CN107663190A - 一种尼拉帕尼及其中间体的制备方法以及中间体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种尼拉帕尼的中间体的制备方法，如下式所示，其包含下列步骤：以(S)‑恶唑烷酮与对溴苯乙酸为起始原料，进行酰胺缩合，迈克尔加成，脂和酰胺的还原，磺酰脂的合成，氨化成环，与有机酸成盐的反应，即可。本发明还公开了尼拉帕尼的制备方法及其中间体化合物。本发明的制备方法成本低，原料易得，产率较高，适于工业化生产。

Description

一种尼拉帕尼及其中间体的制备方法以及中间体化合物
技术领域
本发明具体的涉及一种尼拉帕尼及其中间体的制备方法以及中间体化合物。
背景技术
PARP是一类广泛存在于真核细胞中催化多聚ADP核糖化细胞核酶，至少含有17种亚型，其中PARP-1研究最多。PARP-1主要参与DNA损伤修复，其感应损伤被激活后，迅速消耗细胞内大量烟酰胺腺嘌呤二核苷酸对自身及其他靶点蛋白进行剧ADP核糖化，进而修复损伤。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等拥有相同“流氓基因”的遗传性癌症。
尼拉帕尼(Niraparib)是由默克(Merck)研发的一种新型的口服的PARP-1抑制剂(2012年后由Tesaro公司接手)，主要针对的是BRCA1/2基因突变的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌。尼拉帕尼对PARP-1/PARP-2抑制IC50分别为3.8nM/2.1nM。2008年进入临床研究，针对复发性种系BRCA突变的卵巢癌和散发性非BRCA缺失的卵巢癌。目前，Tesaro公布Niraparib针对晚期卵巢癌的三期临床数据，展现了极为良好的疗效。每日口服Niraparib一次，“中位无进展生存时间”是21个月，而对照组(使用化疗)的病人5.5个月得到了显著延长。预计Niraparib会是第二个上市的PARP抑制剂，销售峰值预计会达到每年20亿美元！
尼拉帕尼(Niraparib)结构式
目前，制备尼拉帕尼(Niraparib)主要有三条合成路线：
一、WO2009087381的合成路线如下：
该路线以3-吡啶硼酸为起始原料经过suzuki偶联反应，PtO2氢化还原，上叔丁氧羰基，手性柱分离得到关键中间体。该路线使用金属催化剂和手性柱，购买成本高，手性分离操作繁琐，收率低，不易放大生产。
二、WO2014088983
该路线采用酶催化合成关键手性中间体，酶购买价格贵，而且酶催化操作繁琐，导致生产成本高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的尼拉帕尼及其中间体的制备方法中，试剂价格贵，成本较高，产率较低等缺陷，而提供了一种尼拉帕尼及其中间体的制备方法以及中间体化合物。本发明的制备方法成本低，原料易得，产率较高，适于工业化生产。
因此，本发明涉及一种如式6所示的尼拉帕尼中间体的制备方法，其特征在于包含下列下列方法制得：
(1)其中，R4为羟基，所述的氨化成哌啶环，脱保护基，成盐的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物4与盐酸羟胺进行氨化成环反应，得到化合物5，其在还原剂作用下脱掉羟基，接着与有机酸成盐，即可；其中，所述的较佳的溶剂为C1～C5的烷基醇溶剂、醚类溶剂或腈类溶剂，如甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种；所述的较佳的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺或者二异丙基乙胺；所述的较佳的还原剂为锌粉、铁粉、铟、硼氢化钠或者氢化锂铝；所述的较佳的有机酸为对甲基苯磺酸、苯磺酸，甲磺酸、草酸、丙二酸、丁烯二酸或者丁二酸；所述的较佳的反应的温度为40～120℃；所述的较佳的反应的时间以检测反应完成为止。
(2)其中，R4为苄胺或者至少有一个取代基的苄胺，所述的氨化成哌啶环，脱保护基，成盐的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，将化合物4与苄胺或至少有一个取代基苄胺进行氨化成环反应，得到化合物5，其在氧化剂作用下脱掉苄基或者至少有一个取代基的苄基，接着与有机酸成盐，即可；其中，所述的较佳的溶剂为C1～C5的烷基醇溶剂、醚类溶剂或腈类溶剂，如甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种；所述的较佳的氧化剂为硝酸铈铵或1-氯甲酸氯乙酯；所述的较佳的有机酸为对甲基苯磺酸、苯磺酸，甲磺酸、草酸、丙二酸、丁烯二酸或者丁二酸；所述的较佳的反应的温度为40～120℃；所述的较佳的反应的时间以检测反应完成为止。
(3)其中，R4为氢，所述的氨化成哌啶环，接着成盐的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，将化合物4与氨水或氨的醇溶液进行氨化成环反应，与有机酸成盐，即可；其中，所述的较佳的溶剂为C1～C5的烷基醇溶剂、醚类溶剂或腈类溶剂，如甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种；所述的较佳的氨水质量分数为20～35％；所述的较佳的氨水用量为化合物4的质量10～50倍；所述的较佳的氨的醇溶液浓度为3～14mol/L；所述的较佳的氨的醇溶液用量为化合物4的质量20～100倍；所述的较佳的有机酸为对甲基苯磺酸、苯磺酸，甲磺酸、草酸、丙二酸、丁烯二酸或者丁二酸；所述的较佳的反应的温度为40～120℃；所述的较佳的反应的时间以检测反应完成为止。
其中，R3为甲基或对甲苯基；R4为羟基、苄基或至少一取代的苄基；标*碳原子的手性为S。
本发明中，所述的化合物4可由下列方法制得：将化合物3和甲磺酰氯或对甲基苯磺酰氯进行如下所示的缩合反应，即可；
其中，所述的化合物3与磺酰氯的缩合反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，加入碱和化合物3，滴加甲磺酰氯或对甲基苯磺酰氯，即可；其中，所述的较佳的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、醚类溶剂或脂类溶剂；所述的较佳的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或者碳酸氢钠；所述的较佳的反应的温度为-10～30℃；所述的较佳的反应的时间以检测反应完成为止。其中，R3为甲基或对甲苯基，标*碳原子的手性为S。
本发明中，所述的化合物3可由下列方法制得：将化合物2和硼氢化钠或者氢化锂铝进行如下所示的还原反应，即可；
其中，所述的化合物2和硼氢化钠或者氢化锂铝的还原反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：分批将硼氢化钠或者氢化锂铝加入含有化合物2有机溶剂中，进行还原反应，即可；其中，所述的较佳的溶剂为C1～C5的烷基醇溶剂或醚类溶剂，如甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的一种或多种；所述的较佳的硼氢化钠或者氢化锂铝用量为化合物2的摩尔数2～8倍；所述的较佳的反应的温度为-10～30℃；所述的较佳的反应的时间以检测反应完成为止。其中，R2为甲基、乙基或叔丁基，标*碳原子的手性为S。
本发明中，所述的化合物2可由下列方法制得：将化合物1和丙烯酸脂进行加成反应，即可；
其中，所述的化合物1和丙烯酸脂进行加成反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，将化合物1和丙烯酸脂，在碱或者钛催化剂进行加成反应，即可；其中，所述的较佳的有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或醚类溶剂，如乙醚或四氢呋喃；所述的较佳的丙烯酸脂为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸叔丁酯；所述的较佳的碱为二异丙基胺基锂(LDA)、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDs)、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDs)、六甲基二硅基胺基钾(KHMDs)、正丁基锂(n-BuLi)或钠氢(NaH)；所述的较佳的钛催化剂为四氯化钛、钛酸四异丙脂或钛酸四乙脂的一种或多种；所述的较佳的反应的温度为-78～25℃；所述的较佳的反应的时间以检测反应完成为止。其中，R1为苄基，R2为甲基、乙基或叔丁基；R1为苯基，R2为甲基；R1为异丙基，R2为甲基；标*碳原子的手性为S。
本发明中，所述的化合物1可由下列方法制得；将对溴苯乙酸和(S)-恶唑烷酮进行如下所示的缩合反应，即可；
其中，所述的对溴苯乙酸和(S)-恶唑烷酮进行缩合反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，将对溴苯乙酸和(S)-恶唑烷酮混合在碱的作用下，滴加特戊酰氯进行反应，即可；其中，所述的较佳的有机溶剂为甲苯或醚类溶剂，如乙醚或四氢呋喃；所述的较佳的(S)-恶唑烷酮为(S)-4-苄基-2-唑烷酮、(S)-4-苯基-2-唑烷酮或(S)-4-异丙基-2-唑烷酮；所述的较佳的碱为三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；所述的较佳的反应的温度为-78～110℃；所述的较佳的反应的时间以检测反应完成为止。其中，R1为苄基、苯基或异丙基；标*碳原子的手性为S。
本发明进一步涉及一种尼拉帕尼的制备方法，其包含下列步骤：
(1)按照上述的方法制得化合物7；
(2)将3-甲基-2-氨基苯甲酸甲酯成环、水解制得化合物8，接着缩合得到化合物9。化合物9和步骤(1)制得的化合物7进行偶联反应，再用酸脱掉保护基如下所示，即可；
其中，步骤(2)中所述的化合物9的制备及其和化合物7进行偶联反应的方法，可以参照专利WO2014088983进行。
上述各反应完成后，进行的后处理过程均为常规操作，即可得到纯的目标化合物。
本发明中，所述的尼拉帕尼的制备方法，其路线较佳的如下所示：
本发明进一步涉及制备尼拉帕尼的中间体化合物2a、2b、2c、2d、2e、3、4a、4b、5a和5b；
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法成本低，原料易得，产率较高，适于进行工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述各实施例中，所述的室温为20～35℃。
实施例1化合物1(1a，1b，1c)的合成
1a的合成：置换好氮气1000mL茄形瓶中，加入对溴苯乙酸86g(0.4mol)，(S)-4-苄基-2-唑烷酮35.4g(0.2mol)，三乙胺112ml(0.8mol)和350mL甲苯，搅拌加热至80度，将特戊酰氯49.5ml(0.4mol)溶于300ml甲苯，缓慢滴入反应液中，滴加完毕，加热至110度，反应14h，TLC显示反应完全，冷却室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗2次，合并有机相。有机相水洗，稀盐酸(2M)洗，5％碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥混。过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到白色固体(1a)62.1g，产率83％，纯度98％，[M+H+]：374.1/376.1(1∶1)。
1b的合成：按照化合物1a的制备方法，对溴苯乙酸21.5g(0.1mol)，(S)-4-苯基-2-唑烷酮8.2g(0.05mol)，三乙胺28ml(0.2mol)和特戊酰氯12.4ml得到白色固体(1b)14.4g，产率80％，纯度97％，[M+H+]：360.1/362.1(1∶1)。
1c的合成：按照化合物1a的制备方法，对溴苯乙酸21.5g(0.1mol)，(S)-4-异丙基-2-唑烷酮6.5g(0.05mol)，三乙胺28ml(0.2mol)和特戊酰氯12.4ml得到白色固体(1b)12.2g，产率75％，纯度97％，[M+H+]：326.1/328.2(1∶1)。
实施例2化合物2(2a，2b，2c，2d，2e)的合成
2a的合成
方法1：置换好氮气2L三口瓶中，加入四氯化钛14.3ml(0.128mol)和450mL二氯甲烷，冷却至0度，缓慢滴加钛酸四异丙脂12ml(0.04mol)，滴完，在0度搅拌15分钟后，滴加二异丙基乙基胺31ml，(0.176)。滴完搅拌30分钟。将化合物(1a)60g(0.16mol)溶于400ml二氯甲烷滴入上述反应液，滴完搅拌2h。再滴加丙烯酸甲酯43ml(0.48mol)，0度搅拌反应3天。待反应完全后，加入饱和氯化铵溶液1L和150g硅藻土，过滤，滤饼用二氯甲烷洗2次。二氯甲烷层用1M稀盐酸洗(2×500ml)，水洗2次，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到油状物(2a)62.5g，产率85％，纯度97.6％，1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ7.52-7.40(m，2H)，7.38-7.31(m，2H)，7.30-7.17(m，5H)，5.01(t，J＝7.5Hz，1H)，4.59(ddd，J＝10.2，7.3，3.0Hz，1H)，4.21-3.96(m，2H)，3.35(dd，J＝13.4，3.4Hz，1H)，2.79(dd，J＝13.4，9.7Hz，1H)，2.41(ddt，J＝13.3，8.8，6.6Hz，1H)，2.34-2.20(m，2H)，2.15(dtd，J＝14.3，8.4，6.1Hz，1H)；[M+H+]：460.1/462.1(1∶1)。
方法2：置换好氮气250mL三口瓶中，加入化合物(1a)3.74g(0.01mol)和无水60mlTHF，冷却至-78度。然后加入6ml LDA(0.011mol，2mol/L)，搅拌30分钟，滴加丙烯酸甲酯1.36ml(0.015mol)。在此温度反应5h，待反应完全后，加入饱和氯化铵淬灭，加入100ml乙醚，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到油状物(2a)3.2g，产率69％，纯度96.8％
2b的合成：按照制备化合物2a的方法1制备，四氯化钛0.62ml(5.56mmol)，钛酸四异丙脂0.52ml(1.74mmol)，二异丙基乙基胺1.34ml(7.2mmol)，化合物(1a)2.62g(7mmol)和丙烯酸乙酯2.23ml(21mmol)得到油状物(2b)2.72g，产率82％，纯度97.9％，[M+H+]：474.1/476.1(1∶1)。
2c的合成：按照制备化合物2a的方法1制备，四氯化钛0.62ml(5.56mmol)，钛酸四异丙脂0.52ml(1.74mmol)，二异丙基乙基胺1.34ml(7.2mmol)，化合物(1a)2.62g(7mmol)和丙烯酸叔丁酯3ml(21mmol)得到油状物(2c)2.81g，产率80％，纯度98.2％，1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ7.47-7.40(m，2H)，7.39-7.19(m，8H)，5.02(t，J＝7.5Hz，1H)，4.58(tt，J＝10.0，2.9Hz，1H)，4.13-3.99(m，2H)，3.35(dd，J＝13.3，3.4Hz，1H)，2.79(dd，J＝13.4，9.7Hz，1H)，2.42-2.31(m，1H)，2.25-2.18(m，1H)，2.18-2.05(m，2H)，1.45(s，9H)；[M+H+]：502.1/504.1(1∶1)。
2d的合成：按照制备化合物2a的方法1制备，四氯化钛0.62ml(5.56mmol)，钛酸四异丙脂0.52ml(1.74mmol)，二异丙基乙基胺1.34ml(7.2mmol)，化合物(1b)2.52g(7mmol)和丙烯酸甲酯1.9ml(21mmol)得到油状物(2d)2.62g，产率84％，纯度97.9％，[M+H+]：446.1/448.1(1∶1)。
2e的合成：按照制备化合物2a的方法1制备，四氯化钛0.62ml(5.56mmol)，钛酸四异丙脂0.52ml(1.74mmol)，二异丙基乙基胺1.34ml(7.2mmol)，化合物(1c)2.28g(7mmol)和丙烯酸甲酯1.9ml(21mmol)得到油状物(2e)2.42g，产率84％，纯度96.7％，[M+H+]：412.1/414.1(1∶1)。
实施例3化合物3的合成
硼氢化钠还原方法：在1L茄形瓶中，加入化合物(2a)50g(0.108mmol)或(2b)，250ml甲醇和250ml四氢呋喃，冷却至0度，分批加入硼氢化钠16.8g(0.434mmol)。0度反应3h，缓慢升至室温，搅拌反应过夜。TLC显示反应完全，冷却0度，加入2M稀盐酸淬灭，减压除去甲醇和四氢呋喃，乙酸乙酯萃取(3×300mL)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到白色固体(3)22.6g，产率81％，纯度98.3％，1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ7.50-7.36(m，2H)，7.16-7.05(m，2H)，3.79-3.64(m，2H)，3.58(t，J＝6.4Hz，2H)，2.76(ddt，J＝11.4，9.5，5.7Hz，1H)，1.83(dddd，J＝13.4，10.1，6.2，5.2Hz，1H)，1.76-1.68(m，2H)，1.59(dtd，J＝13.4，9.5，5.7Hz，1H)，1.45(tdt，J＝12.2，9.7，6.3Hz，2H)；[M+H+]：259.1/261.1(1∶1)。
氢化锂铝还原方法：在500mL茄形瓶中，氮气保护下，加入化合物(2c)5.02g(0.01mmol)，250ml干燥的四氢呋喃，冷却至0度，分批加氢化锂铝1.14g(0.03mmol)。0度反应2h，缓慢升至室温，搅拌反应过夜。TLC显示反应完全，冷却0度，滴加饱和硫酸钠淬灭，加入硅藻土，过滤，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(3×80mL)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到白色固体(3)2g，产率77％，纯度98％。
实施例4化合物4的合成
4a的合成：在1000mL茄形瓶中，氮气保护下，加入化合物(3)20g(0.077mmol)，三乙胺44ml(0.309mol)和500ml干燥的二氯甲烷，冷却至0度，缓慢滴加甲基磺酰氯15.6ml(0.2mmol)。0度反应2h，TLC显示反应完全，加入冰水，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(2×150mL)，合并有机层。有机层用2M稀盐酸洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到油状物(4a)28.7g，产率90％，纯度98.5％，1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.57-7.38(m，2H)，7.16-7.05(m，2H)，4.28(d，J＝6.8Hz，2H)，4.22-4.10(m，2H)，3.07-2.99(m，1H)，2.98(s，3H)，2.88(s，3H)，2.03-1.89(m，1H)，1.80-1.56(m，3H)，[M+H+]：415.1/417.1(1∶1)。
4b的合成：在250mL茄形瓶中，氮气保护下，加入化合物(3)1g(3.86mmmol)，三乙胺2.2ml(15.4mmol)和50ml干燥的二氯甲烷，冷却至0度，缓慢滴加对甲苯磺酰氯2.21g(11.6mmol)二氯甲烷溶液30ml。0度反应30分钟，缓慢升至室温，搅拌反应过夜。TLC显示反应完全，加入冰水，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(2×30mL)，合并有机层。有机层用2M稀盐酸洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到固体(4b)1.73g，产率79％，纯度98.8％，[M+H+]：567.1/569.1(1∶1)
实施例5化合物6的合成
与氨水反应：在500mL内压管，加入化合物(4a)10g(0.024mmol)，28％氨水100ml和100ml乙腈，加热至105度反应2h，TLC显示反应完全，冷却至室温，减压除去乙腈，加入2M氢氧化钠溶液，二氯甲烷萃取(2×200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到固体粗品。粗品溶于100ml乙酸异丙脂，加入对甲苯磺酸一水合物4.6g(0.024mol)，析出固体，过滤干燥，得到化合物(6)8.3g，产率84％，纯度97.3％，[α]25D+5.0(c 0.24，DMSO)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(br d，J＝10.5Hz，1H)，8.52(br d，J＝10.5Hz，1H)，7.55-7.49(m，4H)，7.24-7.21(m，2H)，7.14(dd，J＝8.5，1.0Hz，2H)，3.28(br t，J＝10.0，10.0Hz，2H)，3.04-2.85(m，3H)，2.27(s，3H)，1.88-1.76(m，2H)，1.73-1.62(m，2H)；[M+H+]：241.1/242.1(1∶1)。
与氨的醇溶液反应：在500mL内压管，加入化合物(4a)10g(0.024mmol)，7N氨水氨的醇溶液200mL，加热至105度反应2h，TLC显示反应完全，冷却至室温，减压除去醇，加入2M氢氧化钠溶液，二氯甲烷萃取(2×200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到固体粗品。粗品溶于100ml乙酸异丙脂，加入对甲苯磺酸一水合物4.6g(0.024mol)，析出固体，过滤干燥，得到化合物(6)8.7g，产率88％，纯度97.6％。
与盐酸羟胺反应：在100mL茄形瓶中，加入化合物(4a)2.1g(5.06mmol)，盐酸羟胺0.7g(10mmol)，碳酸钾1.7g(12.6mmol)和60ml乙腈，加热回流过夜，TLC显示反应完全，冷却至室温，减压除去乙腈，加入水，二氯甲烷萃取(2×70mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到油状粗品(5a)。粗品溶于30ml乙酸，加入锌粉3.5g，搅拌过夜。TLC显示反应完全，过滤，减压除去乙酸，乙酸异丙脂萃取(3×50mL)，硫酸钠干燥，过滤浓缩至20ml，加入对甲苯磺酸一水合物0.96g(5.06mmol)，析出固体，过滤干燥，得到化合物(6)1.6g，产率74％，纯度96.5％。
与苄胺反应：在100mL茄形瓶中，加入化合物(4a)2.1g(5.06mmol)，苄胺2.74ml(25.3mmol)，加热100度过夜，TLC显示反应完全，冷却至室温，减压除去苄胺，加入水，二氯甲烷萃取(2×60mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到油状粗品(5b)。粗品溶于25ml二氯甲烷，加入1-氯甲酸氯乙酯1.43g(10mmol)，搅拌3h减压除去溶剂，加入甲醇，加热回流3h。减压浓缩，硅胶柱层析分离得到固体。固体溶于乙酸异丙脂(20mL)，硫酸钠干燥，过滤浓缩至20ml，加入对甲苯磺酸一水合物0.77g(4.04mmol)，析出固体，过滤干燥，得到化合物(6)1.41g，产率68％，纯度97.2％。
实施例6化合物7的合成
在500mL茄形瓶中，加入化合物(6)15g(36.4mmol)，氢氧化钠1.5g(36.4mmol)，150ml和50ml水，滴加boc酸酐9.5g(43.7mmol)，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全，分出有机层，硫酸钠干燥，过滤浓缩得到油状化合物(7)12.3g，产率99％，纯度98.1％。[α]25D-62.4(c0.37，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，4.15(t，J＝12.0，12.0Hz，2H)，2.78-2.61(m，3H)，2.02-1.99(m，1H)，1.78-1.73(m，1H)，1.65-1.54(m，2H)，1.47(s，9H)；[M+H+]：341.1/342.1(1∶1)。
实施例7尼拉帕尼的合成
化合物9的合成：在500mL茄形瓶中，加入化合物(8)26g(148mmol)和干燥DMF100ml，室温下分批加入羰基二咪唑30g(178mmol)，加完搅拌30分钟。油泵抽30分钟除去二氧化碳。滴加叔丁胺31.5ml(296mmol)，滴完加热至45度反应3h。TLC显示反应完全，将反应液加入冰水中，析出固体。过滤，滤饼用水洗2次，烘干得化合物(9)19.2g，产率60％，纯度98.9％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.07(br s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(br s，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.91(d，J＝7.5Hz，1H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，1.45(s，9H)；[M+H+]：218.1。
化合物10的合成：在100mL茄形瓶中，氮气保护下，加入化合物(7)2g(6mmol)，化合物(8)1.35g(6.3mmol)，碳酸钾2.5g(18mmol)，溴化亚铜45mg(0.31mmol)，8-羟基喹啉89mg(0.6mmol)或者反式N，N′-二甲基-1，2-环己二胺426mg(3mmo)和25ml DMAc加热至110度反应24h。TLC显示反应完全，反应液冷却至40度，加入硅藻土1.5g，过滤，滤饼乙酸乙酯洗(2×30ml)。合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离得到固体(10)2.57g，产率60％，纯度98.6％。[α]25D-62.8(c0.25，DMSO)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ9.57(s，1H)，8.94(s，1H)，8.09(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，2H)，7.95(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(dd，J＝8.5，7.0Hz，1H)，4.17-4.09(br m，2H)，2.91-2.86(brm，2H)，2.79-2.73(m，1H)，2.05(d，J＝12.0Hz，1H)，1.82-1.72(m，2H)，1.64-1.60(m，1H)，1.58(s，9H)，1.48(s，9H)；[M+H+]：477.2。
尼拉帕尼的合成：在100mL茄形瓶中，室温下，加入化合物(10)2g(4mol)和邻二甲苯5ml，滴加甲磺酸6ml(92mmol)。滴完，加热至40度反应3h。TLC显示反应完全，冷却至室温，加入水20ml，分出有机层，水层用甲苯萃取1次(4ml)。水层用碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取(3×30ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，再加入20ml THF和对甲苯磺酸一水合物0.76g(4mmol)。混合液加热至65度，反应16h，过滤，滤饼用THF洗，干燥得到尼拉帕尼对甲苯磺酸盐1.75g，产率86％，纯度99.4％。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.95(1H，s)，8.15(1H，dd，J＝7.1，1.2Hz)，8.02(2H，m)，8.00(1H，dd，J＝8.3，1.2Hz)，7.72(2H，m)，7.49(2H，m)，7.25(1H，dd，J＝8.3，7.1Hz)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，3.493.43(2H，m)，3.163.04(3H，m)，2.34(3H，s)，2.092.05(2H，m)，1.961.82(2H，m)；[M+H+]：321.2。

Claims (10)

1.一种如式6所示的尼拉帕尼中间体的制备方法，其特征在于包含下列步骤：
其中，R3为甲基或对甲苯基；R4为羟基、苄基或至少一取代的苄基；标*碳原子的手性为S。
(1)R4为羟基、苄基或者至少有一个取代基的苄基，溶剂中，化合物4与R4NH2反应成化合物5，接着脱掉R4，与有机酸成盐，即可。
(2)R4为氢，溶剂中，化合物4与R4NH2反应，再与有机酸成盐，即可。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包含下列步骤：
(1)R4为羟基，有机溶剂中，加入盐酸羟胺、碱和化合物4，反应制得化合物5，化合物5在还原剂作用下脱掉R4，与有机酸成盐得化合物6，即可；其中，所述的溶剂为C1～C5的烷基醇溶剂、醚类溶剂或腈类溶剂；所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺或者二异丙基乙胺；所述的还原剂为锌粉、铁粉、铟、硼氢化钠或者氢化锂铝；所述的有机酸为对甲基苯磺酸、苯磺酸，甲磺酸、草酸、丙二酸、丁烯二酸或者丁二酸；反应的温度为40～120℃；所述的反应的时间以检测反应完成为止。
(2)R4为苄胺或者至少有一个取代基的苄胺，有机溶剂中，加入苄胺或者至少有一个取代基的苄胺和化合物4，反应制得化合物5，化合物5在氧化剂作用下脱掉R4，与有机酸成盐得化合物6，即可；其中，所述的溶剂为C1～C5的烷基醇溶剂、醚类溶剂或腈类溶剂；所述的氧化剂为硝酸铈铵或1-氯甲酸氯乙酯；所述的有机酸为对甲基苯磺酸、苯磺酸，甲磺酸、草酸、丙二酸、丁烯二酸或者丁二酸；反应的温度为40～120℃；所述的反应的时间以检测反应完成为止。
(3)R4为氢，有机溶剂中，加入氨水或者氨的醇溶液和化合物4，进行反应，再与有机酸成盐得化合物6，即可；其中，所述的溶剂为C1～C5的烷基醇溶剂、醚类溶剂或腈类溶剂；所述的氨水质量分数为20～35％；所述的氨水用量为化合物4的质量10～50倍；所述的氨的醇溶液浓度为3～14mol/L；所述的氨的醇溶液用量为化合物4的质量20～100倍；所述的有机酸为对甲基苯磺酸、苯磺酸，甲磺酸、草酸、丙二酸、丁烯二酸或者丁二酸；反应的温度为40～120℃；所述的反应的时间以检测反应完成为止。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物4由下列方法制得：将化合物3和甲磺酰氯或对甲基苯磺酰氯进行如下所示的缩合反应，即可；
其中，R3为甲基或对甲苯基；标*碳原子的手性为S。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包含下列步骤：有机溶剂中，加入碱和化合物3，滴加甲磺酰氯或对甲基苯磺酰氯，即可；其中，所述的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、醚类溶剂或脂类溶剂；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺或者二异丙基乙胺；所述的反应的温度为-10～30℃；所述的反应的时间以检测反应完成为止。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物3由下列方法制得：将化合物2和硼氢化钠或者氢化锂铝进行如下所示的还原反应，即可；
其中，R2为甲基、乙基或叔丁基；标*碳原子的手性为S。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物2由下列方法制得：将化合物1和丙烯酸脂进行加成反应，即可；
其中，R1为苄基，R2为甲基、乙基或叔丁基；R1为苯基，R2为甲基；R1为异丙基，R2为甲基；标*碳原子的手性为S。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物2由下列方法制得：有机溶剂中，将化合物1和丙烯酸脂，在碱或者钛催化剂进行加成反应，即可；其中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或醚类溶剂，如乙醚或四氢呋喃；所述的丙烯酸脂为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸叔丁酯；所述的碱为二异丙基胺基锂(LDA)、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDs)、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDs)、六甲基二硅基胺基钾(KHMDs)、正丁基锂(n-BuLi)或钠氢(NaH)；所述的钛催化剂为四氯化钛、钛酸四异丙脂或钛酸四乙脂的一种或多种；所述的反应的温度为-78～25℃；所述的反应的时间以检测反应完成为止。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物1由下列方法制得：将对溴苯乙酸和(S)-恶唑烷酮进行如下所示的缩合反应，即可；
其中，R1为苄基、苯基或异丙基；标*碳原子的手性为S。
9.一种尼拉帕尼的制备方法，其特征在于包含下列步骤：
(1)按照权利要求1～8任一项所述的方法制得化合物6，其氨基上叔丁氧羰基得化合物7，即可；
(2)将3-甲基-2-氨基苯甲酸甲酯成环、水解制得化合物8，接着缩合得到化合物9。化合物9和步骤(1)制得的化合物7进行偶联反应，再用酸脱掉保护基如下所示，即可；
10.制备尼拉帕尼的中间体化合物2a、2b、2c、2d、2e、3、4a、4b、5a和5b，其结构式分别如下所示；
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