CN104151176A - 一种卡巴拉汀手性中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡巴拉汀手性中间体及其制备方法，本发明以3-羟基苯乙酮为原料，通过与甲胺水溶液反应生成亚胺，再还原得到3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚，在此处使用手性试剂进行拆分，得到新的卡巴拉汀中间体（s）-3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚，在此中间体基础上进一步上甲基得到重要中间体（S）-3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚。本申请相对于目前已有的（s）-卡巴拉汀合成方法，拆分率高，成本低，三废处理负担减小，对环境污染少，且有利于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种卡巴拉汀手性中间体及其制备方法。
背景技术
阿尔茨海默病（Alzheimer Disease，AD），又称老年痴呆，是一种复杂的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特征是大脑萎缩，脑组织内老年斑及脑血管沉淀物形成、神经元纤维缠结，其临床症状主要表现为病人记忆和认知能力不同程度丧失，行为活动发生障碍。采用乙酰胆碱酯酶抑制剂增加脑内胆碱含量，强化中枢胆碱功能是治疗AD唯一有效的方法。
卡巴拉汀带有氨基甲酸酯结构，可以与胆碱酯酶（AChE）的活性部位共价结合，是一种胆碱酯酶抑制剂，于2000年4月由美国FDA正式批准上市，用于治疗中、轻度老年痴呆症，而（S）- 卡巴拉汀比消旋体具有更好的活性和选择性。
（S）- 卡巴拉汀的结构式：
（S）- 卡巴拉汀的合成工艺主要有两类：
1） 采用不对称合成，直接合成具有光学活性的（S）- 卡巴拉汀。
缺点：不对称合成需要使用较为昂贵的催化剂，成本高，目前方法不成熟，技术操作复杂，不利于工业化生产；
2）目前常规方法是先合成消旋产物，然后进行手性拆分得到药用的（S）- 卡巴拉汀。
拆分部位主要有两种：
a） 由中间体3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚来合成外消旋的卡巴拉汀，再进行拆分得到具有药效的（S）-卡巴拉汀。从最终产物拆分，收率减半，物料损失严重，成本高；
；
b ）已有文献报道中多采用从中间体3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚进行拆分得到（S）-3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚，再同N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯缩合得到（S）- 卡巴拉汀。从倒数第二步产物进行拆分，拆分收率低，最高仅30%，并且拆分产物无法再次回收使用，导致成本较高；
。
中间体3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚的合成方法有2种：
I）以间甲氧基苯乙酮为原料，先合成1-（3-甲氧基苯基）-N,N-二甲基乙基胺，再经过脱保护反应得到;
缺点：需要经过脱保护反应，间甲氧基苯乙酮原料在我国市场上没有大批量供应，成本较高；
；
II）以间羟基苯乙酮为原料，经过与羟胺成肟反应后，再利用还原剂将肟还原成伯胺，再经过N-甲基化反应，最终合成得到;
缺点：经过三步合成得到叔胺，但是需要加氢加压设备，合成周期长，成本高，且选择性差，总收率低;
。
发明内容
如上所述，在制备药物（s）- 卡巴拉汀时，方法之一是从中间体3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚进行拆分，得到（S）- 3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚。而本发明是从3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚进行拆分得到新的卡巴拉汀中间体（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚中间体，然后上甲基得到重要中间体（S）- 3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚；从 3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚进行拆分，拆分收率最高仅30%；而从3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚进行拆分，拆分收率可以到达40%以上。
总体来讲，本申请的技术方案为：以3-羟基苯乙酮为原料，通过与甲胺水溶液反应生成亚胺，再还原得到3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚，在此处使用手性试剂右旋酒石酸，右旋扁桃酸或右旋樟脑磺酸进行拆分，得到（s）- 3-（1-甲基氨基）乙基）苯酚中间体，再使用甲苯、乙酸乙酯或异丙醇进行重结晶，就能到的ee（对应体过量百分数）值99.5%的（s）- 3-（1-甲基氨基）乙基）苯酚；进一步上甲基得到（S）- 3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚。相应地，所采用的合成路线为：
本申请提供的新的卡巴拉汀手性中间体为（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚，其分子结构为：
上述手性中间体（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚的制备方法包括如下步骤：
1）制备3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚；
2）将手性试剂和3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚加入到溶剂中加热至回流；
3）然后降温至20-60℃，搅拌1-6h，结晶萃取；
4）再降10-15℃，反应2-6h；
5） 过滤后并通过强碱解离得到（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚。
通过上述制备方法得到的（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚，ee值通常大于90%，可以使用溶剂重结晶，得到ee值大于99.5%的（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚；所述溶剂为低级醇、乙酸乙酯、甲苯或石油醚。
进一步地，上述3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚的制备方法为：以3-羟基苯乙酮为原料，通过与甲胺水溶液反应生成亚胺，再还原得到3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚。
优选地，所述3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚的制备方法为：将3-羟基苯乙酮加入到低级醇中，然后滴加甲胺水溶液反应3-12h，生成亚胺；再将亚胺加入到低级醇中，并在20-60℃条件下加入还原剂，并在20-60℃条件下反应至少2h。
优选地，在本申请所述3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚的制备方法中，所述低级醇选自C1-C8直链或支链烷醇中一种或几种的混合物；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠中的一种或几种；加入还原剂后的反应温度为25-30℃，反应时间为2-6h。
优选地，在本申请手性中间体（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚的制备方法中，所述手性试剂为右旋酒石酸、右旋扁桃酸或右旋樟脑磺酸；所述溶剂为四氢呋喃、低级醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚或甲苯。
本申请中，（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚用作卡巴拉汀合成中的中间体。
进一步地，（S）- 3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚的制备方法为：将（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚进一步上甲基得到（S）- 3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚。
优选地，所述上甲基的步骤为：制备亚磷酸的碱性水溶液，向溶液中加入（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚，在50℃以下，滴入甲醛溶液反应至少1.5h，用强碱调节pH值至7-11，得到（S）- 3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚。
更优选地，所述上甲基的步骤为：制备亚磷酸的碱性水溶液，在20-50℃的温度条件下，滴入甲醛溶液反应1.5-6h；用强碱调节pH值至7-11，有机溶剂萃取后降温析晶，得到（S）- 3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚；
上述亚磷酸碱性水溶液的制备为将碱性物质加入到浓度15-40%的亚磷酸水溶液中，所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属的碳酸盐或氢化物。
本发明在手性卡巴拉汀的合成过程中，首次从3-（1-甲基氨基）乙基）苯酚处进行拆分，以（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚为中间体，拆分收率能够达到40%以上，收率高，拆分损失小；拆分副产物（R）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚，可以通过物理或化学方式回到3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚消旋体，进一步降低成本。相对于目前已有的（s）- 卡巴拉汀合成方法，成本更低，三废处理负担明显减小，对环境污染少，有利于大规模工业化生产。
具体实施方式
本发明全部原料及试剂均为市售，主要原料及试剂， 3-羟基苯乙酮：连云港光大化学有限公司；甲胺水溶液：天津市大茂化学试剂厂；硼氢化钠：张家港市爱新化工有限公司；右旋酒石酸：浙江省临安市宏山化工厂；亚磷酸：如东华云化工有限公司；氰基硼氢化钠：营口三征新科技化工有限公司；甲醛水溶液：焦作市润华化学工业有限公司；右旋扁桃酸：深圳市信和泰科技有限公司。
下面结合实施例对本发明进一步解释说明。
实施例1
1）在装有温度计的500 mL三口烧瓶中，将3-羟基苯乙酮50 g以及100 mL甲醇加入到烧瓶中，滴加甲胺水溶液（28%）44.7 g，搅拌3 h，过滤得到黄色固体3-（1-甲基亚胺基）乙基）苯酚41.1 g, 收率为75%；
2）将上述的3-（1-甲基亚胺基）乙基）苯酚45 g，加入到无水乙醇500 mL中，在室温条件下加入硼氢化钾固体8.1 g，在30℃下搅拌2 h，HPLC检测3-（1-甲基亚胺基）乙基）苯酚反应完，加入水500 mL，过滤掉无机盐, 浓缩无水乙醇，加入约500 mL水，搅拌3 h，过滤得到白色固体，干燥得3-（1-甲基氨基）乙基）苯酚34.2 g, 收率75%；
3）将3-（1-甲基氨基）乙基）苯酚30 g, 右旋樟脑磺酸46 g加入到250 mL四氢呋喃（中，加热至回流，全部溶解，缓慢降温，降温至35℃之间，加入晶种，在35℃下，搅拌1 h，降温至25℃，搅拌6 h，过滤，过滤得到白色固体。白色固体用氢氧化钠溶液解离后得到（s）- 3-（1-甲基氨基）乙基）苯酚12 g,检测ee为92%，用50mL 甲苯重结晶，得到ee值为99.5%，收率40%；
4）将6.5 g氢氧化钠加入到含13 g亚磷酸30 mL水溶液中，加入（s）- 3-（1-甲基氨基）乙基）苯酚12 g，搅拌，在50℃下，滴加40%甲醛溶液8 g，搅拌3 h，HPLC中控，（s）- 3-（1-甲基氨基）乙基）苯酚反应完，加入氢氧化钠调节pH到7，加入乙酸乙酯萃取，降温析晶，得到（S）- 3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚11.8 g，ee值为99.5%，收率：90%。
实施例2
1）在装有温度计的500 mL三口烧瓶中，将3-羟基苯乙酮50 g以及50 mL异丙醇加入到烧瓶中，滴加甲胺水溶液（28%）48.8 g，搅拌6 h，过滤得到黄色固体3-（1-甲基亚胺基）乙基）苯酚46.6 g, 收率为85%；
2）将上述的3-（1-甲基亚胺基）乙基）苯酚45 g，加入到无水甲醇600 mL中，控制温度在40 ℃下，加入硼氢化钠固体11.4 g，在40℃下搅拌2 h，HPLC检测3-（1-甲基亚胺基）乙基）苯酚反应完，加入水300 mL，过滤掉无机盐, 浓缩无水甲醇，加入约500 mL水，搅拌8 h，过滤得到白色固体，干燥得3-（1-甲基氨基）乙基）苯酚31.9 g， 收率70%；
3）将3-（1-甲基氨基）乙基）苯酚30 g， 右旋酒石酸29.7 g加入到150 mL异丙醇中，加热至回流，全部溶解，缓慢降温，降温至50℃之间，加入晶种，在50℃下，搅拌0.5 h，降温至约40℃，搅拌2 h，过滤，得到白色固体。用氢氧化钠溶液解离后得到（s）- 3-（1-甲基氨基）乙基）苯酚13.5 g，检测ee为90%，用80 mL 乙酸乙酯重结晶，得到ee值为99.5%，收率45%；
4）将8 g氢氧化钾加入到含14 g亚磷酸26 mL水溶液中，加入（s）- 3-（1-甲基氨基）乙基）苯酚12 g，搅拌，在30℃下，滴加40%甲醛溶液8 g，搅拌3 h，HPLC中控，（s）- 3-（1-甲基氨基）乙基）苯酚反应完，加入氢氧化钠调节pH到9，加入甲苯萃取，降温析晶，得到（S）- 3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚11 g，ee值为99.5%，收率：85%。
实施例3
1）在装有温度计的500 mL三口烧瓶中，将3-羟基苯乙酮50 g以及200 mL乙醇加入到烧瓶中，滴加甲胺水溶液（28%）52.8 g，搅拌9 h，过滤得到黄色固体3-（1-甲基亚胺基）乙基）苯酚43.9 g， 收率为80%；
2）将上述的3-（1-甲基亚胺基）乙基）苯酚45 g，加入到无水异辛醇600 mL中，控制温度在50 ℃下，加入氰基硼氢化钠固体15.2 g，在50℃下搅拌6 h，HPLC检测3-（1-甲基亚胺基）乙基）苯酚反应完，加入水300 mL，过滤掉无机盐, 浓缩无水异辛醇，加入约500 mL水，搅拌4 h，过滤得到白色固体，干燥得3-（1-甲基氨基）乙基）苯酚36.5 g， 收率80%；
3）将3-（1-甲基氨基）乙基）苯酚30 g， 右旋扁桃酸30.2 g加入到300 mL乙醇中，加热至回流，全部溶解，缓慢降温至室温，加入晶种，在室温下，搅拌6 h，降温至约10℃，搅拌2 h，过滤，得到白色固体。用氢氧化钠溶液解离后得到（s）- 3-（1-甲基氨基）乙基）苯酚10.5 g，检测ee为92%，用60 mL 异丙醇重结晶，得到ee值为99.5%，收率35%；
4）将10.5 g碳酸钾加入到含16 g亚磷酸40 mL水溶液中，加入（s）- 3-（1-甲基氨基）乙基）苯酚12 g，搅拌，在室温下滴加40%甲醛溶液7.6 g，搅拌1.5 h，HPLC中控，（s）- 3-（1-甲基氨基）乙基）苯酚反应完，加入氢氧化钠调节pH到11，加入石油醚萃取，降温析晶，得到（S）- 3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚10.5 g，ee值为99.5%，收率：80%。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚：
。
2.权利要求1所述（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）制备3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚；
2）将手性试剂和3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚加入到溶剂中加热至回流；3）然后降温至20-60℃，搅拌1-6h，结晶萃取；
4）再降10-15℃，反应2-6h；
5）过滤后并通过强碱解离得到（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚。
3.根据权利要求2所述（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚的制备方法，其特征在于，所述3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚的制备方法为：以3-羟基苯乙酮为原料，通过与甲胺水溶液反应生成亚胺，再还原得到3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚。
4.根据权利要求3所述（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚的制备方法，其特征在于，所述3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚的制备方法为：将3-羟基苯乙酮加入到低级醇中，然后滴加甲胺水溶液反应3-12h，生成亚胺；再将亚胺加入到低级醇中，并在20-60℃条件下加入还原剂，在20-60℃条件下反应至少2h。
5.根据权利要求4所述（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚的制备方法，其特征在于，所述低级醇选自C1-C8直链或支链烷醇中一种或几种的混合物；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠中的一种或几种；加入还原剂后的反应温度为25-30℃，反应时间为2-6h。
6.根据权利要求2所述（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚的制备方法，其特征在于，所述手性试剂为右旋酒石酸、右旋扁桃酸或右旋樟脑磺酸；所述溶剂为四氢呋喃、低级醇、丙酮、乙酸乙酯、石油醚或甲苯。
7.权利要求1所述（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚用作卡巴拉汀合成中的中间体。
8.（S）- 3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚的制备方法，其特征在于，将（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚进一步上甲基得到（S）- 3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚。
9.根据权利要求8所述（S）- 3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚的制备方法，其特征在于，所述上甲基的步骤为：制备亚磷酸的碱性水溶液，向溶液中加入（S）- 3-（1-（甲基氨基）乙基）苯酚，在50℃以下，滴入甲醛溶液反应至少1.5h，用强碱调节pH值至7-11，得到（S）- 3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚。
10.根据权利要求9所述（S）- 3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚的制备方法，其特征在于，所述上甲基的步骤为：制备亚磷酸的碱性水溶液，在20-50℃的温度条件下，滴入甲醛溶液反应1.5-6h；用强碱调节pH值至7-11，有机溶剂萃取后降温析晶，得到（S）- 3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚；所述亚磷酸碱性水溶液的制备为将碱性物质加入到浓度15-40%的亚磷酸水溶液中，所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属的碳酸盐或氢化物。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |