CN104987294A - 一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法 - Google Patents
一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II的制备方法。以下列反应式所示：
Description
技术领域
本发明涉及药物合成，具体涉及一种治疗中枢神经系统疾病药物卡巴拉汀的中间体3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法。
背景技术
随着社会老龄化的加速，老年痴呆疾病病例也逐年增多。阿尔茨海默病(Alzheimer Disease，AD)，又称老年痴呆，是一种复杂的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特征是大脑萎缩，脑组织内老年斑及脑血管沉淀物形成、神经元纤维缠结，其临床症状主要表现为病人记忆和认知能力不同程度丧失，行为活动发生障碍。采用乙酰胆碱酯酶抑制剂增加脑内胆碱含量，强化中枢胆碱功能是治疗AD唯一有效的方法。2000年4月由美国FDA正式批准一种胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀(式I)上市，带有氨基甲酸酯结构，可以与胆碱酯酶(AChE)的活性部位共价结合，用于治疗中、轻度老年痴呆症。
卡巴拉汀分子中有一个手性结构，其目前合成方法主要有：
1)采用不对称合成直接合成S-卡巴拉汀，该方法的缺点是采用较为昂贵的手性试剂催化不对称合成，导致成本高，操作要求高，不利于工业化生产；
2)目前采用最为广泛的方法：以消旋的3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚为起始物料，先合成消旋产物(如EP193926)，然后再进行手性拆分得到S-卡巴拉汀，但是最终拆分时收率减少50％；
3)另一种以消旋的3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚先进行拆分再合成S-卡巴拉汀。
上述方法2)、3)中，均需要使用消旋的3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(式II)，因此，是关键的中间体,目前其制备的方法主要有：
1)文献(TetrahedronAsymmetry；vol.23；nb.9；(2012)；p.716–721等)报道了以3-羟基苯乙酮为和盐酸羟胺为原料，经过贵金属镍等催化下还原，再用埃斯韦勒-克拉克(Eschweiler-Clarke)反应甲基化而得到该中间体，该路线存在一定的缺点：采用镍等贵金属还原，需要加氢加压设备操作等，其次伯胺的Eschweiler-Clarke反应可能导致单甲基化杂质存在，为纯化带来困难；
2)专利(WO2014129990)报道了3-甲氧基苯乙酮为和二甲胺为原料，经过硼氢化钠还原、脱甲基得到，但需要脱保护反应，以及硼氢化钠还原，成本较高。
3、专利CN100457722报道了间羟基苯乙酮、DMF、甲酸在路易斯酸催化下采用Leuckart法(Leuckart法早已经报道制备叔胺类化合物方法，journal ofthe American chemical society,1949,71:1587-1589)合成3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚，但该方法需要原位制新的DMF和采用氯化镁等路易斯酸催化才能进行反应，收率约41％，缺点是制备繁琐，氯化镁等路易斯酸后处理难，反应条件苛刻需要150度以上的反应温度，收率低。
因此，需要寻找改进的制备上述关键中间体的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计反应简单，操作简便，成本低，收率高的3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法。
本发明提供了一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II的制备方法。
本发明方法以下列反应式所示：
本发明方法包括以下步骤：
a)以间羟基苯乙酮IV为原料，经过leuckart反应制备得到3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III；
b)3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III经过eschweiler-clarke反应得到3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II
本发明方法所述步骤a)，所述leuckart反应选用N-甲基甲酰胺或甲酸甲胺盐，优选N-甲基甲酰胺。间羟基苯乙酮IV与N-甲基甲酰胺或甲酸甲胺盐的摩尔比1：1-5。
步骤a)，leuckart反应中加入甲酸，甲酸与间羟基苯乙酮的摩尔比为10～1:1；
步骤a)，leuckart反应温度为50-200℃，优选110-170℃；
步骤a)，leuckart反应时间为5-24小时。
步骤a)反应结束后，减压(0.01-0.08MPa,50-100℃)蒸出剩余N-甲基甲酰胺，后加入50％的氢氧化钠溶液(相当于甲酸用量摩尔比2-5倍)，加热回流2小时，结束后用盐酸调节pH值至8～9，冷却到0℃搅拌析晶，过滤，加入无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，得3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III。
本发明方法所述步骤b)，eschweiler-clarke反应选用试剂为多聚甲醛与甲酸或甲醛溶液与甲酸；所述混合试剂二者之间比例1:1～10。
所述多聚甲醛与甲酸或甲醛溶液与甲酸与3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III摩尔比1:1～10。
由于甲酸在此反应中可以同时作为反应溶剂，因此也可以不使用其他溶剂。反应温度为60-120℃，优选90-100℃。
步骤b)反应结束后，减压(0.01-0.08MPa,50-100℃)蒸除甲酸，加入水，用50％的氢氧化钠溶液调节pH值至8～9，冷却到0℃搅拌析晶，过滤，加入无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥得产品。
本发明方法也可以在第一步反应不经复杂的后处理，将第一步反应液经过减压蒸馏，除去部分反应溶剂后(0.01-0.08MPa,50-100℃)，直接加入第二步反应原料和溶剂直接反应制备3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II。
本发明提供一种合成路线短，原料廉价易得，无需使用有毒有害物质，易于操作，生产成本低，解决了现有技术反应操作复杂，成本高，收率低等的难题，有显著的效果。本发明适于工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
实施例1
3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III的制备
往反应瓶中，投入间羟基苯乙酮IV(13.6g，0.10mol)，85％甲酸(10.8g,0.20mol)N-甲基甲酰胺65ml，升温至105℃反应，保温反应8小时，冷却至70℃，减压回收溶剂(0.08MPa,温度60度)，回收毕，加入50％的氢氧化钠溶液10ml,回流2小时，降温至室温25℃用盐酸调pH值至8～9，冷却至0℃，析出固体，过滤，无水硫酸钠干燥得产品11.5g,收率76.16％。
3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II的制备
往反应瓶中，投加3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III(7.5g,0.05mol)、甲醛(浓度35～40％，5ml)和甲酸30ml，加热回流反应，反应温度100℃，反应12小时，反应毕，减压回收(温度压力同上)剩余甲酸。
回收毕，加入水30ml,再用50％的氢氧化钠溶液调节pH值至8～9，冷却到0℃，搅拌析晶，过滤，无水硫酸镁干燥得到产品3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II7.10g，收率86％,其中3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III在最后成品含量小于0.05％。
产品经检测确定为3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II，ESI(M+H)：166.2。实施例2
一锅法3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II的制备
往反应瓶中，投加间羟基苯乙酮IV(13.6g，0.10mol)，85％甲酸(10.8g,0.20mol)N-甲基甲酰胺65ml，升温至105℃反应，保温反应8小时，冷却至70℃，减压回收溶剂，回收毕，加入甲醛(浓度35～40％，10ml)和甲酸60ml，加热回流反应，反应温度100℃，反应12小时直至反应完全，减压回收溶剂，加入水60ml,再用50％的氢氧化钠溶液调节pH值至8～9，冷却到0℃，搅拌析晶，过滤，无水硫酸镁干燥得到产品10.73g，两步收率65％
产品经检测确定为3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II。
实施例3
3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III的制备
往反应瓶中，投入间羟基苯乙酮IV(13.6g，0.10mol)，85％甲酸(54g,1mol)N-甲基甲酰胺75ml，升温至110℃反应，保温反应24小时，冷却至70℃，减压回收溶剂(0.07MPa,温度50℃)，回收毕，加入50％的氢氧化钠溶液10ml,回流2小时，降温至室温25℃用盐酸调pH值至8～9，冷却至0℃，析出固体，过滤，无水硫酸钠干燥得产品11.8g,收率78.2％。
3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II的制备
往反应瓶中，投加上步产物3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III(11.8g,0.078mol)、甲醛(浓度35～40％，10ml)和甲酸50ml，加热回流反应，反应温度120℃，反应12小时，反应毕，减压回收(条件同实施例1)剩余甲酸。
回收毕，加入水30ml,再用50％的氢氧化钠溶液调节pH值至8～9，冷却到0℃，搅拌析晶，过滤，无水硫酸镁干燥得到产品11.2g，产品经检测确定为3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II，收率87％。
实施例4
3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III的制备
往反应瓶中，投入间羟基苯乙酮IV(13.6g，0.10mol)，85％甲酸(5.4g,0.1mol)N-甲基甲酰胺59ml，升温至110℃反应，保温反应5小时，冷却至70℃，减压回收溶剂(0.06MPa,温度50℃)，回收毕，加入50％的氢氧化钠溶液10ml,回流2小时，降温至室温25℃用盐酸调pH值至8～9，冷却至0℃，析出固体，过滤，无水硫酸钠干燥得产品11.35g,收率75.2％。
实施例5
3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III的制备
往反应瓶中，投入间羟基苯乙酮IV(13.6g，0.10mol)，85％甲酸(10.8g,0.2mol)N-甲基甲酰胺59ml，升温至170℃反应，保温反应5小时，冷却至70℃，减压回收溶剂(0.06MPa,温度50℃)，回收毕，加入50％的氢氧化钠溶液20ml,回流2小时，降温至室温25℃用盐酸调pH值至8～9，冷却至0℃，析出固体，过滤，无水硫酸钠干燥得产品12.08g,收率80％。
实施例6
3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III的制备
往反应瓶中，投入间羟基苯乙酮IV(13.6g，0.10mol)，85％甲酸(10.8g,0.2mol)N-甲基甲酰胺59ml，升温至50℃反应，保温反应24小时，冷却至70℃，减压回收溶剂(0.06MPa,温度50℃)，回收毕，加入50％的氢氧化钠溶液20ml,回流2小时，降温至室温25℃用盐酸调pH值至8～9，冷却至0℃，析出固体，过滤，无水硫酸钠干燥得产品10.7g,收率71％。
实施例7
3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II的制备
往反应瓶中，投加3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III(7.5g,0.05mol)、甲醛(浓度35～40％，38ml)和甲酸300ml，加热回流反应，反应温度60℃，反应12小时，反应毕，减压回收(条件同实施例1)剩余甲酸。
回收毕，加入水300ml,再用50％的氢氧化钠溶液调节pH值至8～9，冷却到0℃，搅拌析晶，过滤，无水硫酸镁干燥得到产品6.43g，收率78％,其中3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III在最后成品含量小于0.07％。说明本发明方法制得的产品杂质少。文献报道现有技术方法制备，在最终产品中3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III杂质的含量为0.5％。(见实施例9-对比例)
产品经检测确定为3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II。
实施例8
3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II的制备
往反应瓶中，投加3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III(7.5g,0.05mol)、甲醛(浓度35～40％，3.8ml)和甲酸30ml，加热回流反应，反应温度120℃，反应8小时，反应毕，减压回收(条件同实施例1)剩余甲酸。
回收毕，加入水30ml,再用50％的氢氧化钠溶液调节pH值至8～9，冷却到0℃，搅拌析晶，过滤，无水硫酸镁干燥得到产品7.01g，收率85％,其中3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III在最后成品含量小于0.04％。说明本发明方法制得的产品杂质少。
产品经检测确定为3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II。
对比例：
实施例9
按照文献TetrahedronAsymmetry；vol.23；nb.9；(2012)；p.716-721等)报道了以3-羟基苯乙酮为和盐酸羟胺为原料，经过贵金属镍等催化下还原，再用埃斯韦勒-克拉克(Eschweiler-Clarke)反应甲基化方法制备到产物，最终3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III杂质含量为0.5％。
Claims (9)
1.一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
a)以间羟基苯乙酮IV为原料，经过leuckart反应制备得到3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III；
b)3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III经过eschweiler-clarke反应得到3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II
。
2.根据权利要求1所述的一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于，所述步骤a)leuckart反应选用N-甲基甲酰胺或甲酸甲胺盐；所述间羟基苯乙酮IV与N-甲基甲酰胺或甲酸甲胺盐的摩尔比1:1-5。
3.根据权利要求2所述的一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于，所述步骤a)leuckart反应选用N-甲基甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于，所述步骤a)leuckart反应中加入甲酸，所述甲酸与间羟基苯乙酮的摩尔比为10～1:1。
5.根据权利要求1所述的一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于，所述步骤a)leuckart反应温度为50-200℃；
leuckart反应时间为5-24小时。
6.根据权利要求5所述的一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于，所述步骤a)leuckart反应温度为110-170℃。
7.根据权利要求1所述的一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于，所述步骤beschweiler-clarke反应选用多聚甲醛与甲酸或甲醛溶液与甲酸；所述混合试剂二者之间比例1:1～10；所述多聚甲醛与甲酸或甲醛溶液与甲酸与3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III摩尔比为1～10：1。
8.根据权利要求1所述的一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于，所述步骤b)eschweiler-clarke反应温度为60-120℃。
9.根据权利要求1所述的一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于，所述步骤b)eschweiler-clarke反应温度为90-100℃。
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