CN111848495B - 一种1-苄基-3-哌啶醇的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1－苄基－3－哌啶醇的合成方法，包括以下步骤：无载体固定的R－杏仁醇腈酶的制备；1－苄基－3－哌啶醇中间体合成；1－苄基－3－哌啶醇的合成。与现有方法相比，该合成方法不仅立体选择较高，同时产率较高。

Description

一种1-苄基-3-哌啶醇的合成方法
技术领域
本发明属于医药原料合成技术领域，具体而言，涉及一种医药中间体的合成方法；更具体而言，涉及一种1-苄基-3-哌啶醇的合成方法。
背景技术
1-苄基-3-哌啶醇是贝尼地平(Benidipine)的关键中间体，后者可由其通过一步酯化反应得到。贝尼地平具有降低血压、抗心绞痛、保护肾脏的功效，此外，贝尼地平对骨骼代谢也具有一定影响。贝尼地平是第二代二氢吡啶类钙拮抗药物，作用效果强于硝苯地平、氨氯地平，对血管具有良好的保护功能。在合成过程中，所使用的中间体1-苄基-3-哌啶醇为(R)-1-苄基-3-哌啶醇。
1-苄基-3-哌啶醇的合成路径主要有以下几种：
第一种，以3-羟基吡啶为原料，先在高压条件下加氢反应得到3-羟基哌啶；后者进一步与苄基氯或苄基溴反应得到1-苄基-3-哌啶醇。例如美国专利US2802007A等公开了使用铑、钯或铂等贵金属作为催化剂催化加氢反应。然而，上述合成工艺对设备要求较高，且反应条件严苛，操作危险性高，不适合连续化生产。
第二种，以3-羟基吡啶为原料，先通过季铵化反应得到3-羟基吡啶季铵盐；后者进一步还原得到1-苄基-3-哌啶醇。例如，中国专利申请CN101817779A公开了使用硅藻土负载的新镍基催化剂在中等氢气压力(3～5atm)下催化还原3-羟基吡啶季铵盐的合成工艺。该合成工艺有效降低了加氢压力，提高了产物纯度；然而，该合成工艺的立体选择性不高，产物实际上是(R)-1-苄基-3-哌啶醇和(S)-1-苄基-3-哌啶醇的外消旋混合物。
第三种，以γ-叠氮基甲基-γ-丁内酯为原料，先经过钯碳在高压条件下催化扩环反应，并经氢化锂铝或硼烷-四氢呋喃还原得到3-羟基哌啶；后者进一步与苄基氯或苄基溴反应得到1-苄基-3-哌啶醇。例如，Thom pson C.M.等人使用上述工艺路线得到了哌啶结构的类似物。然而，该工艺路线同样存在与第一种工艺路线类似的缺点；而且，所得产物的立体选择性同样不高。
第四种，以苄基四氢糠胺为原料，先使用氢卤酸成盐并且开环，然后再关环得到1-苄基-3-哌啶醇；或者，以四氢糠胺为原料，先使用氢卤酸成盐，然后在碱作用下与苄基氯或苄基溴反应得到1-苄基-3-哌啶醇。前者的实例参见日本专利申请JP特开平5-168493A；后者的实例参见中国专利申请CN106432059A。然而，该工艺路线的原料不容易得到；此外，反应的转化率和立体选择性较低。
第五种，以4-溴丁醛为原料，先使用氢氰酸在R-杏仁醇腈酶作用下进行氰基转移反应，得到(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈。后者在硼烷-四氢呋喃还原条件下进行氰基还原反应，随后在碱性条件下通过亲核反应成环得到哌啶结构的类似物。该工艺路线中氰基转移反应的立体选择较高(ee 90％)，但产率不高(约40％)。
因而，针对现有技术的种种缺陷，需要寻找一种1-苄基-3-哌啶醇的合成方法。
发明内容
针对上述问题，本发明目的在于提供一种1-苄基-3-哌啶醇的合成方法。所述合成方法不仅立体选择较高，同时产率较高。
为实现上述目的，一方面，本发明采取以下技术方案：一种1-苄基-3-哌啶醇的合成方法，该方法包括如下步骤：
(1)将R-杏仁醇腈酶粗品水溶液加入至叔丁醇水溶液中，在0-10℃下缓慢搅拌混合液，使其充分产生沉淀，静置0.5-3h；然后加入戊二醛对沉淀进行固定反应；使用柠檬酸缓冲液洗涤沉淀，离心，再使用乙腈、乙酸乙酯、乙醚分别洗涤沉淀，干燥后得到无载体固定的R-杏仁醇腈酶；
(2)以4-溴丁醛为原料，在R-杏仁醇腈酶催化剂作用下与外消旋的氢氰酸供体进行氰基转移反应，得到1-苄基-3-哌啶醇中间体，即(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈；
(3)(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈与BH3·THF反应，减压蒸馏后加无机碱并使用有机溶剂萃取，过滤，减压蒸馏；加入无机碱和苄基卤化物反应；使用有机溶剂萃取，干燥，过滤，减压蒸馏，收集101-104℃的馏分；馏分通过快速柱色谱纯化，最终得到(R)-1-苄基-3-哌啶醇。
根据本发明所述的合成方法，其中，所述步骤(1)的R-杏仁醇腈酶粗品水溶液的浓度为50-150g/L。
优选地，所述步骤(1)的R-杏仁醇腈酶粗品水溶液的浓度为75-125g/L。
在一个具体的实施方式中，所述步骤(1)的R-杏仁醇腈酶粗品水溶液的浓度为100g/L。
在本发明中，所述步骤(1)的R-杏仁醇腈酶粗品由苦杏仁粉碎后经乙酸乙酯脱脂制得。该方法是本领域技术人员所熟知的。在本发明随后具体的实施方式中，按照刘森林等人的方法(《催化学报》，2001，22(1)，P67)进行制备。
根据本发明所述的合成方法，其中，所述步骤(1)的叔丁醇水溶液的浓度为80-100％(v/v)。
优选地，所述步骤(1)的叔丁醇水溶液的浓度为85-95％(v/v)。
在一个具体的实施方式中，所述步骤(1)的叔丁醇水溶液的浓度为90％(v/v)。
根据本发明所述的合成方法，其中，所述步骤(1)的戊二醛与所述R-杏仁醇腈酶粗品的重量比为(1.2-2.0)：1。
优选地，所述步骤(1)的戊二醛与所述R-杏仁醇腈酶粗品的重量比为(1.4-1.8)：1。
在一个具体的实施方式中，所述步骤(1)的戊二醛与所述R-杏仁醇腈酶粗品的重量比为1.6：1。
根据本发明所述的合成方法，其中，所述步骤(1)的固定反应的反应温度为0-10℃，反应时间为12-48h。
优选地，所述步骤(1)的固定反应的反应温度为2-6℃，反应时间为18-36h。
在一个具体的实施方式中，所述步骤(1)的固定反应的反应温度为4℃，反应时间为24h。
根据本发明所述的合成方法，其中，所述步骤(1)的柠檬酸缓冲液的pH值为4-5。
优选地，所述步骤(1)的柠檬酸缓冲液的pH值为4.2-4.8。
在一个具体的实施方式中，所述步骤(1)的柠檬酸缓冲液的pH值为4.5。
根据本发明所述的合成方法，其中，所述步骤(2)的氢氰酸供体选自式I的化合物，
Figure BDA0002520747880000051
其中，m＝0-5的整数。
优选地，m＝1-4的整数。
在一个具体的实施方式中，m＝2。
在另一个具体的实施方式中，m＝3。
根据本发明所述的合成方法，其中，所述步骤(2)的氢氰酸供体与4-溴丁醛的摩尔比为(1.2-1.8)：1。
优选地，所述步骤(2)的氢氰酸供体与4-溴丁醛的摩尔比为(1.4-1.6)：1。
在一个具体的实施方式中，所述步骤(2)的氢氰酸供体与4-溴丁醛的摩尔比为1.5：1。
根据本发明所述的合成方法，其中，所述步骤(2)的无载体固定的R-杏仁醇腈酶与4-溴丁醛的用量比为(15-25)：1g/mol。
优选地，所述步骤(2)的无载体固定的R-杏仁醇腈酶与4-溴丁醛的用量比为(18-22)：1g/mol。
在一个具体的实施方式中，所述步骤(2)的无载体固定的R-杏仁醇腈酶与4-溴丁醛的用量比为20：1g/mol。
根据本发明所述的合成方法，其中，所述步骤(2)的氰基转移反应的溶剂体系为体积比(10-16)：1的二异丙醚和pH＝4-5的柠檬酸缓冲液。
优选地，所述步骤(2)的氰基转移反应的溶剂体系为体积比(11-15)：1的二异丙醚和pH＝4.2-4.8的柠檬酸缓冲液。
在一个具体的实施方式中，所述步骤(2)的氰基转移反应的溶剂体系为体积比12：1的二异丙醚和pH＝4.5的柠檬酸缓冲液。
根据本发明所述的合成方法，其中，所述步骤(2)的氰基转移反应的温度为5-15℃；反应时间为6-72h。
优选地，所述步骤(2)的氰基转移反应的温度为8-12℃；反应时间为12-36h。
在一个具体的实施方式中，所述步骤(2)的氰基转移反应的温度为10℃；反应时间为24h。
根据本发明所述的合成方法，其中，在所述步骤(2)的氰基转移反应之后进一步包括过滤、洗涤和快速柱色谱纯化步骤。
有利地，所述洗涤采用二氯甲烷洗涤1-3次；所述快速柱色谱纯化采用硅胶柱并以石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯体积比＝7：2：1的混合溶剂作为洗脱剂。
根据本发明所述的合成方法，其中，所述步骤(3)的(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈与BH3的摩尔比为1：(2-10)。
优选地，所述步骤(3)的(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈与BH3的摩尔比为1：(4-8)。
在一个具体的实施方式中，所述步骤(3)的(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈与BH3的摩尔比为1：5.74。
根据本发明所述的合成方法，其中，所述步骤(3)的(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈与苄基卤化物的摩尔比为(0.9-1.1)：(1.1-0.9)。
优选地，所述步骤(3)的(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈与苄基卤化物的摩尔比为(0.95-1.05)：(1.05-0.95)。
在一个具体的实施方式中，所述步骤(3)的(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈与苄基卤化物的摩尔比为1：1。
根据本发明所述的合成方法，其中，所述步骤(3)的快速柱色谱纯化采用硅胶柱并以石油醚：乙酸乙酯体积比＝7：3的混合溶剂作为洗脱剂。
与现有技术相比，本发明1-苄基-3-哌啶醇的合成方法不仅立体选择较高，同时产率较高。
不希望局限于任何理论，本发明方法中的无载体固定的R-杏仁醇腈酶和氢氰酸供体在实现上述技术效果中同时发挥了关键作用。
具体实施方式
下列实施例仅仅是为了向本领域的普通技术人员提供如何制得和评价本发明所述并受权利要求书保护的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的完整公开内容和描述，并且旨在仅仅为示例性的，而非旨在限制发明人视为其发明的范围。已做出了努力以确保关于数字(例如数量、温度等)的准确性，但是应当考虑到一些误差和偏差。
除非另外指明，否则份数均为重量份，温度均以℃表示或处于环境温度下，并且压力为大气压或接近大气压。存在反应条件(例如组分浓度、所需的溶剂、溶剂混合物、温度、压力和其它反应范围)以及可用于优化通过所述方法得到的产物纯度和收率的条件的多种变型形式和组合。将只需要合理的常规实验来优化此类方法条件。
实施例1
(1)无载体固定的R-杏仁醇腈酶的制备
将100mL浓度为100g/L的R-杏仁醇腈酶粗品水溶液加入至200mL叔丁醇水溶液(浓度为90％(v/v))中，在4℃下缓慢搅拌混合液，使其充分产生沉淀，静置1h；然后加入与所述R-杏仁醇腈酶粗品的重量比为1.6：1的戊二醛对沉淀进行固定反应；反应温度为4℃，反应时间为24h；使用pH值为4.5的柠檬酸缓冲液洗涤沉淀，离心，再使用乙腈、乙酸乙酯、乙醚分别洗涤沉淀，干燥后得到无载体固定的R-杏仁醇腈酶。
(2)1-苄基-3-哌啶醇中间体合成方法
将200mg前述无载体固定的R-杏仁醇腈酶加入到52mL溶剂体系(体积比12：1的二异丙醚和pH＝4.5的柠檬酸缓冲液)中，搅拌均匀。向其中加入10mmol4-溴丁醛和15mmol外消旋的2-羟基-2-甲基己腈，进行氰基转移反应；反应的温度为10℃；反应时间为24h。在氰基转移反应之后，过滤，采用二氯甲烷洗涤2次；并且采用硅胶柱并以石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯体积比＝7：2：1的混合溶剂作为洗脱剂进行快速柱色谱纯化。最终得到1-苄基-3-哌啶醇中间体，即(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈。
(3)1-苄基-3-哌啶醇的合成方法
在0℃条件下，将8.7mmol(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈加至200mL无水THF中；然后滴加50mL 1mol/L的BH3·THF溶液。滴加完毕，升温至室温，搅拌条件下反应8h。随后加入50mL6mol/L盐酸溶液，减压蒸馏除去THF。剩余溶液加入NaOH调节至pH呈碱性。溶液使用二氯甲烷萃取3次，每次50mL。收集合并有机相，过滤，减压蒸馏，直至二氯甲烷几乎全部蒸出。向其中加入8.7mmol碳酸钠和少量水，冷却至0℃，滴加8.7mmol苄基溴；滴加完毕继续搅拌反应12h。溶液使用二氯甲烷萃取3次，每次50mL。收集合并有机相，使用无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸馏，收集101-104℃的馏分。采用硅胶柱并以石油醚：乙酸乙酯体积比＝7：3的混合溶剂作为洗脱剂进行快速柱色谱纯化。最终得到无色油状液体的(R)-1-苄基-3-哌啶醇。MS(ESI)m/z＝192.3(M+1)。
计算该合成方法的产率(％)并使用日本大赛璐CHIRALCEL OD-H手性液相色谱柱在液相色谱仪上测定ee值。结果参见表1。
比较例1
将步骤(1)的无载体固定的R-杏仁醇腈酶替换为200mg的R-杏仁醇腈酶粗品；其余条件同实施例1。
比较例2
将步骤(1)的叔丁醇水溶液替换为200mL乙二醇二甲醚；其余条件同实施例1。
比较例3
将步骤(2)的2-羟基-2-甲基己腈替换为15mmol氢氰酸；其余条件同实施例1。
表1
产率(％) ee(％)
实施例1 69 93
比较例1 40 81
比较例2 64 79
比较例3 55 72
结果表明，与比较例1-3相比，本发明实施例1的1-苄基-3-哌啶醇的合成方法不仅立体选择较高，同时产率较高。
应理解，本发明的具体实施方式仅用于阐释本发明的精神和原则，而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明的技术方案作出各种改动、替换、删减、修正或调整，这些等价技术方案同样落于本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (14)

1.一种1-苄基-3-哌啶醇的合成方法，该方法包括如下步骤：
(1)将R-杏仁醇腈酶粗品水溶液加入至叔丁醇水溶液中，在0-10℃下缓慢搅拌混合液，使其充分产生沉淀，静置0.5-3h；然后加入戊二醛对沉淀进行固定反应；使用柠檬酸缓冲液洗涤沉淀，离心，再使用乙腈、乙酸乙酯、乙醚分别洗涤沉淀，干燥后得到无载体固定的R-杏仁醇腈酶；
戊二醛与所述R-杏仁醇腈酶粗品的重量比为(1.2-2.0):1；
所述固定反应的反应温度为0-10℃，反应时间为12-48h；
(2)以4-溴丁醛为原料，在R-杏仁醇腈酶催化剂作用下与外消旋的氢氰酸供体进行氰基转移反应，得到1-苄基-3-哌啶醇中间体，即(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈；其中，所述无载体固定的R-杏仁醇腈酶与4-溴丁醛的用量比为(15-25)：1g/mol；
所述氢氰酸供体选自式I的化合物，
Figure FDA0003599423690000011
其中，m＝0-5的整数；
(3)(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈与BH3·THF反应，减压蒸馏后加无机碱并使用有机溶剂萃取，过滤，减压蒸馏；加入无机碱和苄基卤化物反应；使用有机溶剂萃取，干燥，过滤，减压蒸馏，收集101-104℃的馏分；馏分通过快速柱色谱纯化，最终得到(R)-1-苄基-3-哌啶醇。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤(1)的R-杏仁醇腈酶粗品水溶液的浓度为50-150g/L。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤(1)的叔丁醇水溶液的浓度为80-100v/v％。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤(1)的戊二醛与所述R-杏仁醇腈酶粗品的重量比为(1.4-1.8):1。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤(2)的氢氰酸供体选自式I的化合物，其中，m＝2。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤(2)的氢氰酸供体与4-溴丁醛的摩尔比为(1.2-1.8)：1。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤(2)的氰基转移反应的溶剂体系为体积比(10-16):1的二异丙醚和pH＝4-5的柠檬酸缓冲液。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤(2)的氰基转移反应的温度为5-15℃；反应时间为6-72h。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其中，在所述步骤(2)的氰基转移反应之后进一步包括过滤、洗涤和快速柱色谱纯化步骤。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述洗涤采用二氯甲烷洗涤1-3次。
11.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述快速柱色谱纯化采用硅胶柱并以石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯体积比＝7:2:1的混合溶剂作为洗脱剂。
12.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤(3)的(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈与BH3的摩尔比为1:(2-10)。
13.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤(3)的(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈与苄基卤化物的摩尔比为(0.9-1.1)：(1.1-0.9)。
14.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤(3)的快速柱色谱纯化采用硅胶柱并以石油醚：乙酸乙酯体积比＝7:3的混合溶剂作为洗脱剂。
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