CN117003651B - 一种l-肾上腺素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于肾上腺素技术领域，涉及一种L‑肾上腺素的制备方法。本发明提供了一种L‑肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：将肾上腺素酮类化合物、溶剂、不对称还原催化剂和甲酸混合，进行还原反应，得到还原反应产物；所述不对称还原催化剂为N‑[(1S,2S)‑1,2‑二苯基‑2‑[[3‑(Η6‑苯基)丙基]氨基]乙基]‑4‑甲基苯磺酰胺]氯化钌；将所述还原反应产物和甲酸混合，进行还原反应，得到所述L‑肾上腺素。本发明提供的制备方法，相比于传统工艺路线，减少了手性拆分步骤，缩短了工艺流程，提高了L‑肾上腺素的收率，同时，本发明提供的制备方法避免了使用高压氢化反应，生产更加安全。
Description
技术领域
本发明属于肾上腺素技术领域，涉及一种L-肾上腺素的制备方法。
背景技术
肾上腺素（adrenaline, epinephrine）是由人体分泌出的一种激素，可以直接作用于肾上腺α、β受体的拟交感胺类药。为临床上常用抗休克的血管活性药，用于心脏骤停和过敏性休克的抢救，也可用于其他过敏性休克（如支气管哮踹、荨麻疹）的治疗，与局麻药何合用有利于局部止血和延长药效。目前肾上腺素的合成主要通过钯碳氢化/转移氢化还原肾上腺素酮，得到肾上腺素外消旋体混合物，然后通过酒石酸拆分制备L-肾上腺素（式I）。此工艺路线为经典的合成工艺路线，但加氢反应存在安全风险，且手性拆分步骤的收率低。目前，关于该产品还未发现适用于工业化生产的不对称制备方法报道。
式I。
中国专利CN1368949A报道了一种金属铑催化不对称还原苄基肾上腺素酮，而后，钯碳氢化脱除苄基制备肾上腺素的方法（式II）。该方法与传统工艺相比，减少了手性拆分步骤，具有一定的优势。但是，不对称还原过程需要2兆帕氢气压力下进行，且需要钯碳氢化脱除苄基保护基才能得到肾上腺素，因此该工艺存在一定的生产安全风险。
式II。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种L-肾上腺素的制备方法，本发明提供的制备方法降低了氢化反应的风险，同时避免了手性拆分的步骤，L-肾上腺素的收率较高。
为了实现以上目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了一种L-肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：
（1）将肾上腺素酮类化合物、溶剂、不对称还原催化剂和甲酸混合，进行还原反应，得到还原反应产物；
所述溶剂为醇或醇水溶液；
所述不对称还原催化剂为N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-[[3-(Η6-苯基)丙基]氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺]氯化钌；
（2）将所述还原反应产物和甲酸混合，进行还原反应，得到所述L-肾上腺素。
优选地，步骤（1）中所述还原反应和步骤（2）中所述还原反应的温度独立地为60~70℃，步骤（1）中所述还原反应的时间为1h，步骤（2）中所述还原反应的时间为3~8h。
优选地，步骤（1）中所述肾上腺素酮类化合物和甲酸的质量比为1：0.5~1。
优选地，步骤（1）中所述甲酸和步骤（2）中甲酸的质量比为1：2~2.5。
优选地，步骤（1）中，所述不对称还原催化剂的质量为肾上腺素酮类化合物质量的0.5~3.0%。
优选地，当溶剂为醇时，所述醇包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种；当溶剂为水溶液时，所述醇水溶液包括甲醇水溶液、乙醇水溶液和异丙醇水溶液中的一种或几种。
优选地，所述醇水溶液中醇的体积浓度为70~99%。
优选地，当溶剂为醇时，所述醇的体积和肾上腺素酮类化合物的质量比为3~10mL：1g；当溶剂为醇水溶液时，所述醇水溶液中醇的体积和肾上腺素酮类化合物的质量比为3~10mL：1g。
优选地，所述肾上腺素酮类化合物包括肾上腺素酮和/或肾上腺素酮醋酸盐。
优选地，步骤（2）中所述还原反应后，还包括将步骤（2）中还原反应所得体系依次进行冷却、固液分离，将得到的固相依次进行洗涤和干燥。
本发明提供了一种L-肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：将肾上腺素酮类化合物、溶剂、不对称还原催化剂和甲酸混合，进行还原反应，得到还原反应产物；所述溶剂为醇或醇水溶液；所述不对称还原催化剂为N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-[[3-(Η6-苯基)丙基]氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺]氯化钌；将所述还原反应产物和甲酸混合，进行还原反应，得到所述L-肾上腺素。本发明提供的制备方法步骤简单，相比于传统工艺路线，减少了手性拆分步骤，缩短了工艺流程，提高了L-肾上腺素的收率，同时，本发明提供的制备方法避免了使用高压氢化反应，生产更加安全。
实施例的数据表明，本发明提供的方法L-肾上腺素的收率可达85%，转化率和光学异构体纯度都在99%以上。
附图说明
图1为肾上腺素外消旋体（L-肾上腺素和D-肾上腺素的质量比为1：1）的HPLC检测的色谱图；
图2为实施例1中产物的HPLC检测的色谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种L-肾上腺素的制备方法，包括以下步骤：
（1）将肾上腺素酮类化合物、溶剂、不对称还原催化剂和甲酸混合，进行还原反应，得到还原反应产物；
所述溶剂为醇或醇水溶液；
所述不对称还原催化剂为N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-[[3-(Η6-苯基)丙基]氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺]氯化钌；
（2）将所述还原反应产物和甲酸混合，进行还原反应，得到所述L-肾上腺素。
在本发明中，若没有特殊说明，所采用的试剂均为本领域技术人员所熟知的市售商品。
本发明将肾上腺素酮类化合物、溶剂、不对称还原催化剂和甲酸混合，进行还原反应，得到还原反应产物。
在本发明中，所述肾上腺素酮类化合物优选包括肾上腺素酮和/或肾上腺素酮醋酸盐。
在本发明中，所述不对称还原催化剂为N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-[[3-(Η6-苯基)丙基]氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺]氯化钌。
在本发明中，步骤（1）中所述肾上腺素酮化合物和甲酸的质量比优选为1：0.5~1，更优选为1：0.6~0.8。在本发明中，步骤（1）中所述不对称还原催化剂的质量优选为肾上腺素酮化合物质量的0.5~3.0%，更优选为1~2%，最优选为1.5%。
在本发明中，步骤（1）中所述溶剂为醇或醇水溶液；当溶剂为醇时，所述醇包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种，更优选为甲醇；当溶剂为醇水溶液时，所述醇水溶液优选包括甲醇水溶液、乙醇水溶液和异丙醇水溶液中的一种或几种，更优选为甲醇水溶液。在本发明中，所述醇水溶液中醇的体积浓度优选为70~99%，更优选为80~95%，最优选为90%。
在本发明中，步骤（1）中所述还原反应的温度优选为60~70℃，更优选为65℃；步骤（1）中所述还原反应的时间优选为1h。在本发明中，当溶剂为醇时，所述醇和肾上腺素酮类化合物的质量比为3~10mL：1g，更优选为5mL：1g；所述醇水溶液中醇的体积和肾上腺素酮类化合物的质量比优选为3~10mL：1g，更优选为5mL：1g。
得到还原反应产物后，本发明将所述还原反应产物和甲酸混合，进行还原反应，得到所述L-肾上腺素。
在本发明中，步骤（1）中所述甲酸和步骤（2）中所述甲酸的质量比优选为1：2~2.5，更优选为1：2.1~2.2。
在本发明中，步骤（2）中所述还原反应的温度优选为60~70℃，更优选为65℃；步骤（2）中所述还原反应的时间优选为3~8h，更优选为3~5h。
本发明无需在高温或者超低温等苛刻条件下进行，还原反应条件温和。
在本发明中，步骤（1）中所述还原反应或步骤（2）中所述还原反应的方程式为：
在本发明中，步骤（2）中还原反应后，优选还包括，步骤（2）中所述还原反应后，还包括将步骤（2）中还原反应所得体系依次进行冷却、固液分离，将得到的固相依次进行洗涤和干燥。
在本发明中，所述冷却优选冷却至室温。在本发明中，所述固液分离的方式优选为抽滤；所述抽滤不作具体限定。在本发明中，所述洗涤的试剂优选为甲醇。在本发明中，所述干燥的温度不作具体限定，去除残留的甲醇即可。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
于圆底烧瓶中加入1.01g肾上腺素酮，加入5mL甲醇和0.6mL水搅拌混合均匀，抽换氮气保护后，加入15.5mg N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-[[3-(Η6-苯基)丙基]氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺]氯化钌和0.65mL甲酸。加热至65℃回流反应（步骤（1）还原反应）1h后补加1.3mL甲酸，继续反应（步骤（2）还原反应）3h。反应结束后冷却至室温，抽滤。滤饼用5mL甲醇洗涤，烘干后得到0.82g灰白色固体产物L-肾上腺素。产率82%。
有关物质（L-肾上腺素和D-肾上腺素）纯度为99.26%；经HPLC检测，L-肾上腺素与D-肾上腺素的质量比为99.9: 0.1。
实施例2
于圆底烧瓶中加入30克肾上腺素酮，加入150mL甲醇和16.7mL水搅拌均匀，抽换氮气保护后，加入451mg N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-[[3-(Η6-苯基)丙基]氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺]氯化钌和19mL甲酸。加热至回流反应（步骤（1）还原反应）1h后补加40mL甲酸，继续反应（步骤（2）还原反应）3h。反应结束后冷却至室温，抽滤。滤饼用20mL甲醇洗涤，烘干后得到24.79克灰白色固体产物L-肾上腺素，产率82%。
有关物质（L-肾上腺素和D-肾上腺素）纯度为99.06%；经HPLC检测，L-肾上腺素与D-肾上腺素的质量比为99.93: 0.07。
实施例3
于圆底烧瓶中加入10.01克肾上腺素酮，加入50mL甲醇和5.5mL水搅拌均匀，抽换氮气保护后，加入150mg N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-[[3-(Η6-苯基)丙基]氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺]氯化钌和7mL甲酸。加热至回流反应（步骤（1）还原反应）1h后补加14mL甲酸，继续反应（步骤（2）还原反应）3h。反应结束后冷却至室温，抽滤。滤饼用10mL甲醇洗涤，烘干后得到8.21克灰白色固体产物L-肾上腺素，产率82%。
有关物质（L-肾上腺素和D-肾上腺素）纯度为99.44%；经HPLC检测，L-肾上腺素与D-肾上腺素的质量比为99.77: 0.23。
实施例4
于圆底烧瓶中加入3.0克肾上腺素酮，加入15mL甲醇和1.67mL水搅拌均匀，抽换氮气保护后，加入45mg N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-[[3-(Η6-苯基)丙基]氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺]氯化钌和1.9mL甲酸。加热至回流反应（步骤（1）还原反应）1h后补加3.8mL甲酸，继续反应（步骤（2）还原反应）3h。反应结束后冷却至室温，抽滤。滤饼用5mL甲醇洗涤，烘干后得到2.51克灰白色固体产物L-肾上腺素，产率83%。
有关物质（L-肾上腺素和D-肾上腺素）纯度为99.12%；经HPLC检测，L-肾上腺素与D-肾上腺素的质量比为99.74: 0.26。
实施例5
于圆底烧瓶中加入0.34克肾上腺素酮醋酸盐，加入2mL甲醇和0.2mL水搅拌均匀，抽换氮气保护后，加入4.7mg N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-[[3-(Η6-苯基)丙基]氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺]氯化钌和0.2mL甲酸。加热至回流反应（步骤（1）还原反应）1h后补加0.4mL甲酸，继续反应（步骤（2）还原反应）3h。反应结束后冷却至室温，抽滤。滤饼用1mL甲醇洗涤，烘干后得到0.22克灰白色固体产物L-肾上腺素，产率85%。
有关物质（L-肾上腺素和D-肾上腺素）纯度为99.07%；经HPLC检测，L-肾上腺素与D-肾上腺素的质量比为99.25: 0.75。
对比例1
于圆底烧瓶中加入1.0克肾上腺素酮，加入5mL甲醇和0.6mL水搅拌均匀，抽换氮气保护后，加入15.5mg N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-[[3-(Η6-苯基)丙基]氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺]氯化钌。然后一次性加入1.95mL甲酸。加热至回流反应（还原反应）4h。取样送有关物质检测产物含量为65%，仍有32%的原料没有反应。
图1为肾上腺素外消旋体（L-肾上腺素和D-肾上腺素的质量比为1：1）的HPLC检测的色谱图，从图1可获取的信息见表1。
表1 肾上腺素外消旋体的色谱信息
| 化合物 | 保留时间（min） | 峰面积 | 峰分离度USP | 峰理论塔板数USP | 峰峰面积% |
| D-肾上腺素 | 16.592 | 4260.826 | 2.08 | 15466 | 49.890 |
| L-肾上腺素 | 17.749 | 4279.577 | 2.08 | 15105 | 50.110 |
| 总和 | 8540.402 |
图2为实施例1中产物的HPLC检测的色谱图，从图2可知的信息见表2。
表2 实施例1中产物的色谱信息
| 化合物 | 保留时间（min） | 峰面积 | 峰分离度USP | 峰理论塔板数USP | 峰峰面积% |
| D-肾上腺素 | 16.575 | 3.289 | 2.19 | 19974.5 | 0.103 |
| L-肾上腺素 | 17.709 | 3194.468 | 2.19 | 15785.9 | 99.897 |
| 总和 | 3197.757 |
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种L-肾上腺素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将肾上腺素酮、溶剂、不对称还原催化剂和甲酸第一混合，进行第一还原反应，得到第一还原反应产物；所述溶剂为醇或醇水溶液；所述不对称还原催化剂为N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-[[3-(Η6-苯基)丙基]氨基]乙基]-4-甲基苯磺酰胺]氯化钌；
将所述第一还原反应产物和甲酸第二混合，进行第二还原反应，得到所述L-肾上腺素；
所述第一还原反应和第二还原反应的温度独立地为60~70℃，所述第一还原反应的时间为1h，所述第二还原反应的时间为3~8h；
所述不对称还原催化剂的质量为肾上腺素酮质量的0.5~3.0%；所述第一混合时肾上腺素酮和甲酸的质量比为1：0.5~1；所述第一混合时甲酸和第二混合时甲酸的质量比为1：2~2.5。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当溶剂为醇时，所述醇包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种；当溶剂为醇水溶液时，所述醇水溶液包括甲醇水溶液、乙醇水溶液和异丙醇水溶液中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇水溶液中醇的体积浓度为70~99%。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，当溶剂为醇时，所述醇的体积和肾上腺素酮的质量比为3~10mL：1g；当溶剂为醇水溶液时，所述醇水溶液中醇的体积和肾上腺素酮的质量比为3~10mL：1g。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二还原反应后，还包括将第二反应所得体系依次进行冷却、固液分离，将得到的固相依次进行洗涤和干燥。
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