の継続的放出を提供する徐放性製品として製造することが できる。圧縮錠剤は、不快な味を隠し、空気から錠剤を保護するために、糖衣ま たはフィルムコーティングすることも可能であり、あるいは胃腸管で選択的に崩 壊するように腸溶コーティングすることもできる。経口投与のための液状剤形は 患者が受け入れやすくするために、着色剤および着香剤を含むことができる。 一般に、水、適当な油、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、およ び関連する糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール 類などのグリコールが、非経口用溶液の適当な担体である。非経口投与用の液剤 は、活性成分の水溶性の塩、適当な安定化剤、および、必要ならば、緩衝物質を 含むのが好ましい。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビ ン酸などの抗酸化剤を、単独または組合せるのも適当な安定化剤である。クエン 酸およびその塩、およびナトリウムＥＤＴＡも使用される。さらに、非経口用溶 液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベンおよびクロロ ブタノールなどの保存剤を含むこともできる。適当な医薬担体は、当技術分野に おける標準的参考書である、前出のRemington's Pharmaceutical Sciences中に 記載されている。 本発明化合物の投与に有用な医薬剤形は以下のように例示することができる。カプセル剤 標準的なツーピース硬ゼラチンカプセルに、粉末状の活性成分１００ｍｇ、乳 糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを 充填することにより、多数の単位カプセル剤を調製することができる。軟ゼラチンカプセル剤 大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化性油と活性成分の混合物を調製し 、容積式ポンプによりゼラチン中に注入し、活性成分１００ｍｇを含有する軟ゼ ラチンカプセル剤を形成することができる。次いで、カプセル剤を洗浄し、乾燥 する。錠剤 用量単位が活性成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステア リン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ ｍｇ、および乳糖９８．８ｍｇとなるように、従来の手順により多数の錠剤を調 製することができる。適切なコーティングを施して、口当たりをよくしたり、あ るいは吸収を遅らせることができる。懸濁剤 各５ｍＬが、細粉化した活性成分２５ｍｇ、ナトリウムカルボキシメチルセル ロース２００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ ．、１．０ｇ、およびバニリン０．０２５ｍｇを含むように、経口投与用の水性 懸濁剤を調製することができる。注射剤 １０体積％のプロピレングリコール水溶液中で、１．５重量％の活性成分を撹 拌することにより、注射による投与に適した非経口用組成物を調製することがで きる。溶液を、通常用いられる技術で滅菌する。成分（ａ）および（ｂ）の併用 本発明のそれぞれの治療剤成分は、上述したような、いずれの剤形にも独立し て含まれることができ、また上述のように種々の方法で投与することができる。 以下の説明において、成分（ｂ）は、前述の１つまたはそれ以上の薬剤を表すと 理解される。したがって、成分（ａ）および（ｂ）を、同時または独立に処理す るという場合は、成分（ｂ）の各薬剤も同時、または独立に処理することができ る。 本発明の成分（ａ）および（ｂ）は、併用製品として、単一の用量単位（すな わち、１つのカプセル剤、錠剤、散剤または液剤などに一緒に混ぜる）で、一緒 に製剤化することができる。成分（ａ）および（ｂ）を単一の用量単位として一 緒に製剤化しない場合には、成分（ａ）を成分（ｂ）と同時に、またはいずれの 順序で投与してもよい。例えば、本発明の成分（ａ）をまず投与し、続いて成分 （ｂ）を投与するか、または、それらを逆の順序で投与してもよい。成分（ｂ） が２つ以上の薬剤、例えば１つのＲＴ阻害剤および１つのプロテアーゼ阻害剤を 含む場合には、これらの薬剤を一緒に、またはいずれの順序で投与してもよい。 同時に投与しないとき、成分（ａ）および（ｂ）の投与は、約１時間未満の間隔 で行うのが好ましい。成分（ａ）および（ｂ）の投与経路は、経口が好ましい。 本明細書中で用いるように、経口剤、経口阻害剤、経口化合物などの用語は、経 口投与できる化合物を意味する。成分（ａ）および（ｂ）のいずれも、同一の経 路（すなわち、例えば、双方とも経口で）または同一の剤形で投与するのが好ま しいが、所望ならば、異なる経路（すなわち、例えば併用製品の一成分は経口で 投与し、他の成分は静脈内投与してもよい）または異なる剤形で投与することも できる。 医療現場の当業者が認めるように、本発明の併用療法の用量は、前述した特定 の薬剤の薬力学的特性ならびにその投与の様式および経路；レシピエントの年齢 、健康状態および体重；症状の性質と程度；併用治療の種類；治療の頻度；およ び所望の効果などの様々な要素によって変化する。 本発明の成分（ａ）および（ｂ）の適切な用量は、本開示に基づいて医療現場 の当業者によって容易に確認することが可能であろう。一般的な指針によれば、 通常の１日用量は各成分約１００ミリグラムから約１．５グラムである。成分（ ｂ）が２つ以上の化合物を表すときは、通常の１日用量は、成分（ｂ）の各成分 約１００ミリグラムから約１．５グラムである。一般的な指針によれば、成分（ ａ）および（ｂ）の化合物を併用投与する場合には、併用による相乗作用の観点 から、各成分の用量を、ＨＩＶ感染症の治療のための単一薬剤として単独投与す るときの成分の通常の用量の約７０〜８０％まで減らすことができる。 本発明の併用製品は、複数の活性成分を単一用量単位に併用するが、活性成分 間の物理的接触を最小にするように製剤化することができる。接触を最小限にと どめるため、例えば、製品を経口投与する場合には、１つの活性成分を腸溶コー ティングしてもよい。１つの活性成分を腸溶コーティングすることにより、併用 活性成分間の接触が最小化されるだけではなく、胃腸管においてこれらの成分の うちの１つの放出が、胃で放出されずに、腸で放出されるように制御することも できる。経口投与が望ましい場合の、本発明の別の実施態様は、併用製品を提供 するものであり、ここで、胃腸管全体で徐放効果を発揮し、併用活性成分間の物 理的接触を最小化するような徐放物質で活性成分の１つをコーティングする。さ らに、徐放性成分を腸溶コーティングして、この成分の放出を腸のみで行うよう にすることもできる。さらに別のアプローチには、さらに活性成分を分離するさ せるため、一成分を徐放性および／または腸溶ポリマーでコーティングし、他の 成分も低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは当該技術で既知の他 の適切な物質でコーティングする併用製品の製剤化も含まれるであろう。ポリマ ーコーティングは、他の成分との相互作用に対する迫加的障壁を形成するのに役 立つ。コーティングまたは他の物質により成分（ａ）および（ｂ）間の接触を防 ぐそれぞれの製剤化においては、成分（ｂ）の個々の薬剤間の接触を防ぐことも できる。 一活性成分を腸溶コーティングする本発明の併用製品の剤形は、腸溶コーティ ングした成分および他の活性成分を一緒にブレンドし、次いで、錠剤に圧縮する か、または腸溶コーティングした成分を１つの錠剤層に圧縮し、他の活性成分を 別の層に圧縮するような錠剤形とすることもできる。任意選択で、さらに２層を 分離するために、プラセボ層が活性成分の層の間にくるように、１つまたは複数 のプラセボ層を存在させることもできる。さらに、本発明の剤形は、１つの活性 成分を錠剤に圧縮するか、またはミクロ錠剤、粒剤、顆粒剤またはノンペリル（ non-perils）として腸溶コーティングする、カプセル剤形とすることもできる。 次いで、これら腸溶コーティングしたミクロ錠剤、粒剤、顆粒剤またはノンペリ ルを、カプセルに入れるか、または他の活性成分の顆粒とともにカプセル中に圧 縮する。 本発明の併用製品の成分間の接触を最小化するための前記ならびに他の方法は 、単一剤形で投与するか、別の剤形で同時に、または同一の方法で同時に投与す るにかかわらず、本開示に基づけば、当業者には明らかであろう。 ＨＩＶ感染症の治療に有用であって、１つまたは複数の滅菌容器中に成分（ａ ）の化合物および１つまたは複数の成分（ｂ）の化合物を含む、治療有効量の医 薬組成物を含む医薬キットも、本発明の範囲内にある。容器の滅菌は、当業者に よく知られた通常の滅菌方法を用いて行うことができる。成分（ａ）および成分 （ｂ）は、同じ滅菌容器中でも、または別の滅菌容器中にあってもよい。物質の 滅菌容器は、別の容器か、所望ならば１つ以上の複数部分からなる容器を含むこ とができる。成分（ａ）および成分（ｂ）は、別々でも、または前述のように、 単一剤形または単一用量単位中に物理的に併用することができる。当業者には明 らかなように、所望であれば、これらのキットは、例えば、１つまたは複数の薬 剤学的に許容可能な担体、成分を混合するための追加バイアルなどの種々の従来 からの医薬キット成分を含むことができる。投与される成分の量、投与の指針、 および／または成分を混合するための指針を表示した挿入物、またはラベルなど の使用説明書も、キットに含むことができる。 上記の教示に照らして、本発明の多数の改変および変形が可能であることは、 明らかである。したがって、添付の請求範囲内で、本明細書中に具体的に記載し た以外のやり方でも本発明を実施できることが理解されるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/04 Ａ６１Ｐ 37/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 413/06 Ｃ０７Ｄ 413/06 413/14 413/14 417/06 417/06 498/04 498/04 １１２Ｔ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＡ，ＣＡ，Ｃ Ｕ，ＪＰ，ＬＣ，ＭＸ，ＮＺ (72)発明者 マークウォルダー，ジェイ，アンドリュ ー. アメリカ合衆国 19352 ペンシルベニア 州 リンカーン ユニバーシティー シェ ファード レーン 124 (72)発明者 フォーチュナック，ジョーゼフ，マリア ン. アメリカ合衆国 19711 デラウェア州 ニューアーク サマーセット レーン 19 (72)発明者 コー，スー，スン. アメリカ合衆国 19707 デラウェア州 ホッケシン アストン サークル ７ (72)発明者 マトリブ，アブダル，エザズ. アメリカ合衆国 19701 デラウェア州 ベアー ディサイデッドリー レーン 12 (72)発明者 パーソンズ，ロドニー，ローレンス，ジュ ニア. アメリカ合衆国 19803 デラウェア州 ウィルミントン トーマス ロード 1804 (72)発明者 パテル，モナ. アメリカ合衆国 19810 デラウェア州 ウィルミントン スコッツ ウェイ 111 (72)発明者 サイツ，スティーブン，ポール. アメリカ合衆国 19801 ペンシルベニア 州 スワースモア ハーバーフォード プ レイス 333 (72)発明者 コクッツァ，アンソニー，ジョーゼフ. アメリカ合衆国 19809 デラウェア州 ウィルミントン ライトハウス ロード 306

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）の化合物、 またはその立体異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であり、上式で、 Ａは、ＯまたはＳであり、 Ｗは、ＮまたはＣＲ³であり、 Ｘは、ＮまたはＣＲ⁴であり、 Ｙは、ＮまたはＣＲ⁵であり、 Ｚは、ＮまたはＣＲ⁶であり、 ただし、Ｗ、Ｘ，Ｙ、およびＺのうち２つがＮのとき、残りはＮ以外であり、 さらに、ＸがＣＲ⁴でＲ⁴がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのとき、 （ａ）Ｗ、Ｙ、およびＺのうち、少なくとも１つはＣＨ以外であるか、 （ｂ）Ｒ²は、−ＯＣＨＲ⁷Ｒ⁸または−ＮＨＣＨＲ⁷Ｒ⁸であるか、 （ｃ）Ｒ²が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸のとき、Ｒ⁸は１つのＲ⁹で置換されたＣ_{3 〜7}シクロ アルキルであるか、または （ｄ）（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の各組合せであり、 Ｒ¹は、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜5}シクロアルキル、 Ｃ_{2 〜4}アルケニル、およびＣ_{2 〜4}アルキニルから選択され、 Ｒ²は、−ＱＣＨＲ⁷Ｒ⁸、−ＱＣＨＲ⁷Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、 −ＱＣＨＲ⁷ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ⁸、−Ｑ（ＣＨ₂）_pＣＨＲ⁷Ｒ⁸、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、 −ＣＨ＝ＣＲ⁷Ｒ⁸、−（ＣＨ₂）_pＣＨＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨＲ⁷Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、 −ＣＨＲ⁷ＣＨ＝ＣＨＲ⁸、およびＣＨ＝ＣＨＣＨＲ⁷Ｒ⁸から選択され、 ただし、Ｒ¹がＣ_{1 〜4}アルキルのとき、Ｒ²は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸であり、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、およびＣ_{1 〜3}アルキルか ら選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、Ｃ_{2 〜3}アルケニル、Ｃ_{2 〜3}アルキニル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、ＯＣＦ₃、−ＣＮ 、ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ ＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ^7a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、 Ｓ（Ｏ）_pＲ⁷、ＳＯ₂ＮＨＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b、０〜２個のＲ¹⁰で置換されたフ ェニル、および０〜２個のＲ¹⁰で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選 択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され、 あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−または縮合したベンゾ環 を形成し、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、Ｃ Ｆ₃、ＣＨＯ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、およびＣ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、 Ｒ⁷は、ＨおよびＣ_{1 〜3}アルキルから選択され、 Ｒ^7aは、ＨおよびＣ_{1 〜3}アルキルから選択され、 Ｒ^7bは、Ｃ_{1 〜3}アルキルであり、 Ｒ⁸は、Ｈ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜6}アルキル、 ＣＨ（−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−）、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、０〜２個のＲ⁹で置換された Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、０〜２個のＲ¹⁰で置換されたフェニル、および０〜２個 のＲ¹⁰で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテ ロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 Ｒ⁹は、Ｄ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、およびＦから選択され 、 Ｒ¹⁰は、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ 、ＮＲ⁷Ｒ^7a、およびＣ（Ｏ）ＣＨ₃から選択され、 Ｒ¹¹は、ＯＲ⁷、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＣＨＯ、Ｃ（ Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、 Ｑは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され、および、 ｐは、０、１、および２から選択される ことを特徴とする化合物。 ２．請求項１に記載の化合物であって、ここで、 Ｒ¹は、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{3 〜5}シクロアルキルから 選択され、および、 Ｒ⁸は、Ｈ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜6}アルキル、 ＣＨ（−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−）、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、０〜１個のＲ⁹で置換された Ｃ_{3 〜5}シクロアルキル、０〜１個のＲ¹⁰で置換されたフェニル、および０〜１個 のＲ¹⁰で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテ ロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択される ことを特徴とする化合物。 ３．請求項２に記載の化合物であって、ここで、 Ｒ¹は、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₂Ｈ₅、イソプロピル、シクロプロピルから 選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃から選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、Ｃ_{2 〜3}アルケニル、Ｃ_{2 〜3}アルキニル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、ＯＣＦ₃、−ＣＮ 、ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ ＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ^7a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁷、Ｓ Ｏ₂ＮＨＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択 される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆから選択され、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、−ＣＮ、Ｆ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、およびＣ（Ｏ）ＮＨ₂ から選択され、 Ｒ⁷は、ＨおよびＣＨ₃から選択され、 Ｒ^7aは、ＨおよびＣＨ₃から選択され、 Ｒ^7bは、ＣＨ₃であり、 Ｒ⁸は、Ｈ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜4}アルキル、 ＣＨ（−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−）、Ｃ_{2 〜4}アルケニル、０〜１個のＲ⁹で置換された Ｃ_{3 〜5}シクロアルキル、０〜１個のＲ¹⁰で置換されたフェニル、および０〜１個 のＲ¹⁰で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテ ロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 Ｒ⁹は、Ｄ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、およびＦから選択され、 Ｒ¹⁰は、ＯＨ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ⁷Ｒ^7a、およ びＣ（Ｏ）ＣＨ₃から選択され、 ｐは、１および２から選択される ことを特徴とする化合物。 ４．請求項３に記載の化合物であって、ここで、 Ａは、Ｏであり、 Ｒ¹は、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅から選択され、 Ｒ²は、−ＯＣＨＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ⁸、 −ＯＣＨ₂ＣＨＲ⁷Ｒ⁸、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、−ＣＨ＝ＣＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂ＣＨＲ⁷Ｒ⁸ 、−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、ＣＨＲ⁷ＣＨ＝ＣＨＲ⁸、およびＣＨ＝ＣＨＣＨＲ⁷Ｒ⁸か ら選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、ＣＨ＝ＣＨ₂、Ｃ≡ＣＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、−ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、Ｃ （Ｏ）ＯＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b、およびＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択さ れる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ¹¹は、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ⁷Ｒ^7a、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、および Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂から選択される ことを特徴とする化合物。 ５．下記の化合物群から選ばれることを特徴とする請求項４に記載の化合物； （＋／−）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−８−ヒドロキシ− ４−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサ ジン−２−オン、 （−）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−８−ヒドロキシ−４− （トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン −２−オン、 （＋／−）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−８−フルオロ−４ −（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジ ン−２−オン、 （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−４−イソプロピル−６−メチル−１ ，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン、 （＋／−）−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−６−メチル −１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン、 （＋／−）−６−アセチル−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメ チル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン、 （＋／−）−５，６−ジフルオロ−４−（３−メチル）−１−ブテン−１−イル −４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジ ン−２−オン、 （＋／−）−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−５，６−ジ フルオロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン、 （＋／−）−４−シクロプロピルエチニル−６−クロロ−４−トリフルオロメチ ル−７−アザ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン 、 （＋／−）−６−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−４−（トリフルオロ メチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン、 （＋／−）−６−クロロ−４−プロピルアミノ−４−（トリフルオロメチル）− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン、 （＋／−）−６−クロロ−４−（２−（フラン−２−イル）エチニル）−４−（ トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン− ２−オン、 （＋／−）−４−（１−ブチニル）−６−メトキシ−４−トリフルオロメチル− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン、 （＋／−）−４−（１’−ヒドロキシ）−シクロプロピルエチニル−４−トリフ ルオロメチル−６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジ ン−２−オン、 （＋／−）−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−５−フルオ ロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン、 （＋／−）−６−クロロ−４−（１−ジュウテリオシクロプロプ−１−イルエチ ニル）−４−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベン ゾオキサジン−２−オン、および （＋／−）−４−イソプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−５−フルオ ロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン。 ６．式ＩＩの化合物、 またはその塩またはその立体異性体であって、上式で、 Ａは、ＯまたはＳであり、 Ｗは、ＮまたはＣＲ³であり、 Ｘは、ＮまたはＣＲ⁴であり、 Ｙは、ＮまたはＣＲ⁵であり、 Ｚは、ＮまたはＣＲ⁶であり、 ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち２つがＮのとき、残りはＮ以外であり、 Ｒ^1aは、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜5}シクロアルキル、Ｃ_{2 〜4} アルケニル、およびＣ_{2 〜4}アルキニルから選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、およびＣ_{1 〜3}アルキルか ら選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、Ｃ_{2 〜3}アルケニル、Ｃ_{2 〜3}アルキニル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、ＯＣＦ₃、−ＣＮ 、ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ ＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ^7a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁷、Ｓ Ｏ₂ＮＨＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b、０〜２個のＲ¹⁰で置換されたフェニル、および０ 〜２個のＲ¹⁰で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個 のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され、 あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−または縮合したベンゾ環 を 形成し、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、Ｃ Ｆ₃、ＣＨＯ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、およびＣ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、 Ｒ⁷は、ＨおよびＣ_{1 〜3}アルキルから選択され、 Ｒ^7aは、ＨおよびＣ_{1 〜3}アルキルから選択され、 Ｒ^7bは、Ｃ_{1 〜3}アルキルであり、 Ｒ¹⁰は、ＯＨ，Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ 、ＮＲ⁷Ｒ^7a、およびＣ（Ｏ）ＣＨ₃から選択され、 Ｒ¹¹は、ＯＲ⁷、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＣＨＯ、Ｃ（ Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、 ｐは、０、１、および２から選択される ことを特徴とする化合物。 ７．請求項６に記載の化合物であって、ここで、 ＡはＯであり、および Ｒ^1aは、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{3 〜5}シクロアルキルから 選択される ことを特徴とする化合物。 ８．請求項７に記載の化合物であって、ここで、 Ｒ^1aは、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ，Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ₂Ｈ₅、イソプロピル、シクロプロピルから 選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃から選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、Ｃ_{2 〜3}アルケニル、Ｃ_{2 〜3}アルキニル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、ＯＣＦ₃、−ＣＮ 、ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ ＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ^7a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁷、Ｓ Ｏ₂ＮＨＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b、フェニル、およびＮ、Ｏ、およびＳからなる群か ら選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され 、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆから選択され、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、−ＣＮ、Ｆ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、およびＣ（Ｏ）ＮＨ₂ から選択され、 Ｒ⁷は、ＨおよびＣＨ₃から選択され、 Ｒ^7aは、ＨおよびＣＨ₃から選択され、 Ｒ^7bは、ＣＨ₃であり、 Ｒ¹⁰は、ＯＨ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ⁷Ｒ^7a、およ びＣ（Ｏ）ＣＨ₃から選択され、および、 ｐは、１および２から選択される ことを特徴とする化合物。 ９．請求項８に記載の化合物であって、ここで、 Ｒ^1aは、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅から選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、ＣＨ＝ＣＨ₂、Ｃ≡ＣＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、−ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、Ｃ （Ｏ）ＯＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b、およびＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択さ れる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ¹¹は、ＯＨ，ＯＣＨ₃、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ⁷Ｒ^7a、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、および Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂から選択される ことを特徴とする化合物。 １０．式ＩＩの化合物、 またはその塩、またはその立体異性体を製造する方法であって、ここで、 （ａ）式ＩＩＩの化合物、 または適当なその塩を、適当な溶媒の存在下にカルボニルまたはチオカルボニル 供与試薬と接触させるステップを含み、上式で、 Ａは、ＯまたはＳであり、 Ｗは、ＮまたはＣＲ³であり、 Ｘは、ＮまたはＣＲ⁴であり、 Ｙは、ＮまたはＣＲ⁵であり、 Ｚは、ＮまたはＣＲ⁶であり、 ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち２つがＮのとき、残りはＮ以外であり、 Ｒ^1aは、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜5}シクロアルキル、 Ｃ_{2 〜4}アルケニル、およびＣ_{2 〜4}アルキニルから選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、およびＣ_{1 〜3}アルキルか ら選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、Ｃ_{2 〜3}アルケニル、Ｃ_{2 〜3}アルキニル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、ＯＣＦ₃、−ＣＮ 、ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ ＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ^7a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、 Ｓ（Ｏ）_pＲ⁷、ＳＯ₂ＮＨＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b、０〜２個のＲ¹⁰で置換されたフ ェニル、および０〜２個のＲ¹⁰で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選 択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、 あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−または縮合したベンゾ環 を形成し、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、Ｃ Ｆ₃、ＣＨＯ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、およびＣ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、 Ｒ⁷は、ＨおよびＣ_{1 〜3}アルキルから選択され、 Ｒ^7aは、ＨおよびＣ_{1 〜3}アルキルから選択され、 Ｒ^7bは、Ｃ_{1 〜3}アルキルであり、 Ｒ¹⁰は、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ 、ＮＲ⁷Ｒ^7a、およびＣ（Ｏ）ＣＨ₃から選択され、 Ｒ¹¹は、ＯＲ⁷、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＣＨＯ、Ｃ（ Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、 Ｑは、Ｏ、ＳおよびＮＨから選択され、および、 ｐは、０、１、および２から選択される ことを特徴とする製造方法。 １１．請求項１０に記載の方法であって、ここで ＡはＯであり、 Ｒ^1aは、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅から選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、ＣＨ＝ＣＨ₂、Ｃ≡ＣＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、−ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、Ｃ （Ｏ）ＯＲ⁷、ＮＲ７ＳＯ₂Ｒ^7b、およびＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択さ れる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆから選択され、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、−ＣＮ、Ｆ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、およびＣ（Ｏ）ＮＨ₂ から選択され、 Ｒ⁷は、ＨおよびＣＨ₃から選択され、 Ｒ^7aは、ＨおよびＣＨ₃から選択され、 Ｒ^7bは、ＣＨ₃であり、 Ｒ¹⁰は、ＯＨ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ⁷Ｒ^7a、およ びＣ（Ｏ）ＣＨ₃から選択され、 Ｒ¹¹は、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ⁷Ｒ^7a、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、および Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、および、 ｐは、１および２から選択される ことを特徴とする方法。 １２．カルボニル供与試薬は、ホスゲン、カルボニルジイミダゾール、炭酸クロ ロメチル、炭酸クロロエチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、および炭酸ジ−ｔ −ブチルであることを特徴とする請求項１１に記載の方法。 １３．カルボニル供与試薬はホスゲンであり、溶媒はトルエンであることを特徴 とする請求項１２に記載の方法。 １４．ステップ（ａ）において塩基が存在し、その塩基は、トリメチルアミン、 トリエチルアミン、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから選択される ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。 １５．式Ｉａの化合物、 またはその立体異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩を製造する方法であ って、ここで、 （ａ）求核試薬Ｒ^2bと、式ＩＩの化合物、 またはその異性体を、適当な溶媒中で接触させるステップを含み、ここで、 Ｒ^2bは、Ｒ⁸Ｒ⁷ＣＨ−ＯＨ、Ｒ⁸Ｒ⁷ＣＨ−ＯＭ、Ｒ⁸Ｒ⁷ＣＨＮＨ₂、 Ｒ⁸Ｒ⁷ＣＨＮＨ−Ｍ、Ｒ⁸−Ｃ≡Ｃ−Ｍ、Ｒ⁷Ｒ⁸Ｃ＝ＣＨ−Ｍ、 Ｒ⁸Ｒ⁷ＣＨ（ＣＨ₂）_p−Ｍ、Ｒ⁸ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｈ）（Ｒ⁷）−Ｍ、 Ｒ⁸Ｒ⁷ＣＨＣＨ＝ＣＨ−Ｍから選択され、 Ｍは、Ｎａ、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｓｎ、Ａｌ、およびＢから 選択され、 Ａは、ＯまたはＳであり、 Ｗは、ＮまたはＣＲ³であり、 Ｘは、ＮまたはＣＲ⁴であり、 Ｙは、ＮまたはＣＲ⁵であり、 Ｚは、ＮまたはＣＲ⁶であり、 ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち２つがＮのとき、残りはＮ以外であり、 Ｒ^1aは、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{3 〜5}シクロアルキル、 Ｃ_{2 〜4}アルケニル、およびＣ_{2 〜4}アルキニルから選択され、 Ｒ^2aは、−ＱＣＨＲ⁷Ｒ⁸、−ＱＣＨＲ⁷Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、 −ＱＣＨＲ⁷ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ⁸、−Ｑ（ＣＨ₂）_pＣＨＲ⁷Ｒ⁸、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、 −ＣＨ＝ＣＲ⁷Ｒ⁸、−（ＣＨ₂）_pＣＨＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨＲ⁷Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、 −ＣＨＲ⁷ＣＨ＝ＣＨＲ⁸、およびＣＨ＝ＣＨＣＨＲ⁷Ｒ⁸から選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、およびＣ_{1 〜3}アルキルか ら選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、Ｃ_{2 〜3}アルケニル、Ｃ_{2 〜3}アルキニル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、ＯＣＦ₃、−ＣＮ 、ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ ＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ^7a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁷、Ｓ Ｏ₂ＮＨＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b、０〜２個のＲ¹⁰で置換されたフェニル、および０ 〜２個のＲ¹⁰で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個 のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、 あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−または縮合したベンゾ環 を形成し、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、 ＣＦ₃、ＣＨＯ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、およびＣ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、 Ｒ⁷は、ＨおよびＣ_{1 〜3}アルキルから選択され、 Ｒ^7aは、ＨおよびＣ_{1 〜3}アルキルから選択され、 Ｒ^7bは、Ｃ_{1 〜3}アルキルであり、 Ｒ⁸は、Ｈ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜6}アルキル、 ＣＨ（−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−）、Ｃ_{2 〜6}アルケニル、０〜２個のＲ⁹で置換された Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、０〜２個のＲ¹⁰で置換されたフェニル、および０〜２個 のＲ¹⁰で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテ ロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 Ｒ⁹は、Ｄ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、およびＦから選択され 、 Ｒ¹⁰は、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ 、ＮＲ⁷Ｒ^7a、およびＣ（Ｏ）ＣＨ₃から選択され、 Ｒ¹¹は、ＯＲ⁷、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＣＨＯ、 Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、 Ｑは、Ｏ、ＳおよびＮＨから選択され、および、 ｐは、０、１、および２から選択される ことを特徴とする方法。 １６．請求項１５に記載の方法であって、 ＡはＯであり、 Ｒ^1aは、ＣＦ₃、ＣＦ₂Ｈ、Ｃ₂Ｆ₅から選択され、 Ｒ^2aは、−ＯＣＨＲ⁷Ｒ⁸、−ＯＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ⁸ 、−ＯＣＨ₂ＣＨＲ⁷Ｒ⁸、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、−ＣＨ＝ＣＲ⁷Ｒ⁸、 −ＣＨ₂ＣＨＲ⁷Ｒ⁸、−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁸、ＣＨＲ⁷ＣＨ＝ＣＨＲ⁸、および ＣＨ＝ＣＨＣＨＲ⁷Ｒ⁸から選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、ＣＨ＝ＣＨ₂、Ｃ≡ＣＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、−ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、Ｃ （Ｏ）ＯＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b、およびＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択さ れる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆから選択され、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、−ＣＮ、Ｆ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、およびＣ（Ｏ）ＮＨ₂ から選択され、 Ｒ⁷は、ＨおよびＣＨ₃から選択され、 Ｒ^7aは、ＨおよびＣＨ₃から選択され、 Ｒ^7bは、ＣＨ₃であり、 Ｒ⁸は、Ｈ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜4}アルキル、 ＣＨ（−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−）、Ｃ_{2 〜4}アルケニル、０〜１個のＲ⁹で置換された Ｃ_{3 〜5}シクロアルキル、０〜１個のＲ¹⁰で置換されたフェニル、および０〜１個 のＲ¹⁰で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテ ロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 Ｒ⁹は、Ｄ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、およびＦから選択され、 Ｒ¹⁰は、ＯＨ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ⁷Ｒ^7a、およ びＣ（Ｏ）ＣＨ₃から選択され、 Ｒ¹¹は、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ⁷Ｒ^7a、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、および Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、および、 ｐは、１および２から選択される ことを特徴とする方法。 １７．ステップ（ａ）において、式ＩＩの化合物は求核試薬を含有する溶液に添 加されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。 １８．ステップ（ａ）において、Ｒ^2bは、Ｒ⁸−Ｃ≡Ｃ−Ｍであり、Ｍは、Ｌｉ 、Ｍｇ、およびＺｎから選択されることを特徴とする請求項１７に記載の方法。 １９．ステップ（ａ）において、Ｒ⁸−Ｃ≡Ｃ−Ｍは、Ｒ⁸−Ｃ≡Ｃ−Ｈを含有す る溶液中に強塩基を添加することにより、in situ生成させることを特徴とする 請求項１８に記載の方法。 ２０．ステップ（ａ）において、強塩基は、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリ チウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、およびメチルリチウムから選 択されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。 ２１．式Ｉａの化合物は、であり、式Ｉａの化合物は、 であり、求核試薬Ｒ^2bは、リチウムシクロプロピルアセチリドであり、および、 溶媒はＴＨＦであることを特徴とする請求項２０に記載の方法。 ２２．式ＩＩＩｂの化合物、 またはその立体異性体、またはその塩を製造する方法であって、ここで、 （ａ）式ＩＩＩａの化合物と、 Ｒ^1a−ＴＭＳおよびアニオンを接触させるステップを含み、ここで、 アニオンは、フッ素イオンまたはオキシアニオンであり、フッ化テトラブチルア ンモニウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化リチウム、フッ化セシ ウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド およびナトリウムトリメチルシラノレートから選択され、 Ｐｇは、アミン保護基であり、 Ｗは、ＮまたはＣＲ³であり、 Ｘは、ＮまたはＣＲ⁴であり、 Ｙは、ＮまたはＣＲ⁵であり、 Ｚは、ＮまたはＣＲ⁶であり、 ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち２つがＮのとき、残りはＮ以外であり、 Ｒ^1aは、ＣＦ₃、ＣＦ₃ＣＦ₂、およびＣＦ₃ＣＦ₃ＣＦ₂から選択され、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、およびＣ_{1 〜3}アルキルか ら選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、Ｃ_{2 〜3}アルケニル、Ｃ_{2 〜3}アルキニル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、ＯＣＦ₃、−ＣＮ 、ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）Ｎ ＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）ＯＲ^7a、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁷、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁷、Ｓ Ｏ₂ＮＨＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b、０〜２個のＲ¹⁰で置換されたフェニル、および０ 〜２個のＲ¹⁰で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個 のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択され、 あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−または縮合したベンゾ環 を形成し、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、Ｃ Ｆ₃、ＣＨＯ，Ｃ_{1 〜3}アルキル、およびＣ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、 Ｒ⁷は、ＨおよびＣ_{1 〜3}アルキルから選択され、 Ｒ^7aは、ＨおよびＣ_{1 〜3}アルキルから選択され、 Ｒ^7bは、Ｃ_{1 〜3}アルキルであり、 Ｒ¹⁰は、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ 、ＮＲ⁷Ｒ^7a、およびＣ（Ｏ）ＣＨ₃から選択され、 Ｒ¹¹は、ＯＲ⁷、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＮＲ⁷Ｒ^7a、ＣＨＯ、Ｃ（ Ｏ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、 ｐは、０、１、および２から選択される ことを特徴とする方法。 ２３．請求項２２に記載の方法であって、ここで Ｒ^1a−ＴＭＳは、トリフルオロメチルトリメチルシランであり、 アニオンは、フッ化テトラブチルアンモニウムであり、 Ｐｇは、トリチルであり、 Ｒ^1aは、ＣＦ₃であり、 Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され、 Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜３個のＲ¹¹で置換されたＣ_{1 〜3}アルキル 、ＣＨ＝ＣＨ₂、Ｃ≡ＣＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、−ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ ）ＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、ＮＲ⁷Ｒ^7a、Ｃ （Ｏ）ＯＲ⁷、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ^7b、およびＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択さ れる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環系から選択され、 あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成し、 Ｒ⁵は、Ｈ、Ｆから選択され、 Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、−ＣＮ、Ｆ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、およびＣ（Ｏ）ＮＨ₂ から選択され、 Ｒ⁷は、ＨおよびＣＨ₃から選択され、 Ｒ^7aは、ＨおよびＣＨ₃から選択され、 Ｒ^7bは、ＣＨ₃であり、 Ｒ¹⁰は、ＯＨ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＲ⁷Ｒ^7a、およ びＣ（Ｏ）ＣＨ₃から選択され、 Ｒ¹¹は、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ⁷Ｒ^7a、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、および Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂から選択され、および、 ｐは、１および２から選択される ことを特徴とする方法。 ２４．請求項２３に記載の方法であって、方法はさらに、 （ｂ）式ＩＩＩｂの化合物を酸化剤と接触させて式ＩＩＩｃの化合物を生成さ せるステップを含む ことを特徴とする方法。 ２５．酸化剤はＭｎＯ₂であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。 ２６．薬剤学的に許容可能な担体、および治療有効量の請求項１に記載の化合物 を含むことを特徴とする医薬組成物。 ２７．治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な 塩による治療を必要とする宿主に投与することを含むことを特徴とするＨＩＶ感 染症治療のための方法。 ２８．治療有効量の、 （ａ）請求項１に記載の化合物、および （ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤からなる群か ら選択される少なくとも１つの化合物を、 必要とする宿主に、併用して投与することを含むことを特徴とするＨＩＶ感染症 治療のための方法。 ２９．逆転写酵素阻害剤は、ＡＺＴ、３ＴＣ、レスクリプタ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、 およびｄ４Ｔであり、プロテアーゼ阻害剤は、サキナビル、リトナビル、ネルフ ィナビル、インジナビル、ＶＸ−４７８、ＫＮＩ−２７２、ＣＧＰ−６１７５５ 、およびＵ−１０３０１７から選択されることを特徴とする請求項２８に記載の 方法。 ３０．逆転写酵素阻害剤は、ＡＺＴ、レスクリプタ、および３ＴＣであり、プロ テアーゼ阻害剤は、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、およびインジナ ビルから選択されることを特徴とする請求項２９に記載の方法。