CN101973951A - 一种手性d-型噁唑啉及其用途 - Google Patents
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Abstract
一种手性噁唑啉，其特征在于：由以下化学式表示的、其化学名称为1-[3-(4R)-4-R-4，5-二氢化-噁唑啉基-丙基]吡咯：，式中R选自-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)2或-ph或-CH2Ph本手性噁唑啉由4-(1-吡咯基)丁腈与手性D-氨基醇在甲苯溶剂中有催化剂无水乙酸锌存在的条件下回流反应15～20小时，然后分离纯化得到目标产物。本方法一步合成手性噁唑啉，其作为催化剂在苯甲醛的不对称腈硅化合成中表现出良好的催化活性和高对映选择性。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种新化合物及其用途，特别涉及一种手性化合物及其用途，确切地说是一种手性D-型噁唑啉及其用途。
二、背景技术
旋光纯化合物因其具有特殊性质和非凡功能，如D-扁桃酸，L-扁桃酸等，通过不对称催化将工业有毒副作用的成分剔除，生产出具有单一定向结构的纯手性药物，从而让药物成分更纯，在治疗疾病时疗效更快、疗程更短。手性药物的研究目前已成为国际新药研究的新方向之一，各国政府和各大医药公司纷纷投入巨资，而手性催化剂的研究开发是手性药物开发的关键技术之一，因此倍受重视。21世纪是手性合成化学大发展的世纪，2001年诺贝尔化学奖授予了三位在不对称催化合成领域作出重要贡献的科学家，证明了该研究领域的重要性。尽管有许多不对称催化反应应用于工业生产，但寻找价廉易得、高效、选择性好的催化剂和有利于生产和环境保护的催化合成方法，仍然是需要我们研究和解决的重要问题。
近年来，国内外最新报道了种类繁多的双齿，三齿及四齿噁唑啉配体等及金属配合物催化剂[2]对氢化反应[3-5]、Heck反应[6-8]、烯丙基烷基化反应[9-11]、Diels-Alder反应[12-13]，二乙基锌对醛[14-15]的加成反应等具有非常好的催化活性，因而受到广泛的关注。[1-15]
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一项发明专利申请200810096588.X记载了由4-(1-吡咯基)丁腈与手性L-氨基醇在有机溶剂中于催化剂存在的条件下合成研制了一种手性噁唑啉1-[2-(4S)-4-R丁基-4，5-二氢化-2-噁唑啉基-乙基]吡咯，而我用4-(1-吡咯基)丁腈与手性D-氨基醇在不同的有机溶剂中于不同的催化剂存在的条件下也合成研制了另一种手性噁唑啉1-[2-(4S)-4-R基-4，5-二氢化-2-噁唑啉基-乙基]吡咯，虽然仅仅构型不同，但它们是两种不同的物质，应该具有不同的用途，例如丙氧酚的右旋体作为镇痛药，左旋体作为镇咳药；(S)-萘普生的药效是(R)-萘普生药效的35倍，而(S)-布洛芬是(R)的28倍。本发明分别用以D-氨基醇为原料合成的D-型手性噁唑啉及以L-氨基醇为原料合成的L-型手性噁唑啉做催化剂催化苯甲醛腈硅化反应，得到两种构型相反的产物，将产物进一步水解，酸化，可得到两种构型相反的扁桃酸，R-扁桃酸用于头孢菌类系列抗生素羟苄四唑头孢菌素的侧链修饰剂，S-扁桃酸是合成用于治疗尿急、尿频和尿失禁药物S-奥昔布宁的前体原料。
三、发明内容
本发明旨在为不对称合成领域特别是制备手性药物提供一种高效的手性催化剂，所要解决的技术问题是遴选相应的原料并建立相应的方法合成手性催化剂。
(一)本发明所称的手性噁唑啉是以下化学式(I)所示的化合物：
R：CH2CH(CH3)2
CH(CH3)2
Ph
CH2Ph
式中R选自异丁基(-CH2CH(CH3)2)或异丙基或苯基(-Ph)或苄基(-CH2Ph)。
手性噁唑啉(I)是由4-(1-吡咯基)丁腈与手性D-型氨基醇在有机溶剂中于催化剂存在的条件下合成的，化学反应式如下：
式中R选自异丁基(-CH2CH(CH3)2)或异丙基(-CH(CH3)2)或苯基(-Ph)或苄基(-CH2Ph)。
本手性噁唑啉(I)的合成方法包括合成、分离和纯化，所述的合成就是4-(1-吡咯基)丁腈与手性氨基醇在甲苯溶剂中有催化剂无水乙酸锌存在的条件下反应15～20小时，催化剂用量为原料量的1～3wt％(重量百分比，下同)。
优选催化剂用量为原料量的2wt％。
本方法一步合成手性噁唑啉1a～1c、它们分别经1HNMR，IR，MS表征，其在苯甲醛不对称腈硅化反应中表现出良好的催化活性和高对映选择性，其转化率高达99％，并得到旋光纯度高达99％的腈硅化产物腈醇硅醚，将产物进一步水解，酸化，可得到(R)-扁桃酸，同时用专利申请200810096588.X记载的由4-(1-吡咯基)丁腈与手性L-氨基醇在有机溶剂中于催化剂存在的条件下合成研制了一种手性噁唑啉1-[2-(4S)-4-R丁基-4，5-二氢化-2-噁唑啉基-乙基]吡咯催化剂，做对比实验得到(S)-扁桃酸，这两种扁桃酸具有不同的用途。
四、附图说明
图1、2、3、4依次是催化剂1a、1b、1c、1d的1HNMR图。
五、具体实施方式
1a：1-[3-(4R)-4-异丁基-4，5-二氢化-2-噁唑啉基-丙基]吡咯的制备
1-[2-(4R)-4-i-butyl-4，5-dihydro-oxazol-2-yl-propyl]-piperidine的制备
在100mL两口瓶中，无水无氧条件下，加入无水乙酸锌60mg(0.37mmol)，20ml氯苯，4-(1-吡咯基)丁腈1.0g(7.2mmol)，D-亮氨醇2g，以甲苯为溶剂将混合物在高温下回流24h，停止反应，减压以除去溶剂，，将剩余物用水溶解，并用CHCl3(20mLx2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转除去溶剂，将粗产品用石油醚/二氯甲烷/乙醚(1∶4∶2)柱层析，得黄色油状液体0.6g，产率45％，[a]5 D＝+20.8°(c＝0.67，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3，27℃)，δ(ppm)＝4.16-4.20(m，1H)，3.97～3.98(m，1H)，3.64～3.68(m，1H)，2.34～2.40(m，6H)，2.18～2.20(m，2H)，1.64～1.73(m，7H)，1.17～1.17(m，1H)，1.45～1.48(m，1H)，0.81～0.83(m，6H)，13CNMR，22.63(x2)，23.32，23.36，25.25，25.38，26.12，45.58，53.87，53.97，55.61，64.38，72.70，166.97.IR：3327，2957，2932，2873，2788，1669，1466，1444，1384，1367，1353，1238，1172，1147，1127，985，922；HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for C14H26N2O：238.2045；found：238.2046.
1b：1-[3-(4R)-4-异丙基-4，5-二氢化-2-噁唑啉基-丙基]吡咯的制备
1-[2-(4R)-4-i-butyl-4，5-dihydro-oxazol-2-yl-propyl]-piperidine的制备
溶剂氯苯，催化剂三氯稀土，操作同例1。
红褐色纯油状液体0.82g产率65％；[a]25 D＝-21.7°(c＝7.7，CHCl3).1HNMR(300MHz，CDCl3，27℃)，δ(ppm)＝4.17～4.23(m，CH-N，1H)，3.89～3.95(m，CH2-O，1H)，3.65～3.69(m，CH2-O，1H)，2.30～2.60(m，8H)，1.71～1.89(m，7H)，0.86～0.96(m，6H).13CNMR，17.75，18.40，23.08，23.13，25.12，25.82，32.22，53.71，53.78，55.39，69.54，71.58，167.10.IR(KBr)：3290，3076，2936，2867，2854，2810，1644，1553，1469，1444，1367，1275，1255，1155，1116，1041，1071；HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for C13H24N2O：224.1889；found：224.1845.
1c：1-[3-(4R)-4-苯基-4，5-二氢化-2-噁唑啉基-丙基]吡咯的制备
1-[3-(4R)-4-phenyl-4，5-dihydro-oxazol-3-yl-propyl]-pyrolidine
溶剂乙苯，催化剂二氯化锌，操作同例1。
黄色油状液体，产率69％；[a]5 D＝-36.3°(c＝0.77，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3，27℃)，δ(ppm)＝7.21～7.34(m，5H)，5.13(m，1H)，4.55～4.59(m，1H)，4.03～4.07(m，1H)，2.41～2.52(m，8H)，1.74～1.92(m，6H).13CNMR，23.31(x2)，25.32，26.02，53.88，53.96，55.62，69.34，74.42，126.40(x2)，127.34，128.53(x2)，142.36，168.70.IR：3307，3062，3029，2963，2906，2877，2793，1665，1604，1493，1475，1454，1429，1353，1292，1237，1170，1146，1124，1077，1029，986，916，759，700，530；HRMS(EI)：m/z(％)：calcd forC16H22N2O：258.1732；found：258.1728.
1d：1-[3-(4R)-4-苄基-4，5-二氢化-2-噁唑啉基-丙基]吡咯的制备
1-[3-(4R)-4-benzyl-4，5-dihydro-oxazol-3-yl-propyl]-pyrolidine
溶剂二溴乙烷，催化剂AlCl3，操作同例1。
黄色油状液体，产率57％；[a]5 D＝+33.4°(c＝0.87，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3，27℃)，δ(ppm)＝7.18～7.28(m，5H)，4.33～4.36(m，1H)，4.10～4.16(t，J＝0.3Hz，1H)，3.92～3.94(m，1H)，3.04～3.08(dd，2H)，2.54～2.66(m，6H)，2.29～2.32(m，2H)，1.81～1.89(m，6H).13CNMR，23.45(x2)，25.19，26.14，41.74，54.11，55.68，67.14(x2)，71.53，126.50，128.52(x2)，129.31(x2)，137.91，167.90.IR：3292，3060，3027，2958，2932，2877，2791，1666，1603，1542，1496，1454，1429，1353，1239，1044，981，928，749，702，505；HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for C17H24N2O：272.1822；found：272.1889.
2、2-苯基-2-(三甲硅氧基)丙腈
2-(4-phenyl)-2-(trimethylsilyloxy)acetonitrile的制备
0.15mmol催化剂1a，1b，1c and 1d(1mmol)，苯甲醛0.1mL，TMSCN 0.3ml(3.3mmol)相继在20～30℃下加入，19h后，加入水淬灭经柱层后(石油醚/二氯甲烷：5/1)，得无色油状液体。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.56-7.59(m，0.9Hz，2H)，7.31-7.34(m，3H)，5.43(s，1H)，0.16(s，9H).13C NMR(75MHz，CDCl3)136.1，128.8(x2)，126.2(x2)，119.1，63.5，-0.39(x3).
| 催化剂 | 溶剂 | 温度(℃) | 反应时间(天) | 产率％ | ee％ | 构型 |
| 1a-D | 无水甲醇 | 30-40 | 3d | 99 | 99 | R |
| 1b-D | 无水甲醇 | 30-40 | 3d | 99 | 99 | R |
| 1c-D | 无水甲醇 | 30-40 | 3d | 99 | 99 | R |
| 1d-D | 无水甲醇 | 30-40 | 3d | 99 | 99 | R |
对比实验：用专利申请200810096588.X记载的由4-(1-吡咯基)丁腈与手性L-氨基醇 在有机溶剂中于催化剂存在的条件下合成研制了一种手性噁唑啉1-[2-(4S)-4-R丁基-4，5-二氢化-2-噁唑啉基-乙基]吡咯催化剂，简写为催化剂1a-L，1b-L，1c-L，1d-L.
同样条件下作对比实验，结果如下：
| 催化剂 | 溶剂 | 温度(℃) | 反应时间(天) | 产率％ | ee％ | 构型 |
| 1a-L | 无水甲醇 | 30-40 | 3d | 99 | 99 | S |
| 1b-L | 无水甲醇 | 30-40 | 3d | 99 | 99 | S |
| 1c-L | 无水甲醇 | 30-40 | 3d | 99 | 99 | S |
| 1d-L | 无水甲醇 | 30-40 | 3d | 99 | 99 | S |
3、(R)/(S)-扁桃酸的制备
37％ HCl 10mL加入到0.2g三甲基腈醇硅醚溶液中，混合物在80-100℃回流2h，用乙醚萃取(3x10mL)硫酸钠干燥，旋转除去溶剂，得扁桃酸。1HNMR(300MHz，CD3OCD3)7.49-7.52(m，2H)，7.28-7.38(m，3H)，5.22(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)205.95，174.17，128.76，128.42，127.22，73.18。
Claims (4)
1.一种手性噁唑啉，其特征在于：由以下化学式表示的、其化学名称为1-[3-(4R)-4-R-4，5-二氢化-噁唑啉基-丙基]吡咯：
R：CH2CH(CH3)2
CH(CH3)2
Ph
CH2Ph
式中R选目-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)2或-Ph或-CH2Ph
2.由权利要求1所述的手性噁唑啉的合成方法，包括合成、分离和纯化，其特征在于：所述的合成是4-(1-吡咯基)丁腈与手性D-型氨基醇在催化剂无水乙酸锌存在的条件下于甲苯溶剂中回流反应15～20小时，催化剂用量为原料量的1～3wt％。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：催化剂用量为原料量的2wt％。
4.一种手性噁唑啉的用途，其特征在于：1-[3-(4R)-4-R-4，5-二氢化-2-噁唑啉-丙基]吡咯作为催化剂在苯甲醛与腈化物制备手性目标产物的加成反应中作为手性催化剂，噁唑啉配体中R选自异丁基或异丙基或苯基或苄基。
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