CN110862359B - 米拉贝隆的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种米拉贝隆的合成方法，包括以下加工步骤：S1、室温条件下，将R‑2（氨基甲基）苯甲醇、2‑（2‑氨基噻唑‑5‑基）‑N‑[4‑（2‑氯‑乙基）‑苯基]‑乙酰胺和三乙胺加入到溶剂中回流8h；S2、反应结束后，将反应液抽到水中，过滤得到米拉贝隆。所述步骤S1中溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、甲苯中的一种或多种。本发明不仅没有使用具有刺激性的有机溶剂，也没有使用具有危险性的硼烷二甲硫醚和高温高压，不仅反应过程绿色环保，实现了清洁生产，而且降低了成本，具有较好市场竞争力。

Description

米拉贝隆的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种米拉贝隆的合成方法。
背景技术
米拉贝隆，是用于治疗成年人膀胱过度活动症。临床试验数据表明，米拉贝隆与临床现有治疗成年人膀胱过度活动症比较，具有起效快，耐受性好，对患者没有性功能障碍，不良反应小等特点。其化学名称为2-氨基-N-[4-[2-[[(2R)-2- 羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]苯基]-4-噻唑乙酰胺，化学式为：
Figure RE-GDA0002323227560000011
现有技术中有关米拉贝隆合成的文献有专利申请(公开号： EP1440969,2004,A1)，该专利申请涉及米拉贝隆的制备方法，该制备方法步骤如下：a)有机溶剂中，将D-扁桃酸和对硝基苯乙胺盐酸盐在25-45℃的条件下缩合，得到(R)2-羟基-N-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺；b)在有机溶剂中，将(R)2-羟基-N-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺和溶剂混合后，用硼烷二甲硫醚还原，得到(R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇； c)在有机溶剂中，用钯碳和氢气高压25-60还原反应6h，得到(R)-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]-苯甲醇；d)在有机溶剂中，将上步的产品和氨基噻唑乙酸用EDCI和HOBT缩合得到米拉贝隆。e)所述的有机溶剂为四氢呋喃，氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、水中的一种或多种。其化学反应式为：
Figure RE-GDA0002323227560000012
该方法制备得到的米拉贝隆收率较低，步骤长，在反应步骤中采用硼烷二甲硫醚和高温高压，其中硼烷二甲硫醚对人体健康产生危害，高温高压不仅危险而且加工的成本会很高。
发明内容
本发明目的在于提供一种米拉贝隆的合成方法，该米拉贝隆的合成方法反应步骤少，最终产品收率高、绿色环保。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种米拉贝隆的合成方法，包括以下加工步骤：
S1、室温条件下，将R-2(氨基甲基)苯甲醇、2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4- (2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺和三乙胺加入到溶剂中回流8h；
S2、反应结束后，将反应液抽到水中，过滤得到米拉贝隆。
上述技术方案中进一步改进的技术方案如下：
1.上述方案中，所述步骤S1中溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、甲苯中的一种或多种。
2.上述方案中，所述步骤S1中反应温度为60～65℃，保温反应时间为1-48 小时。
3.上述方案中，所述步骤S1中2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4-(2-氯-乙基)- 苯基]-乙酰胺的甲醇溶液的溶度为25％～50％，其用量是R-2(氨基甲基)苯甲醇质量的2～2.5倍。
4.上述方案中，所述步骤S1中R-2(氨基甲基)苯甲醇和2-(2-氨基噻唑-5- 基)-N-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺的摩尔比1:1～20。
5.上述方案中，所述步骤S1中R-2(氨基甲基)苯甲醇和三乙胺的摩尔比 1:1～20。
6.上述方案中，所述步骤S1中R-2(氨基甲基)苯甲醇和三乙胺的甲醇溶液的溶度为25％～35％，其用量是R-2(氨基甲基)苯甲醇质量的0.7～1倍。
本发明合成方法的化学反应式如下：
Figure RE-GDA0002323227560000021
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1、本发明的合成方法以R-2(氨基甲基)苯甲醇和2-(2-氨基噻唑-5-基) -N-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺起始原料，以较好的收率合成得到了米拉贝隆，反应较为温和且操作简单。
2、本发明的合成方法中不仅没有使用具有刺激性的有机溶剂，也没有使用具有危险性的硼烷二甲硫醚和高温高压，不仅反应过程绿色环保，实现了清洁生产，而且降低了成本，具有较好市场竞争力。
3、本发明的方法在整个合成过程中仅使用了具有环保性的甲醇作为溶剂，取代反应制得米拉贝隆，反应步骤少，最终产品收率高，质量好，适合大规模工业化生产。
附图说明
图1为采用本发明合成方法制备的米拉贝隆的液相色谱图。
具体实施方式
在本专利的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制；术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性；此外，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本专利的具体含义。
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例1：
室温条件下，反应瓶中加入甲醇300ml、R-2(氨基甲基)苯甲醇137克、 2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺295g和111g的三乙胺，将些混合液升温到60-65℃，搅拌回流8h，趁热将反应液抽入到500g的水中，降温到10-15度，过滤得380g类白色固体米拉贝隆，收率96％，纯度99.9％。
实施例2：
室温条件下，反应瓶中加入异丙醇300ml、R-2(氨基甲基)苯甲醇137克、2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺295g和111g的三乙胺，将些混合液升温到60-65℃，搅拌回流8h，趁热将反应液抽入到500g的水中，降温到10-15度，过滤得360g类白色固体米拉贝隆，收率91％，纯度99.47％。
实施例3：
室温条件下，反应瓶中加入甲醇300ml、R-2(氨基甲基)苯甲醇137克、 2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺295g和141g的三乙胺，将些混合液升温到60-65℃，搅拌回流8h，趁热将反应液抽入到500g的水中，降温到10-15度，过滤得370g类白色固体米拉贝隆，收率94％，纯度98.3％。
随即抽取采用本发明案例1合成方法制备的米拉贝隆样品通过液相色谱进行检测。
检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；
色谱柱：Luna C18,4.6mm×250mm,5μm；
柱温：25℃；
流速：1.0ml/min；
检测波长：235nm；
进样体积：5ul；
流动相：乙腈:0.1％磷酸水溶液＝60:40(v/v)；
运行时间：30min。
检测后样品的液相色谱图如图1所示；分析结果如表1所示。
表1：采用本发明案例1合成方法制备的米拉贝隆样品色谱分析结果。
Figure RE-GDA0002323227560000041
从图1和表1可以看出：采用本发明案例1合成方法制备的米拉贝隆纯度较高，达到99.9％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种米拉贝隆的合成方法，其特征在于：包括以下加工步骤：
S1、室温条件下，将R-2（氨基甲基）苯甲醇、2-（2-氨基噻唑-5-基）-N-[4-（2-氯-乙基）-苯基]-乙酰胺和三乙胺加入到溶剂中回流8h；
S2、反应结束后，将反应液抽到水中，过滤得到米拉贝隆。
2.根据权利要求1所述的米拉贝隆的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、甲苯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的米拉贝隆的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中反应温度为60～65℃，保温反应时间为1-48小时。
4.根据权利要求1所述的米拉贝隆的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中R-2（氨基甲基）苯甲醇和2-（2-氨基噻唑-5-基）-N-[4-（2-氯-乙基）-苯基]-乙酰胺的摩尔比1:1～20。
5.根据权利要求1所述的米拉贝隆的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中R-2（氨基甲基）苯甲醇和三乙胺的摩尔比1:1～20。
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