CN102126961A - R-1-（4-甲氧基苯基）-n-苄基-2-丙胺制备方法 - Google Patents

R-1-（4-甲氧基苯基）-n-苄基-2-丙胺制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的制备方法，包括，通过向反应体系中加入旋光性的有机酸，制备部分外消旋的1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺；所得1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺进一步以旋光性的有机酸为拆分试剂，拆分制备R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺。与目前工业化生产所采用的工艺比较，本方法制备得到的1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺中R-构型的异构体含量大于S-构型；R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的收率可达到20-22％，有明显提高。

Description

R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体地说，涉及用于阿福特罗合成的中间体化合物R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的制备方法
背景技术
阿福特罗，即(R，R)-福莫特罗，是一种选择性长效β2-肾上腺能受体激动剂，用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者支气管收缩的长期维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿。
阿福特罗的化学名为：N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺，化学结构如下式所示
Figure BSA00000391512700011
Kiyoshi Murase等1978年(Absolute Configurations of Four Isomers of3-Formamido-4-hydroxy-α-[[N-(p-methoxy-α-methylphenethyl)amino]methyl]benzyl Alcohol，a Potent β-Adrenoreceptor Stimulant，CHEM.PHARM.BULL.26(4)1123-1129)描述了一种阿福特罗的合成方法，其中，以酒石酸为拆分试剂将外消旋的p-甲氧基苯异丙胺拆分得(R)-p-甲氧基苯异丙胺(收率约为5％)，后者与苯甲醛通过缩合、常压加氢反应制备R-1-(4-甲氧基苯基)N-苄基-2-丙胺；该方法收率低、成本高，不适于工业化生产。
Robert Hett等(Large-Scale Synthesis of Enantio-and DiastereomericallyPure(R，R)-Formoterol，Organic Process Research & Development，1998，2，96-99)描述了另外一种阿福特罗的合成工艺，其中，以p-甲氧基苯基丙酮和苄胺为原料，常压氢化制备1-(4-甲氧基苯基)N-苄基-2-丙胺，再以L-扁桃酸为拆分试剂、通过重结晶拆分制备R-1-(4-甲氧基苯基)N-苄基-2-丙胺；该方法操作方便、且较为经济，已为工业化生产所采用，但是产率较低。
Francisco Campos等(An efficient enantioselective synthesis of(R，R)-formoterol，a potent bronchodilator.Using lipases，TETRAHEDRONASYMMETRY，2000，11：2705-2717)描述了一种阿福特罗的合成方法，其中，由假丝酵母菌脂肪酶B催化，将外消旋p-甲氧基苯异丙胺中的R-异构体选择性乙酰化，再通过柱层析将S-异构体与酰化的R-异构体分离，后者脱酰基即得(R)-p-甲氧基苯异丙胺。由于该方法所用酰化酶价格昂贵、且易失活，操作中需要用到柱层析分离，操作繁琐，因此只能用于实验室少量制备；此外，制备得到的(R)-对-甲氧基苯异丙胺用于阿福特罗制备时，与R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺相比，操作收率繁琐且收率低。
黎星术等在中国专利申请CN101468954A(公开日为2009年7月1日)中也公开了一种阿福特罗的合成工艺：以p-甲氧基苯基丙酮为原料，以(R)-α-甲基苯乙胺为手性助剂，在铂炭催化下常压氢化，得手性胺R，R-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺。与苄胺相比，该方法中作为原料使用的手性助剂必须通过拆分或手性合成获得、价格较贵。所得手性胺中，旋光异构体R∶S的比率为85∶15，过映百分率(ee％)低、仅为60％，要得到符合药用的阿福特罗，后续合成中需分离除去相应的R，S-福莫特罗异构体，操作繁琐、收率低。
尽管现有技术中公开了阿福特罗及其中间体R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的合成方法，但是本领域中仍需要高产率、低成本、更适于工业化生产的R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺合成方法。
发明内容
本发明人经研究发现了一种合成R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的方法，该方法收率高、手性选择性高且更适于工业化生产。
本发明的目的是提供一种R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的合成方法。
具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的合成方法，包括如下步骤：
(1)在旋光性的有机酸存在下，以p-甲氧基苯基丙酮和苄胺为原料，常压氢化得1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺；
(2)将步骤(1)得到1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺应用旋光性有机酸进行拆分。
在本发明的实施方案中，步骤(1)中所述旋光性有机酸与步骤(2)中所述旋光性有机酸可以相同或不同，各自独立地选自，但不限于，L-(+)扁桃酸、L-(+)-酒石酸、D-(-)-乳酸、或(+)-樟脑-10-磺酸中的一种或者两种以上的混合物，更优选地，选自L-(+)扁桃酸或/和L-(+)-酒石酸。
在本发明的实施方案中，其中，步骤(1)中氢化反应是在催化量的贵金属催化剂存在下进行的，所述的贵金属催化剂选自铂、氧化铂或铂炭。
在本发明的实施方案中，其中，步骤(1)和步骤(2)都是在有机溶剂存在的条件下进行的，所用有机溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、或四氢呋喃等中的一种或者两种以上的混合溶剂，任选地，所述的有机溶剂中可加入适量水。
在本发明的实施方案中，其中，步骤(1)所得1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺为部分外消旋，R-构型∶S-构型重量比大于50％，优选地，大于55，旋光度可达到[α]20 D＝-3.87(甲醇中，c＝1)。
在本发明的实施方案中，其中，步骤(2)的拆分可以在步骤(1)反应完毕，除去贵金属催化剂后直接进行拆分；或者也可以步骤(1)氢化后经后处理得到1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺粗品后，再进一步拆分。
在本发明的实施方案中，其中，步骤(2)所得为R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的相应有机酸盐，或者转化为游离的R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺、也可直接用于阿福特罗的制备。
本方法的优点：本方法在借鉴工业化生产所采用方法的基础上，在常压氢化过程中加入适量旋光性酸，所得1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺不再为R、S异构体等量混合的外消旋体，其中R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的含量大于S-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺，因此在进一步拆分中收率由原工艺的12-14％提高为20-22％。氢化中所用旋光性酸可直接用于下一步拆分，并没有带来额外的成本增加，因此本方法具有明显的成本优势。
具体实施方式
下面通过实例来说明本发明的实施方式，对于本领域的技术人员而言，下列的实施例不构成对本发明的限制。在本发明的教导下，根据现有技术，对其中技术特征的修改或替换仍属于本发明的范围内。
实施例1：1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的制备
取107g苄胺(1mol)、164g对-甲氧基苯丙酮(1mol)、500ml 95％乙醇、90g D-乳酸(1mol)依次加入氢化仪内，室温下搅拌反应30分钟。向反应体系中加入1g氧化铂，常压下加氢，直到不再吸氢为止。加入少量水，促使夹杂在铂黑中的浅黄色固体全部溶解。过滤除去铂黑，收集滤液，减压蒸馏除去溶剂，残余物中加入120ml 40％的氢氧化钠水溶液、1000ml甲苯，室温搅拌，使固体溶解。取甲苯层，每次以300ml水洗涤，共洗三次。减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状液体，即为1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的粗品，重218.9g。测得比旋度为[α]20 D＝-0.85(甲醇为溶剂，c＝1)。文献报道，R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的[α]20 D＝-28.3(甲醇为溶剂，c＝1)。
实施例2：1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的制备
取苄胺107g(1mol)、对-甲氧基苯丙酮164g(1mol)，溶于400ml异丙醇中形成溶液，搅拌下将L-(+)-酒石酸75g(0.5mol，溶于50ml水中)缓慢加入上述溶液中，室温下搅拌30分钟。向反应体系中加入1g氧化铂，常压加氢反应，直到不再吸氢为止。过滤除去铂黑并收集滤液，减压蒸干溶剂，残余物中加入120ml 40％的氢氧化钠水溶液、1000ml甲苯，室温搅拌，使固体溶解。取甲苯层，每次以300ml水洗涤，共洗三次。减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状液体，即为1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的粗品，重217.1g。测得比旋度为[α]20 D＝-2.67(甲醇为溶剂，c＝1)。
实施例3：R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的制备
取“实施例2”所得1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺粗品216.6g([α]20D＝-2.67)，加入128g的L-(+)-酒石酸，以异丙醇、水的混合溶剂重结晶三次，得R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的酒石酸盐。搅拌下将R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的酒石酸盐缓慢加入150ml 10％的氢氧化钠水溶液、500ml甲苯的混合液中，室温搅拌，使固体全部溶解。取甲苯层，每次以200ml水洗涤，共洗三次。减压蒸馏除去溶剂，得浅黄色油状液体32.3g，测得比旋度为[α]20 D＝-28.2(甲醇为溶剂，c＝1)。文献报道，R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的[α]20 D＝-28.3(甲醇为溶剂，c＝1)。
实施例4：1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的制备
取107g苄胺(1mol)、164g对-甲氧基苯丙酮(1mol)、500ml甲醇、60.8g L-扁桃酸(0.4mol)依次加入氢化仪内，室温下搅拌反应30分钟。向反应体系中加入1g氧化铂，常压下加氢，直到不再吸氢为止。反应液加入适量水稀释，直到夹杂在铂黑中的白色固体全部溶解。过滤除去铂黑，收集滤液，减压蒸馏除去溶剂，残余物中加入120ml 40％的氢氧化钠水溶液、1000ml甲苯，室温搅拌，使固体全部溶解。取甲苯层，每次以300ml水洗涤，共洗三次。减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状液体，即为1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的粗品，重220.1g，收率87％。测得旋光度为[α]20 D＝-3.87(甲醇为溶剂，c＝1)。
实施例5：R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺扁桃酸盐的制备
取“实施例4”所得1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺粗品219.6g([α]20 D＝-3.87)，加入等摩尔的L-扁桃酸成盐，以甲醇重结晶三次，得R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的扁桃酸盐，干燥后重81.5g，熔点163.8℃、[α]20 D＝+21.7(甲醇为溶剂，c＝1)。文献报道，(R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺扁桃酸盐的熔点为164℃，[α]20 D＝+21.5(甲醇为溶剂，c＝1)。
实施例6：R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的制备
取107g苄胺(1mol)、164g对-甲氧基苯丙酮(1mol)、500ml甲醇、60.8g L-扁桃酸(0.4mol)依次加入氢化仪内，室温下搅拌反应30分钟。向反应体系中加入1g氧化铂，常压下加氢，直到不再吸氢为止。反应液加热到50-60℃，直到夹杂在铂黑中的白色固体全部溶解。趁热过滤除去铂黑，收集滤液，向滤液中加入76g L-扁桃酸(0.5mol)，加热搅拌使固体溶解。室温放置过夜，待析晶后过滤收集沉淀。再以甲醇重结晶两次，得(R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺扁桃酸盐89.8g，收率22％，熔点163.9℃、测得比旋度为[α]20 D＝+21.6(甲醇为溶剂，c＝1)。文献报道，(R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺扁桃酸盐的熔点为164℃，[α]20＝+21.5(甲醇为溶剂，c＝1)。
取上步所得(R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺扁桃酸盐，依照例3所述方法转化为R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺。得淡黄色油状物，重53.0g，总收率21％，测得比旋度为[α]20 D＝-38.4(甲醇为溶剂，c＝1)。文献报道，(R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的比旋度为：[α]20 D＝-38.3(甲醇为溶剂，c＝1)。
比较例：R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的制备
107g苄胺(1mol)、164g对-甲氧基苯丙酮(1mol)、400ml甲醇、铂3.3g依次加入中压氢化仪内，室温下加氢反应，直到不再吸氢为止。滤除并回收铂黑，滤液中加入152g L-(S)-(+)扁桃酸(1mol)，加热溶清，室温放置析晶，次日滤集沉淀。再以甲醇重结晶两次，得(R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺扁桃酸盐52g。收率：12.7％。熔点163.7℃，测得比旋度为[α]20 D＝+21.6(甲醇为溶剂，c＝1)。
取上步所得R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺扁桃酸盐，依照“实施例6”所述方法转化为R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺。得淡黄色油状物，重30.7g，总收率12.1％，测得比旋度为[α]20 D＝-38.5(甲醇为溶剂，c＝1)。文献报道，(R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的比旋度为：[α]20 D＝-3g.3(甲醇为溶剂，c＝1)。

Claims (10)

1.一种R-1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺的合成方法，包括如下步骤：
(1)在旋光性的有机酸存在下，以p-甲氧基苯基丙酮和苄胺为原料，常压氢化得1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺；
(2)将步骤(1)得到的1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺应用旋光性有机酸进行拆分。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中所述旋光性有机酸与步骤(2)中所述旋光性有机酸可以相同或不同，各自独立地选自，但不限于，L-(+)扁桃酸、L-(+)-酒石酸、D-(-)-乳酸、或(+)-樟脑-10-磺酸中的一种或者两种以上的混合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤(1)中所述旋光性有机酸与步骤(2)中所述旋光性有机酸为L-(+)扁桃酸或/和L-(+)-酒石酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中氢化反应是在催化量的贵金属催化剂存在下进行的。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤(1)中氢化反应是在催化量的贵金属催化剂存在下进行的，所述的贵金属催化剂选自铂、氧化铂或铂。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)和步骤(2)都是在有机溶剂存在的条件下进行的，所用有机溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、或四氢呋喃中的一种或者两种以上的混合溶剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述的有机溶剂中可加入适量水。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)所得1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺，R-构型∶S-构型重量比大于50％。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，R-构型∶S-构型重量比大于55％。
10.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤(2)的拆分可以在步骤(1)反应完毕，除去贵金属催化剂后直接进行拆分；或者也可以步骤(1)氢化后经后处理得到1-(4-甲氧基苯基)-N-苄基-2-丙胺粗品后，再进一步拆分。
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