CN110963945A - 西那卡塞中间体杂质的制备及分离纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明具体公开了西那卡塞中间体杂质XNKS‑02‑P’的制备方法以及分离方法。(R)‑1‑(1‑萘基)乙胺（SM2）与N,N’‑羰基二咪唑（CDI）发生自身缩合反应，生成XNKS‑02‑P’粗品，再通过制备色谱对XNKS‑02‑P’进行分离纯化，最终纯度满足对照品使用要求，可以作为杂质对照品用于对中间体XNKS‑02的生产中控和成品检测，对原料药的生产质量把控起到关键作用。

Description

西那卡塞中间体杂质的制备及分离纯化方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸西那卡塞中间体杂质的制备及分离纯化方法。
背景技术
盐酸西那卡塞（Cinacalcet）是一种新型口服拟钙剂，由美国NPSPharmaceuticals 公司开发。1997 年，NPS制药公司将该产品转让给安进公司，并于 2004年在美国获得上市许可，共有30mg、60mg、90mg三个规格，商品名为Sensipar；之后在加拿大、欧盟、澳大利亚以及新西兰也获准上市。
1999 年，协和发酵麒麟株式会社在日本进行了西那卡塞以治疗维持性透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进为适应症的开发，并于 2007 年 12 月取得上市许可，规格为25mg、75mg，商品名为盖平/REGPARA；2018年，盖平片获批在中国上市，并被选为仿制药参比制剂。
通过查阅文献，西那卡塞可分别由相应的酰胺（XNKS-02）、烯烃（X2-a）、炔烃（X2-b）还原得到，其结构式如下：
Figure 670714DEST_PATH_IMAGE001
其中XNKS-02是合成盐酸西那卡塞的重要中间体，US200725964A1、WO2007127445A2报道了3-（3-三氟甲基苯基）丙酸及其衍生物（混合酸酐、酰卤）（X1）与 (R)-1-(1-萘基)乙胺（SM2）通过缩合反应得到的西那卡塞中间体（XNKS-02）。该方法中用到了强腐蚀性，毒性强的酰卤试剂，为避开酰卤试剂，故使用N,N'-羰基二咪唑（CDI）作为缩合试剂，完成该步反应，方程式如下：
Figure 20661DEST_PATH_IMAGE002
实验中发现，该步化学收率低于理论值，且中间体纯度无法达到内控标准，直接影响终产品的纯度，因此对反应过程和机理进行了研究。本发明人在研究中发现，原料SM2除了参与合成中间体XNKS-02的反应外，在CDI的作用下还会发生自身缩合得到XNKS-02-P，从而影响了中间体的收率和纯度。
通过检索发现，已公开的关于化合物XNKS-02-P的制备方法具体如下：
Seung Hyo Kim在Org. Lett. 2016, 18, 212-215发表了用钌螯合物作为催化剂，实现了胺类化合物在甲醇中直接缩合；方程式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
Ji Hoon Park在Advanced Synthesis and Catalysis, 2009, vol. 351, # 9, p.1233 – 1237发表了在钴/铑杂比金属纳米颗粒的催化作用下，成功地实现了脂肪族和芳香型初级胺对脲的合成；方程式具体如下：
Figure 939256DEST_PATH_IMAGE004
上述两条路线中，催化剂分别为钌螯合物和钴/铑杂比金属纳米颗粒，其都属于稀有金属催化剂，价格昂贵，实际生产中还有重金属催化剂回收处理等问题。
B. M. Choudary在Synthetic Communications Volume 21, 1991 - Issue 18-19介绍了用异源化催化剂蒙脱石-双吡啶钯乙酸盐合成N,N'-二取代氨基脲的方法，该方法中的催化剂需要定向合成，反应操作复杂，另外钯也是贵金属，同样也有成本高、回收处理困难等问题；
Bal'on, Ya在Journal of Organic Chemistry USSR (English Translation),1981, vol. 17, # 2, p. 333 – 339发表的脲的合成中使用到了光气，光气毒性非常高，化学性质不稳定，遇水后有强烈的腐蚀性。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，设计出一条反应温和，环境友好，成本低廉的化合物XNKS-02-P的合成路线，并对其进行结构确证，提供制备分离方法得到高纯度的杂质对照品，从而实现对西那卡塞中间体XNKS-02的纯度监控。
首先，理论推测并合成了杂质XNKS-02-P’，其化学结构式具体如下：
Figure 382744DEST_PATH_IMAGE005
本发明通过以下制备方法合成XNKS-02-P’，化学方程式如下：
Figure 111666DEST_PATH_IMAGE006
具体操作步骤如下：
1)将(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺、N,N'-羰基二咪唑加入溶剂中，室温搅拌反应至萘乙胺反应完全；
2)体系用1mol/L盐酸水溶液洗涤，静置分层后收集有机相，再水洗2次，干燥后，将溶剂浓缩至干；
3)制备色谱分离纯化，得到XNKS-02-P’洗脱液；
4)浓缩XNKS-02-P’洗脱液除去溶剂，真空干燥即得。
经过HPLC定位比对，发现XNKS-02-P’的保留时间（保留时间为28.9min）与合成中间体XNKS-02时产生的杂质XNKS-02-P的保留时间（保留时间为29.8min）一致（详见附图1、图2），从而确定了合成中间体XNKS-02时产生的杂质XNKS-02-P即为XNKS-02-P’。
优选地，步骤1)中，反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和乙腈；反应温度为20～30℃，反应时间2～3h；原料SM2与CDI的投料摩尔比为1:0.5～1。
优选地，步骤3)中，所述的制备色谱法所采用条件为：
色谱柱：SNAP Ultra 100g；流速：50ml/min；流动相A：正己烷，流动相B：乙酸乙酯；紫外收集波长：254nm；收集阈值：40 mAU；
流动相梯度
Figure 190480DEST_PATH_IMAGE007
收集保留时间为11min处的峰相对应的洗脱液。
另一方面，本发明提供了化合物XNKS-02-P’的HPLC检测方法，具体如下：
色谱柱：InfinityLab Poroshell 120 PFP（4.6×100mm,2.7um）；
流动相A：0.5%TFA水溶液
流动相B：0.3%TFA甲醇
流速：1.0mL/min；
进样量：10μL；
进样盘温度：5℃；
柱温：35℃；
检测波长：215nm；
梯度洗脱程序如下：
Figure 817288DEST_PATH_IMAGE008
稀释剂：甲醇-水（1:1）
供试品浓度： 0.5mg/ml。
本发明的意义在于西那卡塞CDI缩合工艺合成中间体XNKS-02时产生的杂质XNKS-02-P被成功制备以及分离纯化，并对其进行了结构确证；该方法反应条件温和，环境友好，成本低廉，产品纯度满足对照品要求，可以作为杂质对照品用于对中间体XNKS-02的生产中控和成品检测，从而提高API的生产质量，对原料药的生产质量把控起到重要作用。
附图说明
图1：制备XNKS-02时产物的HPLC图谱；
图2：实施例1中杂质XNKS-02-P’的HPLC图谱。
以下通过实施例形式再对本发明的内容做进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明内。
实施例1：杂质XNKS-02-P’的制备及纯化
将5.0g (R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺（0.029mol）加入至50ml三口瓶中，再加入25ml二氯甲烷，搅拌溶清后，分批次加入2.37g（0.015mol）N,N'-羰基二咪唑，20～30℃搅拌反应2h，TLC（DCM:MEOH=10:1）确认萘乙胺反应完全。体系中加入10ml 1mol/L盐酸水溶液，搅拌20min，分层后收集有机相，再用10ml水洗涤2次，经无水NaSO4干燥后过滤，滤液浓缩至干，得到棕色油状液体4.4g；
制备色谱分离纯化：
色谱柱：SNAP Ultra 100g；流速：50ml/min；紫外收集波长：254nm；收集阈值：40 mAU；
取上述棕色油状液体4.4g溶于20mL二氯甲烷中，再加入4g硅胶，搅拌均匀后浓缩至干得到载样硅胶，将其装入上样杯（FLASH Empty Column 12g），按下列梯度洗脱（流动相A：正己烷，流动相B：乙酸乙酯）：
Figure 697257DEST_PATH_IMAGE009
收集XNKS-02-P’洗脱液，浓缩至干后真空干燥，得到1.32g类白色固体即为XNKS-02-P’，纯度采用HPLC法，在215nm检测，按面积归一化计算为95.62%。
XNKS-02-P’：1H NMR(DMSO-D6，500MHz)：δ8 .1352～8 .1620(d ,2H) ,7 .48～7.9234～7 .9544 (m ,2H) , 7 .7897～7 .8361 (m ,2H) , 7 .4696～7 .5913 (m ,8H), 6 .4145～6 .4415 (d ,2H) , 5 .5132～5 .6077 (m ,2H) , 1 .4295～1 .4487 (d ,6H)；MS:[M-H] -＝367.2
实施例2：杂质XNKS-02-P’的制备及纯化
将5.0g (R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺（0.029mol）加入至50ml三口瓶中，再加入25ml二氯甲烷，搅拌溶清后，分批次加入4.74g（0.029mol）N,N'-羰基二咪唑，20～30℃搅拌反应2h，TLC（DCM:MEOH=10:1）确认萘乙胺反应完全。体系中加入10ml 1mol/L盐酸水溶液，搅拌20min，分层后收集有机相，再用10ml水洗涤2次，经无水NaSO4干燥后过滤，滤液浓缩至干，得到棕色油状液体4.6g；
制备色谱分离纯化：
色谱柱：SNAP Ultra 100g；流速：50ml/min；紫外收集波长：254nm；收集阈值：40 mAU；
取上述棕色油状液体4.6g溶于20mL二氯甲烷中，再加入4g硅胶，搅拌均匀后浓缩至干得到载样硅胶，将其装入上样杯（FLASH Empty Column 12g），按下列梯度洗脱（流动相A：正己烷，流动相B：乙酸乙酯）：
Figure 163139DEST_PATH_IMAGE010
收集XNKS-02-P’洗脱液，浓缩至干后真空干燥，得到1.66g类白色固体即为XNKS-02-P’，纯度为94.84%。
实施例3：杂质XNKS-02-P’的制备及纯化
将5.0g (R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺（0.029mol）加入至50ml三口瓶中，再加入20ml四氢呋喃，搅拌溶清后，分批次加入2.37g（0.015mol）N,N'-羰基二咪唑，20～30℃搅拌反应2h，TLC（DCM:MEOH=10:1）确认萘乙胺反应完全。体系中加入10ml 1mol/L盐酸水溶液，搅拌20min，再加入20ml乙酸乙酯萃取，静置分层后收集有机相，再用10ml水洗涤2次，经无水NaSO4干燥后过滤，滤液浓缩至干，得到棕色油状液体4.1g；
制备色谱分离纯化：
色谱柱：SNAP Ultra 100g；流速：50ml/min；紫外收集波长：254nm；收集阈值：40 mAU；
取上述棕色油状液体4.1g溶于20mL二氯甲烷中，再加入4g硅胶，搅拌均匀后浓缩至干得到载样硅胶，将其装入上样杯（FLASH Empty Column 12g），按下列梯度洗脱（流动相A：正己烷，流动相B：乙酸乙酯）：
Figure 45644DEST_PATH_IMAGE011
收集XNKS-02-P’洗脱液，浓缩至干后真空干燥，得到1.14g类白色固体即为XNKS-02-P’，纯度为93.75%。
实施例4：杂质XNKS-02-P’的制备及纯化
将5.0g (R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺（0.029mol）加入至50ml三口瓶中，再加入25ml乙腈，搅拌溶清后，分批次加入2.37g（0.015mol）N,N'-羰基二咪唑，20～30℃搅拌反应3h，TLC（DCM:MEOH=10:1）确认萘乙胺反应完全。体系中加入10ml 1mol/L盐酸水溶液，搅拌20min，再加入20ml乙酸乙酯萃取，静置分层后收集有机相，再用10ml水洗涤2次，经无水NaSO4干燥后过滤，滤液浓缩至干，得到棕色油状液体4.2g；
制备色谱分离纯化：
色谱柱：SNAP Ultra 100g；流速：50ml/min；紫外收集波长：254nm；收集阈值：40 mAU；
取上述棕色油状液体4.2g溶于20mL二氯甲烷中，再加入4g硅胶，搅拌均匀后浓缩至干得到载样硅胶，将其装入上样杯（FLASH Empty Column 12g），按下列梯度洗脱（流动相A：正己烷，流动相B：乙酸乙酯）：
Figure 503521DEST_PATH_IMAGE012
收集XNKS-02-P’洗脱液，浓缩至干后真空干燥，得到1.19g类白色固体即为XNKS-02-P’，纯度为94.27%。

Claims (3)

1.一种合成西那卡塞中间体杂质XNKS-02-P’的方法，其特征在于，反应路线如下：
Figure 538837DEST_PATH_IMAGE001
具体操作步骤如下：
1）将(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺、N,N'-羰基二咪唑加入溶剂中，室温搅拌反应至萘乙胺反应完全；
2）体系用1mol/L盐酸水溶液洗涤，静置分层后收集有机相，再水洗2次，干燥后，将溶剂浓缩至干；
3）制备色谱分离纯化，得到XNKS-02-P’洗脱液；
4）浓缩XNKS-02-P’洗脱液除去溶剂，真空干燥即得；
步骤3)中所述的制备色谱法所采用条件为：
色谱柱：SNAP Ultra 100g；流速：50ml/min；流动相A：正己烷，流动相B：乙酸乙酯；紫外收集波长：254nm；收集阈值：40 mAU；
流动相梯度
Figure 915330DEST_PATH_IMAGE002
收集保留时间为11min处的峰相对应的洗脱液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和乙腈；反应温度为20～30℃，反应时间2～3h；原料SM2与CDI的投料摩尔比为1:0.5～1。
3.一种检测西那卡塞中间体XNKS-02中杂质XNKS-02-P’的HPLC方法，其特征在于：
色谱柱：InfinityLab Poroshell 120 PFP（4.6×100mm,2.7um）；
流动相A：0.5%TFA水溶液
流动相B：0.3%TFA甲醇
流速：1.0mL/min；
进样量：10μL；
进样盘温度：5℃；
柱温：35℃；
检测波长：215nm；
梯度洗脱程序如下：
Figure 438715DEST_PATH_IMAGE003
稀释剂：甲醇-水（1:1）
供试品浓度： 0.5mg/ml。
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