CN104016877A - 一种苯基乙酰胺类化合物及在制备米拉贝隆中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备米拉贝隆的新中间体（R）-N-（4-氨基苯乙基）-2-羟基-2-苯基乙酰胺，以及通过该中间体制备米拉贝隆的方法，本发明操作简便、成本低廉，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及米拉贝隆的新制备方法，具体涉及新的中间体(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺或其盐，及其在米拉贝隆合成中应用。
背景技术
米拉贝隆(Mirabegron)是一种选择性β3-肾上腺素能受体激动剂，临床上主要用于治疗成年人膀胱过度活动症。其化学为：(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺，结构式如下：
米拉贝隆片剂由日本安斯泰来(Astel-las)制药公司开发，于2011年9月16日在日本上市，2012年6月28日FDA批准用于治疗成年人膀胱过度活动症(OAB)，商品名为Myrbetriq。
现有技术中米拉贝隆的合成方法主要有以下几种：
方法一：欧洲发明专利(公开号：EP1440969)与欧洲发明专利(公开号：EP1559427)公开的米拉贝隆的合成方法，路线如下：
该合成路线的第二个步骤中，使用了价格昂贵的甲硼烷-四氢呋喃溶液(BH3-THF)和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)，导致成本增加，而且该反应需要在低温下进行，不利于工业化大规模生产；甲硼烷-四氢呋喃溶液常温下为液体，有恶臭，对湿敏感，遇水反应剧烈并放出易燃气体，能形成爆炸性的过氧化物，且对眼睛，呼吸系统，皮肤有刺激，对操作人员不利。
方法二：中国专利CN201310170133，其中以(R)-2-((4-硝基苯乙基)(苄基)氨基)-1-苯基乙醇为原料，经钯碳氢化还原反应，再与2-氨基-4-噻唑乙酸缩合制备米拉贝隆，路线如下：
该合成路线的起始原料为(R)-2-((4-硝基苯乙基)(苄基)氨基)-1-苯基乙醇，目前尚未有厂家生产销售，需要定制合成且获得不易，因此限制了工业化大规模生产。
方法三：专利CN201310225890中，以2-氨基-4-噻唑乙酸为原料经氨基保护后再缩合，2-碘酰基苯甲酸氧化，还原胺化，脱保护基，得到米拉贝隆，反应式如下：
该方法与之前报道的合成路线区别较大，为全新的合成路线。由于中间体需要从醇氧化至醛，该步反应在放大后不易控制，很容易进一步氧化成酸，并且醛的性质不稳定，因此，工业化生产的难度较大。
发明内容
本发明提供了一种新的合成米拉贝隆的方法。
本发明还提供了一种新的化合物(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺，用于制备米拉贝隆，利用该化合物制备米拉贝隆，具有原料易得、操作简便、成本低廉的特点，适合工业化生产。
根据现有药品生产法规，米拉贝隆作为一种药物原料药，其合成必须在符合GMP要求的车间内进行，并且按照药品生产GMP的标准进行监控。采用该化合物作为起始原理制备米拉贝隆，可避免使用剧毒的硼烷气体，有利于药品生产企业生产员工的安全保护。可在化工企业商业化生产，制药企业作为起始原料采购。
本发明提供的新的中间体，具有下述式Ⅰ的结构：
式Ⅰ
本发明所述式Ⅰ化合物可以通过下式反应获得：
具体方法为：将(R)-2-羟基-2-苯基乙酸、(4-硝基苯基)甲胺、三乙胺、羟基苯并三氮唑、EDCI、DMF溶剂混合，室温下搅拌反应5h，反应液中加入适量水，用适量乙酸乙酯提取，有机相水洗，干燥，浓缩，甲苯重结晶，再过滤，得到(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺(以下简称式Ⅱ化合物)。再将前述以上固体溶于适量甲醇中，加入钯碳，通入氢气，搅拌反应4h，过滤，滤液浓缩至干，得到式Ⅰ化合物。
其中制备式Ⅱ化合物时，缩合剂可以选择EDC（1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）、DCC（N,N’-二环己基碳二亚胺）或DIC（N,N'-二异丙基碳二亚胺），缩合活化剂可以选择DMAP（4-二甲氨基吡啶）、HOBt（1-羟基苯并三唑）、HOAt（1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑）、4-PPY（4-(1'-四氢吡咯)吡啶）或HOSu（N-羟基琥珀酰亚胺）。
利用式Ⅰ化合物，经氢化铝锂还原，再与2-氨基-4-噻唑乙酸缩合，得到米拉贝隆，步骤如下：
具体方法为：
(1)制备(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇盐酸盐
将氨基中间体溶于干燥的四氢呋喃中，加入三氯化铝和氢化铝锂，搅拌回流反应5h，加入适量氯化铵水溶液淬灭，过滤，母液浓缩至干得到固体粗品，再重结晶，过滤得(R)-2-(4–氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇盐酸盐。
（2）制备米拉贝隆
将（R）-2 - （4 – 氨基苯乙胺基）-1 - 苯基乙醇盐酸盐溶于6N盐酸中，加入EDC，2-氨基噻唑乙酸，加毕搅拌反应1h，反应完调节pH值为6.0~8.0，析晶，过滤得米拉贝隆。
具体实施方式
下面结合优选实施例，对本发明进行进一步说明。
实施例1
1. (R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺的制备
反应瓶中加入(R)-2-羟基-2-苯基乙酸141g（0.93mol），(4 - 硝基苯基)甲胺盐酸盐180g（0.95mol），三乙胺187g（1.86mol），DMF 700ml，再加入125g羟基苯并三氮唑（0.93mol），EDCI 178g（0.93mol），然后室温搅拌反应5h，在反应液中加入2L水，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用水洗3次, 然后将有机层浓缩至干，残余物用1L甲苯重结晶，过滤，真空干燥，得黄色结晶（R）-N-（4 - 硝基苯乙基）-2 - 羟基-2 - 苯基乙酰胺249g，收率89%；FAB-MS（m/z）：301.2(M+H)+
2. （R）-N-（4 - 氨基苯乙基）-2 - 羟基-2 - 苯基乙酰胺的制备
将（R）-N-（4 - 硝基苯乙基）-2 - 羟基-2 - 苯基乙酰胺240g（0.8mol）加入到反应瓶中，加入甲醇(1.6L)，加入10%钯碳24g加毕，氢气置换3次，在20～25℃下，搅拌反应4h，TLC监测反应基本完全。过滤，母液减压浓缩至干，得（R）-N-（4 - 氨基苯乙基）-2 - 羟基-2 - 苯基乙酰胺201g，收率93%，FAB-MS（m/z）：271.1(M+H) +
3. （R）-2 - （4 – 氨基苯乙胺基）-1 - 苯基乙醇盐酸盐的制备
将（R）-N-（4 - 氨基苯乙基）-2 - 羟基-2 - 苯基乙酰胺180g（0.66mol）加入到反应瓶中，加入无水THF(1.8L)，加入三氯化铝26g（0.2mol），分批次慢慢加入氢化铝锂25g（0.66mol），加毕，开始升温至回流反应5h。冰水冷却，慢慢滴加适量氯化铵水溶液淬灭，过滤，母液浓缩至干，固体用无水乙醇做重结晶，过滤，真空干燥，得（R）-2 - （4 – 氨基苯乙胺基）-1 - 苯基乙醇盐酸盐（131g），收率67%，FAB-MS（m/z）：257.2(M+H) +；
4. 米拉贝隆（(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺）的制备
将（R）-2 - （4 – 氨基苯乙胺基）-1 - 苯基乙醇盐酸盐120g（0.4mol）加入到反应瓶中，加入EDCI 79g（0.4mol），2-氨基噻唑乙酸59g（0.4mol），浓盐酸40g，水1.2L，加毕室温搅拌反应1h。用10%的氢氧化钠溶液调节pH值到7，开始有大量白色固体析出，过滤，固体再用80%乙醇-水重结晶，过滤，产物在50～60℃下真空干燥，得米拉贝隆(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺123g，收率75.7%。纯度为99.8%，手性纯度为99.5%，总收率为33.5%。
FAB-MS（m/z）：397.3(M+H) +；
分析并按C21H24N4O2S计算：
理论值：C，63.61 H，6.1 N，14.13
实测值：C，63.55 H，6.30 N，14.02
实施例2
1. (R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺的制备
反应瓶中加入(R)-2-羟基-2-苯基乙酸90g（0.59mol），(4 - 硝基苯基)甲胺盐酸盐114g（0.60mol），三乙胺119g（1.18mol），DMF 700ml，再加入72g 4-二甲氨基吡啶（0.59mol），二环己基碳二亚胺 122g（0.59mol），然后室温搅拌反应5h，在反应液中加入1.4L水，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用水洗3次, 然后将有机层浓缩至干，残余物用0.64L甲苯重结晶，过滤，真空干燥，得黄色结晶（R）-N-（4 - 硝基苯乙基）-2 - 羟基-2 - 苯基乙酰胺137g，收率77%；FAB-MS（m/z）：301.2(M+H)+
2. （R）-N-（4 - 氨基苯乙基）-2 - 羟基-2 - 苯基乙酰胺的制备
将（R）-N-（4 - 硝基苯乙基）-2 - 羟基-2 - 苯基乙酰胺125g（0.4mol）加入到反应瓶中，加入甲醇(0.8L)，加入10%钯碳13g加毕，氢气置换3次，在20～25℃下，搅拌反应4h，TLC监测反应基本完全。过滤，母液减压浓缩至干，得（R）-N-（4 - 氨基苯乙基）-2 - 羟基-2 - 苯基乙酰胺103g，收率92%，FAB-MS（m/z）：271.1(M+H) +
3. （R）-2 - （4 – 氨基苯乙胺基）-1 - 苯基乙醇盐酸盐的制备
将（R）-N-（4 - 氨基苯乙基）-2 - 羟基-2 - 苯基乙酰胺90g（0.33mol）加入到反应瓶中，加入无水THF(0.9L)，加入三氯化铝13.3g（0.1mol），分批次慢慢加入氢化铝锂12.5g（0.33mol），加毕，开始升温至回流反应5h。冰水冷却，慢慢滴加适量氯化铵水溶液淬灭，过滤，母液浓缩至干，固体用无水乙醇做重结晶，过滤，真空干燥，得（R）-2 - （4 – 氨基苯乙胺基）-1 - 苯基乙醇盐酸盐（58g），收率68%，FAB-MS（m/z）：257.2(M+H) +；
4. 米拉贝隆（(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺）的制备
将（R）-2 - （4 – 氨基苯乙胺基）-1 - 苯基乙醇盐酸盐50g（0.17mol）加入到反应瓶中，加入EDCI 32g（0.17mol），2-氨基噻唑乙酸27g（0.17mol），浓盐酸19g，水0.5L，加毕室温搅拌反应1h。用10%的氢氧化钠溶液调节pH值到7，开始有大量白色固体析出，过滤，固体再用80%乙醇-水重结晶，过滤，产物在50～60℃下真空干燥，得米拉贝隆(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺49.4g，收率73%。纯度为99.7%，手性纯度为99.6%，总收率为21%。
FAB-MS（m/z）：397.3(M+H) +；
分析并按C21H24N4O2S计算：
理论值：C，63.61 H，6.1 N，14.13
实测值：C，63.47 H，6.28 N，14.05
实施例3
1. (R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺的制备
反应瓶中加入(R)-2-羟基-2-苯基乙酸100g（0.66mol），(4 - 硝基苯基)甲胺盐酸盐126g（0.67mol），三乙胺133g（1.32mol），DMF 600ml，再加入90g 1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑（0.66mol），DIC 83g（0.66mol），然后室温搅拌反应5h，在反应液中加入1.5L水，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用水洗3次, 然后将有机层浓缩至干，残余物用0.7L甲苯重结晶，过滤，真空干燥，得黄色结晶（R）-N-（4 - 硝基苯乙基）-2 - 羟基-2 - 苯基乙酰胺156g，收率79%；FAB-MS（m/z）：301.2(M+H)+
2. （R）-N-（4 - 氨基苯乙基）-2 - 羟基-2 - 苯基乙酰胺的制备
将（R）-N-（4 - 硝基苯乙基）-2 - 羟基-2 - 苯基乙酰胺145g（0.48mol）加入到反应瓶中，加入甲醇(0.8L)，加入10%钯碳14.5g加毕，氢气置换3次，在20～25℃下，搅拌反应4h，TLC监测反应基本完全。过滤，母液减压浓缩至干，得（R）-N-（4 - 氨基苯乙基）-2 - 羟基-2 - 苯基乙酰胺122g，收率94%，FAB-MS（m/z）：271.1(M+H) +
3. （R）-2 - （4 – 氨基苯乙胺基）-1 - 苯基乙醇盐酸盐的制备
将（R）-N-（4 - 氨基苯乙基）-2 - 羟基-2 - 苯基乙酰胺110g（0.41mol）加入到反应瓶中，加入无水THF(1.2L)，加入三氯化铝13g（0.1mol），分批次慢慢加入氢化铝锂16g（0.41mol），加毕，开始升温至回流反应5h。冰水冷却，慢慢滴加适量氯化铵水溶液淬灭，过滤，母液浓缩至干，固体用无水乙醇做重结晶，过滤，真空干燥，得（R）-2 - （4 – 氨基苯乙胺基）-1 - 苯基乙醇（62g），收率60%，FAB-MS（m/z）：257.2(M+H) +；
4. 米拉贝隆（(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺）的制备
将（R）-2 - （4 – 氨基苯乙胺基）-1 - 苯基乙醇盐酸盐58g（0.2mol）加入到反应瓶中，加入EDCI 38g（0.2mol），2-氨基噻唑乙酸32g（0.2mol），浓盐酸20g，水0.6L，加毕室温搅拌反应1h。用10%的氢氧化钠溶液调节pH值到7，开始有大量白色固体析出，过滤，固体再用80%乙醇-水重结晶，过滤，产物在50～60℃下真空干燥，得米拉贝隆(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺56g，收率71%。纯度为99.7%，手性纯度为99.5%，总收率为21.5%。
FAB-MS（m/z）：397.3(M+H) +；
分析并按C21H24N4O2S计算：
理论值：C，63.61 H，6.1 N，14.13
实测值：C，63.45 H，6.33 N，13.99
以上所揭示的仅为本发明的较佳实施例，不能以此来限定本发明之权利范围，因此，依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于本发明所涵盖的范围。
Claims (6)
1.一种新化合物(R)-N-(4氨基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺或其盐类，具有下述结构：
（式）。
2.根据权利要求1，所述化合物的盐为盐酸盐或硫酸盐。
3.一种制备权利要求1所述的式化合物的方法，其特征在于：以(R)-2-羟基-2-苯基乙酸和(4 - 硝基苯基)甲胺为原料，经过脱水缩合成酰胺，再经钯碳氢气还原。
4.根据权利要求3所述的方法，其中制备式化合物时，缩合剂可以选择EDC（1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）、DCC（N,N’-二环己基碳二亚胺）或DIC（N,N'-二异丙基碳二亚胺），缩合活化剂可以选择DMAP（4-二甲氨基吡啶）、HOBt（1-羟基苯并三唑）、HOAt（1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑）、4-PPY（4-(1'-四氢吡咯)吡啶）或HOSu（N-羟基琥珀酰亚胺）。
5.权利要求1中所述的式新化合物的应用，特征在于制备米拉贝隆。
6.如权利要求5所述的运用式新化合物制备米拉贝隆的方法，步骤包括：
（1）将式化合物溶于干燥的四氢呋喃中，加入三氯化铝，氢化铝锂，搅拌回流反应，过滤，母液浓缩至干得到固体粗品，再重结晶，过滤得（R）-2-(4 -氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇盐酸盐；
（2）制备米拉贝隆
将（R）-2-(4 -氨基苯乙胺基)-1-苯基乙醇盐酸盐溶于6N盐酸中，加入EDC、2-氨基噻唑乙酸，搅拌，反应完调节pH值，析晶，过滤得米拉贝隆。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105111165A (zh) * | 2015-09-14 | 2015-12-02 | 河南师范大学 | 一种米拉贝隆的制备方法 |
| CN106278909A (zh) * | 2016-08-12 | 2017-01-04 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种米拉贝隆中间体的后处理方法 |
| CN109456277A (zh) * | 2018-10-29 | 2019-03-12 | 安徽省庆云医药股份有限公司 | 一种米拉贝隆的制备方法 |
| CN110862359A (zh) * | 2019-11-19 | 2020-03-06 | 苏州永健生物医药有限公司 | 米拉贝隆的合成方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003037881A1 (fr) * | 2001-10-30 | 2003-05-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cristal a forme $g(a) ou $g(b) d'un derive acetanilinide |
| CN100406011C (zh) * | 2002-11-07 | 2008-07-30 | 安斯泰来制药有限公司 | 含乙酸酰基苯胺衍生物作为活性成分的膀胱活动过度的治疗药物 |
| JP2011105685A (ja) * | 2009-11-20 | 2011-06-02 | Astellas Pharma Inc | フェネチルアミン化合物の結晶 |
| CN103387500A (zh) * | 2012-05-11 | 2013-11-13 | 上海医药工业研究院 | 一种米拉贝隆及其中间体的制备方法 |
-
2014
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003037881A1 (fr) * | 2001-10-30 | 2003-05-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cristal a forme $g(a) ou $g(b) d'un derive acetanilinide |
| CN100406011C (zh) * | 2002-11-07 | 2008-07-30 | 安斯泰来制药有限公司 | 含乙酸酰基苯胺衍生物作为活性成分的膀胱活动过度的治疗药物 |
| JP2011105685A (ja) * | 2009-11-20 | 2011-06-02 | Astellas Pharma Inc | フェネチルアミン化合物の結晶 |
| CN103387500A (zh) * | 2012-05-11 | 2013-11-13 | 上海医药工业研究院 | 一种米拉贝隆及其中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| RISA YAMASHITA等: "Primary Alkylboronic Acids as Highly Active Catalysts for the Dehydrative Amide Condensation of r‑Hydroxycarboxylic Acids", 《ORG. LETT.》 * |
| RISA YAMASHITA等: "Primary Alkylboronic Acids as Highly Active Catalysts for the Dehydrative Amide Condensation of r‑Hydroxycarboxylic Acids", 《ORG. LETT.》, vol. 15, no. 14, 26 June 2013 (2013-06-26), pages 11 * |
| 申泮文等: "《无机化学丛书 第1卷 稀有气体氢碱金属 》", 31 March 2011 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105111165A (zh) * | 2015-09-14 | 2015-12-02 | 河南师范大学 | 一种米拉贝隆的制备方法 |
| CN106278909A (zh) * | 2016-08-12 | 2017-01-04 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种米拉贝隆中间体的后处理方法 |
| WO2018028679A1 (zh) * | 2016-08-12 | 2018-02-15 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种米拉贝隆中间体的后处理方法 |
| CN106278909B (zh) * | 2016-08-12 | 2022-07-15 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种米拉贝隆中间体的后处理方法 |
| CN109456277A (zh) * | 2018-10-29 | 2019-03-12 | 安徽省庆云医药股份有限公司 | 一种米拉贝隆的制备方法 |
| CN109456277B (zh) * | 2018-10-29 | 2022-04-22 | 安徽省庆云医药股份有限公司 | 一种米拉贝隆的制备方法 |
| CN110862359A (zh) * | 2019-11-19 | 2020-03-06 | 苏州永健生物医药有限公司 | 米拉贝隆的合成方法 |
| CN110862359B (zh) * | 2019-11-19 | 2022-04-19 | 苏州永健生物医药有限公司 | 米拉贝隆的合成方法 |
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