JP2003534230A - Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤として有用な１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンおよび１，３−ベンゾオキサゼピン−２−オン - Google Patents

Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤として有用な１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンおよび１，３−ベンゾオキサゼピン−２−オン

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JP2003534230A
JP2003534230A JP2000557240A JP2000557240A JP2003534230A JP 2003534230 A JP2003534230 A JP 2003534230A JP 2000557240 A JP2000557240 A JP 2000557240A JP 2000557240 A JP2000557240 A JP 2000557240A JP 2003534230 A JP2003534230 A JP 2003534230A
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ディー． ロジャース ジェームズ
ジェイ． コクッツァ アンソニー
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デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤として有用な式（Ｉ）の１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンおよび１，３−ベンゾオキサゼピン−２−オンまたはそれらの立体異性体、立体異性体混合物、または薬剤として許容されるそれらの塩、およびこれらを含む医薬組成物および診断キット、およびウイルス感染治療用に、またはアッセイ用標準物または試薬としてこれらを使用する方法に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は一般に、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤として有用な１，３−ベンゾジア
ゼピン−２−オンおよび１，３−ベンゾオキサゼピン−２−オン、それを含む医
薬組成物および診断キット、ウイルス感染治療用に、またはアッセイ用標準物ま
たは試薬としてそれを使用する方法、およびその中間体およびその製造方法に関
する。
【０００２】 （発明の背景） ２種の異なるレトロウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）１型（ＨＩＶ
−１）または２型（ＨＩＶ−２）は、病因学的に免疫抑制疾患、後天性免疫不全
症候群（ＡＩＤＳ）に関連づけられている。ＨＩＶ血清陽性個体は最初は無症候
であるが、一般にＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、次いでＡＩＤＳを発症する。
罹患した個体は、衰弱して最終的には致命的な日和見感染に罹りやすくなる重篤
な免疫抑制状態を呈する。
【０００３】 ＡＩＤＳという疾患は、独特で複雑な生活環をたどるＨＩＶ−１またはＨＩＶ
−２ウイルスの最終的な結果である。このビリオンの生活環は、ビリオンの保護
膜表面上の糖蛋白質がリンパ球細胞上のＣＤ４糖蛋白質に結合することを経て、
ビリオン自身が宿主ヒトＴ−４リンパ球免疫細胞に付着することで始まる。一旦
付着すると、ビリオンはその糖蛋白質膜を脱いで、宿主細胞の膜内に侵入し、そ
のＲＮＡをむき出しにする。このビリオンの酵素、逆転写酵素は、ＲＮＡの１本
鎖ＤＮＡへの転写を指示する。このウイルスＲＮＡが分解されて、第２のＤＮＡ
鎖が作成される。次いでこの２本鎖ＤＮＡがヒト細胞遺伝子に組み込まれて、こ
れらの遺伝子がウイルスの複製に使用される。
【０００４】 この時点で、ＲＮＡポリメラーゼが、組み込まれたＤＮＡをウイルスＲＮＡに
転写する。このウイルスＲＮＡは、前駆体ｇａｇ−ｐｏｌ融合ポリ蛋白質に翻訳
される。次いで、このポリ蛋白質はＨＩＶプロテアーゼ酵素によって切断されて
、成熟したウイルス蛋白質を与える。したがって、ＨＩＶプロテアーゼは、ウイ
ルス粒子を完全に感染可能なウイルスに成熟させる切断事象のカスケードを制御
する役割を担っている。
【０００５】 このウイルスは免疫系のＴ細胞に感染してＴ細胞を殺すので、侵入したビリオ
ンを殺す一般的なヒト免疫系応答に重い負荷をかける。さらに、ウイルスの逆転
写酵素、すなわち、新しいビリオン粒子を形成するために使用される酵素は、あ
まり特異的なものではなく、転写の間違いを引き起こし、ウイルス保護膜表面上
の糖蛋白質を頻繁に変化させる。この特異性の欠如によって、１種の糖蛋白質に
対して特異的に産生される抗体は他のものには有用ではない可能性があり、した
がってウイルスと戦うために利用できる抗体の数が減少するため、免疫系の有効
性が減少する。免疫応答系が弱まり続ける一方、ウイルスの複製が続く。ついに
、ＨＩＶは体の免疫系をほとんど自由に支配し、日和見感染を起こさせ、抗ウイ
ルス剤、免疫調節薬、またはその両方の投与なしには死に至る可能性がある。
【０００６】 ウイルスの生活環には抗ウイルス剤の標的として認識されうる少なくとも３つ
の重要な点、（１）ビリオンのＴ−４リンパ球またはマクロファージ部位への最
初の付着、（２）ウイルスＲＮＡからウイルスＤＮＡへの転写（逆転写酵素、Ｒ
Ｔ）、および（３）ＨＩＶプロテアーゼによるｇａｇ−ｐｏｌ蛋白質のプロセシ
ングがある。
【０００７】 第２の重要な点、ウイルスＲＮＡのウイルスＤＮＡへの転写プロセスでのウイ
ルスの阻害が、ＡＩＤＳの撲滅で使用されているいくつかの現在の治療を提供し
ている。ビリオン遺伝子はＲＮＡにコード化されていて、宿主細胞はＤＮＡのみ
を読み取るので、この転写はビリオンが複製するために必ず行われなければなら
ない。この逆転写酵素がウイルスＤＮＡの形成を完了するのをブロックする薬剤
を導入することによって、ＨＩＶ−１複製を停止することができる。
【０００８】 ウイルス複製を妨害するいくつかの化合物が、ＡＩＤＳ治療のために開発され
ている。たとえば、３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２′，
３′−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２′，３′−ジデオキシチミジン（ｄ４
Ｔ）、２′，３′−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、および２′，３′−ジデオ
キシ−３′−チア−シチジン（３ＴＣ）のようなヌクレオチド類縁体は、逆転写
酵素（ＲＴ）段階でＨＩＶ複製を停止することに比較的効果的であることが示さ
れている。
【０００９】 研究の活発な分野は、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤の発見である。
例として、ある種のベンゾオキサジノンおよびキナゾリノンは、ＨＩＶ逆転写酵
素の阻害、ＨＩＶによる感染の予防または治療およびＡＩＤＳの治療に活性であ
ることが見出されている。
【００１０】 米国特許第５５１９０２１号は、下式のベンゾオキサジノンである逆転写酵素
阻害剤について記載している。
【００１１】
【化４】
【００１２】 式中、Ｘはハロゲンであり、ＺはＯでありうる。
【００１３】 ＥＰ０５３０９９４号およびＷＯ９３／０４０４７は、式Ａのキナゾリノンで
あるＨＩＶ逆転写酵素阻害剤を記載している。
【００１４】
【化５】
【００１５】 式中、Ｇは種々の基であり、Ｒ3およびＲ4はＨであり得、ＺはＯであり得、Ｒ2
は無置換アルキル、無置換アルケニル、無置換アルキニル、無置換シクロアルキ
ル、無置換複素環、および任意に置換されたアリールであり、およびＲ1は置換
アルキルを含む種々の基でありうる。
【００１６】 ＷＯ９５／１２５８３はまた、式ＡのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤について記載し
ている。この刊行物では、Ｇは種々の基であり、Ｒ3およびＲ4はＨであり得、Ｚ
はＯであり得、Ｒ2は置換アルケニルまたは置換アルキニルであり、Ｒ1はシクロ
アルキル、アルキニル、アルケニル、またはシアノである。ＷＯ９５／１３２７
３は、ＷＯ９５／１２５８３の化合物の１種、（Ｓ）−（−）−６−クロロ−４
−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−４（（２−ピリジル）エチニル）−２（
１Ｈ）−キナゾリノンの不斉合成について例示している。
【００１７】 前記のようなキナゾリノンを製造する合成手順は、以下の文献に詳述されてい
る。「Ｈｏｕｐｉｓ ｅｔ ａｌ、Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．１９９４、３５（３７
）、６８１１〜６８１４」、「Ｔｕｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１９９４、３７、２４３７〜２４４４」、および「Ｈｕｆｆｍａｎ ｅｔ
ａｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５、６０、１５９０〜１５９４」。
【００１８】 ＤＥ４３２０３４７は、下式のキナゾリノンを例示する。
【００１９】
【化６】
【００２０】 式中、Ｒがフェニル、炭素環、または複素環である。この種類の化合物は、本発
明の一部とは考えられない。
【００２１】 現在効果的成功している逆転写酵素阻害剤を使用しても、ＨＩＶ患者は単一の
阻害剤に対して耐性となりうることがわかった。したがって、さらにＨＩＶ感染
と戦うために、追加的阻害剤の開発が望まれる。
【００２２】 （発明の概要） したがって、本発明の１つの目的は、新規の逆転写酵素阻害剤を提供すること
である。
【００２３】 本発明の他の目的は、ＨＩＶ感染を治療する新規な方法であって、本発明の少
なくとも１種の化合物またはその薬剤として許容される塩の治療有効量を、その
ような治療を必要とする宿主に投与することを含む方法を提供することである。
【００２４】 本発明の他の目的は、ＨＩＶ感染を治療する新規な方法であって、（ａ）本発
明の化合物の１つおよび（ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアー
ゼ阻害剤からなる群から選択された１種または複数の化合物の、薬剤として有効
な組合わせを、そのような治療を必要とする宿主に投与することを含む方法を提
供することである。
【００２５】 本発明の他の目的は、薬剤として許容される担体および治療有効量の本発明の
少なくとも１種の化合物またはその薬剤として許容される塩を含む、逆転写酵素
阻害活性を有する医薬組成物を提供することである。
【００２６】 本発明の他の目的は、体液中に存在するＨＩＶを阻害する方法であって、有効
量の本発明の化合物で体液試料を処理することを含む方法を提供することである
。
【００２７】 本発明の他の目的は、ＨＩＶ逆転写酵素、ＨＩＶ増殖またはその両方を阻害す
る可能性のある薬剤の能力を測定する試験またはアッセイにおいて、標準物また
は試薬として使用するための、有効量の本発明の少なくとも１種の化合物を含む
キットまたは容器を提供することである。
【００２８】 本発明の他の目的は、治療に使用するための新規な化合物を提供することであ
る。
【００２９】 本発明の他の目的は、ＨＩＶの治療用の薬剤を製造するための新規な化合物の
使用を提供することである。
【００３０】 以下の詳細な説明で明らかとなるであろうこれらおよび他の目的は、式（Ｉ）
の化合物、それらの立体異性型、立体異性型の混合物、または薬剤として許容さ
れる塩の形態が効果的な逆転写酵素阻害剤であるという本発明者らの発見により
達成される。
【００３１】
【化７】
【００３２】 但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、およびＹは以下に定義された通りである。
【００３３】 （好ましい実施形態の詳細） ［１］したがって、一実施形態では、本発明は、式Ｉの新規化合物、
【００３４】
【化８】
【００３５】 または、その立体異性体またはその薬剤として許容される塩の形態を提供する。
式中、ＡはＯまたはＳであり、 ＢはＯ、Ｓ、およびＮＲ8から選択され、 ＷはＮまたはＣＲ3であり、 ＸはＮまたはＣＲ3aであり、 ＹはＮまたはＣＲ3bであり、 ＺはＮまたはＣＲ3cであり、 ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち２個がＮの場合、残りのものはＮ以外であ
り、 Ｒ1は０〜７個のハロゲンで置換されたＣ1 〜 3アルキル基およびシクロプロピル
から選択され、 Ｒ2は、−Ｒ2c、−ＯＲ2c、−ＯＣＨＲ2aＲ2b、−ＯＣＨ2ＣＨＲ2aＲ2b、−Ｏ（
ＣＨ2）2ＣＨＲ2aＲ2b、−ＯＣＨＲ2aＣ＝Ｃ−Ｒ2b、−ＯＣＨＲ2aＣ＝Ｒ2c、−
ＯＣＨＲ2aＣ≡Ｃ−Ｒ2b、−ＳＲ2c、−ＳＣＨＲ2aＲ2b、−ＳＣＨ2ＣＨＲ2aＲ2 b 、−Ｓ（ＣＨ2）2ＣＨＲ2aＲ2b、−ＳＣＨＲ2aＣ＝Ｃ−Ｒ2b、−ＳＣＨＲ２aＣ
＝Ｒ2c、−ＳＣＨＲ2aＣ≡Ｃ−Ｒ2b、−ＮＲ2aＲ2c、−ＮＨＣＨＲ2aＲ2b、−Ｎ
ＨＣＨ2ＣＨＲ2aＲ2b、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨＲ2aＲ2b、−ＮＨＣＨＲ2aＣ＝Ｃ
−Ｒ2b、−ＮＨＣＨＲ2aＣ＝Ｒ2c、および−ＮＨＣＨＲ2aＣ≡Ｃ−Ｒ2bの群から
選択され、 Ｒ2aはＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3の群か
ら選択され、 Ｒ2bはＨまたはＲ2Cであり、 Ｒ2cは０〜２個のＲ4で置換されたＣ1 〜 6アルキル、０〜２個のＲ4で置換された
Ｃ2 〜 5アルケニル、０〜１個のＲ4で置換されたＣ2 〜 5アルキニル、０〜２個の
Ｒ3dで置換されたＣ3 〜 6シクロアルキル、０〜２個のＲ3dで置換さたフェニル、
およびＯ、Ｎ、およびＳの群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、０〜
２個のＲ3dで置換された３〜６員の複素環基の群から選択され、 あるいは、−ＮＲ2aＲ2c基は、０〜１個の炭素原子がＯまたはＮＲ5で置換され
ている４〜７員の環式アミンを表しており、 Ｒ3はＨ、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、ＯＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5a、およびＯ、Ｎ
、およびＳの群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素芳香
族環の群から選択され、 Ｒ3aはＨ、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、ＯＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5a、およびＯ、
Ｎ、およびＳの群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素芳
香族環の群から選択され、 あるいは、Ｒ3およびＲ3aは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し、 Ｒ3bはＨ、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、ＯＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、および−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5aの群か
ら選択され、 あるいは、Ｒ3aおよびＲ3bは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し、 Ｒ3cは、Ｈ、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、ＯＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（Ｏ）
Ｒ7、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、および−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5aの
群から選択され、 あるいは、Ｒ3bおよびＲ3cは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し、 Ｒ3dは出現する毎に、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、ＯＣＦ3、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、および−ＳＯ2ＮＲ5 Ｒ5aの群から独立して選択され、 Ｒ3eは出現する毎に、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、ＯＣＦ3、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、および−ＳＯ2ＮＲ5 Ｒ5aの群から独立して選択され、 Ｒ3fは出現する毎に、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、ＯＣＦ3、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、および−ＳＯ2ＮＲ5 Ｒ5aの群から独立して選択され、 Ｒ3gは出現する毎に、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、ＯＣＦ3、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5a
、０〜３個のＲ3fで置換されたＣ3 〜 10炭素環およびＯ、Ｎ、およびＳの群から
選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ3fで置換された５〜１０
員の複素環基の群から独立して選択され、 Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜２個のＲ3eで置換されたＣ1 〜 6アルキル、０
〜２個のＲ3eで置換されたＣ3 〜 10炭素環、０〜５個のＲ3eで置換されたフェニ
ル、およびＯ、ＮおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、０〜２
個のＲ3eで置換された５〜１０員の複素環基の群から選択され、 Ｒ5およびＲ5aは、ＨおよびＣ1 〜 4アルキルの群から独立して選択され、 あるいは、Ｒ5およびＲ5aは、それらに結合している窒素と一緒に合わさって０
〜１個のＯまたはＮ原子を含む５〜６員環を形成し、 Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルキル、Ｃ1 〜 4アルコキシ、およびＮＲ5Ｒ5aの群か
ら選択され、 Ｒ7は、Ｃ1 〜 3アルキルおよびＣ1 〜 3アルコキシの群から選択され、 Ｒ8は、Ｈ、ＯＲ9、ＳＲ9、ＮＲ5Ｒ9、０〜３個のＲ3gで置換されたＣ1 〜 6アル
キル、０〜３個のＲ3gで置換されたＣ2 〜 6アルケニル、０〜３個のＲ3gで置換さ
れたＣ2 〜 6アルキニル、０〜２個のＲ3fで置換されたＣ3 〜 5シクロアルキル、０
〜５個のＲ3fで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳの群から選択され
た１〜３個のヘテロ原子を含む、０〜２個のＲ3fで置換された５〜６員の複素環
基の群から選択され、 Ｒ9は、０〜５個のＲ3fで置換されたＣ3 〜 10炭素環およびＯ、Ｎ、およびＳの群
から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ3fで置換された５〜
１０員の複素環基の群から選択され、 Ｒ10は、Ｃ1 〜 4アルキルおよびフェニルから選択される。
【００３６】 ［２］好ましい実施形態では、本発明は式Ｉの新規化合物であって、 ＢはＮＲ8であり、 Ｒ1は、１〜７個のハロゲンで置換されたＣ1 〜 3アルキルおよびシクロプロピル
の群から選択され、 Ｒ2は、−Ｒ2c、−ＯＲ2c、−ＯＣＨＲ2aＲ2b、−ＯＣＨ2ＣＨＲ2aＲ2b、−Ｏ（
ＣＨ2）2ＣＨＲ2aＲ2b、−ＯＣＨＲ2aＣ＝Ｃ−Ｒ2b、−ＯＣＨＲ2aＣ＝Ｒ2c、−
ＯＣＨＲ2aＣ≡Ｃ−Ｒ2b、−ＳＲ2c、−ＳＣＨＲ2aＲ2b、−ＳＣＨ2ＣＨＲ2aＲ2 b 、−Ｓ（ＣＨ2）2ＣＨＲ2aＲ2b、−ＳＣＨＲ2aＣ＝Ｃ−Ｒ2b、−ＳＣＨＲ2aＣ
＝Ｒ2c、および−ＳＣＨＲ2aＣ≡Ｃ−Ｒ2bの群から選択され、 Ｒ2aはＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3の群か
ら選択され、 Ｒ2bは、ＨまたはＲ2cであり、 Ｒ2cは、０〜２個のＲ4で置換されたＣ1 〜 5アルキル、０〜２個のＲ4で置換され
たＣ2 〜 5アルケニル、０〜１個のＲ4で置換されたＣ2 〜 5アルキニル、０〜２個
のＲ3dで置換されたＣ3 〜 6シクロアルキル、および０〜２個のＲ3dで置換された
フェニルの群から選択され、 Ｒ3は出現する毎に、Ｈ、Ｃ1 〜 4アルキル、ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ5Ｒ5a、ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a、およびＯ、Ｎ、およびＳの群から選択された１〜４個のヘ
テロ原子を含む５〜６員の複素芳香族環の群から独立して選択され、 Ｒ3aは出現する毎に、Ｈ、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ5Ｒ5a、ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a、およびＯ、Ｎ、およびＳの群から選択された１〜４個の
ヘテロ原子を含む５〜６員の複素芳香族環の群から独立して選択され、 あるいは、Ｒ3およびＲ3aは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し、 Ｒ3bは出現する毎に、Ｈ、Ｃ1 〜 4アルキル、ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ5Ｒ5a、ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、およ
びＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5aの群から独立して選択され、 あるいは、Ｒ3aおよびＲ3bは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し、 Ｒ4は、Ｃｌ、Ｆ、０〜２個のＲ3eで置換されたＣ1 〜 4アルキル、０〜２個のＲ3 e で置換されたＣ3 〜 5炭素環、０〜５個のＲ3eで置換されたフェニル、およびＯ
、Ｎ、およびＳの群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ3e で置換された５〜６員の複素環基の群から選択され、 Ｒ5およびＲ5aはＨ、ＣＨ3およびＣ2Ｈ5の群から独立して選択され、 Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、およびＮＲ5Ｒ5aの群か
ら選択され、 Ｒ7はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、およびＯＣＨ（Ｃ
Ｈ3）2の群から選択され、および Ｒ8はＨ、シクロプロピル、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、およびＣＨ（ＣＨ3）2の群から選択
される化合物を提供する。
【００３７】 ［３］さらに好ましい実施形態では、本発明は新規の式Ｉの化合物であって、 Ｒ1はＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、およびシクロプロピルの群から選択され、 Ｒ2は、−Ｒ2c、−ＯＲ2c、−ＯＣＨＲ2aＲ2b、−ＯＣＨ2ＣＨＲ2aＲ2b、−ＯＣ
ＨＲ2aＣ＝Ｃ−Ｒ2b、−ＯＣＨＲ2aＣ＝Ｒ2c、−ＯＣＨＲ2aＣ≡Ｃ−Ｒ2b、−Ｓ
Ｒ2c、−ＳＣＨＲ2aＲ2b、−ＳＣＨ2ＣＨＲ2aＲ2b、−ＳＣＨＲ2aＣ＝Ｃ−Ｒ2b
、−ＳＣＨＲ2aＣ＝Ｒ2c、および−ＳＣＨＲ2aＣ≡Ｃ−Ｒ2bの群から選択され、
Ｒ2aはＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3から選
択され、 Ｒ2bはＨまたはＲ2cであり、 Ｒ2cは０〜２個のＲ4で置換されたＣ1 〜 3アルキル、０〜２個のＲ4で置換された
Ｃ2 〜 3アルケニル、０〜１個のＲ4で置換されたＣ2 〜 3アルキニル、および０〜
２個のＲ3dで置換されたＣ3 〜 6シクロアルキルであり、 Ｒ3は出限する毎に、Ｈ、Ｃ1 〜 3アルキル、ＯＨ、Ｃ1 〜 3アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ5Ｒ5a、ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5aの群から独立して選択され、 あるいは、Ｒ3およびＲ3aは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し、 Ｒ3bはＨであり、 Ｒ3cはＨであり、 Ｒ3eは出現する毎に、Ｈ、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、ＯＣＦ3 、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＲ5Ｒ5a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5aの群から独立し
て選択され、 Ｒ4は、Ｃｌ、Ｆ、０〜１個のＲ3eで置換されたＣ1 〜 4アルキル、０〜２個のＲ3 e で置換されたＣ3 〜 5炭素環、および０〜２個のＲ3eで置換されたフェニル、Ｏ
、Ｎ、およびＳの群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ3e で置換された５〜６員の複素環基の群から選択され、 Ｒ5およびＲ5aはＨ、ＣＨ3およびＣ2Ｈ5の群から独立して選択され、 Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、およびＮＲ5Ｒ5aの群から
選択され、 Ｒ7はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、およびＯＣ2Ｈ5の群から選択され、および、 Ｒ8はＨ、シクロプロピル、ＣＨ3、およびＣ2Ｈ5の群から選択される化合物を提
供する。
【００３８】 ［４］さらに好ましい実施形態では、本発明は新規の式Ｉの化合物であって、 式中、Ｒ1はＣＦ3であり、 Ｒ2は−Ｒ2c、−ＯＲ2c、−ＯＣＨ2Ｒ2b、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｒ2b、−ＯＣＨ2Ｃ＝
Ｃ−Ｒ2b、−ＯＣＨ2Ｃ≡Ｃ−Ｒ2b、−ＳＲ2c、−ＳＣＨ2Ｒ2b、−ＳＣＨ2ＣＨ2 Ｒ2b、−ＳＣＨ2Ｃ＝Ｃ−Ｒ2b、および−ＳＣＨ2Ｃ≡Ｃ−Ｒ2bの群から選択され
、 Ｒ2bはＨまたはＲ2cであり、 Ｒ2cは０〜２個のＲ4で置換されたメチル、０〜２個のＲ4で置換されたエチル、
０〜２個のＲ4で置換されたプロピル、０〜２個のＲ4で置換されたエテニル、０
〜２個のＲ4で置換された１−プロペニル、０〜２個のＲ4で置換された２−プロ
ペニル、０〜２個のＲ4で置換されたエチニル、０〜２個のＲ4で置換された１−
プロピニル、０〜２個のＲ4で置換された２−プロピニル、および０〜１個のＲ3 d で置換されたシクロプロピルの群から選択され、 Ｒ3は出現する毎に、Ｃ1 〜 3アルキル、ＯＨ、Ｃ1 〜 3アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ
Ｒ5Ｒ5a、ＮＯ2、−ＣＮ、およびＣ（Ｏ）Ｒ6の群から独立して選択され、 あるいは、Ｒ3およびＲ3aは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し、 Ｒ3dは出現する毎に、ＣＨ3、−ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、および−
ＮＲ5Ｒ5aの群から独立して選択され、 Ｒ3eは出現する毎に、ＣＨ3、−ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、および−
ＮＲ5Ｒ5aの群から独立して選択され、 Ｒ4は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、０〜１個のＲ3eで置換されたシクロプロ
ピル、０〜１個のＲ3eで置換された１−メチル−シクロプロピル、０〜１個のＲ3e で置換されたシクロブチル、０〜２個のＲ3eで置換されたフェニル、およびＯ
、Ｎ、およびＳの群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ3e で置換された５〜６員の複素環基の群から選択され、この複素環基は２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニ
ル、３−チエニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−イソオキサゾリル
、および２−イミダゾリルの群から選択され、 Ｒ5およびＲ5aは、Ｈ、ＣＨ3およびＣ2Ｈ5の群から独立して選択され、 Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、およびＮＲ5Ｒ5aの群か
ら選択され、 Ｒ7は、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、およびＯＣ2Ｈ5の群から選択され、および、
Ｒ8は、Ｈ、シクロプロピル、およびＣ2Ｈ5の群から選択される。
【００３９】 ［５］さらに好ましい実施形態では、化合物は式Ｉａである。
【００４０】
【化９】
【００４１】 ［６］さらに好ましい実施形態では、化合物は式Ｉｂである。
【００４２】
【化１０】
【００４３】 ［７］さらに好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、 ７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒドロ−５−
（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ６，７−ジフルオロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエテニル）−１，５−ジヒドロ−５−
（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒドロ−５−
（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−チオン、 ７−クロロ−５−（２−ｎ−ブチル）−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオ
ロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒドロ−３−
メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒドロ−３−
エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒドロ−３−
シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２
−オン、 ７−クロロ−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，５−ジヒドロ−３−メチ
ル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−１，５−ジヒドロ−
３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン、 ７−クロロ−５−（３−アリルオキシ）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５
−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（３，３−ジクロロ−２−プロペニルオキシ）−１，５−ジ
ヒドロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
−２−オン、 ７−クロロ−５−（２−プロピニルオキシ）−１，５−ジヒドロ−３−メチル
−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−１，５−
ジヒドロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン、 ７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒドロ−５−
（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒド
ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（シクロプロピルメトキシ）−１，５
−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（シクロプロピルメトキシ）
−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
−２−オン、 ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−プロピルオキシ−１，５−ジヒドロ−
５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−プロピルチオ−１，５−ジヒドロ−５
−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−アリルチオ−１，５−ジヒドロ−５−
（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−アリルオキシ−１，５−ジヒドロ−５
−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）
−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
−２−オン、 ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５−
ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
、 ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（１−メチルシクロプロピル）メチル
オキシ−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジア
ゼピン−２−オン、 ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，
５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−
オン、 ７−クロロ−３−イソプロピル−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，５−
ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
、 ７−クロロ−３−シクロブチル−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，５−
ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
、 ７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−１，５−ジヒドロ−３−エチ
ル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒド
ロ−３−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２
−オン、 ７−クロロ−３−エチル−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−１，５
−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン、 ７−クロロ−３−エチル−５−アリルチオ−１，５−ジヒドロ−５−（トリフ
ルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−３−エチル−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５−ジヒドロ
−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−３−エチル−５−シクロプロピルメチルチオ−１，５−ジヒドロ
−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−３−エチル−５−（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ−
１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
２−オン、 ７−クロロ−３−プロピル−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，５−ジヒ
ドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−フルオロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−１，５−ジヒドロ−５−（
トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−フルオロ−３−エチル−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，５−ジヒ
ドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−フルオロ−５−（シクロブチルメトキシ）−１，５−ジヒドロ−５−（ト
リフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−フルオロ−３−エチル−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５−ジヒド
ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−［２−（１−メチルシクロプロピル）エチニル］−１，５−
ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
、 ７−クロロ−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５−ジヒドロ−５−（トリ
フルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−１，５−ジヒドロ−
５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（フェニルメチルオキシ）−１，５−ジヒドロ−５−（トリ
フルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−［（２−ピリジル）メチルオキシ］−１，５−ジヒドロ−５
−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］−１，５−
ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
、 ７−クロロ−５−（３−メチルフェニルオキシ）−１，５−ジヒドロ−５−（
トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルチオ）−１，５−ジヒドロ−５−（
トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（プロピルチオ）−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロ
メチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、および ７−クロロ−５−（２−プロペニルチオ）−１，５−ジヒドロ−５−（トリフ
ルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン の群またはそれらの薬剤として許容される塩の形態から選択される。
【００４４】 ［８］さらに他の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−６，７−ジフルオロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５
−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエテニル）−１，５−ジヒド
ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−チオン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（２−ｎ−ブチル）−１，５−ジヒドロ−５−（ト
リフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
ロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２
−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
ロ−３−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２
−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
ロ−３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，５−ジヒドロ−
３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−１，５−ジ
ヒドロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（３−アリルオキシ）−１，５−ジヒドロ−３−メ
チル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（３，３−ジクロロ−２−プロペニルオキシ）−１
，５−ジヒドロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジ
アゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（２−プロピニルオキシ）−１，５−ジヒドロ−３
−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−
１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒド
ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒド
ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（シクロプロピルメトキシ）
−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（シクロプロピルメトキシ）
−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−プロピルオキシ−１，５−ジ
ヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−プロピルチオ−１，５−ジヒ
ドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−アリルチオ−１，５−ジヒド
ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−アリルオキシ−１，５−ジヒ
ドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（３−メチル−２−ブテニル
オキシ）−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジ
アゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−シクロブチルメチルオキシ−
１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（１−メチルシクロプロピル
）メチルオキシ−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（２−ピリジル）メチルオキ
シ−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−イソプロピル−５−シクロプロピルメチルオキシ−
１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロブチル−５−シクロプロピルメチルオキシ−
１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−１，５−ジヒドロ−
３−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒド
ロ−３−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２
−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−エチル−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）
−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−エチル−５−アリルチオ−１，５−ジヒドロ−５−
（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−エチル−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５−
ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
、 （Ｓ）−７−クロロ−３−エチル−５−シクロプロピルメチルチオ−１，５−
ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
、 （Ｓ）−７−クロロ−３−エチル−５−（１−メチルシクロプロピル）メチル
オキシ−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジア
ゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−プロピル−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，
５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−
オン、 （Ｓ）−７−フルオロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−１，５−ジヒドロ
−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−フルオロ−３−エチル−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，
５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−
オン、 （Ｓ）−７−フルオロ−５−（シクロブチルメトキシ）−１，５−ジヒドロ−
５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−フルオロ−３−エチル−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５
−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−［２−（１−メチルシクロプロピル）エチニル］−
１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５−ジヒドロ−５
−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−１，５−ジ
ヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（フェニルメチルオキシ）−１，５−ジヒドロ−５
−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−［（２−ピリジル）メチルオキシ］−１，５−ジヒ
ドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］−
１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（３−メチルフェニルオキシ）−１，５−ジヒドロ
−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルチオ）−１，５−ジヒドロ
−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（プロピルチオ）−１，５−ジヒドロ−５−（トリ
フルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、および （Ｓ）−７−クロロ−５−（２−プロペニルチオ）−１，５−ジヒドロ−５−
（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン の群またはそれらの薬剤として許容される塩の形態から選択される。
【００４５】 ［９］さらに他の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−６，７−ジフルオロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５
−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエテニル）−１，５−ジヒド
ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−チオン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（２−ｎ−ブチル）−１，５−ジヒドロ−５−（ト
リフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
ロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２
−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
ロ−３−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２
−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
ロ−３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，５−ジヒドロ−
３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−１，５−ジ
ヒドロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（３−アリルオキシ）−１，５−ジヒドロ−３−メ
チル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（３，３−ジクロロ−２−プロペニルオキシ）−１
，５−ジヒドロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジ
アゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（２−プロピニルオキシ）−１，５−ジヒドロ−３
−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−
１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒド
ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒド
ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（シクロプロピルメトキシ）
−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（シクロプロピルメトキシ）
−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−プロピルオキシ−１，５−ジ
ヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−プロピルチオ−１，５−ジヒ
ドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−アリルチオ−１，５−ジヒド
ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−アリルオキシ−１，５−ジヒ
ドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（３−メチル−２−ブテニル
オキシ）−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジ
アゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−シクロブチルメチルオキシ−
１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（１−メチルシクロプロピル
）メチルオキシ−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（２−ピリジル）メチルオキ
シ−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−イソプロピル−５−シクロプロピルメチルオキシ−
１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−シクロブチル−５−シクロプロピルメチルオキシ−
１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−１，５−ジヒドロ−
３−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒド
ロ−３−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２
−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−エチル−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）
−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−エチル−５−アリルチオ−１，５−ジヒドロ−５−
（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−エチル−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５−
ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
、 （Ｒ）−７−クロロ−３−エチル−５−シクロプロピルメチルチオ−１，５−
ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
、 （Ｒ）−７−クロロ−３−エチル−５−（１−メチルシクロプロピル）メチル
オキシ−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジア
ゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−プロピル−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，
５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−
オン、 （Ｒ）−７−フルオロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−１，５−ジヒドロ
−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−フルオロ−３−エチル−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，
５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−
オン、 （Ｒ）−７−フルオロ−５−（シクロブチルメトキシ）−１，５−ジヒドロ−
５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−フルオロ−３−エチル−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５
−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−［２−（１−メチルシクロプロピル）エチニル］−
１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５−ジヒドロ−５
−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−１，５−ジ
ヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（フェニルメチルオキシ）−１，５−ジヒドロ−５
−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−［（２−ピリジル）メチルオキシ］−１，５−ジヒ
ドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］−
１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（３−メチルフェニルオキシ）−１，５−ジヒドロ
−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルチオ）−１，５−ジヒドロ
−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（プロピルチオ）−１，５−ジヒドロ−５−（トリ
フルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、および （Ｒ）−７−クロロ−５−（２−プロペニルチオ）−１，５−ジヒドロ−５−
（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン の群またはそれらの薬剤として許容される塩の形態から選択される。
【００４６】 他の実施形態では、本発明は薬剤として許容される担体および治療有効量の式
Ｉの化合物またはその薬剤として許容される塩の形態を含む新規の医薬組成物を
提供する。
【００４７】 他の実施形態では、本発明はＨＩＶ感染の新規治療方法であって、治療有効量
の式Ｉの化合物またはその薬剤として許容される塩の形態を、そのような治療を
必要とする宿主に投与することを含むＨＩＶ感染の新規治療方法を提供する。
【００４８】 他の実施形態では、本発明はＨＩＶ感染の新規治療方法であって、有効量の （ａ）式Ｉの化合物、および （ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤から成る群か
ら選択された少なくとも１種の化合物を、それらを必要とする宿主に組合わせて
投与することを含むＨＩＶ感染の新規治療方法を提供する。
【００４９】 他の好ましい実施形態では、逆転写酵素阻害剤はＡＺＴ、ｄｄＣ、ｄｄＩ、ｄ
４Ｔ、３ＴＣ、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３、ＤＰＣ９６１、ＤＰＣ９６３、Ａ
Ｇ１５４９、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、エファビレンツ（ｅｆ
ａｖｉｒｅｎｚ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、Ｒｏ１８８９３、ト
ロビルジン（ｔｒｏｖｉｒｄｉｎｅ）、ＭＫＣ−４４２、ＨＢＹ ０９７、ＡＣ
Ｔ、ＵＣ−７８１、ＵＣ−７８２、ＲＤ４−２０２５、およびＭＥＮ１０９７９
の群から選択され、プロテアーゼ阻害剤はサキナビル、リトナビル、インディナ
ビル、アンプレナビル、ネルフィナビル、パリナビル、ＢＭＳ−２３２６２３、
ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、ＬＧ−７１３５０、ＣＧＰ−
６１７５５、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１
７８３９２、Ｕ−１４０６９０およびＡＢＴ−３７８の群から選択される。
【００５０】 さらに好ましい実施形態では、逆転写酵素阻害剤は、ＡＺＴ、ｅｆａｖｉｒｅ
ｎｚ、および３ＴＣの群から選択され、プロテアーゼ阻害剤はサキナビル、リト
ナビル、ネルフィナビル、およびインディナビルの群から選択される。
【００５１】 さらにより好ましい実施形態では、逆転写酵素阻害剤はＡＺＴである。
【００５２】 他のさらにより好ましい実施形態では、プロテアーゼ阻害剤はインディナビル
である。
【００５３】 他の実施形態では、本発明はＨＩＶ感染の治療に有用な医薬キットであって、
１種または複数の容器に入れた治療有効量の （ａ）式Ｉの化合物またはその薬剤として許容される塩の形態、および （ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤から成る群か
ら選択された少なくとも１つの化合物を含む、ＨＩＶ感染の治療に有用な医薬キ
ットを提供する。
【００５４】 他の実施形態では、本発明は治療に用いるための新規な式Ｉの化合物またはそ
れらの薬剤として許容される塩の形態を提供する。
【００５５】 他の実施形態では、本発明はＨＩＶの治療用の医薬品を製造するための新規の
式Ｉの化合物またはそれらの薬剤として許容される塩の形態を使用することを提
供する。
【００５６】 （定義） 本明細書で記載した化合物は不斉中心を有することが可能である。非対称に置
換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性型またはラセミ型で単離するこ
とが可能である。ラセミ型の分割または光学活性出発物質からの合成によるよう
な、光学活性型を調製する方法は当業者によく知られている。オレフィンおよび
Ｃ＝Ｎ二重結合のような二重結合の幾何異性体はまた、本明細書で記載した化合
物に存在することができ、このような安定な異性体もすべて本発明で企画される
。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は記載されており、異性体混
合物または分離された異性体型として単離することができる。特定の立体化学形
態または異性体を特に示さない限り、ある構造のすべてのキラル、ジアステレオ
マー、ラセミ型および幾何異性体型のすべてが企図されている。本発明の化合物
を調製するために使用されるプロセスおよびその中で形成される中間体は全て、
本発明の一部と考えられる。
【００５７】 本明細書では「置換された」という用語は、指定原子の正常原子価を上回らず
、その置換によって安定な化合物が得られるという条件で、指定された原子上の
何れかの１個または複数の水素が指示された基から選択された基で置換されるこ
とを意味している。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）のとき、原子上の２個の水
素が置換される。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環系（たとえば、炭
素環または複素環）がカルボニル基または二重結合で置換されると言うときは、
環のカルボニル基または二重結合が環の一部（すなわち環内）となっているとい
うことである。
【００５８】 本発明は、本化合物内に現れる原子の同位体全てを含むことを意図している。
同位体には、同一原子番号を有するが質量数の異なる原子が含まれる。限定的で
はない一般的な例を挙げると、水素の同位体にはトリチウムおよびジューテリウ
ムが含まれる。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【００５９】 変数（たとえば、Ｒ6）が化合物の何れかの構造または式において１回を越え
て現れるとき、各出現時の定義は他のあらゆる出現時の定義とは独立している。
したがって、たとえば基が０〜２個のＲ6で置換されていることが示されている
場合、前記基は任意に２個までのＲ6基で置換されることが可能であり、各出現
時のＲ6は、Ｒ6の定義から独立して選択される。また、置換基および／または変
数の組合せは、その組合せから安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。
【００６０】 置換基への結合が環内の２個の原子を結合する結合を横切るように示されてい
るとき、このような置換基はその環の任意の原子と結合することが可能である。
置換基が、このような置換基が所与の式の化合物の残存部に結合する原子を示さ
ずに列挙されているとき、このような置換基はこのような置換基内の任意の原子
を介して結合することが可能である。置換基および／または変数の組合せは、そ
のような組合せによって安定な化合物が得られるときにのみ許容される。
【００６１】 本明細書で使用される、「アルキル」または「アルケニル」とは、特定数の炭
素原子を有する枝分かれ鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むこと
を意図する。Ｃ1 〜 6アルキル（またはアルキレン）とは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、
Ｃ5、およびＣ6アルキル基を含むものとする。アルキルの例には、限定はしない
が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓ−ペンチルが含まれる。「ハロアルキル」
とは、特定数の炭素原子を有し、１個または複数のハロゲンで置換された枝分か
れ鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素（たとえば、ｖ＝１から３およびｗ
＝１から（２ｖ＋１）である−ＣvＦw）を含むものとする。ハロアルキルの例に
は、限定はしないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロ
エチル、およびペンタクロロエチルが含まれる。「アルコキシ」は、指示された
数の炭素原子の前記で定義されたようなアルキル基が酸素の架橋を介して結合し
たものを表す。Ｃ1 〜 10アルコキシは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8 、Ｃ9、およびＣ10アルコキシ基を含むものとする。アルコキシの例には、限定
はしないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブト
キシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシが
含まれる。「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、またはシク
ロペンチルのような飽和環基を含むものとする。Ｃ3 〜 10シクロアルキルは、Ｃ3 、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、およびＣ10シクロアルキル基を含むものとす
る。「アルケニル」または「アルケニレン」は、エテニルおよびプロペニルのよ
うな、直鎖または枝分かれ鎖のいずれかの配置と、鎖に沿った安定な任意の箇所
に生じうる１個または複数の不飽和炭素−炭素結合とからなる炭化水素鎖を含む
ものとする。Ｃ2 〜 6アルケニル（またはアルケニレン）は、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5 、およびＣ6アルケニル基を含むものとする。「アルキニル」または「アルキニ
レン」は、エチニルおよびプロピニルのような直鎖または枝分かれ鎖のいずれか
の配置と、鎖に沿った安定な任意の箇所に生じうる１個または複数の三重炭素−
炭素結合からなる炭化水素鎖を含むものとする。Ｃ2 〜 6アルキニル（またはアル
キニレン）は、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、およびＣ6アルキニル基を含むものとする
。
【００６２】 本明細書で使用される、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、
ブロモ、およびヨードをいい、「対イオン」は、クロリド、ブロミド、ヒドロキ
シド、アセテート、およびサルフェートのような小さな負に荷電した種を表すた
めに使用される。
【００６３】 本明細書で使用される、「炭素環」または「炭素環基」とは、何れかの安定な
３、４、５、６、または７員の単環または二環または７、８、９、または１０員
の二環または三環を意味することを意図しており、これらのいずれも飽和、部分
不飽和、または芳香族であることが可能である。このような炭素環の例には、限
定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロ
オクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［
２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニ
ル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルが含まれる。
【００６４】 本明細書で使用される、「複素環」または「複素環基」という用語は、飽和、
部分不飽和、または不飽和（芳香族）であり、炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｏおよ
びＳから成る群から独立して選択された１、２、３、または４個のヘテロ原子か
らなる安定な５、６、または７員の単環または二環または７、８、９、または１
０員の二環複素環を意味し、前記で定義された任意の複素環がベンゼン環に融合
している二環式基を含むことを意図している。この窒素および硫黄ヘテロ原子は
任意に酸化されていることが可能である。複素環は、任意のヘテロ原子または炭
素原子に安定な構造を形成する側基を結合していてもよい。本明細書で記載した
複素環は、生じる化合物が安定であれば炭素または窒素が置換されていてもよい
。複素環の窒素は任意に４級化することが可能である。複素環のＳおよびＯ原子
の全数が１を超えるとき、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好まし
い。複素環のＳおよびＯ原子の全数が１以下であることが好ましい。本明細書で
使用される、「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール」という用語は、炭素
原子およびＮ、ＮＨ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択された１、２、３
、または４個のヘテロ原子からなる安定な５、６、または７員の単環または二環
または７、８、９、または１０員の二環式ヘテロ環式芳香族環を意味することが
企図される。この芳香族複素環のＳおよびＯ原子全数は１以下であることに留意
されたい。
【００６５】 複素環の例には、限定はしないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダ
ゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベ
ンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバ
ゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シン
ノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジ
ヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダ
ゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニ
ル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベン
ゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソイン
ドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキ
シフェニル、モルフォリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、
オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾ
リル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサ
ゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジ
ニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイ
ニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリ
ドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、
ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリ
ドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キ
ナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニ
ル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリ
ニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジ
アゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３
，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾ
リル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル
、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリア
ゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。好ましい
複素環には、限定はしないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピ
ラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１
Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサ
ゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、およびイサチノイルが含ま
れる。また、たとえば前記の複素環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる
。
【００６６】 本明細書で使用される、「ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤」とは、ＨＩＶ逆転写酵素
（ＲＴ）のヌクレオシド阻害剤および非ヌクレオシド阻害剤の両方を指すものと
する。ヌクレオシドＲＴ阻害剤の例には、限定はしないが、ＡＺＴ、ｄｄＣ、ｄ
ｄＩ、ｄ４Ｔ、および３ＴＣが含まれる。また、Ｇｌａｘｏの、ＡＺＴおよび３
ＴＣの組合せも含まれる。非ヌクレオシドＲＴ阻害剤には、限定はしないが、Ｄ
ＰＣ０８２（デュポン、（＋）−４−シクロプロピルエテニル−５，６−ジフル
オロ−４−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
）、ＤＰＣ０８３（デュポン、（−）−６−クロロ−４−Ｅ−シクロプロピルエ
テニル−４−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノ
ン）、ＤＰＣ９６１（デュポン、（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチ
ニル−４−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン
）、ＤＰＣ９６３（デュポン、（＋）−４−シクロプロピルエチニル−５，６−
ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾ
リノン）、ＡＧ１５４９（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ／Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）
、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）（ＰｈａｒｍａｃｉａおよびＵｐｊ
ｏｈｎ Ｕ９０１５２Ｓ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）（デュポン
）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌ
ｈｅｉｍ）、Ｒｏ １８，８９３（Ｒｏｃｈｅ）、トロビルジン（ｔｒｏｖｉｒ
ｄｉｎｅ）（Ｌｉｌｌｙ）、ＭＫＣ−４４２（Ｔｒｉａｎｇｌｅ）、ＨＢＹ ０
９７（Ｈｏｅｃｈｓｔ）、ＡＣＴ（Ｋｏｒｅａｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔ
ｉｔｕｔｅ）、ＵＣ−７８１（Ｒｅｇａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＵＣ−７８２
（Ｒｅｇａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＲＤ４−２０２５（Ｔｏｓｏｈ Ｃｏ．Ｌ
ｔｄ．）、およびＭＥＮ １０９７９（Ｍａｎａｒｉｎｉ Ｆａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃｉ）が含まれる。
【００６７】 「薬剤として許容される」という句は、本明細書では適切な医学的判定の範囲
内で、妥当な利益／リスク比に相応した、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、
または他の問題または合併症を起こさずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使
用するのに適したこれらの化合物、材料、組成物、および／または剤形のことを
いうために使用される。
【００６８】 本明細書で使用される、「薬剤として許容される塩」とは、親化合物がその酸
または塩基の塩を形成することによって修飾された開示化合物の誘導体をいう。
薬剤として許容される塩の例には、限定はしないが、アミンのような塩基性基の
鉱酸または有機酸の塩、およびカルボン酸のような酸性基のアルカリ塩または有
機塩が含まれる。この薬剤として許容される塩には、たとえば非毒性の無機酸ま
たは有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性塩または４級アンモニウム塩
が含まれる。たとえば、このような通常の非毒性塩には、塩化水素酸、臭化水素
酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸のような無機酸から誘導される
もの、および、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、
乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイン酸、マレイン酸
、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸
、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸のよう
な有機酸から調製される塩が含まれる。
【００６９】 本発明の薬剤として許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性また
は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は
これらの化合物の遊離酸型または遊離塩基型を、水中または有機溶媒中、または
この２種の混合物中（一般にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパ
ノール、またはアセトニトリルのような非水性溶媒が好ましい。）で、化学量論
量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。適切
な塩の例は、その開示を参照文献として本明細書に取り込むＲｅｍｉｎｇｔｏｎ
′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７版、Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５、ｐ．
１４１８に見出される。
【００７０】 プロドラッグは薬剤の数多くの望ましい性質（たとえば、溶解性、生物学的利
用率、製造性、など）を高めることが知られているので、本発明の化合物はプロ
ドラッグ形態で送達されることが可能である。したがって、本発明は現特許請求
の範囲の化合物のプロドラッグ、その送達方法およびそれを含む組成物を対象と
して含むものとする。「プロドラッグ」とは、このようなプロドラッグをほ乳類
対象に投与したとき、本発明の活性のある親薬剤をｉｎ ｖｉｖｏで放出する共
有結合された担体を含むものとする。本発明のプロドラッグは、化合物に存在す
る官能基に、通常の操作またはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかでその修飾が切断され
て親化合物になるような様式で修飾を施すことによって調製される。プロドラッ
グには、本発明のプロドラッグをほ乳類対象に投与したとき、これが切断されて
それぞれ遊離の水酸基、遊離のアミノ基、または遊離のスルフヒドリル基を形成
する水酸基、アミノ基、またはスルフヒドリル基が、任意の基と結合した本発明
の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、限定はしないが、本発明の化合物
のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホーメートおよびベンゾエート
誘導体が含まれる。
【００７１】 「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度
に単利したり、効果のある治療剤に処方したりすることに耐えるのに十分堅牢な
化合物を指すことを意味する。
【００７２】 「治療有効量」とは、宿主のＨＩＶ感染を阻害したり、ＨＩＶの感染の症状を
治療したりするために有効な本発明の化合物の量または特許請求の範囲に記載さ
れた化合物の組み合わせの量を含むものとする。この化合物の組合せは、相乗効
果的組合せが好ましい。相乗作用は、たとえば「Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌ
ａｙ、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７〜５５（１９８４）」に
よって記載されているように、組合わせて投与したとき化合物の効果（この場合
、ＨＩＶの阻害）が単一の薬剤として単独で投与したときの化合物の相加効果よ
りも上回るときに生じる。一般に、相乗効果は化合物の最適以下の濃度で最も明
確に示される。相乗作用は、細胞毒性の低下、抗ウイルス効果の増加、または個
々の成分に比較した他のいくつかの有益な組合せ効果に関して認められうる。
【００７３】 （合成） 本発明の化合物は有機合成の分野の当業者によく知られているいくつかの方法
によって調製することができる。本発明の化合物は、有機合成化学の分野で知ら
れた合成方法、または当業者によって良く理解されているそれらの変法と共に、
以下に記載の方法を使用して合成することができる。好ましい方法には、限定は
しないが以下に記載された方法が含まれる。以下に引用した参考文献はいずれも
本明細書に参照として取り込まれる。以下のスキームにおいて、Ｒ1はＣＦ3基と
して示されているが、ここで記載した任意のＲ1基でありうる。
【００７４】
【化１１】
【００７５】 スキーム１はテトラヒドロキノリノン中間体の作製法を例示している。適切に
置換されたアミノ−ケトンをアシル化し、得られたアミドをベンゼンスルフィネ
ートの存在下で環化し、アルコール１ｃを得る。塩基による脱水によって、α，
β−不飽和ケトン１ｄを得、これをリチウムまたはグリニャール試薬により修飾
して２を得る。スルホン還元は、Ａｌ／Ｈｇまたはその他の公知の還元方法によ
って達成され、中間体３が残る。
【００７６】
【化１２】
【００７７】 スキーム２は、中間体３の１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンへの修飾を示
す。化合物３をＢｏｃ−無水物でアミド４として保護し、開環してヒドロキシア
ミド５にする。次いで、Ｌｏｓｓｅｎ転位および脱保護をトシルクロリドによっ
ておよび塩基、続いてトリフルオロ酢酸で達成して所望する１，３−ベンゾジア
ゼピン−２−オン６を得る。
【００７８】
【化１３】
【００７９】 スキーム３は、ＮＨ2ＯＳＯ3ＨおよびＤＩＥＡを使用してアセチレン６をシス
−オレフィン７に還元する方法を示す。アルキンをアルケンに還元する他の公知
の方法も使用できる。スキーム３および以下のスキームにおいて、ＧはＲ3、Ｒ4 、Ｒ5、Ｒ6またはこれらの基の２個以上の組合せでありうる。
【００８０】
【化１４】
【００８１】 本発明のチオウレアは、スキーム４に示されるように対応するウレアから形成
することができる。ウレア６を最初にＰＯＣｌ3のような塩素化剤によってハロ
−イミンに変換し、その後さらにＮＨ2Ｃ（Ｓ）ＮＨ2によってチオウレア８に変
換する。
【００８２】 本発明の化合物を調製する別の方法は、以下のスキーム５に示しており、ニト
ロ−オレフィン中間体を通って行われる。
【００８３】
【化１５】
【００８４】 適切に置換されたケトン９から開始して、ニトロメタンを付加して、アルコキ
シド１０をＴＢＳ−Ｃｌのような保護基を用いてクエンチングし、シリルエーテ
ル１１を得る。ニトロ−オレフィン１２は、塩基（たとえば、Ｋ2ＣＯ3）の存在
下で１１を加熱することによって形成されうる。Ｒ2（たとえば、ブチル）は、
グリニャール付加（たとえば、ＢｕＭｇＣｌ）、（Ｒ2）3Ａｌ付加（たとえば、
（シクロプロピルエチル）3Ａｌ）または他の公知のニトロ−オレフィンへの付
加の方法によって結合させることができる。１４への変更は、ニトロ基をアミノ
基へ還元して、アニリンアミンを脱保護して最後にＣＤＩのようなカルボニル試
薬で環化することによって達成されうる。
【００８５】
【化１６】
【００８６】 本発明の化合物を調製する別の手段を、スキーム６に表す。トリフルオロメチ
ルケトンをジアゾメタン、ジメチルスルホニウムメチリド、またはジメチルスル
ホキソニウムメチリドで処理して、エポキシドを得る。次いで、このエポキシド
を１級アミンと反応させて、開環したアルコールを得、これをＮ，Ｎ′−カルボ
ニルジイミダゾールで処理して５および７員環アミドの混合物を得る。この混合
物をエタノール中でナトリウムメトキシドまたはトリエチルアミンで処理して、
これを所望する７員環ウレアに変換する。Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
に加えて、ホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸メチルまたは当業者によく知ら
れているいくつかの同様の試薬によってもまた、環状ウレアへの変換を達成する
ことができる。環状ウレアを塩化チオニルで処理することによって、塩化物、す
なわちリチウム試薬またはグリニャール試薬で処理したときＲ2置換化合物（Ｒ2 ＝アルキル、アリール、アルキニル、またはアルケニル）を与える化合物が得ら
れる。この塩化物と、アミン、アルコキシド、またはチオアルコキシドとの反応
によって、ＱＲ置換化合物（Ｑ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ）を得る。Ｒ8＝Ｈである本発明
の化合物の合成には、アミン（Ｒ8ＮＨ2）（そのアルキル基（Ｒ8）が最終合成
段階で除去できるもの）でエポキシドを開裂することが好ましい。このような除
去可能な幾つかのアルキル基は当業者によく知られており、その好ましい例は、
アリル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）および２，４−ジメトキシベンジル（
ＤＭＢ）である。アリル基は、塩化ロジウム、次いで水性酸で処理することによ
って除去することができる。ＰＭＢおよびＤＭＢ基は触媒水素添加、トリフルオ
ロ酢酸のような強酸との反応、または硝酸セリウムアンモニウム、ＤＤＱ、また
は過硫酸ナトリウムのような酸化剤による処理によって除去することができる。
【００８７】
【化１７】
【００８８】 スキーム７では、前述のスキームに有用なアミノ−ケトンを得る手段を記載す
る。適切なアニリンのヨード化の後、強塩基およびトリフルオロ酢酸エチルを使
用してトリフルオロメチル基を導入することができる。
【００８９】
【化１８】
【００９０】 ある種のベンゾ−置換基は上述のスキームの方法に適さないので、所望する生
成物を形成する前にこれらの基を保護する必要があるかもしれない。スキーム８
では、スキーム７で示したように修飾できるカルボニル−置換ヨード−アニリン
を得る手段を示す。アセチル−アニリンのヨード化の後、アセチル基を１，３−
プロパンジチオールを使用するような当業者によく知られた手段によって保護す
る。その後ケトンの脱保護は、ＨｇＣｌ2およびＨｇＯまたは当業者によく知ら
れている他の方法を使用して達成することができる。
【００９１】
【化１９】
【００９２】 前記のケト−アニリンを得る方法に加えて、イサト酸無水物の求核的開環もま
た、スキーム９に示すように使用することができる。この反応は、Ｒ1a基のアニ
オン性求核剤を使用して達成されうる。「Ｍａｃｋ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９８７、２４、１７３３〜１７３９」、「Ｃｏ
ｐｐｏｌａ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７６、４１（６）、８２
５〜８３１」、「Ｔａｋｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ、Ｆｕｋｕｏｋａ Ｕｎｉｖ．
Ｓｃｉ．Ｒｅｐｏｒｔｓ １９８５、１５（１）、３７〜３８」、「Ｋａｄｉｎ
ｅｔ ａｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７７、５００〜５０１」、「Ｓｔａｉ
ｇｅｒ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５９、２４、１２１４〜１２
１９」を参照。
【００９３】
【化２０】
【００９４】 本発明の１，３−ベンゾオキサゼピノンは、スキーム１０に記載されたように
合成することができる。出発エポキシドは、アルコキシド（ＮａＯＲ′、または
ＫＯＲ′）で開環することができる。ここで、Ｒ′は合成の、後段階で除去する
ことができる保護基である。当業者に公知のこのような除去可能な基は多い。こ
れらには、アリル基、ならびに２−トリメチルシリルエチルまたは２，２，２−
トリクロロエチルのような置換エチル基、または３，４−ジメトキシベンジル、
ｐ−ニトロベンジル、およびジフェニルメチルのような置換ベンジル基が含まれ
る。次の段階は、３級アルコールを第１保護基（Ｒ′）の除去の条件に安定な第
２保護基（Ｒ″）で保護することである。この第２保護基は、前記のアリル、置
換エチル、または置換ベンジル基の１つであっても、または、シリル基（トリエ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、またはｔ−ブチルジフェニルシリルの
ような）であってもよい。当業者によく知られた２種の選択的に除去可能な保護
基の組合わせは多い。第１保護基を除去して、１級アルコールを得、これをＮ，
Ｎ′−カルボニルジイミダゾールまたはホスゲンで処理し、次いで第２保護基を
除去して環状カルバメートを得る。この環状カルバメートを塩化チオニルで処理
して、３級アルコールを塩化物に変換する。この化合物をリチウム試薬またはグ
リニャール試薬で処理したとき、Ｒ2置換化合物（Ｒ2＝アルキル、アリール、ア
ルキニル、またはアルケニル）が得られる。塩化物とアミン、アルコキシド、ま
たはチオアルコキシドとの反応によって、ＱＲ置換化合物（Ｑ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ）
を得る。さらに、Ｑ＝Ｏである本発明の化合物はまた、３級アルコールの直接ア
ルキル化によって調製することができる。
【００９５】 式Ｉの化合物の一方のエナンチオマーは、他に比べて優れた活性を表す可能性
がある。したがって、以下の立体化学は、本発明の範囲の一部と考えられる。
【００９６】
【化２１】
【００９７】 必要な場合には、ラセミ物質の分離は、実施例２７〜３４（スキーム４）に例
示されたようにキラルカラムを使用したＨＰＬＣによって、または「Ｔｈｏｍａ
ｓ Ｊ．Ｔｕｃｋｅｒ、ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、
２４３７〜２４４４」のようにカンホニッククロリド（ｃａｍｐｈｏｎｉｃ ｃ
ｈｌｏｒｉｄｅ）のような分割剤を使用して分割することによって達成される。
式Ｉのキラル化合物はまた、たとえば、「Ｍａｒｋ Ａ．Ｈｕｆｆｍａｎ、ｅｔ
ａｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５、６０、１５９０〜１５９４」のよう
に、キラル触媒またはキラルリガンドを使用して、直接合成することが可能であ
る。
【００９８】 本発明の他の特徴については、以下の典型的な実施例の中で明らかになるであ
ろう。この実施例は、本発明の例示のために与えられるものであり、限定するこ
とを意図していない。
【００９９】 （実施例） 実施例で使用した略語は以下の用に定義する。「℃」は摂氏、「ｄ」は２重線
、「ｄｄ」は２重線の２重線、「ｅｑ」は当量または当量（複数）、「ｇ」はグ
ラムまたはグラム（複数）、「ｍｇ」はミリグラムまたはミリグラム（複数）、
「ｍＬ」はミリリットルまたはミリリットル（複数）、「Ｈ」は水素または水素
（複数）、「ｈｒ」は時間または時間（複数）、「ｍ」は多重線、「Ｍ」はモル
、「ｍｉｎ」は分または分（複数）、「ＭＨｚ」はメガヘルツ、「ＭＳ」は質量
分析、「ｎｍｒ」または「ＮＭＲ」は核磁気共鳴スペクトル、「ｔ」は３重線、
「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィー、「ＡＣＮ」は無水酢酸、「ＣＤＩ」はカ
ルボニルジイミダゾール、「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミン、「ＤＩ
ＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミン、「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジ
ン、「ＤＭＥ」はジメトキシエタン、「ＥＤＡＣ」は１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、「ＬＡＨ」は水素化リチウムア
ルミニウム、「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオリド、「ＴＢＳ−
Ｃｌ」はｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、および「ＴＥＡ」はトリエチルア
ミンである。
【０１００】 実施例１ ７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒドロ−５−
（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０１０１】
【化２２】
【０１０２】 ＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶かしたアミノケトン１ａ（３．０２ｇ、１３．５４ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、室温で炭酸カリウム（４．６７ｇ、３３．８５ｍｍｏｌ）、
次いで臭化ブロモアセチル（１．５ｍＬ、１６．９３ｍｍｏｌ）を添加して、得
られた混合物を室温で３時間攪拌した。この反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル
（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し、真空下で濃縮して黄色の油状物１ｂを得た。この生成物をさらに精製
せずに合成系路の次の段階に使用した。
【０１０３】 ＤＭＦ（５５ｍＬ）に溶かした臭化物１ｂ（粗生成物、１３．５４ｍｍｏｌ）
の溶液に、室温でベンゼンスルフィン酸ナトリウム（４．４４ｇ、２７．０８ｍ
ｍｏｌ）を添加して、得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応
混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸
エチル抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。塊をヘキサン（１
Ｌ）で磨砕して、真空下で乾燥して灰白色の固形物１ｃ ４．８８ｇ（理論的に
は５．４９ｇ、８９％）を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
１１．０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ
＝８Ｈｚ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１
Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．４７（
ｓ、１Ｈ）。19ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ−８０．９９（ｓ
、３Ｆ）。高分解能質量分析：Ｃ16Ｈ11ＮＯ4Ｆ3ＣｌＳ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：
４０５．００４２、実測値４０５．００４９。
【０１０４】 塩化メチレン（１００ｍＬ）中の３級アルコール１ｃのスラリー（６．８１５
ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ）に室温で４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４．１１
ｇ、３３．６５ｍｍｏｌ）次いで無水酢酸（３．５ｍＬ、３７．０３ｍｍｏｌ）
を添加して、得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を
水に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。この酢酸エチル抽出物を
飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して真空下で濃縮した。塊を
ヘキサン（１Ｌ）で磨砕して、真空下で乾燥して灰白色の固形物１ｄ６．０６ｇ
（９３％）を得た。元素分析：（Ｃ16Ｈ9ＮＯ3Ｆ3ＣｌＳ）計算値：Ｃ４９．５
６、Ｈ２．３５、Ｎ３．６１、Ｃｌ９．１４、Ｆ１４．７０、Ｓ８．２８。実測
値：Ｃ４９．２６、Ｈ２．６８、Ｎ３．３０、Ｃｌ９．２３、Ｆ１４．４９、Ｓ
８．１３。
【０１０５】 ＴＨＦ（９５ｍＬ）に溶かしたシクロプロピルアセチレン（純度４８％、１４
．６ｍＬ、８０．９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ヘキサン１．６ＭのＢｕＬｉヘ
キサン溶液（４６ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ）を注入した。反応物を０℃で１５〜
３０分攪拌後、１（９．５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を固形物として添加して２時
間攪拌した。この反応を飽和ＮＨ4Ｃｌで止めた。この反応物をＥｔＯＡｃと飽
和ＮＨ4Ｃｌに分配して、食塩水で洗浄して、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、蒸発さ
せ固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）によって白色固形物２（６．６ｇ、収率６０％）を得た。
【０１０６】 ２（６．６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（９０ｍＬ）および水（１０ｍＬ
）中のＡｌ／Ｈｇの混合物を１時間還流した。この反応物をセライトで濾過して
、ＥｔＯＡｃおよび水に分配して、食塩水で洗浄して、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、
蒸発させて固形物３（４ｇ、収率９０％）を得た。ＭＨ+＝３１４．０５５９。
【０１０７】 ＡＣＮ（６０ｍＬ）中の３（４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）2Ｏ（３
．０６ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．５６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の
溶液を１時間攪拌した。ＴＬＣによって、所望する生成物の出発物質に対する比
率は、約３：２であることが示唆された。さらに（Ｂｏｃ）2Ｏ（０．６ｇ、２
．８ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１０分間攪拌した。ＴＬＣには出発物質の
痕跡が認められた。この反応物をＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌに分配して、水、
飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄して、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させて
、オレンジ色の固形物４（４．９３ｇ、収率９３％）を得た。
【０１０８】 ＥｔＯＨ（６５ｍＬ）中の４（４．６３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、Ｈ2ＮＯＨ
・ＨＣｌ（３．１１ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．８ｍＬ、４４
．８ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し
て、希ＨＣｌ（６Ｘ）、水、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄して、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4）し、蒸発させて濃厚なオレンジ色の油状物５（５．３ｇ、収率９５％）
を得た。
【０１０９】 ジオキサン（２４０ｍＬ）中の５（４．９４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（
５．３２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）および１ＮＮａＯＨ（５３．２ｍＬ、５３．２
ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎ
ａＨＣＯ3に分配し、食塩水で洗浄して蒸発させて、半固形物を得た。ＴＦＡ（
２０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）の半固形物溶液を２時間攪拌し、蒸
発させて、濃厚な油状物を得た。この油状物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ3 および食塩水に分配して、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させて濃厚な暗橙色の
油状物を得た。ジクロロエタンから結晶化して、白色の結晶性固形物６（１．２
５ｇ、収率４０％、ｍｐ２４０〜２４２℃）を得た。
【０１１０】 実施例２ ６，７−ジフルオロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０１１１】
【化２３】
【０１１２】 ６，７−ジＦ類縁体６ａは、実施例１と同様の経路を使用して調製したが、ジ
フルオロ類縁体１ａから出発した。ｍｐ＝２３２〜２３３℃。
【０１１３】 実施例３ ７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエテニル）−１，５−ジヒドロ−５−
（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０１１４】
【化２４】
【０１１５】 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６（６０ｍｇ）、ＮＨ2ＯＳＯ3Ｈ（１．５ｇ）およびＤ
ＩＥＡ（３ｍＬ）の懸濁液を４８時間還流した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈
して、１ＮＨＣｌ（２Ｘ）、水、食塩水で洗浄して、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸
発させて、固形物を得、ジクロロエタンから結晶化して白色の結晶性固形物７（
３０ｍｇ、ｍｐ２２１〜２２３℃）を得た。
【０１１６】 実施例４ ７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒドロ−５−
（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−チオンの調製
【０１１７】
【化２５】
【０１１８】 ＰＯＣｌ3（１ｍＬ）中の６（５０ｍｇ）およびＮａ2ＣＯ3（２４ｍｇ）の懸
濁液を、９５℃で２４時間加熱して蒸発させ、半固形物を得た。この固形物およ
びＮＨ2ＣＳＮＨ2（６３ｍｇ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）中で週末にわたって還流し
た。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈して、水および食塩水で洗浄して、乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）し、蒸発させて固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２５
〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で白色の固形物（２２ｍｇ）を得た。ジクロロ
エタンから結晶化して、白色の結晶性固形物８（１３ｍｇ、ｍｐ２３０℃ 分解
）を得た。
【０１１９】 実施例５ ７−クロロ−５−（２−ｎ−ブチル）−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオ
ロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０１２０】
【化２６】
【０１２１】 ＤＭＥ（８５ｍＬ）中の９（８．４８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびニトロメ
タン（１．９７ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ＮａＨ（２．５５ｇ
、６３．８ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間攪拌した後、ＴＬＣによってアル
コール中間体１０の出発物質に対する割合が約２：３であることが示された。Ｔ
ＢＳ−Ｃｌ（１３．７ｇ、９１ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を０．５時間攪拌
した。ＴＬＣによって、所望する生成物１１の１０に対する割合が約４：１であ
ることが示された。この反応物をさらに２時間攪拌した。この反応物をＥｔＯＡ
ｃで希釈して、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ3に分配した。この反応物を濾
過して、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させてオレンジ
色の油状物（２２．３ｇ）を得た。この油状物をヘキサンで磨砕して、同溶媒で
２回洗浄して、黄色の固形物１１（８．２ｇ、収率７５％）を得た。
【０１２２】 トルエン（８０ｍＬ）中の１１（８．２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＫ2Ｃ
Ｏ3（２．２ｇ）の混合物を０．５時間還流した。この反応物をＥｔＯＡｃで希
釈し、水、食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させて濃いオレンジ色
の油状物（７．４ｇ）を得た。この油状物を熱いヘキサンで磨砕し、同溶媒で２
回洗浄して褐色の固形物１２（５ｇ、収率７１．５％）を得た。
【０１２３】 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１２（２０４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８
℃でエーテル（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＢｕＭｇＣｌを添加し
たところ、ＴＬＣでは出発物質は認められなかった。この反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ
で停止し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ4Ｃｌに分配し、食塩水で洗浄し乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）し、蒸発させて、オレンジ色の油状物（２４０ｍｇ）を得た。フラッ
シュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、淡黄色のガラ
ス状物１３（９４ｍｇ）を得た。
【０１２４】 エタノール（４ｍＬ）中の１３（７５ｍｇ）、ラネーニッケルのスラリー（２
ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（０．１ｍＬ）の混合物を２時間攪拌した。こ
の反応物をセライトで濾過して、ＥｔＯＡｃおよび水および食塩水に分配して、
乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させてオレンジ色の油状物（８５ｍｇ）を得た。フ
ラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、淡黄色
のガラス状物（４６ｍｇ）を得た。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および濃塩酸（０．１ｍ
Ｌ）中のこのガラス状物（４６ｍｇ）の溶液を１５分間攪拌し、濾過した。この
濾液をＥｔＯＡｃおよび１ＮＮａＯＨおよび食塩水に分配し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4 ）し、蒸発させてオレンジ色の油状物（２０ｍｇ）を得た。ＴＨＦ（１ｍｌ）中
のこの油状物（２０ｍｇ）およびカルボニルジイミダゾール（３３ｍｇ）の溶液
を、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて油状物を得、これをＥｔ2Ｏ／ヘキサン／
ＣＨ2Ｃｌ2で磨砕して微粉末の１４（５．６ｍｇ、ｍｐ１７４〜１７６℃）を得
た。
【０１２５】 １２を１３に変換する別の手段は以下の通りである。トルエン（２ｍＬ）中の
１２（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、１Ｍ（ｉ−Ｂｕ）3 Ａｌのトルエン溶液（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加したところ、ＴＬ
Ｃによって出発物質は認められなかった。この反応をＨＣｌ０．１Ｍで停止して
、ＥｔＯＡｃおよび０．１ＭＨＣｌに分配して、食塩水で洗浄し乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）し、蒸発させてオレンジ色の油状物１３（１２１ｍｇ）を得た。
【０１２６】 実施例６ ７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒドロ−３−
メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの
調製
【０１２７】
【化２７】
【０１２８】 エーテル４０ｍＬ中のジアゾメタン約１５ｍｍｍｏｌの溶液を、販売元（Ａｌ
ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）により提供された指示に従っ
てＤｉａｚａｌｄ（登録商標）５ｇから生成した。この溶液を、エーテル１０ｍ
Ｌ中の２０１（２．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、この反応混合
物を室温で３時間攪拌した。この時点で、ｔｌｃでエポキシド２０２に完全に変
換したことが示された。過剰なジアゾメタンを酢酸の添加によって消失させ、エ
タノール１０ｍＬを添加して、この溶液をロータリエバポレータで約１０ｍＬの
量に濃縮した。この溶液に、３３％メチルアミンエタノール溶液２０ｍＬを添加
して、この混合物を室温で一晩攪拌した。この溶媒を減圧下で蒸発させて半固形
生成物２０３（３．４ｇ）を得、精製せずに次の反応に使用した。
【０１２９】 乾燥ＴＨＦ５０ｍＬ中の２０３（２．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ
，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（２．６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加して
、この反応混合物を周囲温度で１．７５時間攪拌した。追加のＮ，Ｎ′−カルボ
ニルジイミダゾール５００ｍｇを添加して、反応をさらに３０分間進行させた。
メタノール中のナトリウムメトキシド（３．２４Ｍの溶液１０ｍＬ）を添加して
、混合物を３０分間還流した。冷却した混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ
、この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発させてオレンジ色の油状物にした。塩化メチレンで洗浄した後フ
ラッシュクロマトグラフィー（５０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって白
色固形物２０４（１．５ｇ、収率４２．５％）を得た。
【０１３０】 乾燥ＴＨＦ５０ｍＬ中の２０４（１．１７ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、
トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．６７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１
．２ｍＬ、１５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１５分間攪拌した後、
メタノール２５ｍＬを添加して、この混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぐ前
にこの混合物を１５分間攪拌した。この混合物をエーテルで抽出して、抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥し黄色固形物２０５（１．１８ｇ、収率９５％）まで濃
縮し、精製せずに使用した。
【０１３１】 ＴＨＦ（３ｍＬ）中のシクロプロピルアセチレン（純度３５％、０．４５ｍＬ
）の溶液に、１．６Ｍ ＢｕＬｉのヘキサン溶液（０．６２５ｍＬ、１．０ｍｍ
ｏｌ）を０℃で注入した。反応物を０℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を−
５０℃まで冷却して、ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の２０５（８５ｍｇ、０．２７ｍ
ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２時間かけて室温まで暖めた。この反応物
を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、エーテルで抽出した。この抽出物を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物を得た。フラッシュクロマ
トグラフィー（５０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）と、その後の酢酸エチル／ヘキ
サンによる結晶化によって表題化合物（２７ｍｇ、ｍｐ１７７〜１７８℃）の無
色結晶を得た。
【０１３２】 実施例７ ７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒドロ−３−
エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの
調製
【０１３３】
【化２８】
【０１３４】 表題の化合物（ｍｐ１８６〜１８８℃）を、実施例６の方法に従い、メチルア
ミンをエチルアミンに代替して調製した。
【０１３５】 実施例８ ７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒドロ−３−
シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２
−オンの調製
【０１３６】
【化２９】
【０１３７】 表題化合物（ｍｐ１９５〜１９６℃）を、実施例６の方法に従い、メチルアミ
ンをシクロプロピルアミンに代替して調製した。
【０１３８】 実施例９ ７−クロロ−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，５−ジヒドロ−３−メチ
ル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０１３９】
【化３０】
【０１４０】 乾燥ＴＨＦ５ｍｌ中のシクロプロピルカルビノール（２５０ｍｇ、３．５ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、室温で水素化ナトリウム（５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加
した。３０分後、２０５（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混
合物を周囲温度で３０分間攪拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウムに注い
で、エーテルで抽出した。この抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させて油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）で固形物４９ｍｇを得、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶化して
表題化合物（２０ｍｇ、ｍｐ１９２〜１９３℃）の無色結晶を得た。
【０１４１】 実施例１０ ７−クロロ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−１，５−ジヒドロ−
３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
ンの調製
【０１４２】
【化３１】
【０１４３】 乾燥ＴＨＦ５ｍＬ中の３−メチル−２−ブテン−１−オール（３１０ｍｇ、３
．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水素化ナトリウム（８０ｍｇ、３．３３ｍｍｏ
ｌ）を添加した。３０分後、２０５（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し
て、反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。この反応物を飽和塩化アンモニ
ウムに注いで、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（
３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で固形物９０ｍｇを得、酢酸エチル／ヘキ
サンで再結晶化して表題化合物（ｍｐ１８１〜１８２℃）の無色結晶を得た。
【０１４４】 実施例１１ ７−クロロ−５−（３−アリルオキシ）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５
−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０１４５】
【化３２】
【０１４６】 乾燥ＴＨＦ５ｍＬ中のアリルアルコール（２４３ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）の
溶液に、室温で水素化ナトリウム（８２ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。
３０分後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２０５（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添
加して、反応混合物を周囲温度で３５分間攪拌した。この反応物を飽和塩化アン
モニウムに注いで、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ
ー（４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で固形物９９ｍｇを得、これを酢酸エ
チル／ヘキサンで再結晶化して表題化合物（ｍｐ１６３〜１６５℃）の無色結晶
を得た。
【０１４７】 実施例１２ ７−クロロ−５−（３，３−ジクロロ−２−プロペニルオキシ）−１，５−ジ
ヒドロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
−２−オンの調製
【０１４８】
【化３３】
【０１４９】 表題化合物（ｍｐ１４８．６〜１４９．９℃）を、実施例１１の方法に従い、
アリルアルコールを３，３−ジクロロ−２−プロペノールに代替して調製した。
【０１５０】 実施例１３ ７−クロロ−５−（２−プロピニルオキシ）−１，５−ジヒドロ−３−メチル
−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０１５１】
【化３４】
【０１５２】 表題化合物（ｍｐ２２９．７〜２３２．１℃）を、実施例１１の方法に従い、
アリルアルコールを２−プロピン−１−オールに代替して調製した。
【０１５３】 実施例１４ ７−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−１，５−
ジヒドロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピ
ン−２−オンの調製
【０１５４】
【化３５】
【０１５５】 表題化合物（ｍｐ１７２．１〜１７３．８℃）を、実施例１１の方法に従い、
アリルアルコールを２−フルオロ−６−メトキシベンジルアルコールに代替して
調製した。
【０１５６】 実施例１５ ７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒドロ−５−
（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０１５７】
【化３６】
【０１５８】 ９５％水素化ナトリウム（６５０ｍｇ、２５．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリ
メチルスルホキソニウム（６．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の固体混合物に、乾燥ＤＭ
ＳＯ３５ｍＬを攪拌しながら１５分かけて滴下した。さらに２０分間周囲温度で
攪拌した後、水素の発生が停止し、乾燥ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の２０１（３．３
５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を３分かけて注いだ。さらに２分した後、反応を水
で停止した。この反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。このエーテル層
を食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。エタノール（１５ｍＬ
）をこのエーテル溶液に添加し、これを２０℃において減圧下で１５ｍＬの量ま
で濃縮した。アリルアミン（４．６ｇ、８１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を周
囲温度で一晩攪拌し、その後、これを４０℃で濃縮して油状生成物として２０６
を得た。
【０１５９】 乾燥ＴＨＦ６５ｍＬ中の２０６の溶液に、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾー
ル（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．３ｍＬ、４５ｍｍ
ｏｌ）を添加して、この反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。エタノール（２
５ｍＬ）を添加して、この混合物を２時間還流し、次いで少量まで蒸発させた。
これを酢酸エチルに取り、この溶液を水、クエン酸水溶液、および食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し油状物に濃縮した。塩化メチレンを添加して生成物
を沈殿させ、２０７を無色結晶として収集した（３．０５ｇ、６３％）。
【０１６０】 乾燥ＴＨＦ５５ｍＬ中の２０７（４．６ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）およびピリ
ジン（１．３９３ｍＬ、１７．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（
１．８６５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、冷却浴を取
り除いて、周囲温度で１時間攪拌を続けた。この反応混合物を水と酢酸エチルに
分配して、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて結晶生成物として２０
８（４．４ｇ）を得た。
【０１６１】 乾燥ＤＭＳＯ４５ｍＬ中のシクロプロピルメタノール（９ｍＬ）の溶液に、１
００％水素化ナトリウム（１．８ｇ）を添加した。これを周囲温度で水素発生が
停止するまで３時間攪拌し、この後２０８（４．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を１回で
添加した。周囲温度で１時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよびクエン
酸水溶液に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発
させて油状生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）と、ヘキサンでの結晶化の後、２０９（３．０ｇ）を得た。
【０１６２】 エタノール（１００ｍＬ）中の２０９（１．２ｇ）および三塩化ロジウム水和
物（６０ｍｇ）の溶液を２時間還流した。この混合物を６０℃まで冷却して、１
Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を添加して、混合物を６０℃で２時間攪拌した。冷却した混
合物を水および酢酸エチルに分配して、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液および
食塩水で洗浄して、乾燥し、蒸発させて固形物を得た。フラッシュクロマトグラ
フィー（５０〜７５％エーテル／ヘキサン）、次いで塩化メチレン−ヘキサンで
結晶化して無色結晶として表題化合物（８４０ｍｇ、７８％、ｍｐ１８５〜１８
６℃）を得た。
【０１６３】 実施例１６ （Ｓ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒド
ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０１６４】
【化３７】
【０１６５】 ラセミの７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒド
ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．
２ｇ）は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤ−ＡＭＢ液体クロマトグラフィーカラム（
１０％ＥｔＯＨ−ヘキサン）でそのエナンチオマー構成成分に分離される。先に
溶出したエナンチオマーを酢酸エチル−ヘキサンで結晶化して、表題化合物（３
３５ｍｇ、ｍｐ１９０〜１９１℃）を得、絶対配置（Ｓ）であるとした。
【０１６６】 実施例１７ ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（シクロプロピルメトキシ）−１，５
−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
ンの調製
【０１６７】
【化３８】
【０１６８】 ９５％水素化ナトリウム（１．９４ｇ、８１ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチ
ルスルホキソニウム（１７．８ｇ、８１ｍｍｏｌ）の固体混合物に、乾燥ＤＭＳ
Ｏ１００ｍＬを攪拌しながら２０分かけて滴下した。周囲温度でさらに２０分間
攪拌した後、水素の発生が停止し、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）の２０１（１０ｇ
、４４．７ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて注入した。さらに２分後、反応を水で
停止させた。この反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル層を食
塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エタノール（３５ｍＬ）をこ
のエーテル溶液に添加して、これを２０℃において減圧下で３５ｍＬの量まで濃
縮した。シクロプロピルアミン（１２．４ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）を添加して、
この溶液を周囲温度で一晩、次いで５０℃で２時間攪拌し、その後４０℃で濃縮
し油状生成物として２１０（９．４ｇ）を得た。
【０１６９】 乾燥ＴＨＦ２５０ｍＬ中の２１０（９．４ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（９．３ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）を添加し
て、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し蒸発させて固形物を得た。エタノール（
１５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１３ｍＬ）を添加し、混合物を４時間還
流し、次いで蒸発させて少量にした。これを酢酸エチルに取り、この溶液を水、
クエン酸水溶液、および食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して油状物に
濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンで結晶化して、結晶生成物２．６ｇを得た。母
液のシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（４０〜５０％酢酸エチル−ヘ
キサン）によって、さらに１．７ｇが得られ、無色の結晶として２１１を全部で
４．３ｇ（４２％）得た。
【０１７０】 乾燥ＴＨＦ４８ｍＬ中の２１１（４．３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびピリジ
ン（１．６ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（２．０ｍ
Ｌ）を滴下した。添加が完了した後、冷却浴を取り除いて、周囲温度で２０分間
攪拌を続けた。この反応混合物を水および酢酸エチルに分配して、有機層を食塩
水で洗浄して、乾燥し、蒸発させて結晶生成物として２１２（４．２ｇ）を得た
。
【０１７１】 乾燥ＤＭＳＯ７５ｍＬ中のシクロプロピルメタノール（９ｍＬ）の溶液に、１
００％水素化ナトリウム（８４０ｍｇ）を添加した。これを周囲温度で水素発生
が停止するまで１時間攪拌して、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の２１２（４．０ｇ、
１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間攪拌した後、反応混合物を酢
酸エチルおよびクエン酸水溶液に分配し、有機層を食塩水で洗浄して、乾燥（硫
酸マグネシウム）し、蒸発させて油状生成物を得た。シリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）と、酢酸エチル−ヘキ
サンでの結晶化の後、表題化合物（２．１５ｇ、４９％、ｍｐ１５３．５〜１５
５℃）を無色結晶として得た。
【０１７２】 実施例１８ （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（シクロプロピルメトキシ）
−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
−２−オンの調製
【０１７３】
【化３９】
【０１７４】 ラセミの７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（シクロプロピルメトキシ）
−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
−２−オンは、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ液体クロマトグラフィーカラム（
１０％ＥｔＯＨ−超臨界二酸化炭素）でそのエナンチオマー構成成分に分離した
。先に溶出したエタンチオマーをヘキサンで結晶化して表題化合物（３２０ｍｇ
、ｍｐ６６〜６８℃）を得た。これは絶対配置（Ｓ）と帰属された。
【０１７５】 実施例１９ ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−プロピルオキシ−１，５−ジヒドロ−
５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０１７６】
【化４０】
【０１７７】 表題の化合物（ｍｐ１５３〜１５４℃）を、実施例１７の方法に従い、シクロ
プロピルメタノールをプロパノールに代替して調製した。
【０１７８】 実施例２０ ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−プロピルチオ−１，５−ジヒドロ−５
−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０１７９】
【化４１】
【０１８０】 表題の化合物（ｍｐ１５０〜１５１℃）を、実施例１７の方法に従い、シクロ
プロピルメタノールをプロパンチオールに代替して調製した。
【０１８１】 実施例２１ ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−アリルチオ−１，５−ジヒドロ−５−
（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０１８２】
【化４２】
【０１８３】 表題の化合物（ｍｐ１４４〜１４５．５℃）を、実施例１７の方法に従い、シ
クロプロピルメタノールをアリルメルカプタンに代替して調製した。
【０１８４】 実施例２２ ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−アリルオキシ−１，５−ジヒドロ−５
−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０１８５】
【化４３】
【０１８６】 表題の化合物（ｍｐ１２０〜１２１℃）を、実施例１７の方法に従い、シクロ
プロピルメタノールをアリルアルコールに代替して調製した。
【０１８７】 実施例２３ ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）
−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
−２−オンの調製
【０１８８】
【化４４】
【０１８９】 表題の化合物（ｍｐ１３０〜１３１℃）を、実施例１７の方法に従い、シクロ
プロピルメタノールを３−メチル−２−ブテノールに代替して調製した。
【０１９０】 実施例２４ ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５−
ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
の調製
【０１９１】
【化４５】
【０１９２】 表題の化合物（ｍｐ１５８〜１５９℃）を、実施例１７の方法に従い、シクロ
プロピルメタノールをシクロブチルメタノールに代替して調製した。
【０１９３】 実施例２５ ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（１−メチルシクロプロピル）メチルオ
キシ−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼ
ピン−２−オンの調製
【０１９４】
【化４６】
【０１９５】 表題の化合物（ｍｐ１６６〜１６７℃）を、実施例１７の方法に従い、シクロ
プロピルメタノールを（１−メチルシクロプロピル）メタノールに代替して調製
した。
【０１９６】 実施例２６ ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，
５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−
オンの調製
【０１９７】
【化４７】
【０１９８】 表題の化合物（ｍｐ１７０〜１７１．５℃）を、実施例１７の方法に従い、シ
クロプロピルメタノールを２−（ヒドロキシメチル）ピリジンに代替して調製し
た。
【０１９９】 実施例２７ ７−クロロ−３−イソプロピル−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，５−
ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
の調製
【０２００】
【化４８】
【０２０１】 表題の化合物（ｍｐ１６９．５〜１７０．５℃）を、実施例１７の方法に従い
、シクロプロピルアミンをイソプロピルアミンに代替して調製した。
【０２０２】 実施例２８ ７−クロロ−３−シクロブチル−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，５−
ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
の調製
【０２０３】
【化４９】
【０２０４】 表題の化合物（ｍｐ１５６℃）を、実施例１７の方法に従い、シクロプロピル
アミンをシクロブチルアミンに代替して調製した。
【０２０５】 実施例２９ ７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−１，５−ジヒドロ−３−エチ
ル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０２０６】
【化５０】
【０２０７】 エーテル１００ｍＬ中のジアゾメタン約２８ｍｍｏｌの溶液を、販売元（Ａｌ
ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）によって提供された指示に従
ってＤｉａｚａｌｄ（登録商標）１０ｇから生成した。この溶液を、エーテル２
０ｍＬ中の２０１（５．２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、この混合
物を室温で３時間攪拌した。この時、ｔｌｃでエポキシド２０２に完全に変換し
たことが確かめられた。過剰なジアゾメタンを酢酸の添加によって消失させ、エ
タノール２０ｍＬを添加して、この溶液をロータリエバポレータで約２０ｍＬの
量に濃縮した。この溶液に、２ＭエチルアミンのＴＨＦ溶液２０ｍＬを添加して
、混合物を栓をしたフラスコ中で５０℃において５時間攪拌した。減圧下で溶媒
を蒸発させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−
ヘキサン）による精製の後、２１３（２．７ｇ）を油状物として得た。
【０２０８】 乾燥ＴＨＦ４５ｍＬ中の２１３（２．７ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ′−カルボニル
ジイミダゾール（１．８ｇ）およびトリエチルアミン（４．２ｍＬ）を添加して
、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。エタノール（１５ｍＬ）を添加し、反
応混合物を３時間還流し、次いで少量まで蒸発させた。これを酢酸エチルに取り
、この溶液を水、クエン酸水溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し油状物に濃縮した。塩化メチレンを添加して生成物を沈殿させ、２１４を無
色の結晶（１．７３ｇ）として収集した。
【０２０９】 乾燥ＴＨＦ２０ｍＬ中の２１４（１．５４ｇ）およびピリジン（０．５０ｍＬ
）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．４００ｍＬ）を滴下した。添加完了後、
冷却浴を取り除いて、周囲温度で攪拌を１時間続けた。この反応混合物を水およ
び酢酸エチルに分配して、溶解した生成物および溶解しない生成物の両者を含む
有機層を蒸発させて、２１５を結晶生成物（１．４３ｇ）として得た。
【０２１０】 乾燥ＤＭＳＯ３ｍＬ中のシクロプロピルメタノール（０．２０ｍＬ）の溶液に
、１００％水素化ナトリウム（３６ｍｇ）を添加した。これを周囲温度で３０分
間、水素発生が停止するまで攪拌し、その後２１５（１５０ｍｇ）を一度に添加
した。周囲温度で２０分間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよびクエン酸
水溶液に分配して、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発
させて、固形生成物を得た。これを酢酸エチル−ヘキサンで再結晶化して、表題
化合物（８５ｍｇ、ｍｐ１５７〜１５９℃）を無色結晶として得た。
【０２１１】 実施例３０ （Ｓ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒド
ロ−３−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２
−オンの調製
【０２１２】
【化５１】
【０２１３】 ラセミの７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒド
ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．
７ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤ−Ｈ液体クロマトグラフィーカラム（１０
％ＥｔＯＨ−超臨界二酸化炭素）でエナンチオマー構成成分に分離した。先に溶
出したエナンチオマーはアモルフェス固形物の表題化合物（６０３ｍｇ、質量分
析（Ｍ＋Ｈ）+Ｃ16Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ2Ｃｌに対する計算値：３６３．１７０７６、実
測値：３６３．１７０８８）であった。これを、絶対配置（Ｓ）と帰属した。
【０２１４】 実施例３１ ７−クロロ−３−エチル−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−１，５
−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
ンの調製
【０２１５】
【化５２】
【０２１６】 表題の化合物（ｍｐ１５８〜１６０℃）を実施例２９の方法に従い、シクロプ
ロピルメタノールを３−メチル−２−ブテノールに代替して調製した。
【０２１７】 実施例３２ ７−クロロ−３−エチル−５−アリルチオ−１，５−ジヒドロ−５−（トリフ
ルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０２１８】
【化５３】
【０２１９】 表題の化合物（ｍｐ１３８．１〜１４１．８℃）を実施例２９の方法に従い、
シクロプロピルメタノールをアリルメルカプタンに代替して調製した。
【０２２０】 実施例３３ ７−クロロ−３−エチル−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５−ジヒドロ
−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０２２１】
【化５４】
【０２２２】 表題の化合物（質量分析（Ｍ＋Ｈ）+Ｃ17Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ2Ｃｌに対する計算値：
３７７．１２４４、実測値：３７７．１２６２）は、実施例２９に従い、シクロ
プロピルメタノールをシクロブチルメタノールに代替して調製した。
【０２２３】 実施例３４ ７−クロロ−３−エチル−５−シクロプロピルメチルチオ−１，５−ジヒドロ
−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０２２４】
【化５５】
【０２２５】 表題の化合物（ｍｐ１５２．３〜１５６℃）を実施例２９の方法に従い、シク
ロプロピルメタノールをシクロプロピルメチルメルカプタンに代替して調製した
。
【０２２６】 実施例３５ ７−クロロ−３−エチル−５−（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ−
１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
２−オンの調製
【０２２７】
【化５６】
【０２２８】 表題の化合物（ｍｐ１７１〜１７２．５℃）を実施例２９の方法に従い、シク
ロプロピルメタノールを（１−メチルシクロプロピル）メタノールに代替して調
製した。
【０２２９】 実施例３６ ７−クロロ−３−プロピル−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，５−ジヒ
ドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調
製
【０２３０】
【化５７】
【０２３１】 表題の化合物（ｍｐ１５５．５〜１５７．５℃）を実施例２９の方法に従い、
エチルアミンをｎ−プロピルアミンに代替して調製した。
【０２３２】 実施例３７ ７−フルオロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−１，５−ジヒドロ−５−（
トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０２３３】
【化５８】
【０２３４】 乾燥ＴＨＦ１５０ｍＬ中のＮ−ピバロイル−４−フルオロアニリン（１０ｇ）
の溶液０℃に、ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（７７ｍＬ）を２０分か
けて滴下した。０℃で１時間攪拌した後、トリフルオロ酢酸エチル（１４．０ｍ
Ｌ）を添加して、反応混合物を１．５時間かけて室温まで暖めた。この反応を塩
化アンモニウム水溶液を添加して停止させ、混合物を水とエーテルに分配した。
エーテル層を乾燥させ、褐色の油状物（１８．３ｇ）まで濃縮して、次の反応に
直接使用した。
【０２３５】 この油状物をエチレングリコールジメチルエーテル１５ｍＬに溶解して、濃塩
酸水溶液７５ｍＬを添加して混合物を１．５時間還流した。冷却した反応混合物
を水で希釈して、固形炭酸ナトリウムで塩基性にした。これをエーテルで抽出し
、抽出物を乾燥し、蒸発させて油状物にし、これをシリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、酢酸エチル
−ヘキサンで再結晶化した後２−アミノ−５−フルオロ−１′，１′，１′−ト
リフルオロアセトフェノン２１６、２．６５ｇを得た。
【０２３６】 エーテル４０ｍＬ中のジアゾメタン約１５ｍｍｏｌの溶液を、製造元（Ａｌｄ
ｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）から提供された説明書に従いＤ
ｉａｚａｌｄ（登録商標）５ｇから生成した。この溶液をエーテル１０ｍＬ中の
２−アミノ−５−フルオロ−１′，１′，１′−トリフルオロアセトフェノン２
１６（２．６５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液１０ｍＬに添加して、反応混合物
を室温で５時間攪拌した。この時点で、ｔｌｃによってエポキシド２１７へ完全
に変換したことが示された。過剰のジアゾメタンを酢酸の添加によって消失させ
た。この溶液の２分の１（エポキシド約６．５ｍｍｏｌを含む）に、エタノール
１０ｍＬを添加して、この溶液をロータリーエバポレータで約１０ｍＬの量に濃
縮した。この溶液にアリルアミン１．６９ｍＬを添加して、混合物を室温で一晩
攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、これをシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、生成
物２１８を油状物１．０５ｇとして得た。
【０２３７】 乾燥ＴＨＦ２０ｍＬ中の２１８（１．０５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（８５６ｍｇ）およびトリエチルアミン（
２．６ｍＬ）を添加して、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。エタノール（
７ｍＬ）を添加して、混合物を６時間還流した。冷却した混合物を水に注ぎ、こ
の混合物を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥させ蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）によって２１９を白色固形物（８５８ｍｇ、７５％）として得た。
【０２３８】 乾燥ＴＨＦ１２ｍＬ中の２１９（８５０ｍｇ）およびピリジン（０．３３９ｍ
Ｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．４０７ｍＬ）を滴下した。添加完了後
、冷却浴を取り除き、周囲温度で３０分間攪拌を続けた。この反応混合物を水お
よび酢酸エチルに分配して、溶解した生成物および溶解していない生成物を含む
有機層を蒸発させ、２２０を結晶生成物（７８５ｍｇ、８７％）として得た。
【０２３９】 乾燥ＤＭＳＯ５ｍＬ中のシクロプロピルメタノール（０．６２４ｍＬ）の溶液
に、１００％水素化ナトリウム（５５ｍｇ）を添加した。これを水素の発生が停
止するまで３０分間周囲温度で攪拌して、この後ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中の２
２０（２５０ｍｇ）を１回で添加した。周囲温度で２時間攪拌した後、反応混合
物をエーテルおよびクエン酸水溶液に分配して、有機層を食塩水で洗浄して、乾
燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて、固形物として２２１（２４０ｍｇ）を得
た。
【０２４０】 エタノール（１０ｍＬ）中の２２１（１３５ｍｇ）および三塩化ロジウム水和
物（８ｍｇ）の溶液を、１．５時間還流した。この混合物を６０℃まで冷却して
、１Ｎ塩酸（２．５ｍＬ）を添加して、混合物を６０℃で一時間攪拌した。冷却
した混合物を水および酢酸エチルに分配して、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液
および食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させ、油状物にした。酢酸エチル−ヘキサ
ンで結晶化して、表題化合物（５５ｍｇ、ｍｐ１９８〜１９９℃）を無色固形物
として得た。
【０２４１】 実施例３８ ７−フルオロ−３−エチル−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，５−ジヒ
ドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調
製
【０２４２】
【化５９】
【０２４３】 表題の化合物（ｍｐ１５６℃）は、実施例３７の方法に従い、アリルアミンを
エチルアミンに代替し、最後の脱保護段階を除外して調製した。
【０２４４】 実施例３９ ７−フルオロ−５−（シクロブチルメトキシ）−１，５−ジヒドロ−５−（ト
リフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０２４５】
【化６０】
【０２４６】 乾燥ＤＭＳＯ５ｍＬ中のシクロブチルメタノール（０．８２１ｍＬ）の溶液に
、１００％水素化ナトリウム（６３ｍｇ）を添加した。これを水素発生が停止す
るまで周囲温度で３０分間攪拌して、その後ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２２０（２
８０ｍｇ）を１回で添加した。周囲温度で２時間攪拌した後、反応混合物をエー
テルとクエン酸水溶液に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、（乾燥硫酸ナトリウ
ム）し、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィーで精製して、固形物（１９０ｍｇ）を得た。
【０２４７】 エタノール（１３ｍＬ）中のこの固形物および三塩化ロジウム水和物（１０ｍ
ｇ）を１．５時間還流した。この混合物を６０℃まで冷却し、１Ｎ塩酸（３．５
ｍＬ）を添加して、混合物を６０℃で１時間攪拌した。冷却した混合物を水と酢
酸エチルに分配して、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄して
、乾燥し、蒸発させて油状物にした。塩化メチレン−ヘキサンで結晶化して、表
題化合物（５５ｍｇ、ｍｐ１９０〜１９１℃）を無色結晶として得た。
【０２４８】 実施例４０ ７−フルオロ−３−エチル−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５−ジヒド
ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０２４９】
【化６１】
【０２５０】 表題の化合物（ｍｐ１３７〜１３８℃）は、実施例３９の方法に従い、アリル
アミンをエチルアミンに代替し、最後の脱保護段階を除外して調製した。
【０２５１】 実施例４１ ７−クロロ−５−［２−（１−メチルシクロプロピル）エチニル］−１，５−
ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
の調製
【０２５２】
【化６２】
【０２５３】 エーテル２００ｍＬ中のジアゾメタン約６０ｍｍｏｌの溶液を、製造元（Ａｌ
ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）から提供された指示に従いＤ
ｉａｚａｌｄ（登録商標）１０ｇから生成した。この溶液を、エーテル３０ｍＬ
中の２０１（１１．１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、反応混合物を室
温で５時間攪拌した。この時点で、ｔｌｃによってエポキシド２０２へ完全に変
換したことが示された。過剰のジアゾメタンを酢酸、２，４−ジメトキシベンジ
ルアミン（１２ｇ）の添加によって消失させ、エタノール５０ｍＬを添加して、
この溶液をロータリーエバポレータで約６０ｍＬの量に濃縮した。この混合物を
周囲温度で一晩攪拌し、次いで５０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発さ
せた後、粗生成物をエーテルに溶解し、この溶液を水で２回洗浄した。エーテル
層を１ＮＨＣｌで２回抽出し、一緒にした抽出液を１ＮＮａＯＨで塩基性にして
、次いでエーテルで抽出した。このエーテル抽出物を乾燥し、蒸発させて、粗生
成物を塩化メチレンに再溶解して、この溶液を１％酢酸水溶液、食塩水で洗浄し
、乾燥して蒸発させ２２２（１３．２ｇ、６５％）を得た。
【０２５４】 乾燥ＴＨＦ１５０ｍＬ中の２２２（１３．０ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ′−カルボ
ニルジイミダゾール（６．５ｇ）、およびトリエチルアミン（１３ｍＬ）を添加
し、反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。エタノール（７５ｍＬ）を添加し
て、混合物を一晩還流し、次いで少量まで蒸発させた。これを水で希釈して酢酸
エチルで２回抽出した。一緒にした抽出液を乾燥し、固体に蒸発させて、これを
塩化メチレンで磨砕して、２３３を無色結晶（１０．１ｇ、７３％）として得た
。
【０２５５】 乾燥ＴＨＦ３０ｍＬ中の２２３（２．９２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）およびピリ
ジン（０．６８５ｍＬ、１．２当量）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．５４
０ｍＬ、１．１当量）を滴下した。添加完了後、冷却浴を取り除き、周囲温度で
１時間攪拌を続けた。この反応混合物を水および酢酸エチルに分配して、溶解し
た生成物および溶解していない生成物を含む有機層を蒸発させ、２２４を結晶生
成物（２．４ｇ、７９％）として得た。
【０２５６】 乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（１−メチルシクロプロピル）アセチレン（１４４
ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶
液（０．９９ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分後、混合物を
−３０℃まで冷却してＴＨＦ（２ｍＬ）中の２２４（２００ｍｇ、０．４５ｍｍ
ｏｌ）を滴下した。反応混合物を３０分かけて０℃まで暖め、この後これをクエ
ン酸水溶液に注ぎ、エーテルで２回抽出した。一緒にした抽出物を食塩水で洗浄
して、乾燥し、蒸発させて、２２５を２６０ｍｇの固形物として得、これを次の
反応に直接使用した。
【０２５７】 トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）中の２２５（２５０ｍｇ）の溶液を、室温で
３０分攪拌し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。
一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させ、不純な固形物にした。
これを、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜８０％酢酸エチル
−ヘキサン）で精製して、次いでエーテル−酢酸エチル−ヘキサンで再結晶化し
て表題化合物（６ｍｇ、ｍｐ１９６〜１９８℃）を無色結晶として得た。
【０２５８】 実施例４２ ７−クロロ−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５−ジヒドロ−５−（トリ
フルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０２５９】
【化６３】
【０２６０】 乾燥ＴＨＦ７ｍＬ中のシクロブチルメタノール（０．４５６ｍＬ）の溶液に、
水素化ナトリウム（１１０ｍｇ）を添加した。３０分後、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）
中の塩化物２２４（３００ｍｇ）を添加して、反応混合物を周囲温度で１時間攪
拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。こ
の抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得、これをフラ
ッシュクロマトグラフィー（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して固
形生成物１２４ｍｇを得た。
【０２６１】 トリフルオロ酢酸２．５ｍＬ中のこの物質の溶液を室温で３０分間攪拌し、次
いで酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥し、蒸発さ
せて粗生成物とし、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５０％
酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、表題化合物（７４ｍｇ、ｍｐ２０１．６〜
２０２．９℃）を無色結晶として得た。
【０２６２】 実施例４３ ７−クロロ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−１，５−ジヒドロ−
５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０２６３】
【化６４】
【０２６４】 表題化合物（19ＦＮＭＲ：δ−７５．６３８ｐｐｍ）を実施例４２の方法に従
い、シクロブチルメタノールを３−メチル−２−ブテン−１−オールに代替して
調製した。
【０２６５】 実施例４４ ７−クロロ−５−（フェニルメチルオキシ）−１，５−ジヒドロ−５−（トリ
フルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０２６６】
【化６５】
【０２６７】 表題化合物（ｍｐ１７７〜１７８℃）を実施例４２の方法に従い、シクロブチ
ルメタノールをベンジルアルコールに代替して調製した。
【０２６８】 実施例４５ ７−クロロ−５−［（２−ピリジル）メチルオキシ］−１，５−ジヒドロ−５
−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０２６９】
【化６６】
【０２７０】 表題化合物（ｍｐ２３３〜２３５℃）を実施例４２の方法に従い、シクロブチ
ルメタノールをピリジン−２−メタノールに代替して調製した。
【０２７１】 実施例４６ ７−クロロ−５−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］−１，５−
ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
の調製
【０２７２】
【化６７】
【０２７３】 表題化合物（ｍｐ２１１〜２１２℃）を実施例４２の方法に従い、シクロブチ
ルメタノールを（１−メチルシクロプロピル）メタノールに代替して調製した。
【０２７４】 実施例４７ ７−クロロ−５−（３−メチルフェニルオキシ）−１，５−ジヒドロ−５−（
トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０２７５】
【化６８】
【０２７６】 乾燥ＴＨＦ５ｍＬ中のｍ−クレゾール（０．２５９ｍＬ）の溶液に、室温で水
素化ナトリウム（４１ｍｇ）を添加した。１０分後、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の
塩化物２２４（３００ｍｇ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した
。この反応物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。この抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、白色固形物を得た。
【０２７７】 トリフルオロ酢酸３ｍＬ中のこの物質の溶液を室温で２時間攪拌した後、酢酸
エチルと重炭酸ナトリウムに分配した。有機層を乾燥し、蒸発させて粗生成物と
し、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３５〜５０％酢酸エチ
ル−ヘキサン）で精製した。クロロホルムから結晶化し、１０％酢酸エチルヘキ
サンから再結晶化して、表題化合物（２５ｍｇ、ｍｐ１３７．１〜１４０℃）を
無色の結晶として得た。
【０２７８】 実施例４８ ７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルチオ）−１，５−ジヒドロ−５−（
トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０２７９】
【化６９】
【０２８０】 乾燥ＴＨＦ２．３ｍＬ中のシクロプロピルメチルメルカプタン（５３２ｍｇ）
の溶液に、室温で水素化ナトリウム（４１ｍｇ）を添加した。１０分後、塩化物
２２４（２００ｍｇ）を添加して、反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した
。この反応物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、白色固形物を得た。
【０２８１】 トリフルオロ酢酸３ｍＬ中のこの物質の溶液を室温で２時間攪拌した後、酢酸
エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥し、蒸発させて、固
形物を得、これを塩化メチレン−ヘキサンから２回して、無色固形物として表題
化合物（ｍｐ１７５〜１７７℃）を得た。
【０２８２】 実施例４９ ７−クロロ−５−（プロピルチオ）−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロ
メチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０２８３】
【化７０】
【０２８４】 表題化合物（ｍｐ１５６〜１５７℃）を実施例４８の方法に従い、シクロプロ
ピルメチルメルカプタンをプロパンチオールに代替して調製した。
【０２８５】 実施例５０ ７−クロロ−５−（２−プロペニルチオ）−１，５−ジヒドロ−５−（トリフ
ルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製
【０２８６】
【化７１】
【０２８７】 表題化合物（ｍｐ１４７．３〜１４９℃）を実施例４８の方法に従い、シクロ
プロピルメチルメルカプタンをアリルメルカプタンに代替して調製した。
【０２８８】
【化７２】
【０２８９】
【表１】
【０２９０】
【表２】
【０２９１】
【表３】
【０２９２】
【化７３】
【０２９３】
【化７４】
【０２９４】
【化７５】
【０２９５】
【化７６】
【０２９６】
【表４】
【０２９７】
【表５】
【０２９８】
【表６】
【０２９９】
【表７】
【０３００】
【表８】
【０３０１】
【表９】
【０３０２】
【表１０】
【０３０３】
【表１１】
【０３０４】
【表１２】
【０３０５】
【表１３】
【０３０６】
【表１４】
【０３０７】
【表１５】
【０３０８】
【表１６】
【０３０９】
【表１７】
【０３１０】
【表１８】
【０３１１】
【表１９】
【０３１２】
【表２０】
【０３１３】
【表２１】
【０３１４】
【表２２】
【０３１５】
【表２３】
【０３１６】
【表２４】
【０３１７】
【表２５】
【０３１８】
【表２６】
【０３１９】
【表２７】
【０３２０】
【表２８】
【０３２１】
【表２９】
【０３２２】
【表３０】
【０３２３】
【表３１】
【０３２４】
【表３２】
【０３２５】
【表３３】
【０３２６】
【表３４】
【０３２７】
【表３５】
【０３２８】
【表３６】
【０３２９】
【表３７】
【０３３０】
【表３８】
【０３３１】
【表３９】
【０３３２】
【表４０】
【０３３３】
【表４１】
【０３３４】
【表４２】
【０３３５】
【表４３】
【０３３６】
【表４４】
【０３３７】
【表４５】
【０３３８】
【表４６】
【０３３９】 （用途） 本発明の化合物は、逆転写酵素阻害活性、特にＨＩＶ阻害効果を有する。式（
Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害活性を有し、したがってＨＩＶ感染症お
よび関連疾患の抗ウイルス剤として有用である。式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ逆
転写酵素阻害活性を有し、ＨＩＶ成長の阻害剤として有効である。ウイルス成長
または感染力を阻害する本発明の化合物の能力は、ウイルス成長または感染力の
標準アッセイ法、たとえば以下に記載したアッセイを使用して示される。
【０３４０】 本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、ＨＩＶを含むかまたはＨＩＶに暴露された
ことが予測されるｅｘ ｖｉｖｏ試料において、ＨＩＶの阻害に有用である。し
たがって本発明の化合物は、ＨＩＶを含むか、またはＨＩＶを含むことが疑われ
るか、またはＨＩＶに暴露された体液試料（たとえば、血清または精液試料）に
存在するＨＩＶを阻害するために使用されうる。
【０３４１】 本発明によって提供される化合物はまた、たとえば製薬研究プログラムにおい
て、ウイルスクローン複製および／またはＨＩＶ逆転写酵素を阻害する薬剤の能
力を測定する試験またはアッセイにおいて、標準化合物または基準化合物として
使用するのに有用である。したがって、本発明の化合物はこのようなアッセイに
おける対照化合物または基準化合物として、および品質管理標準物として使用す
ることが可能である。本発明の化合物は、このような標準または基準化合物とし
て使用するために市販のキットまたは容器に提供することが可能である。
【０３４２】 本発明の化合物はＨＩＶ逆転写酵素に特異性を示すので、本発明の化合物はま
た、ＨＩＶ逆転写酵素を検出する診断アッセイにおいて診断試薬として有用であ
りうる。したがって、本発明の化合物によるアッセイ（本明細書で記述したアッ
セイのようなもの）での逆転写活性の阻害は、ＨＩＶ逆転写酵素およびＨＩＶウ
イルスの存在の指標となるであろう。
【０３４３】 本明細書で使用される、「μｇ」はマイクログラムを示し、「ｍｇ」はミリグ
ラムを示し、「ｇ」はグラムを示し、「μＬ」はマイクロリットルを示し、「ｍ
Ｌ」はミリリットルを示し、「Ｌ」はリットルを示し、「ｎＭ」はノナモル濃度
を示し、「μＭ」はマイクロモル濃度を示し、「ｍＭ」はミリモル濃度を示し、
「Ｍ」はモル濃度を示し、「ｎｍ」はノナメートルを示す。「Ｓｉｇｍａ」はミ
ズーリ州、セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．を表す。
【０３４４】 （ＨＩＶ ＲＮＡアッセイ） ＤＮＡプラスミドおよびｉｎ ｖｉｔｒｏでのＲＮＡ転写物： ＰＴＺ １９ＲにクローニングされたＢＨ１０（ｂｐ１１３〜１８１６）のｇ
ａｇおよびｐｏｌ配列双方を含むプラスミドｐＤＡＢ７２を、Ｅｒｉｃｋｓｏｎ
−Ｖｉｉｔａｎｅｎ ｅｔ ａｌ．ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｈｕ
ｍａｎ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ １９８９、５、５７７に従って調製した。
このプラスミドをＢａｍ ＨＩで直線化した後、Ｔ７ＲＮＡポリメラーゼを有す
るＲｉｂｏｐｒｏｂｅ ＧｅｍｉｎｉシステムＩＩキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を
使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏＲＮＡ転写物を生成した。合成したＲＮＡはＲＮア
ーゼ（ＲＮＡｓｅ）を含まないＤＮアーゼ（ＤＮＡｓｅ）（Ｐｒｏｍｅｇａ）に
よって処理し、フェノール−クロロホルムで抽出し、エタノールで沈殿させて精
製した。ＲＮＡ転写物を水に溶解し、−７０℃で保存した。ＲＮＡの濃度はＡ26 0 で測定した。
【０３４５】 プローブ： ビオチン化捕捉プローブは、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓ
ｔｅｒ Ｃｉｔｙ、カリフォルニア）ＤＮＡシンセサイザーで、Ｃｏｃｕｚｚａ
、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８９、３０、６２８７のビオチン−ホスホルアミダイ
ト試薬を使用してビオチンをオリゴヌクレオチドの５′末端に付加して合成した
後、ＨＰＬＣで精製した。ｇａｇビオチン化捕捉プローブ（５−ビオチン−ＣＴ
ＡＧＣＴＣＣＣＴＧＣＴＴＧＣＣＣＡＴＡＣＴＡ ３′）は、ＨＸＢ２のヌクレ
オチド８８９〜９１２に相補的で、ｐｏｌビオチン化捕捉プローブ（５′−ビオ
チン−ＣＣＣＴＡＴＣＡＴＴＴＴＴＧＧＴＴＴＣＣＡＴ ３′）はＨＸＢ２のヌ
クレオチド２３７４〜２３９５に相補的であった。レポータープローブとして使
用されるアルカリホスファターゼ複合オリゴヌクレオチドは、Ｓｙｎｇｅｎｅ（
サンジエゴ、カリフォルニア）によって製造された。ｐｏｌレポータープローブ
（５′ ＣＴＧＴＣＴＴＡＣＴＴＴＧＡＴＡＡＡＡＣＣＴＣ ３′）は、ＨＸＢ
２のヌクレオチド２４０３〜２４２５に相補的であった。ｇａｇレポータープロ
ーブ（５′ ＣＣＣＡＧＴＡＴＴＴＧＴＣＴＡＣＡＧＣＣＴＴＣＴ ３′）は、
ＨＸＢ２のヌクレオチド９５０〜９７３に相補的であった。ヌクレオチドの位置
は全てＧｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ
Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ（Ｄｅｖｅｒｅａｕ Ｎ
ｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９８４、１２、３８７）によ
りアクセスしたＧｅｎＢａｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ
Ｂａｎｋのものである。このレポータープローブは２ｘＳＳＣ（０．３ＭＮａ
Ｃｌ、０．０３Ｍクエン酸ナトリウム）、０．０５ＭＴｒｉｓ ｐＨ８．８、１
ｍｇ／ｍＬＢＳＡ中の０．５μＭ保存溶液として調製した。ビオチン化捕捉プロ
ーブは、水中の１００μＭ保存溶液として調製した。
【０３４６】 ストレプトアビジン被覆プレート： ストレプトアビジン被覆プレートは、デュポンバイオテクノロジーシステム（
ボストン、マサチューセッツ州）から入手した。
【０３４７】 細胞およびウイルスストック： ＭＴ−２およびＭＴ−４細胞は、ＭＴ−２細胞の場合は５％牛胎児血清（ＦＣ
Ｓ）またはＭＴ−４細胞の場合は１０％ＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび
５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシン（全てＧｉｂｃｏ製）を補ったＲＰＭＩ１６４
０で維持した。ＨＩＶ−１ ＲＦは同じ培地中のＭＴ−４細胞中で増殖させた。
ウイルスストックはＭＴ−４細胞の急性感染の約１０日後に調製し、アリコート
として−７０℃で保存した。ＨＩＶ−１（ＲＦ）ストックの感染力価は、ＭＴ−
２細胞でのプラークアッセイ（以下参照）によって測定したところ１〜３×１０7 ＰＦＵ（プラーク形成単位）／ｍＬであった。感染に使用するウイルスストッ
クの各アリコートは１回だけ解凍した。
【０３４８】 抗ウイルス効果を評価するために、感染させる細胞を感染前に１日間継代培養
した。感染当日、細胞を、バルク感染の場合はＲＰＭＩ１６４０、５％ＦＣＳ中
に５×１０5細胞／ｍＬで、マイクロタイタープレートでの感染の場合は５％Ｆ
ＣＳを含むダルベッコ修飾イーグル培地に２×１０6／ｍＬで再懸濁した。ウイ
ルスを添加して培養を３７℃で３日間続けた。
【０３４９】 ＨＩＶ ＲＮＡアッセイ： ３Ｍまたは５ＭのＧＥＤ中の細胞溶解物または精製ＲＮＡを５ＭのＧＥＤおよ
び捕捉プローブとともに混合して、グアニジニウムイソチオシアネートの最終濃
度を３Ｍ、およびビオチンオリゴヌクレオチドの最終濃度を３０ｎＭとした。ハ
イブリダイゼーションは、密封Ｕ底９６ウェル組織培養プレート（Ｎｕｎｃ ま
たはＣｏｓｔａｒ）中で３７℃で１６〜２０時間行った。ＲＮＡハイブリダイゼ
ーション反応物を、脱イオン水で３倍希釈し、グアニジニウムイソチオシアネー
トの最終濃度を１Ｍとし、アリコート（１５０μＬ）をストレプトアビジン被覆
マイクロタイタープレートのウェルに移した。固定したストレプトアビジンへの
、捕捉プローブおよび捕捉プローブ−ＲＮＡハイブリッドの結合は、室温で２時
間進行させ、この後、プレートをデュポンＥＬＩＳＡプレート洗浄緩衝液（リン
酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で６回洗浄した。捕
捉プローブとハイブリッド化された標的ＲＮＡの固定化複合体へのレポータープ
ローブの第２のハイブリダイゼーションは、洗浄されたストレプトアビジン被覆
ウェル中で、４ｘＳＳＣ、０．６６％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００、６．６６％脱
イオン化ホルムアミド、１ｍｇ／ｍＬＢＳＡおよび５ｎＭレポータープローブを
含むハイブリダイゼーションカクテル１２０μｌを添加することによって行った
。３７℃で１時間ハイブリダイズした後、プレートを再度６回洗浄した。固定化
されたアルカリホスファターゼ活性を、０．２ｍＭ緩衝液δ（２．５Ｍジエタノ
ールアミン、ｐＨ８．９（ＪＢＬ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１０ｍＭＭｇＣｌ2 、５ｍＭ酢酸亜鉛二水和物およびＮ−ヒドロキシエチル−エチレン−ジアミン
−トリ酢酸）中の４−メチルウンベリフェリルホスフェート（ＭＵＢＰ、ＪＢＬ
Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を１００μＬ添加することによって検出した。このプ
レートを３７℃でインキュベートした。４５０ｎＭでの蛍光を３６５ｎＭで励起
するマイクロプレート蛍光光度計（Ｄｙｎａｔｅｃｋ）を使用して測定した。
【０３５０】 ＨＩＶ−１で感染されたＭＴ−２細胞におけるマイクロプレートベースの化合物
の評価： 評価する化合物をＤＭＳＯに溶解して、試験される最も高い濃度の２倍まで、
および最大ＤＭＳＯ濃度の２％まで培地に希釈した。さらに培地での化合物の３
倍逐次希釈をＵ底マイクロタイタープレート内（Ｎｕｎｃ）で直接行った。化合
物の希釈後、ＭＴ−２細胞（５０μＬ）を添加して最終濃度１ｍＬ当たり５×１
０5個（ウェル当たり１×１０5個）にした。細胞を化合物と共にＣＯ2インキュ
ベータ内で３７℃で３０分間インキュベートした。抗ウイルス力を評価するため
、ＨＩＶ−１（ＲＦ）ウイルスストックの適切な希釈物（５０μＬ）を細胞およ
び試験化合物の希釈物を含んだ培養ウェルに添加した。各ウェルの最終量は２０
０μＬであった。プレート当たり８ウェルはウイルスの代わりに培地５０μＬを
添加して未感染のままとし、一方８ウェルは抗ウイルス化合物を入れずに感染さ
せた。化合物毒性を評価するために、ウイルス感染させずに相等のプレートを培
養した。
【０３５１】 ＣＯ2インキュベータ内の加湿室で３７℃で３日間培養した後、２５μＬ培地
／ウェル以外の全てをＨＩＶ感染プレートから除去した。ビオチン化捕捉プロー
ブを含む５ＭのＧＥＤ３７μＬを、各ウェルの沈降細胞および残存培地に添加し
、最終濃度を３ＭＧＥＤおよび３０ｎＭ捕捉プローブとした。細胞溶解物中での
捕捉プローブのＨＩＶＲＮＡへのハイブリダイゼーションは、ウイルス培養に使
用したのと同様のマイクロプレートウェル中で、プレートシーラー（Ｃｏｓｔａ
ｒ）でプレートを密封し、３７℃のインキュベータ中で１６〜２０時間インキュ
ベートして実施した。次いで蒸留水を各ウェルに添加してハイブリダイゼーショ
ン反応物を３倍に希釈し、この希釈された混合物１５０μＬをストレプトアビジ
ン被覆マイクロタイタープレートに移した。前述のようにＨＩＶ ＲＮＡを定量
した。感染中に生成したウイルスＲＮＡの量を測定するために、既知量のｐＤＡ
Ｂ７２のｉｎ ｖｉｔｒｏＲＮＡ転写物を溶解された未感染細胞を含むウェルに
添加することによって作成した標準曲線を各マイクロタイタープレートで実施し
た。
【０３５２】 抗ウイルス活性について化合物を評価するために使用したウイルス接種物を標
準化するために、ウイルスの希釈はＩＣ90値（ＨＩＶ ＲＮＡレベルを９０％減
少させるために必要な化合物濃度）がジデオキシシチジン（ｄｄＣ）で０．２μ
ｇ／ｍＬとなるように選択した。他の抗ウイルス化合物のＩＣ90値は、ｄｄＣよ
りも強力である場合および強力でない場合の両方で、この方法にしたがったとき
ＨＩＶ−１（ＲＦ）の数種のストックを使用して再現可能であった。このウイル
ス濃度はアッセイウェル当たり約３×１０5ＰＦＵに対応し（ＭＴ−２細胞にお
けるプラーク検定により測定）、典型的には、どのウイルス接種物でも実現可能
な最高ウイルスＲＮＡレベルの約７５％を生成した。ＨＩＶ ＲＮＡアッセイで
は、ＩＣ90値は、同じ培養プレートの感染、未処理細胞のネットシグナルに相対
するＲＮＡアッセイにおけるネットシグナル（感染細胞試料からのシグナルから
未感染細胞試料のシグナルを差し引いたもの）の減少パーセントから求めた。個
々の感染およびＲＮＡアッセイ試験の有効性能を３つの基準で判断した。ウイル
ス感染は、ｐＤＡＢ ７２ ｉｎ ｖｉｔｒｏＲＮＡ転写体２ｎｇから生じるシ
グナルと等しいかまたはそれよりも大きいＲＮＡ検定シグナルを生じるべきもの
であることが必要とされた。各検定操作で求められたｄｄＣに対するＩＣ90は０
．１と０．３μｇ／ｍＬとの間になければならない。最後に、有効な逆転写酵素
阻害剤で生じるウイルスＲＮＡのプラトーレベルは未阻害感染で達成されるレベ
ルの１０％未満でなければならない。
【０３５３】 抗ウイルス力試験について、２倍濃縮化合物溶液を一列のウエルへ最初に添加
する以後のマイクロタイタープレートでのすべての操作は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌ
ｍｅｒ／Ｃｅｔｕｓ ＰｒｏＰｅｔｔｅを使用して実施された。
【０３５４】 前記のアッセイで試験した化合物は、ＩＣ90≦２０μＭを表せば活性であると
見なされる。本発明の好ましい化合物は、≦５μＭのＩＣ90を有する。本発明の
より好ましい化合物は、≦０．５μＭのＩＣ90を有する。本発明のさらにより好
ましい化合物は、≦０．０５μＭのＩＣ90を有する。本発明のさらにより好まし
い化合物は、≦０．００５μＭのＩＣ90を有する。
【０３５５】 前記の方法を使用して、本発明のいくつかの化合物が≦２０μＭのＩＣ90を示
すことが発見され、それによって本発明の化合物の有効なＨＩＶ阻害剤としての
用途が確かめられた。
【０３５６】 （蛋白質結合および変異抵抗性） ＮＮＲＴＩ類縁体の臨床有効能力について特徴づけるために、抗ウイルス力に
関する血漿蛋白質の影響、および、ＨＩＶの野生型およびＮＮＲＴＩに対する公
知の結合部位にアミノ酸変化が起こっているＨＩＶの変異体に対する抗ウイルス
能力の測定値を調べた。この試験方法の原理は２つ挙げられる。
【０３５７】 １．多くの薬剤が血漿蛋白質に広範囲に結合する。ヒト血漿の主成分、すなわち
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）またはアルファ−１−酸糖蛋白質（ＡＡＧ）に対
するほとんどの薬剤の結合親和性は低いが、これらの主要な成分は高濃度で血液
中に存在する。遊離または結合していない薬剤のみが感染細胞膜を通過して、標
的部位（すなわち、ＨＩＶ−１逆転写酵素、ＨＩＶ−１ＲＴ）と相互反応するた
めに利用可能である。したがって、組織培養における添加されたＨＳＡ＋ＡＡＧ
の抗ウイルス力に関する影響は、臨床環境下の所与の化合物の能力をより密接に
反映している。感受性ウイルスＲＮＡをベースとした検出方法で測定した、ウイ
ルス複製を９０％阻害するために必要な化合物の濃度をＩＣ９０と表す。次いで
、ｉｎ ｖｉｖｏ濃度（ＨＳＡ４５ｍｇ／ｍｌ、ＡＡＧ１ｍｇ／ｍｌ）を反映す
る現在のレベルまたは追加のレベルのＨＳＡおよびＡＡＧで、試験化合物の見か
けのＩＣ９０の増加倍率を計算した。増加率が低ければ低いほど、その化合物は
標的部位との相互作用により有用であろう。
【０３５８】 ２．感染した個体における高速度のウイルス複製と、ウイルスＲＴの適合性の低
さが組合わさって、感染個体においてＨＩＶ種の準種または混合物の生成を引き
起こす。これらの種には主要な野生種が含まれるが、ＨＩＶの変異種もまた含ま
れ、所与の変異種の割合はその相対的適合度および複製速度を反映している。ウ
イルスＲＴのアミノ酸配列に変化を有する変異種を含む変異種は感染した個体の
準種にあらかじめ存在するらしいので、臨床の場合に観察される最終的能力は野
生型ＨＩＶ−１のみならず変異型も阻害する薬剤の能力を反映するだろう。した
がって、我々は公知の遺伝子基礎知識から、ＮＮＲＴＩ結合に関係すると考えら
れる位置にアミノ酸置換を起こしているＨＩＶ−１の変異型を構築し、これらの
変異ウイルスの複製を阻害する試験化合物の能力を測定した。感受性ウイルスＲ
ＮＡをベースとした検出方法で測定されるウイルス複製の９０％阻害に必要な化
合物の濃度を、ＩＣ９０と表す。種々の変異体に対して高い活性を有する化合物
を得ることが望ましい。
【０３５９】 （用量および処方） 本発明の抗ウイルス化合物は、哺乳動物の体内で活性薬剤と薬剤の作用部位、
すなわちウイルス逆転写酵素との接触を生じる任意の手段により、ウイルス感染
症の治療に投与することができる。これらは、個々の治療剤として、または治療
剤と組み合せて、医薬品と関連して使用するのに有用な任意の従来の手段によっ
て投与することができる。これらの化合物は単独で投与することができるが、好
ましくは、選択された投与ルートおよび標準的な製薬の慣行に基づいて選択され
た薬学的担体と共に投与することができる。
【０３６０】 もちろん、投与量は、既知の要素、例えば、個々の薬剤の薬力学的特性および
その様式および投与経路、受容者の年齢、健康状態および体重、症候の性質およ
び程度、併用治療の種類、治療の頻度、および所望の効果に基づいて変化する。
活性成分の１日用量は体重１キログラム当たり約０．００１から約１０００ミリ
グラムとすることができ、好ましい用量は約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇである
。
【０３６１】 投与に適した組成物の剤形には、単位当たり約１ｍｇから約１００ｍｇの活性
成分が含まれる。これらの医薬組成物において、活性成分は通常組成物の全重量
をベースとして約０．５〜９５重量％の量で存在させる。活性成分は、カプセル
剤、丸剤および散剤のような固形剤形、またはエリキシール剤、シロップ剤およ
び懸濁剤のような液体剤形で経口投与することができる。また、無菌液体剤形で
、非経口的に投与することができる。
【０３６２】 ゼラチンカプセルには、活性成分およびラクトース、澱粉、セルロース誘導体
、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などのような粉末担体が含まれる。
同様の希釈剤を、圧縮錠剤を作製するために使用することができる。錠剤および
カプセル剤共に、所定時間にわたる薬物の連続放出を提供するために、徐放製品
として製造することができる。圧縮錠剤は糖衣またはフィルムコーチングして不
快な風味を遮断し、かつ錠剤を大気から保護することができ、または胃腸管での
選択的な崩壊のために腸溶コーチングを施すことができる。経口投与のための液
状剤形は、患者の受容性を増進するために、着色剤または着香剤を含むことがで
きる。
【０３６３】 一般に、水、適当な油、食塩水、水性デキストロース（グルコース）、および
関連糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのような
グリコールが適当な非経口溶液用担体である。非経口投与用溶液は活性成分の水
溶性塩、適当な安定剤、および必要に応じて緩衝物質を含むことが好ましい。重
亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸のような抗酸化剤
は、単独または組み合せて、適切な安定剤である。クエン酸およびその塩ならび
にＥＤＴＡナトリウムも使用される。さらに、非経口溶液は塩化ベンザルコニウ
ム、メチル−またはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールのような保存剤
を含むことができる。適切な薬学的担体については、当分野の標準参考書である
「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
、前述」に記載されている。
【０３６４】 本発明の化合物の有用な医薬剤形は、以下のように具体的に説明することがで
きる。
【０３６５】 （カプセル剤） 多数の単位カプセルは、標準的なツーピースの硬ゼラチンカプセルに各々粉末
有効成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸
マグネシウム６ｍｇを充填することにより調製されうる。
【０３６６】 （軟ゼラチンカプセル） 大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化性油中の有効成分の混合物を調
製し、容積式ポンプを用いてゼラチンに注入して有効成分１００ｍｇを含有する
軟ゼラチンカプセルを形成することができる。次いでこのカプセルを洗浄し、乾
燥すべきである。
【０３６７】 （錠剤） 用量単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステア
リン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶性セルロース２７５ｍｇ、澱粉１１ｍ
ｇおよび乳糖９８．８ｍｇになるように多数の錠剤を従来の操作で調製できる。
適切な被覆を施して嗜好性を増進するか、または吸収を遅くすることができる。
【０３６８】 （懸濁剤） 各５ｍＬが微粉砕有効成分２５ｍｇ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
２００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）１
．０ｇおよびバニリン０．００２５ｍｇを含むように、経口投与のための水性懸
濁剤を調製することができる。
【０３６９】 （注射剤） 注射による投与に適した非経口組成物は、１０体積％プロピレングリコールお
よび水中で有効成分１．５重量％を攪拌することにより調製することができる。
この溶液を通常使用される技法で滅菌する。
【０３７０】 （成分（ａ）および（ｂ）の組合わせ） 本発明の各治療剤成分は、前述のような任意の剤形で独立させることができる
し、前述のように種々の方法で投与することができる。以下の記述において、成
分（ｂ）は以前に記載したように１種または複数の薬剤を表すと理解されるべき
である。したがって、成分（ａ）および（ｂ）を同様にまたは独立して扱う場合
は、成分（ｂ）の各薬剤も、同様にまたは独立して扱うことができる。
【０３７１】 本発明の成分（ａ）および（ｂ）は、単一投与量単位で（すなわち、一個のカ
プセル剤、錠剤、散剤または液剤等に一緒に組み合せて）、組合せ製品として一
緒に処方することが可能である。成分（ａ）および（ｂ）を単一投与量単位に一
緒に処方しないときは、成分（ａ）は成分（ｂ）と同時に、または任意の順序で
投与することが可能である。たとえば、本発明の成分（ａ）を最初に投与し、次
いで成分（ｂ）を投与するか、またはその逆の順序で投与することが可能である
。成分（ｂ）が１種よりも多い薬剤、たとえば１種のＲＴ阻害剤および１種のプ
ロテアーゼ阻害剤を含む場合は、これらの薬剤は一緒にまたは任意の順序で投与
することが可能である。同時に投与しないときは、成分（ａ）および（ｂ）の投
与は約１時間未満の間隔をあけることが好ましい。成分（ａ）および（ｂ）の投
与経路は経口が好ましい。本明細書で使用される、経口剤、経口阻害剤、経口化
合物などの用語は、経口的に投与することが可能な化合物を表す。成分（ａ）お
よび（ｂ）は両方とも同じ経路によって（すなわち、たとえば共に経口的に）ま
たは同じ剤形で投与することが好ましいが、所望するならば、それぞれを異なる
経路によって（すなわち、たとえば、組合せ製品の１成分を経口的に、もう１つ
の成分を静脈内的に投与することが可能である）、または異なる剤形で投与する
ことが可能である。
【０３７２】 当分野で熟練した医療従事者によって理解されるように、本発明の組合せ治療
の用量は、前述のように個々の薬剤の薬動力学的特性およびその様式および投与
形態、受容者の年齢、健康状態および体重、症状の性質および範囲、併用治療の
種類、治療の頻度、および所望する効果のような種々の因子に依存して変化させ
ることが可能である。
【０３７３】 本発明の成分（ａ）および（ｂ）の固有の用量は、本発明の開示に基づいて当
分野で熟練した医療従事者は容易に確認できるであろう。一般的なガイダンスに
よれば、典型的には、１日用量は、各成分１００ミリグラムから約１．５グラム
でありうる。成分（ｂ）が１種より多い成分の場合、典型的には、成分（ｂ）の
１日用量は、各薬剤約１００ミリグラムから約１．５グラムでありうる。一般的
なガイダンスによれば、成分（ａ）および成分（ｂ）の化合物を組合わせて投与
する場合、各成分の投与量は、組合せの相乗効果に鑑みて、成分の通常用量をＨ
ＩＶ感染治療のために単一の薬剤として単独で投与するときと比べて約７０〜８
０％に減じることが可能である。
【０３７４】 本発明の組合せ製品は、活性成分を単一の投与単位に一緒にするけれども、活
性成分間の物理的接触が最小になるように処方することが可能である。接触を最
小にするために、たとえば製品を経口的に投与するとき、１種の活性成分を腸溶
コーティングすることが可能である。活性成分の１種を腸溶コーティングするこ
とによって、一緒にした活性成分間の接触を最小限にすることが可能なだけでな
く、これらの成分の１種が胃で放出されずに腸で放出されるように、胃腸管内で
これらの成分の１種の放出を制御することが可能である。経口投与が望まれる本
発明の他の実施形態では、活性成分の１種が胃腸管全体での持続的放出に有効で
、一緒にした活性成分間の物理的接触を最小限にするように機能する徐放性物質
で被覆された組合せ製品を提供する。その上、徐放成分をさらに腸溶コーティン
グして、この成分の放出が腸内でのみ起こるようにすることができる。さらに他
のアプローチでは、さらに活性成分を分離するために、１種の成分を徐放および
／または腸溶放出ポリマーで被覆し、他の成分も低粘度等級のヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースまたは当業界で公知の他の適切な物質のようなポリマーで被
覆した組合せ製品の製剤が含まれる。このポリマーコーティングは、他の成分と
の相互作用に対する追加的バリアを形成するように機能する。コーティングまた
はいくつかの他の物質によって成分（ａ）と（ｂ）との接触が妨げられた各製剤
では、成分（ｂ）の個々の薬剤間の接触を妨げることもできる。
【０３７５】 １活性成分が腸溶コーティングされている本発明の組合せ製品の剤形は、腸溶
コーティングされた成分および他の活性成分を一緒にブレンドし、次いで錠剤に
圧縮するか、または腸溶コーティングされた成分を錠剤の１層に圧縮し、他の活
性成分を追加の層に圧縮した錠剤の形態にすることができる。任意に、さらにこ
の２層を分離するために、１または複数のプラセボ層を、プラセボ層が活性成分
の層の間にあるように存在させることが可能である。さらに、本発明の剤形は、
１種の活性成分が１個の錠剤に圧縮されたカプセル剤の形態、または複数の微小
錠剤、微粒子、顆粒またはノンペリル（ｎｏｎ−ｐｅｒｉｌ）の形態であって、
これらが次いで腸溶コーティングされたものにすることができる。次いでこれら
の腸溶コーティングされた微小錠剤、微粒子、顆粒またはノンペリルはカプセル
に入れるか、または他の活性成分の顆粒と共にカプセルに圧縮される。
【０３７６】 これらならびに本発明の組合せ製品の成分間の接触を最小限にする他の方法は
、単独の剤形で投与するにせよ、同時にまたは同様の方法で同時であるが、別々
の形で投与するにせよ、本発明の開示に基づいて当業者には容易に理解されるで
あろう。
【０３７７】 １種または複数の滅菌容器に入れた、成分（ａ）および１種または複数の成分
（ｂ）の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を含む、ＨＩＶ感染の治療に有用
な医薬キットもまた、本発明の範囲内である。容器の滅菌は、当業者によく知ら
れた従来の滅菌方法を使用して実施することが可能である。成分（ａ）および成
分（ｂ）は同じ滅菌容器または異なる滅菌容器に入れることが可能である。これ
らの物質の滅菌容器は、所望により異なる容器、または１または複数の多くの部
分に分かれた容器を含むことが可能である。成分（ａ）および成分（ｂ）は分離
するか、または前述のように単一の剤形またはユニットに物理的に一緒にするこ
とが可能である。当業者にはすぐに理解されるように、このようなキットにはさ
らに、所望であれば、たとえば１種または複数の薬剤として許容される担体、成
分を混合するための追加的バイアルなどのような、１種または複数の種々の従来
の医薬キット成分を含むことが可能である。投与すべき成分の量、投与のガイド
ラインおよび／または成分を混合するためのガイドラインを指示する説明書も、
挿入物かまたはラベルとして、キット中に含めることも可能である。
【０３７８】 明らかに、前記の教示に照らしてみると、本発明の数多くの修正および変更が
可能である。したがって、添付した特許請求の範囲の範囲内で、本明細書で具体
的に記載したものとは別に本発明を実施することが可能であると理解すべきであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 ４Ｃ０８６ 37/04 37/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 267/06 Ｃ０７Ｄ 267/06 281/02 281/02 401/06 401/06 401/12 401/12 405/06 405/06 409/06 409/06 471/04 471/04 487/04 487/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ， ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ，ＺＡ (72)発明者 アンソニー ジェイ． コクッツァ アメリカ合衆国 19809 デラウェア州 ウィルミントン ライトハウス ロード 306 Ｆターム(参考） 4C036 AB02 AB05 AB09 AB10 AB16 AB17 AB20 4C050 AA01 BB08 CC11 EE04 FF02 GG03 GG06 HH01 HH04 4C056 AA03 AB01 AC02 AD03 AE03 FA03 FB05 FB07 FC01 FC02 4C063 AA01 BB03 BB08 CC37 CC75 CC92 DD12 EE01 4C065 AA04 AA05 BB15 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ01 JJ02 KK02 KK09 LL03 LL04 LL09 PP01 PP03 PP04 PP12 4C086 AA01 AA02 AA03 BC56 CB11 GA02 GA04 GA07 GA08 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZC20 ZC55 ZC75

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの新規化合物、 【化１】 または、その立体異性体またはその薬剤として許容される塩の形態。 ［式中、ＡはＯまたはＳであり、 ＢはＯ、Ｓ、およびＮＲ8から選択され、 ＷはＮまたはＣＲ3であり、 ＸはＮまたはＣＲ3aであり、 ＹはＮまたはＣＲ3bであり、 ＺはＮまたはＣＲ3cであり、 ただし、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち２個がＮの場合、残りのものはＮ以外であ
    り、 Ｒ1は０〜７個のハロゲンで置換されたＣ1 〜 3アルキル基およびシクロプロピル
    から選択され、 Ｒ2は、−Ｒ2c、−ＯＲ2c、−ＯＣＨＲ2aＲ2b、−ＯＣＨ2ＣＨＲ2aＲ2b、−Ｏ（
    ＣＨ2）2ＣＨＲ2aＲ2b、−ＯＣＨＲ2aＣ＝Ｃ−Ｒ2b、−ＯＣＨＲ2aＣ＝Ｒ2c、−
    ＯＣＨＲ2aＣ≡Ｃ−Ｒ2b、−ＳＲ2c、−ＳＣＨＲ2aＲ2b、−ＳＣＨ2ＣＨＲ2aＲ2 b 、−Ｓ（ＣＨ2）2ＣＨＲ2aＲ2b、−ＳＣＨＲ2aＣ＝Ｃ−Ｒ2b、−ＳＣＨＲ２aＣ
    ＝Ｒ2c、−ＳＣＨＲ2aＣ≡Ｃ−Ｒ2b、−ＮＲ2aＲ2c、−ＮＨＣＨＲ2aＲ2b、−Ｎ
    ＨＣＨ2ＣＨＲ2aＲ2b、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨＲ2aＲ2b、−ＮＨＣＨＲ2aＣ＝Ｃ
    −Ｒ2b、−ＮＨＣＨＲ2aＣ＝Ｒ2c、および−ＮＨＣＨＲ2aＣ≡Ｃ−Ｒ2bの群から
    選択され、 Ｒ2aはＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3の群か
    ら選択され、 Ｒ2bはＨまたはＲ2Cであり、 Ｒ2cは０〜２個のＲ4で置換されたＣ1 〜 6アルキル、０〜２個のＲ4で置換された
    Ｃ2 〜 5アルケニル、０〜１個のＲ4で置換されたＣ2 〜 5アルキニル、０〜２個の
    Ｒ3dで置換されたＣ3 〜 6シクロアルキル、０〜２個のＲ3dで置換さたフェニル、
    およびＯ、Ｎ、およびＳの群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、０〜
    ２個のＲ3dで置換された３〜６員の複素環基の群から選択され、 あるいは、−ＮＲ2aＲ2c基は、０〜１個の炭素原子がＯまたはＮＲ5で置換され
    ている４〜７員の環式アミンを表しており、 Ｒ3はＨ、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、ＯＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｉ、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、
    −ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5a、およびＯ、Ｎ
    、およびＳの群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素芳香
    族環の群から選択され、 Ｒ3aはＨ、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、ＯＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5a、およびＯ、
    Ｎ、およびＳの群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素芳
    香族環の群から選択され、 あるいは、Ｒ3およびＲ3aは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し、 Ｒ3bはＨ、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、ＯＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、および−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5aの群か
    ら選択され、 あるいは、Ｒ3aおよびＲ3bは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し、 Ｒ3cは、Ｈ、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、ＯＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ
    、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（Ｏ）
    Ｒ7、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、および−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5aの
    群から選択され、 あるいは、Ｒ3bおよびＲ3cは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し、 Ｒ3dは出現する毎に、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、ＯＣＦ3、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＮＨ
    Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、および−ＳＯ2ＮＲ5 Ｒ5aの群から独立して選択され、 Ｒ3eは出現する毎に、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、ＯＣＦ3、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＮＨ
    Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、および−ＳＯ2ＮＲ5 Ｒ5aの群から独立して選択され、 Ｒ3fは出現する毎に、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、ＯＣＦ3、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＮＨ
    Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、および−ＳＯ2ＮＲ5 Ｒ5aの群から独立して選択され、 Ｒ3gは出現する毎に、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、ＯＣＦ3、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＮＨ
    Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a、−ＮＨＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5a
    、０〜３個のＲ3fで置換されたＣ3 〜 10炭素環およびＯ、Ｎ、およびＳの群から
    選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ3fで置換された５〜１０
    員の複素環基の群から独立して選択され、 Ｒ4は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、０〜２個のＲ3eで置換されたＣ1 〜 6アルキル、０
    〜２個のＲ3eで置換されたＣ3 〜 10炭素環、０〜５個のＲ3eで置換されたフェニ
    ル、およびＯ、ＮおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、０〜２
    個のＲ3eで置換された５〜１０員の複素環基の群から選択され、 Ｒ5およびＲ5aは、ＨおよびＣ1 〜 4アルキルの群から独立して選択され、 あるいは、Ｒ5およびＲ5aは、それらに結合している窒素と一緒に合わさって０
    〜１個のＯまたはＮ原子を含む５〜６員環を形成し、 Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルキル、Ｃ1 〜 4アルコキシ、およびＮＲ5Ｒ5aの群か
    ら選択され、 Ｒ7は、Ｃ1 〜 3アルキルおよびＣ1 〜 3アルコキシの群から選択され、 Ｒ8は、Ｈ、ＯＲ9、ＳＲ9、ＮＲ5Ｒ9、０〜３個のＲ3gで置換されたＣ1 〜 6アル
    キル、０〜３個のＲ3gで置換されたＣ2 〜 6アルケニル、０〜３個のＲ3gで置換さ
    れたＣ2 〜 6アルキニル、０〜２個のＲ3fで置換されたＣ3 〜 5シクロアルキル、０
    〜５個のＲ3fで置換されたフェニル、およびＯ、Ｎ、およびＳの群から選択され
    た１〜３個のヘテロ原子を含む、０〜２個のＲ3fで置換された５〜６員の複素環
    基の群から選択され、 Ｒ9は、０〜５個のＲ3fで置換されたＣ3 〜 10炭素環およびＯ、Ｎ、およびＳの群
    から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ3fで置換された５〜
    １０員の複素環基の群から選択され、 Ｒ10は、Ｃ1 〜 4アルキルおよびフェニルから選択される。］
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、 ＢはＮＲ8であり、 Ｒ1は、１〜７個のハロゲンで置換されたＣ1 〜 3アルキルおよびシクロプロピル
    の群から選択され、 Ｒ2は、−Ｒ2c、−ＯＲ2c、−ＯＣＨＲ2aＲ2b、−ＯＣＨ2ＣＨＲ2aＲ2b、−Ｏ（
    ＣＨ2）2ＣＨＲ2aＲ2b、−ＯＣＨＲ2aＣ＝Ｃ−Ｒ2b、−ＯＣＨＲ2aＣ＝Ｒ2c、−
    ＯＣＨＲ2aＣ≡Ｃ−Ｒ2b、−ＳＲ2c、−ＳＣＨＲ2aＲ2b、−ＳＣＨ2ＣＨＲ2aＲ2 b 、−Ｓ（ＣＨ2）2ＣＨＲ2aＲ2b、−ＳＣＨＲ2aＣ＝Ｃ−Ｒ2b、−ＳＣＨＲ2aＣ
    ＝Ｒ2c、および−ＳＣＨＲ2aＣ≡Ｃ−Ｒ2bの群から選択され、 Ｒ2aはＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3の群か
    ら選択され、 Ｒ2bは、ＨまたはＲ2cであり、 Ｒ2cは、０〜２個のＲ4で置換されたＣ1 〜 5アルキル、０〜２個のＲ4で置換され
    たＣ2 〜 5アルケニル、０〜１個のＲ4で置換されたＣ2 〜 5アルキニル、０〜２個
    のＲ3dで置換されたＣ3 〜 6シクロアルキル、および０〜２個のＲ3dで置換された
    フェニルの群から選択され、 Ｒ3は出現する毎に、Ｈ、Ｃ1 〜 4アルキル、ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ
    、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ5Ｒ5a、ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、ＮＨ
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a、およびＯ、Ｎ、およびＳの群から選択された１〜４個のヘ
    テロ原子を含む５〜６員の複素芳香族環の群から独立して選択され、 Ｒ3aは出現する毎に、Ｈ、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ5Ｒ5a、ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、Ｎ
    ＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5a、およびＯ、Ｎ、およびＳの群から選択された１〜４個の
    ヘテロ原子を含む５〜６員の複素芳香族環の群から独立して選択され、 あるいは、Ｒ3およびＲ3aは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し、 Ｒ3bは出現する毎に、Ｈ、Ｃ1 〜 4アルキル、ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ
    、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ5Ｒ5a、ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、およ
    びＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5aの群から独立して選択され、 あるいは、Ｒ3aおよびＲ3bは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し、 Ｒ4は、Ｃｌ、Ｆ、０〜２個のＲ3eで置換されたＣ1 〜 4アルキル、０〜２個のＲ3 e で置換されたＣ3 〜 5炭素環、０〜５個のＲ3eで置換されたフェニル、およびＯ
    、Ｎ、およびＳの群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ3e で置換された５〜６員の複素環基の群から選択され、 Ｒ5およびＲ5aはＨ、ＣＨ3およびＣ2Ｈ5の群から独立して選択され、 Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、およびＮＲ5Ｒ5aの群か
    ら選択され、 Ｒ7はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、およびＯＣＨ（Ｃ
    Ｈ3）2の群から選択され、および Ｒ8はＨ、シクロプロピル、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、およびＣＨ（ＣＨ3）2の群から選択
    される化合物。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の化合物であって、 Ｒ1はＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、およびシクロプロピルの群から選択され、 Ｒ2は、−Ｒ2c、−ＯＲ2c、−ＯＣＨＲ2aＲ2b、−ＯＣＨ2ＣＨＲ2aＲ2b、−ＯＣ
    ＨＲ2aＣ＝Ｃ−Ｒ2b、−ＯＣＨＲ2aＣ＝Ｒ2c、−ＯＣＨＲ2aＣ≡Ｃ−Ｒ2b、−Ｓ
    Ｒ2c、−ＳＣＨＲ2aＲ2b、−ＳＣＨ2ＣＨＲ2aＲ2b、−ＳＣＨＲ2aＣ＝Ｃ−Ｒ2b
    、−ＳＣＨＲ2aＣ＝Ｒ2c、および−ＳＣＨＲ2aＣ≡Ｃ−Ｒ2bの群から選択され、
    Ｒ2aはＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3から選
    択され、 Ｒ2bはＨまたはＲ2cであり、 Ｒ2cは０〜２個のＲ4で置換されたＣ1 〜 3アルキル、０〜２個のＲ4で置換された
    Ｃ2 〜 3アルケニル、０〜１個のＲ4で置換されたＣ2 〜 3アルキニル、および０〜
    ２個のＲ3dで置換されたＣ3 〜 6シクロアルキルであり、 Ｒ3は出限する毎に、Ｈ、Ｃ1 〜 3アルキル、ＯＨ、Ｃ1 〜 3アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ
    、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ5Ｒ5a、ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7、ＮＨ
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5aの群から独立して選択され、 あるいは、Ｒ3およびＲ3aは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し、 Ｒ3bはＨであり、 Ｒ3cはＨであり、 Ｒ3eは出現する毎に、Ｈ、Ｃ1 〜 4アルキル、−ＯＨ、Ｃ1 〜 4アルコキシ、ＯＣＦ3 、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＲ5Ｒ5a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5aの群から独立し
    て選択され、 Ｒ4は、Ｃｌ、Ｆ、０〜１個のＲ3eで置換されたＣ1 〜 4アルキル、０〜２個のＲ3 e で置換されたＣ3 〜 5炭素環、および０〜２個のＲ3eで置換されたフェニル、Ｏ
    、Ｎ、およびＳの群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ3e で置換された５〜６員の複素環基の群から選択され、 Ｒ5およびＲ5aはＨ、ＣＨ3およびＣ2Ｈ5の群から独立して選択され、 Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、およびＮＲ5Ｒ5aの群から
    選択され、 Ｒ7はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、およびＯＣ2Ｈ5の群から選択され、および、 Ｒ8はＨ、シクロプロピル、ＣＨ3、およびＣ2Ｈ5の群から選択される化合物。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の化合物であって、 式中、Ｒ1はＣＦ3であり、 Ｒ2は−Ｒ2c、−ＯＲ2c、−ＯＣＨ2Ｒ2b、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｒ2b、−ＯＣＨ2Ｃ＝
    Ｃ−Ｒ2b、−ＯＣＨ2Ｃ≡Ｃ−Ｒ2b、−ＳＲ2c、−ＳＣＨ2Ｒ2b、−ＳＣＨ2ＣＨ2 Ｒ2b、−ＳＣＨ2Ｃ＝Ｃ−Ｒ2b、および−ＳＣＨ2Ｃ≡Ｃ−Ｒ2bの群から選択され
    、 Ｒ2bはＨまたはＲ2cであり、 Ｒ2cは０〜２個のＲ4で置換されたメチル、０〜２個のＲ4で置換されたエチル、
    ０〜２個のＲ4で置換されたプロピル、０〜２個のＲ4で置換されたエテニル、０
    〜２個のＲ4で置換された１−プロペニル、０〜２個のＲ4で置換された２−プロ
    ペニル、０〜２個のＲ4で置換されたエチニル、０〜２個のＲ4で置換された１−
    プロピニル、０〜２個のＲ4で置換された２−プロピニル、および０〜１個のＲ3 d で置換されたシクロプロピルの群から選択され、 Ｒ3は出現する毎に、Ｃ1 〜 3アルキル、ＯＨ、Ｃ1 〜 3アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ
    Ｒ5Ｒ5a、ＮＯ2、−ＣＮ、およびＣ（Ｏ）Ｒ6の群から独立して選択され、 あるいは、Ｒ3およびＲ3aは一緒に−ＯＣＨ2Ｏ−を形成し、 Ｒ3dは出現する毎に、ＣＨ3、−ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、および−
    ＮＲ5Ｒ5aの群から独立して選択され、 Ｒ3eは出現する毎に、ＣＨ3、−ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、および−
    ＮＲ5Ｒ5aの群から独立して選択され、 Ｒ4は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、０〜１個のＲ3eで置換されたシクロプロ
    ピル、０〜１個のＲ3eで置換された１−メチル−シクロプロピル、０〜１個のＲ3e で置換されたシクロブチル、０〜２個のＲ3eで置換されたフェニル、およびＯ
    、Ｎ、およびＳの群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ3e で置換された５〜６員の複素環基の群から選択され、この複素環基は２−ピリ
    ジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニ
    ル、３−チエニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−イソオキサゾリル
    、および２−イミダゾリルの群から選択され、 Ｒ5およびＲ5aは、Ｈ、ＣＨ3およびＣ2Ｈ5の群から独立して選択され、 Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、およびＮＲ5Ｒ5aの群か
    ら選択され、 Ｒ7は、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、およびＯＣ2Ｈ5の群から選択され、および、
    Ｒ8は、Ｈ、シクロプロピル、およびＣ2Ｈ5の群から選択される化合物。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載の化合物であって、該化合物が式（Ｉａ）で
    あるもの。 【化２】
  6. 【請求項６】 請求項４に記載の化合物であって、該化合物が式（Ｉｂ）で
    あるもの。 【化３】
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、 ７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒドロ−５−
    （トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ６，７−ジフルオロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
    ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエテニル）−１，５−ジヒドロ−５−
    （トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒドロ−５−
    （トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−チオン、 ７−クロロ−５−（２−ｎ−ブチル）−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオ
    ロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒドロ−３−
    メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒドロ−３−
    エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒドロ−３−
    シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２
    −オン、 ７−クロロ−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，５−ジヒドロ−３−メチ
    ル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−１，５−ジヒドロ−
    ３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
    ン、 ７−クロロ−５−（３−アリルオキシ）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５
    −（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（３，３−ジクロロ−２−プロペニルオキシ）−１，５−ジ
    ヒドロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
    −２−オン、 ７−クロロ−５−（２−プロピニルオキシ）−１，５−ジヒドロ−３−メチル
    −５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−１，５−
    ジヒドロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピ
    ン−２−オン、 ７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒドロ−５−
    （トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒド
    ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（シクロプロピルメトキシ）−１，５
    −ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
    ン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（シクロプロピルメトキシ）
    −１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
    −２−オン、 ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−プロピルオキシ−１，５−ジヒドロ−
    ５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−プロピルチオ−１，５−ジヒドロ−５
    −（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−アリルチオ−１，５−ジヒドロ−５−
    （トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−アリルオキシ−１，５−ジヒドロ−５
    −（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）
    −１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
    −２−オン、 ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５−
    ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
    、 ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（１−メチルシクロプロピル）メチル
    オキシ−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジア
    ゼピン−２−オン、 ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，
    ５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−
    オン、 ７−クロロ−３−イソプロピル−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，５−
    ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
    、 ７−クロロ−３−シクロブチル−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，５−
    ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
    、 ７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−１，５−ジヒドロ−３−エチ
    ル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒド
    ロ−３−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２
    −オン、 ７−クロロ−３−エチル−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−１，５
    −ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
    ン、 ７−クロロ−３−エチル−５−アリルチオ−１，５−ジヒドロ−５−（トリフ
    ルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−３−エチル−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５−ジヒドロ
    −５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−３−エチル−５−シクロプロピルメチルチオ−１，５−ジヒドロ
    −５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−３−エチル−５−（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ−
    １，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
    ２−オン、 ７−クロロ−３−プロピル−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，５−ジヒ
    ドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−フルオロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−１，５−ジヒドロ−５−（
    トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−フルオロ−３−エチル−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，５−ジヒ
    ドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−フルオロ−５−（シクロブチルメトキシ）−１，５−ジヒドロ−５−（ト
    リフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−フルオロ−３−エチル−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５−ジヒド
    ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−［２−（１−メチルシクロプロピル）エチニル］−１，５−
    ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
    、 ７−クロロ−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５−ジヒドロ−５−（トリ
    フルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−１，５−ジヒドロ−
    ５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（フェニルメチルオキシ）−１，５−ジヒドロ−５−（トリ
    フルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−［（２−ピリジル）メチルオキシ］−１，５−ジヒドロ−５
    −（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］−１，５−
    ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
    、 ７−クロロ−５−（３−メチルフェニルオキシ）−１，５−ジヒドロ−５−（
    トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルチオ）−１，５−ジヒドロ−５−（
    トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ７−クロロ−５−（プロピルチオ）−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロ
    メチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、および ７−クロロ−５−（２−プロペニルチオ）−１，５−ジヒドロ−５−（トリフ
    ルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン の群またはそれらの薬剤として許容される塩の形態から選択されるもの。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
    ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−６，７−ジフルオロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５
    −ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
    ン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエテニル）−１，５−ジヒド
    ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
    ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−チオン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（２−ｎ−ブチル）−１，５−ジヒドロ−５−（ト
    リフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
    ロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２
    −オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
    ロ−３−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２
    −オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
    ロ−３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼ
    ピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，５−ジヒドロ−
    ３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
    ン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−１，５−ジ
    ヒドロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
    −２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（３−アリルオキシ）−１，５−ジヒドロ−３−メ
    チル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（３，３−ジクロロ−２−プロペニルオキシ）−１
    ，５−ジヒドロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジ
    アゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（２−プロピニルオキシ）−１，５−ジヒドロ−３
    −メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
    、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−
    １，５−ジヒドロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾ
    ジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒド
    ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒド
    ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（シクロプロピルメトキシ）
    −１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
    −２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（シクロプロピルメトキシ）
    −１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
    −２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−プロピルオキシ−１，５−ジ
    ヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−プロピルチオ−１，５−ジヒ
    ドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−アリルチオ−１，５−ジヒド
    ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−アリルオキシ−１，５−ジヒ
    ドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（３−メチル−２−ブテニル
    オキシ）−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジ
    アゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−シクロブチルメチルオキシ−
    １，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
    ２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（１−メチルシクロプロピル
    ）メチルオキシ−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベ
    ンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（２−ピリジル）メチルオキ
    シ−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピ
    ン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−イソプロピル−５−シクロプロピルメチルオキシ−
    １，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
    ２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−シクロブチル−５−シクロプロピルメチルオキシ−
    １，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
    ２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−１，５−ジヒドロ−
    ３−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
    ン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒド
    ロ−３−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２
    −オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−エチル−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）
    −１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
    −２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−エチル−５−アリルチオ−１，５−ジヒドロ−５−
    （トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−エチル−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５−
    ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
    、 （Ｓ）−７−クロロ−３−エチル−５−シクロプロピルメチルチオ−１，５−
    ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
    、 （Ｓ）−７−クロロ−３−エチル−５−（１−メチルシクロプロピル）メチル
    オキシ−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジア
    ゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−３−プロピル−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，
    ５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−
    オン、 （Ｓ）−７−フルオロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−１，５−ジヒドロ
    −５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−フルオロ−３−エチル−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，
    ５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−
    オン、 （Ｓ）−７−フルオロ−５−（シクロブチルメトキシ）−１，５−ジヒドロ−
    ５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−フルオロ−３−エチル−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５
    −ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
    ン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−［２−（１−メチルシクロプロピル）エチニル］−
    １，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
    ２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５−ジヒドロ−５
    −（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−１，５−ジ
    ヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（フェニルメチルオキシ）−１，５−ジヒドロ−５
    −（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−［（２−ピリジル）メチルオキシ］−１，５−ジヒ
    ドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］−
    １，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
    ２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（３−メチルフェニルオキシ）−１，５−ジヒドロ
    −５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルチオ）−１，５−ジヒドロ
    −５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−７−クロロ−５−（プロピルチオ）−１，５−ジヒドロ−５−（トリ
    フルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、および （Ｓ）−７−クロロ−５−（２−プロペニルチオ）−１，５−ジヒドロ−５−
    （トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン の群またはそれらの薬剤として許容される塩の形態から選択されるもの。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
    ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−６，７−ジフルオロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５
    −ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
    ン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエテニル）−１，５−ジヒド
    ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
    ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−チオン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（２−ｎ−ブチル）−１，５−ジヒドロ−５−（ト
    リフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
    ロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２
    −オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
    ロ−３−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２
    −オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（２−シクロプロピルエチニル）−１，５−ジヒド
    ロ−３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼ
    ピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，５−ジヒドロ−
    ３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
    ン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−１，５−ジ
    ヒドロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
    −２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（３−アリルオキシ）−１，５−ジヒドロ−３−メ
    チル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（３，３−ジクロロ−２−プロペニルオキシ）−１
    ，５−ジヒドロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジ
    アゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（２−プロピニルオキシ）−１，５−ジヒドロ−３
    −メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
    、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（２−フルオロ−６−メトキシベンジルオキシ）−
    １，５−ジヒドロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾ
    ジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒド
    ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒド
    ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（シクロプロピルメトキシ）
    −１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
    −２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（シクロプロピルメトキシ）
    −１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
    −２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−プロピルオキシ−１，５−ジ
    ヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−プロピルチオ−１，５−ジヒ
    ドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−アリルチオ−１，５−ジヒド
    ロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−アリルオキシ−１，５−ジヒ
    ドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（３−メチル−２−ブテニル
    オキシ）−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジ
    アゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−シクロブチルメチルオキシ−
    １，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
    ２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（１−メチルシクロプロピル
    ）メチルオキシ−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベ
    ンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（２−ピリジル）メチルオキ
    シ−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピ
    ン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−イソプロピル−５−シクロプロピルメチルオキシ−
    １，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
    ２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−シクロブチル−５−シクロプロピルメチルオキシ−
    １，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
    ２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−１，５−ジヒドロ−
    ３−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
    ン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルオキシ）−１，５−ジヒド
    ロ−３−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２
    −オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−エチル−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）
    −１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン
    −２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−エチル−５−アリルチオ−１，５−ジヒドロ−５−
    （トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−エチル−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５−
    ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
    、 （Ｒ）−７−クロロ−３−エチル−５−シクロプロピルメチルチオ−１，５−
    ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
    、 （Ｒ）−７−クロロ−３−エチル−５−（１−メチルシクロプロピル）メチル
    オキシ−１，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジア
    ゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−３−プロピル−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，
    ５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−
    オン、 （Ｒ）−７−フルオロ−５−（シクロプロピルメトキシ）−１，５−ジヒドロ
    −５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−フルオロ−３−エチル−５−シクロプロピルメチルオキシ−１，
    ５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−
    オン、 （Ｒ）−７−フルオロ−５−（シクロブチルメトキシ）−１，５−ジヒドロ−
    ５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−フルオロ−３−エチル−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５
    −ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オ
    ン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−［２−（１−メチルシクロプロピル）エチニル］−
    １，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
    ２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−シクロブチルメチルオキシ−１，５−ジヒドロ−５
    −（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−１，５−ジ
    ヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（フェニルメチルオキシ）−１，５−ジヒドロ−５
    −（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−［（２−ピリジル）メチルオキシ］−１，５−ジヒ
    ドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−［（１−メチルシクロプロピル）メチルオキシ］−
    １，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−
    ２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（３−メチルフェニルオキシ）−１，５−ジヒドロ
    −５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチルチオ）−１，５−ジヒドロ
    −５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｒ）−７−クロロ−５−（プロピルチオ）−１，５−ジヒドロ−５−（トリ
    フルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン、および （Ｒ）−７−クロロ−５−（２−プロペニルチオ）−１，５−ジヒドロ−５−
    （トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン の群またはそれらの薬剤として許容される塩から選択されるもの。
  10. 【請求項１０】 薬剤として許容される担体および治療有効量の請求項１、
    ２、３、４、５、６、７、８または９に記載の化合物またはその薬剤として許容
    される塩の形態を含む医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 ＨＩＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の請求項
    １、２、３、４、５、６、７、８または９に記載の化合物またはその薬剤として
    許容される塩の形態を、そのような治療を必要とする宿主に投与することを含む
    方法。
  12. 【請求項１２】 ＨＩＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の （ａ）請求項１、２、３、４、５、６、７、８または９に記載の化合物、およ
    び （ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤から成る群か
    ら選択された少なくとも１種の化合物を、それらを必要とする宿主に組合わせて
    投与することを含む方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１０に記載の方法であって、該逆転写酵素阻害剤が
    、ＡＺＴ、ｄｄＣ、ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３、Ｄ
    ＰＣ９６１、ＤＰＣ９６３、ＡＧ１５４９、デラビルジン、エファビレンツ、ネ
    ビラピン、Ｒｏ １８，８９３、トロビルジン、ＭＫＣ−４４２、ＨＢＹ ０９
    ７、ＡＣＴ、ＵＣ−７８１、ＵＣ−７８２、ＲＤ４−２０２５、およびＭＥＮ
    １０９７９の群から選択され、プロテアーゼ阻害剤がサキナビル、リトナビル、
    インディナビル、アンプレナビル、ネルフィナビル、パリナビル、ＢＭＳ−２３
    ２６２３、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、ＬＧ−７１３５０
    、ＣＧＰ−６１７５５、ＰＤ １７３６０６、ＰＤ １７７２９８、ＰＤ １７
    ８３９０、ＰＤ １７８３９２、Ｕ−１４０６９０およびＡＢＴ−３７８の群か
    ら選択される方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１１に記載の方法であって、逆転写酵素阻害剤が、
    ＡＺＴ、エファビレンツ、および３ＴＣの群から選択され、プロテアーゼ阻害剤
    がサキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、およびインディナビルの群から選
    択される方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１２に記載の方法であって、逆転写酵素阻害剤がＡ
    ＺＴである方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１２に記載の方法であって、プロテアーゼ阻害剤が
    インディナビルである方法。
  17. 【請求項１７】 ＨＩＶ感染の治療に有用な医薬キットであって、１種また
    は複数の容器中の、治療有効量の、 （ａ）請求項１、２、３、４、５、６、７、８または９に記載の化合物または
    その薬剤として許容される塩の形態、および （ｂ）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤から成る群か
    ら選択された少なくとも１つの化合物を含む医薬キット。
  18. 【請求項１８】 治療に使用するための請求項１、２、３、４、５、６、７
    、８または９に記載の化合物またはその薬剤として許容される塩の形態。
  19. 【請求項１９】 ＨＩＶの治療用の医薬品を製造するための請求項１、２、
    ３、４、５、６、７、８または９に記載の化合物またはその薬剤として許容され
    る塩の形態の使用。
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