CN107162923B - 一种邻氨基苯乙酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种邻氨基苯乙酮的制备方法，包括：在无水或者接近无水溶剂中，甲基锂与靛红酸酐在‑50℃以下的反应温度下进行反应，反应完成，后处理得到目标产物邻氨基苯乙酮。本发明工艺流程简单，原料易得，而且产品纯度(在99％以上)和收率高(在85％以上)，适于工业化生产，同时是邻氨基苯乙酮的绿色合成方法。

Description

一种邻氨基苯乙酮的制备方法
技术领域
本发明属于有机中间体合成技术领域，具体是涉及一种邻氨基苯乙酮的制备方法。
背景技术
邻氨基苯乙酮是一种重要的精细化工中间体，广泛应用在农药及医药的中间体的合成，是抗感染喹诺酮类药物的主要原料，喹诺酮类化合物是现今药物研究的热点领域之一。
邻氨基苯乙酮的文献合成方法有五种：(1)以苯胺为原料，经Friedel–Crafts酰化反应制得，该方法主要问题是后处理困难，三废严重(European JournalofMedicinalChemistry,2014,85:107-118)；(2)以邻硝基苯乙酮为原料，硝基还原制得，但邻硝基苯乙酮来源受限，缺少大量供应(ChemCatChem,2016,8(8),1485-1489)；(3)以邻卤代苯乙酮为原料，卤素被氨基取代制得，该方法也是原料来源受限(ChemicalCommunications(Cambridge),2008,(46),6200-6202)；(4)以N-乙酰苯胺为原料，在三氯化铝催化下发生分子内重排制得邻氨基苯乙酮，该方法三废严重，副产物对位异构体含量较大，精制提纯困难(Photochemical andPhotobiologicalSciences,2016,15(1),105-116)；(5)以靛红酸酐为原料，经韦伯酰胺反应和取代反应制得邻氨基苯乙酮，该方法步骤复杂，收率低(Journal of Medicinal Chemistry,2013,56(16),6434-6456)。
上述各方法的反应方程式分别如下：
方法1：
方法2：
方法3：
方法4：
方法5：
发明内容
为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种以靛红酸酐为原料制备邻氨基苯乙酮的方法，该方法原料易得，后处理简单，收率高，是邻氨基苯乙酮的绿色合成方法。
本发明以靛红酸酐为原料，制备邻氨基苯乙酮的方法，具体方案如下：
一种邻氨基苯乙酮的制备方法，包括：在无水或者接近无水溶剂中，甲基锂与靛红酸酐在-50℃以下的反应温度下进行反应，反应完成，后处理得到目标产物邻氨基苯乙酮。
上述反应过程如下式所示：
作为优选，反应在惰性气体保护下进行。所述惰性气体包括氮气、稀有气体等。作为进一步优选，所述的惰性气体为氮气。作为更进一步优选，反应进行前，利用所述惰性气体对反应气体进行置换。
作为优选，所用的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、正己烷中的一种或多种。优选为四氢呋喃。
作为优选，所述反应温度为-60～-78℃。选择该技术方案，可以进一步降低副产物的形成，提高产品纯度和收率。
作为优选，所述靛红酸酐采用溶液滴加或悬浮液滴加的方式加入，滴加过程中，温度保持在所述的反应温度，以避免副反应的发生。作为进一步优选，首先将甲基锂溶解在溶剂中，然后再滴加靛红酸酐的溶液或悬浮液。当然，上述“滴加”方式，既包括连续的成滴加入的方式，也可以采用其他连续加料的方式，比如也可以采用加料泵进行加料的方式，最终实现的目的是控制反应体系的温度。
同时，本发明采用将靛红酸酐滴加入甲基锂溶液的方式，也实现了反应过程中甲基锂始终处于大大过量的反应条件，这一反应条件更有利于本发明方法的进行，保证目标产物的收率。
目前市售的甲基锂一般是以四氢呋喃溶液、2-甲基四氢呋喃溶液、正己烷溶液的形式保存，实际进行反应时，可直接采用上述甲基锂的溶液进行反应，不需要额外的处理步骤。
滴加时的靛红酸酐的溶液或悬浮液采用的溶剂可以与甲基锂溶液的溶剂相同，也可以不同，均可选择四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、正己烷中的一种或多种。并且以整个反应体系计，使用的溶剂的总体积为1.5～3.5L/mol靛红酸酐。
进一步讲，为保证底物反应完全，同时避免原料的浪费，所述的靛红酸酐的溶液或悬浮液采用的溶剂与靛红酸酐的重量比为1～3：1，进一步优选为2：1；所述的甲基锂与靛红酸酐的摩尔比为1.5～3：1，进一步优选为2：1。
作为优选，反应完成后，向体系中加入水，分层，产品层干燥后浓缩，经精馏得到目标产物邻氨基苯乙酮。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
本发明工艺流程简单，原料易得，而且产品纯度(在99％以上)和收率高(在85％以上)，适于工业化生产，同时是邻氨基苯乙酮的绿色合成方法。
具体实施方式
实施例1
在干燥的反应瓶中加入300mL(1mol/L四氢呋喃)甲基锂，氮气置换后，氮气保护下，冷却至-75℃，慢慢滴加靛红酸酐(16.3g，0.1mol)的四氢呋喃(25mL)混合液，滴加完毕后，保温-75℃反应。全过程氮气保护，过程TLC跟踪。反应完毕后，倒入80ml水中，搅拌30min，分层，上层干燥浓缩得13.6g，减压精馏得到目标产物11.7g，含量99.1％，摩尔收率87.5％。
实施例2
在干燥的反应瓶中加入200mL(1mol/L四氢呋喃)甲基锂，氮气置换后，氮气保护下，冷却至-78℃，慢慢滴加靛红酸酐(16.3g，0.1mol)的四氢呋喃(37mL)混合液，控制温度不超过-78℃，滴加完毕后，保温-78℃反应。全过程氮气保护，过程TLC跟踪。反应完毕后，倒入80ml水中，搅拌30min，分层，上层干燥浓缩得14.7g，减压精馏得到目标产物12.3g，含量99.3％，摩尔收率90.5％。
实施例3
在干燥的反应瓶中加入150mL(1mol/L四氢呋喃)甲基锂，氮气置换后，氮气保护下，冷却至-60℃，慢慢滴加靛红酸酐(16.3g，0.1mol)的2-甲基四氢呋喃(54mL)混合液，控制温度不超过-60℃，滴加完毕后，保温-60℃反应。全过程氮气保护，过程TLC跟踪。反应完毕后，倒入80ml水中，搅拌30min，分层，上层干燥浓缩得13.5g，减压精馏得到目标产物11.5g，含量89.9％，摩尔收率84.2％。
实施例4
在干燥的反应瓶中加入180mL(1mol/L四氢呋喃)甲基锂，氮气置换后，氮气保护下，冷却至-65℃，慢慢滴加靛红酸酐(16.3g，0.1mol)的乙醚(23mL)混合液，控制温度不超过-65℃，滴加完毕后，保温-65℃反应。全过程氮气保护，过程TLC跟踪。反应完毕后，倒入80ml水中，搅拌30min，分层，上层干燥浓缩得14.0g，减压精馏得到目标产物11.9g，含量99.1％，摩尔收率87.4％。
实施例5
在干燥的反应瓶中加入250mL(1mol/L四氢呋喃)甲基锂，氮气置换后，氮气保护下，冷却至-70℃，慢慢滴加靛红酸酐(16.3g，0.1mol)的正己烷(37mL)混合液，控制温度不超过-70℃，滴加完毕后，保温-70℃反应。全过程氮气保护，过程TLC跟踪。反应完毕后，倒入80ml水中，搅拌30min，分层，上层干燥浓缩得14.8g，减压精馏得到目标产物12.2g，含量99.0％，摩尔收率89.5％。
实施例1～5中得到的目标产物均与市售的邻氨基苯乙酮标准品HPLC出峰位置一致，且核磁数据与标准品数据一致，进一步证明本发明的可行性。

Claims (6)

1.一种邻氨基苯乙酮的制备方法，其特征在于，包括：在无水或者接近无水溶剂中，甲基锂与靛红酸酐在-50℃以下的反应温度下进行反应，反应完成，后处理得到目标产物邻氨基苯乙酮；所述靛红酸酐采用溶液滴加或悬浮液滴加的方式加入，滴加过程中，反应体系的温度保持在所述的反应温度；首先将甲基锂溶解在溶剂中，然后再滴加靛红酸酐的溶液或悬浮液。
2.根据权利要求1所述的邻氨基苯乙酮的制备方法，其特征在于，反应在惰性气体保护下进行。
3.根据权利要求1所述的邻氨基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所用的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、正己烷中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的邻氨基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-60～-78℃。
5.根据权利要求1所述的邻氨基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述甲基锂与靛红酸酐的摩尔比为(1.5～3)：1。
6.根据权利要求1所述的邻氨基苯乙酮的制备方法，其特征在于，反应完成后，向体系中加入水，分层，产品层干燥后浓缩，经精馏得到目标产物邻氨基苯乙酮。
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