JP4057088B2 - ピロリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品、農薬等の化学品の合成中間体として有用な、下記一般式（２）；
【０００２】
【化３】
【０００３】
（式中、Ｒは、１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル基、１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル基、ｎ−ブチリルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、又は、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表す。）で表されるピロリジン誘導体又はその塩の製造方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】
下記一般式（１）；
【０００５】
【化４】
【０００６】
（式中、Ｒは、前記と同じ。）で表される化合物を原料として、上記一般式（２）で表されるピロリジン誘導体又はその塩を製造する方法としては、１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンを出発原料とし、一旦、３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−１−ピロリジンカルボン酸メチルエステルを合成後、これを３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンに変換する方法（特開昭６１−１００５６３号公報）が知られているが、工程が長く操作が煩雑であり、収率も低く、工業的な製造方法とは言い難い。
【０００７】
また、パラジウム炭素を用いて、１−ベンジル−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンを水素化分解し、３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンを得る方法（特公平７−７２１７１号公報）が知られているが、高価なパラジウム炭素を大量に使用しており、また、反応時間も長く、経済性、生産性の面で工業的な製造方法としては問題がある。
【０００８】
更に、１−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを脱ベンジルし、３−メタンスルホニルオキシピロリジン又はその塩を製造する方法、１−ベンジル−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシピロリジンを脱ベンジルし、３−ｐ−トルエンスルホニルオキシピロリジン又はその塩を製造する方法、及び、１−ベンジル−３−ｎ−ブチリルオキシピロリジンを脱ベンジルし、３−ｎ−ブチリルオキシピロリジン又はその塩を製造する方法は知られていない。
【０００９】
そこで、上記一般式（１）で表される化合物を脱ベンジルし、上記一般式（２）で表されるピロリジン誘導体又はその塩を、簡便で経済的で生産性よくかつ高収率で製造する方法の開発が望まれていた。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記に鑑み、上記一般式（２）で表されるピロリジン誘導体又はその塩を、簡便で経済的で生産性よくかつ高収率で製造する方法を提供することを目的とするものである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式（１）；
【００１２】
【化５】
【００１３】
（式中、Ｒは、前記と同じ。）で表される化合物を、塩酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ｎ−酪酸、トリフルオロ酢酸、及び、シュウ酸からなる群から選択される少なくとも１種のプロトン酸の存在下に、金属触媒を用いて水素化分解する下記一般式（２）；
【００１４】
【化６】
（式中、Ｒは、前記と同じ。）で表されるピロリジン誘導体又はその塩の製造方法である。
以下本発明を詳細に説明する。
【００１５】
本発明で用いられる上記一般式（１）で表される化合物は、例えば、特開昭６１−１００５６３号公報、特開平１−１１３３６５号公報、特開平１−１４１６００号公報、及び、特開平１−１４３８５２号公報に記載の方法等により製造することができる。
【００１６】
本発明で用いられるプロトン酸は、塩酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ｎ−酪酸、トリフルオロ酢酸、及び、シュウ酸からなる群から選択される少なくとも１種である。なかでも、塩酸、硫酸、シュウ酸が好ましい。
上記プロトン酸の使用量は、出発原料である上記一般式（１）で表される化合物に対して約１当量を用いればよい。
【００１７】
本発明においては、上記プロトン酸を、出発原料である上記一般式（１）で表される化合物、反応溶媒、及び、金属触媒と共に仕込めばよいが、予め上記一般式（１）で表される化合物と上記プロトン酸との塩を調製し、これを反応溶媒及び金属触媒と共に仕込んでもよい。
【００１８】
本発明で用いられる金属触媒としては、例えば、ルテニウム、ロジウム、白金、パラジウム等を挙げることができる。これらは単独で又は２種以上を併用して用いればよい。これらは金属触媒単独で又は活性炭素に担持された形で使用してもよいが、パラジウム炭素を用いるのが好ましい。
上記金属触媒の使用量は、上記一般式（１）で表される化合物に対して０．００１〜２０重量％が好ましい。より好ましくは０．１〜５重量％である。
【００１９】
上記反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；塩化メチレン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒；水等を挙げることができる。これらは単独でも２種以上を混合して用いてもよい。なかでも、アルコール類、又は、アルコール類と水との混合溶媒を使用するのが好ましい。
【００２０】
上記反応溶媒の使用量は、上記一般式（１）で表される化合物に対して０．１〜１０倍が好ましい。より好ましくは０．３〜３倍であり、更に好ましくは０．３〜１．５倍である。
【００２１】
上記反応の反応温度は、０〜１００℃が好ましく、より好ましくは２０〜７０℃であり、更に好ましくは５０〜６０℃である。
上記反応において、水素圧は、使用する設備に応じて任意に設定することができるが、常圧〜３００ｋＰａの範囲が好ましい。
【００２２】
本発明においては、上記一般式（１）で表される化合物が光学活性体であると、上記一般式（２）で表されるピロリジン誘導体又はその塩を、対応する光学活性体としてラセミ化することなく得ることができる。
【００２３】
上記一般式（２）で表されるピロリジン誘導体又はその塩の光学活性体としては、例えば、（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン、（Ｒ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン、（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン、（Ｒ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン、（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン、（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン、（Ｓ）−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシピロリジン、（Ｒ）−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシピロリジン、（Ｓ）−３−ｎ−ブチリルオキシピロリジン、（Ｒ）−３−ｎ−ブチリルオキシピロリジン等を挙げることができる。
【００２４】
本発明においては、上記一般式（１）で表される化合物を、上記プロトン酸の存在下に、上記金属触媒を用いて水素化分解することにより、上記一般式（２）で表されるピロリジン誘導体又はその塩を得ることができる。
上記ピロリジン誘導体の塩としては、例えば、反応時のプロトン酸の塩、その他の酸との塩等を挙げることができる。
【００２５】
本発明において、合成された上記一般式（２）で表されるピロリジン誘導体又はその塩は、反応終了液から濾過、遠心分離等の方法により金属触媒を分離後、通常用いられる濃縮、溶剤抽出、蒸留、晶析等の処理方法により遊離型又はプロトン酸との塩として単離精製することができる。
【００２６】
【実施例】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００２７】
実施例１
純度７９％の（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン３．９ｇとエタノール３．１ｍｌとを混合し、氷水浴で冷却下９７％硫酸４４６ｍｇを滴下して得られた混合液と、含水５％パラジウム炭素（含水量５２重量％）１５８ｍｇとをオートクレーブに仕込み、水素を導入及び加熱して６０℃、２０３ｋＰａに昇温昇圧し３．５時間反応した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して放圧した。反応液を取り出し、触媒を濾別して得られた濾液を減圧濃縮して得られた油状物にトルエンと水とを加え、氷水浴中攪拌下３０％水酸化ナトリウム水を滴下し、ｐＨ１３とした。トルエン層を採取し、水層を更にトルエンで抽出後トルエン層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後減圧濃縮して油状物を得た。これを、メタノール（０％〜１０％）を含有するジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する主要画分を合わせ、真空濃縮して、収率８４モル％で（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンを得た。
【００２８】
実施例２
純度７９％の（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン３．９ｇ、エタノール３．１ｍｌ、シュウ酸７８６ｍｇ、及び、含水５％パラジウム炭素（含水量５２重量％）１５８ｍｇをオートクレーブに仕込み、水素を導入及び加熱して６０℃、２０３ｋＰａに昇温昇圧し３．５時間反応した以外は実施例１と同様にして、収率７０モル％で（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンを得た。
【００２９】
実施例３
純度７９％の（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン３．５ｇとエタノール２．８ｍｌとを混合し、氷水浴で冷却下３５％塩酸水０．７２ｍｌを滴下して得られた混合液と、含水５％パラジウム炭素（含水量５２重量％）１３９ｍｇとをオートクレーブに仕込み、水素を導入及び加熱して６０℃、２０３ｋＰａに昇温昇圧し３時間反応した。水素吸収は水素導入開始後２．６時間で終了した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して放圧した。反応液を取り出し、触媒を濾別して得られた濾液を減圧濃縮して得られた油状物にトルエンと水とを加え、氷水浴中攪拌下３０％水酸化ナトリウム水を滴下し、ｐＨ１３とした。トルエン層を採取し、水層を更にトルエンで抽出後トルエン層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後減圧濃縮し、更に真空乾燥し、（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン２．１ｇを油状物として得た（収率９１モル％）。
トルエン含量：７．５％
［α］D 25＋１３．１°（ｃ＝１．０、ＣＨ2 Ｃｌ2 ）
【００３０】
実施例４
純度１００％の（Ｓ）−１−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシピロリジン２．３ｇとエタノール３．０ｍｌとを混合し、氷水浴で冷却下、３５％塩酸水１．００ｍｌを滴下して得られた混合液と、含水５％パラジウム炭素（含水量５２重量％）３００ｍｇとをオートクレーブに仕込み、水素を導入及び加熱して６０℃、２０３ｋＰａに昇温昇圧し４時間反応した。水素吸収は水素導入開始後３．２時間で終了した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して放圧した。反応液を取り出し、触媒を濾別して得られた濾液を減圧濃縮し、更に真空乾燥し、（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン塩酸塩２．４ｇを得た（収率８４モル％）。
【００３１】
実施例５
純度１００％の（Ｒ）−１−ベンジル−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシピロリジン３．０ｇとエタノール３．０ｍｌとを混合し、氷水浴で冷却下、３５％塩酸水０．８０ｍｌを滴下して得られた混合液と、含水５％パラジウム炭素（含水量５２重量％）１５０ｍｇとをオートクレーブに仕込み、水素を導入及び加熱して６０℃、２０３ｋＰａに昇温昇圧し４．５時間反応した。水素吸収は水素導入開始後２．５時間で終了した。反応終了後、実施例４と同様にして、（Ｒ）−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシピロリジン塩酸塩２．５１ｇを得た（収率８６モル％）。
【００３２】
実施例６
純度１００％の（Ｒ、Ｓ）−１−ベンジル−３−ｎ−ブチリルオキシピロリジン３．０ｇとエタノール３．０ｍｌとを混合し、氷水浴で冷却下、３５％塩酸水１．０６ｍｌを滴下して得られた混合液と、含水５％パラジウム炭素（含水量５２重量％）４５０ｍｇとをオートクレーブに仕込み、水素を導入及び加熱して６０℃、２０３ｋＰａに昇温昇圧し４時間反応した。水素吸収は水素導入開始後３時間で終了した。反応終了後、実施例４と同様にして、（Ｒ、Ｓ）−３−ｎ−ブチリルオキシピロリジン塩酸塩２．３５ｇを得た（収率９２モル％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝５．４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７−３．４（ｍ、４Ｈ）、２．４−２．２（ｍ、４Ｈ）、１．７−１．６（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）
【００３３】
ここに得た（Ｒ、Ｓ）−３−ｎ−ブチリルオキシピロリジン塩酸塩２．０ｇにジクロロメタンを加え、氷水浴で冷却下、飽和重曹水を滴下し、塩基性化した。ジクロロメタン層を採取し、水層を更にジクロロメタンで抽出後ジクロロメタン層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後減圧濃縮して（Ｒ、Ｓ）−３−ｎ−ブチリルオキシピロリジン１．２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝５．２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．２−２．９（ｍ、４Ｈ）、２．４−２．２（ｍ、２Ｈ）、２．１−２．０（ｍ、１Ｈ）、１．９−１．８（ｍ、１Ｈ）、１．７−１．６（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）
【００３４】
比較例１
オートクレーブに純度７９％の（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン３．９ｇ、エタノール３ｍｌ、及び、含水５％パラジウム炭素（含水量５２重量％）１５６ｍｇを仕込み、水素を導入及び加熱して６０℃、２０３ｋＰａに昇温昇圧し反応したところ、水素導入開始後５時間で水素吸収が認められなくなったので、反応液を室温まで冷却して放圧した。反応液を取り出し、触媒を濾別して得られた濾液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、収率３６モル％で（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンが得られた。
【００３５】
【発明の効果】
本発明によれば、上述の如く、医薬品、農薬等化学品の合成中間体として有用な３−置換ピロリジン誘導体又はその塩を、簡便で経済的で生産性よくかつ高収率で製造することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品、農薬等の化学品の合成中間体として有用な、下記一般式（２）；
【０００２】
【化３】
（式中、Ｒは、１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル基、１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル基、ｎ−ブチリルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、又は、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表す。）で表されるピロリジン誘導体又はその塩の製造方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】
下記一般式（１）；
【０００５】
【化４】
（式中、Ｒは、前記と同じ。）で表される化合物を原料として、上記一般式（２）で表されるピロリジン誘導体又はその塩を製造する方法としては、１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンを出発原料とし、一旦、３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−１−ピロリジンカルボン酸メチルエステルを合成後、これを３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンに変換する方法（特開昭６１−１００５６３号公報）が知られているが、工程が長く操作が煩雑であり、収率も低く、工業的な製造方法とは言い難い。
【０００７】
また、パラジウム炭素を用いて、１−ベンジル−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンを水素化分解し、３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンを得る方法（特公平７−７２１７１号公報）が知られているが、高価なパラジウム炭素を大量に使用しており、また、反応時間も長く、経済性、生産性の面で工業的な製造方法としては問題がある。
【０００８】
更に、１−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを脱ベンジルし、３−メタンスルホニルオキシピロリジン又はその塩を製造する方法、１−ベンジル−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシピロリジンを脱ベンジルし、３−ｐ−トルエンスルホニルオキシピロリジン又はその塩を製造する方法、及び、１−ベンジル−３−ｎ−ブチリルオキシピロリジンを脱ベンジルし、３−ｎ−ブチリルオキシピロリジン又はその塩を製造する方法は知られていない。
【０００９】
そこで、上記一般式（１）で表される化合物を脱ベンジルし、上記一般式（２）で表されるピロリジン誘導体又はその塩を、簡便で経済的で生産性よくかつ高収率で製造する方法の開発が望まれていた。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記に鑑み、上記一般式（２）で表されるピロリジン誘導体又はその塩を、簡便で経済的で生産性よくかつ高収率で製造する方法を提供することを目的とするものである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式（１）；
【００１２】
【化５】
（式中、Ｒは、前記と同じ。）で表される化合物を、塩酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ｎ−酪酸、トリフルオロ酢酸、及び、シュウ酸からなる群から選択される少なくとも１種のプロトン酸の存在下に、金属触媒を用いて水素化分解する下記一般式（２）；
【００１４】
【化６】
以下本発明を詳細に説明する。
【００１５】
本発明で用いられる上記一般式（１）で表される化合物は、例えば、特開昭６１−１００５６３号公報、特開平１−１１３３６５号公報、特開平１−１４１６００号公報、及び、特開平１−１４３８５２号公報に記載の方法等により製造することができる。
【００１６】
本発明で用いられるプロトン酸は、塩酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ｎ−酪酸、トリフルオロ酢酸、及び、シュウ酸からなる群から選択される少なくとも１種である。なかでも、塩酸、硫酸、シュウ酸が好ましい。
上記プロトン酸の使用量は、出発原料である上記一般式（１）で表される化合物に対して約１当量を用いればよい。
【００１７】
本発明においては、上記プロトン酸を、出発原料である上記一般式（１）で表される化合物、反応溶媒、及び、金属触媒と共に仕込めばよいが、予め上記一般式（１）で表される化合物と上記プロトン酸との塩を調製し、これを反応溶媒及び金属触媒と共に仕込んでもよい。
【００１８】
本発明で用いられる金属触媒としては、例えば、ルテニウム、ロジウム、白金、パラジウム等を挙げることができる。これらは単独で又は２種以上を併用して用いればよい。これらは金属触媒単独で又は活性炭素に担持された形で使用してもよいが、パラジウム炭素を用いるのが好ましい。
上記金属触媒の使用量は、上記一般式（１）で表される化合物に対して０．００１〜２０重量％が好ましい。より好ましくは０．１〜５重量％である。
【００１９】
上記反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；塩化メチレン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒；水等を挙げることができる。これらは単独でも２種以上を混合して用いてもよい。なかでも、アルコール類、又は、アルコール類と水との混合溶媒を使用するのが好ましい。
【００２０】
上記反応溶媒の使用量は、上記一般式（１）で表される化合物に対して０．１〜１０倍が好ましい。より好ましくは０．３〜３倍であり、更に好ましくは０．３〜１．５倍である。
【００２１】
上記反応の反応温度は、０〜１００℃が好ましく、より好ましくは２０〜７０℃であり、更に好ましくは５０〜６０℃である。
上記反応において、水素圧は、使用する設備に応じて任意に設定することができるが、常圧〜３００ｋＰａの範囲が好ましい。
【００２２】
本発明においては、上記一般式（１）で表される化合物が光学活性体であると、上記一般式（２）で表されるピロリジン誘導体又はその塩を、対応する光学活性体としてラセミ化することなく得ることができる。
【００２３】
上記一般式（２）で表されるピロリジン誘導体又はその塩の光学活性体としては、例えば、（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン、（Ｒ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン、（Ｓ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン、（Ｒ）−３−（１−カルバモイル−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン、（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン、（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン、（Ｓ）−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシピロリジン、（Ｒ）−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシピロリジン、（Ｓ）−３−ｎ−ブチリルオキシピロリジン、（Ｒ）−３−ｎ−ブチリルオキシピロリジン等を挙げることができる。
【００２４】
本発明においては、上記一般式（１）で表される化合物を、上記プロトン酸の存在下に、上記金属触媒を用いて水素化分解することにより、上記一般式（２）で表されるピロリジン誘導体又はその塩を得ることができる。
上記ピロリジン誘導体の塩としては、例えば、反応時のプロトン酸の塩、その他の酸との塩等を挙げることができる。
【００２５】
本発明において、合成された上記一般式（２）で表されるピロリジン誘導体又はその塩は、反応終了液から濾過、遠心分離等の方法により金属触媒を分離後、通常用いられる濃縮、溶剤抽出、蒸留、晶析等の処理方法により遊離型又はプロトン酸との塩として単離精製することができる。
【００２６】
【実施例】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００２７】
実施例１
純度７９％の（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン３．９ｇとエタノール３．１ｍｌとを混合し、氷水浴で冷却下９７％硫酸４４６ｍｇを滴下して得られた混合液と、含水５％パラジウム炭素（含水量５２重量％）１５８ｍｇとをオートクレーブに仕込み、水素を導入及び加熱して６０℃、２０３ｋＰａに昇温昇圧し３．５時間反応した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して放圧した。反応液を取り出し、触媒を濾別して得られた濾液を減圧濃縮して得られた油状物にトルエンと水とを加え、氷水浴中攪拌下３０％水酸化ナトリウム水を滴下し、ｐＨ１３とした。トルエン層を採取し、水層を更にトルエンで抽出後トルエン層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後減圧濃縮して油状物を得た。これを、メタノール（０％〜１０％）を含有するジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する主要画分を合わせ、真空濃縮して、収率８４モル％で（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンを得た。
【００２８】
実施例２
純度７９％の（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン３．９ｇ、エタノール３．１ｍｌ、シュウ酸７８６ｍｇ、及び、含水５％パラジウム炭素（含水量５２重量％）１５８ｍｇをオートクレーブに仕込み、水素を導入及び加熱して６０℃、２０３ｋＰａに昇温昇圧し３．５時間反応した以外は実施例１と同様にして、収率７０モル％で（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンを得た。
【００２９】
実施例３
純度７９％の（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン３．５ｇとエタノール２．８ｍｌとを混合し、氷水浴で冷却下３５％塩酸水０．７２ｍｌを滴下して得られた混合液と、含水５％パラジウム炭素（含水量５２重量％）１３９ｍｇとをオートクレーブに仕込み、水素を導入及び加熱して６０℃、２０３ｋＰａに昇温昇圧し３時間反応した。水素吸収は水素導入開始後２．６時間で終了した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して放圧した。反応液を取り出し、触媒を濾別して得られた濾液を減圧濃縮して得られた油状物にトルエンと水とを加え、氷水浴中攪拌下３０％水酸化ナトリウム水を滴下し、ｐＨ１３とした。トルエン層を採取し、水層を更にトルエンで抽出後トルエン層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後減圧濃縮し、更に真空乾燥し、（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン２．１ｇを油状物として得た（収率９１モル％）。
トルエン含量：７．５％
［α］D 25＋１３．１°（ｃ＝１．０、ＣＨ2 Ｃｌ2 ）
【００３０】
実施例４
純度１００％の（Ｓ）−１−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシピロリジン２．３ｇとエタノール３．０ｍｌとを混合し、氷水浴で冷却下、３５％塩酸水１．００ｍｌを滴下して得られた混合液と、含水５％パラジウム炭素（含水量５２重量％）３００ｍｇとをオートクレーブに仕込み、水素を導入及び加熱して６０℃、２０３ｋＰａに昇温昇圧し４時間反応した。水素吸収は水素導入開始後３．２時間で終了した。反応終了後、反応液を室温まで冷却して放圧した。反応液を取り出し、触媒を濾別して得られた濾液を減圧濃縮し、更に真空乾燥し、（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン塩酸塩２．４ｇを得た（収率８４モル％）。
【００３１】
実施例５
純度１００％の（Ｒ）−１−ベンジル−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシピロリジン３．０ｇとエタノール３．０ｍｌとを混合し、氷水浴で冷却下、３５％塩酸水０．８０ｍｌを滴下して得られた混合液と、含水５％パラジウム炭素（含水量５２重量％）１５０ｍｇとをオートクレーブに仕込み、水素を導入及び加熱して６０℃、２０３ｋＰａに昇温昇圧し４．５時間反応した。水素吸収は水素導入開始後２．５時間で終了した。反応終了後、実施例４と同様にして、（Ｒ）−３−ｐ−トルエンスルホニルオキシピロリジン塩酸塩２．５１ｇを得た（収率８６モル％）。
【００３２】
実施例６
純度１００％の（Ｒ、Ｓ）−１−ベンジル−３−ｎ−ブチリルオキシピロリジン３．０ｇとエタノール３．０ｍｌとを混合し、氷水浴で冷却下、３５％塩酸水１．０６ｍｌを滴下して得られた混合液と、含水５％パラジウム炭素（含水量５２重量％）４５０ｍｇとをオートクレーブに仕込み、水素を導入及び加熱して６０℃、２０３ｋＰａに昇温昇圧し４時間反応した。水素吸収は水素導入開始後３時間で終了した。反応終了後、実施例４と同様にして、（Ｒ、Ｓ）−３−ｎ−ブチリルオキシピロリジン塩酸塩２．３５ｇを得た（収率９２モル％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝５．４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７−３．４（ｍ、４Ｈ）、２．４−２．２（ｍ、４Ｈ）、１．７−１．６（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）
【００３３】
ここに得た（Ｒ、Ｓ）−３−ｎ−ブチリルオキシピロリジン塩酸塩２．０ｇにジクロロメタンを加え、氷水浴で冷却下、飽和重曹水を滴下し、塩基性化した。ジクロロメタン層を採取し、水層を更にジクロロメタンで抽出後ジクロロメタン層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後減圧濃縮して（Ｒ、Ｓ）−３−ｎ−ブチリルオキシピロリジン１．２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ＝５．２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．２−２．９（ｍ、４Ｈ）、２．４−２．２（ｍ、２Ｈ）、２．１−２．０（ｍ、１Ｈ）、１．９−１．８（ｍ、１Ｈ）、１．７−１．６（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）
【００３４】
比較例１
オートクレーブに純度７９％の（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン３．９ｇ、エタノール３ｍｌ、及び、含水５％パラジウム炭素（含水量５２重量％）１５６ｍｇを仕込み、水素を導入及び加熱して６０℃、２０３ｋＰａに昇温昇圧し反応したところ、水素導入開始後５時間で水素吸収が認められなくなったので、反応液を室温まで冷却して放圧した。反応液を取り出し、触媒を濾別して得られた濾液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、収率３６モル％で（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンが得られた。
【００３５】
【発明の効果】
本発明によれば、上述の如く、医薬品、農薬等化学品の合成中間体として有用な３−置換ピロリジン誘導体又はその塩を、簡便で経済的で生産性よくかつ高収率で製造することができる。
Claims (4)
- 下記一般式（１）；
- 一般式（１）で表される化合物が光学活性体であり、一般式（２）で表されるピロリジン誘導体又はその塩が光学活性体である請求項１記載のピロリジン誘導体又はその塩の製造方法。
- 金属触媒が、ルテニウム、ロジウム、白金及びパラジウムからなる群から選択される少なくとも１種である請求項１又は２記載のピロリジン誘導体又はその塩の製造方法。
- プロトン酸が、塩酸、硫酸、酢酸又はシュウ酸である請求項１、２又は３記載のピロリジン誘導体又はその塩の製造方法。
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