CN107417685B - 非对应选择性合成1-芳基-1H-吡啶[3,4-b]吲哚衍生物 - Google Patents

非对应选择性合成1-芳基-1H-吡啶[3,4-b]吲哚衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种以(R)‑色氨酸甲酯及醛为主要起始原料，以手性路易斯酸Salen‑Mn为催化剂和(R)‑α‑甲基‑4‑硝基苯乙酸为手性添加剂合成一类含两个手性中心的1‑芳基‑1H‑吡啶[3,4‑b]吲哚‑3‑羧酸甲酯类衍生化合物的不对称合成方法。与现有公开技术相比，既提高反应收率，又使反应非对应选择性显著提高。

Description

非对应选择性合成1-芳基-1H-吡啶[3,4-b]吲哚衍生物
技术领域
本发明涉及1H-吡啶[3,4-b]吲哚类化合物合成，特别是一类含两个手性中心的1-芳基-1H-吡啶[3,4-b]吲哚衍生物类化合物合成，属于不对称合成领域。
背景技术
手性是自然界的基本特征，如果一个分子不能与其镜像重合，该分子就称为手性分子。自然界中许多生物活性分子都是手性分子。当两个分子的原子组成相同，但空间结构不同，它们之间是实物与镜像的关系，也可以比作左右手的关系时，这两个分子互为对映异构体。在生命的产生和演变过程中起到关键作用的生物分子几乎都是有手性的，如天然存在的糖为(D)-构型，氨基酸为(L)-构型，而蛋白质和DNA的螺旋构象都是右旋的。因此，当手性物质作用于这个不对称的生物界时，两个异构体表现出来的生物活性往往是不同的，甚至是截然相反的。对于手性药物而言，两种异构体的药效通常是有差别的，比如(S)-萘普生的镇痛抗炎活性是(R)-萘普生的28倍。治疗前列腺肥大的药物哈洛，其(R)-对映体对肾上腺素受体拮抗活性是(S)-对映体的320倍。又如(S)-布洛芬口服15分钟后即可起到镇痛作用，而外消旋的布洛芬却需30分钟。有时同一药物的两种对映体的药理作用也不同，如氯胺酮的(S)-对映体有麻醉作用，而(R)-对映体却具有兴奋和使心理失调作用，因此其外消旋体既药效低又有副作用；沙丁胺醇的(R)-对映体具有抗组胺治疗哮喘的作用，而(S)-对映体却具有使气管收缩作用，所以临床上使用外消旋体其治疗效果会很差。更重要的是如果同一药物两个对映体的毒副作用不同，使用消旋体会带来危险，对此人类曾经有过惨痛的教训。德国一家制药公司在上世纪五十年代开发的一种治疗妊娠反应的镇静药酞胺哌啶酮（商品名：反应停），药效很好，但很快发现服用了反应停的孕妇生出的婴儿很多是四肢残缺的畸形儿。虽然各国当即停止了反应停的销售，但己经造成了数以万计的儿童畸形，成为震惊国际医药界的药物事故。后来发现在反应停包含的两种不同构型的异构体中，只有一对映体能起到治病的作用，而另一对映体有致畸作用。针对外消旋药物的潜在危险性，美国食品与药品管理局（FDA）在1992年颁布新法案，严格限制外消旋体药物的使用。该法案要求上市新药要尽可能以单一手性的异构体形式出售，如以外消旋形式出售的应该严格研究另外一种异构体的药理性质。其它西方发达国家也相继提出了类似的法案。这些法案对精细化学工业提出了新挑战。药物制造商从此必须寻找获得单一手性异构体的有效途径。总体上，当前制备光学活性物质的方法大概有天然物提取法、酶转化法、消旋化合物拆分法、不对称合成法等。从研究历史的角度讲，二十世纪九十年代以后，不对称合成法取得了突飞猛进的发展。手性配体加速的催化不对称反应是最具挑战性的研究领域之一，因为它融合了“有机合成、配位化学、均相催化、动力学与机理研究，以及高等立体化学概念等。
不对称催化随着手性催化剂的大量涌现，催化反应类型的不断拓展，成为发展最快的研究方法。这种方法仅需少量的手性催化剂，就可合成出大量的手性药物手性增殖，且污染小，是符合环保要求的绿色合成，从而引起了人们的极大关注，近年来已成为有机化学界的研究热点。不对称催化合成与工业密切相关，它可以说是有机合成中的高等技术。医药公司通常比较关注生产过程中副产物的处置以及化工生产过程中效率低下和成本控制的问题，因此有效的不对称催化合成方法与技术对他们具有极大的吸引力。此外，香料、食品添加剂及农药等行业同样存在“手性”的要求。手性液晶、含手性主链的聚合物因具有独特的理化性能可作为特殊的器件材料而越来越受到人们的重视。这些都促使了不对称催化合成在近二十年的迅猛发展，2001年诺贝尔化学奖更是将这种热潮推到了顶峰。Knowls,Noyori和Sharpless正是在这一领域作出了巨大贡献，而共同分享了2001年的化学诺贝尔奖。
中国发明专利CN201610804063.1（申请日期：2016.09.06；发明人：杨维清、李洪洋、王会镇；名称：一类含两个手性中心的脒类化合物合成及用途；公开公告号：CN106432237A）中报道了一类通式为MIPO(MIPO其简称由母体化合物母环英文名称5-(methylimino)piperaz- in-2-one简写得来)的含两个手性中心的1-甲基-5-甲基亚胺基-哌嗪-2-酮衍生物类化合物（式1）及其合成方法。该发明通式MIPO所表示为如下所示一类化合物结构式（式1）：
MIPO的结构中含有1个苯环、1个吡咯环，1个哌啶环，1个哌嗪氮杂环。在MIPO的母体结构中，R1表示芳基、取代芳基、杂环芳基、取代杂环芳基；R2表示氢或者烷基、环烷基；R3表示氢或者烷基、环烷基；*代表手性。MIPO的结构中含有两个手性中心(即含有两个手性碳),因此同一种分子式的MIPO结构中,就可能存在四种手性异构体（MIPO-1、MIPO-2、MIPO-3、MIPO-4的结构，如式2所示）。
该发明通式为MIPO的化合物合成用以下反应简式描述如下：通式为MIPO的目标化合物由通式为A的化合物H2NR2（氨或者一取代的氨）和通式为B的化合物（1-哌嗪-1,4-二酮衍生物类化合物）进行反应得到（式3）。其中，通式A、B中的R1、R2、R3指代与通式MIPO相同。
式3中通式为B的化合物（1-哌嗪-1,4-二酮衍生物类化合物）由通式为C的化合物（四氢吡啶并[3,4-b]-2-氯乙酰基吲哚-3-甲酸甲酯衍生物）和通式为D的化合物H2NR3（氨或者一取代的氨）经过缩合、分子内关环反应合成得到（式4）。
式4中通式为C的化合物（四氢吡啶并[3,4-b]-2-氯乙酰基吲哚-3-甲酸甲酯衍生物）由通式为E的化合物（四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸甲酯衍生物）和氯乙酰氯经过酰化反应合成得到（式5）。
式5中通式为E的化合物（四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸甲酯衍生物）由化合物F(色氨酸甲酯)和醛（R1CHO）为起始原料，经过缩合，然后分子内关环得到通式为E的化合物（式6）。从上述反应来看，反应式3、4、5都不涉及手性中心的产生。手性中心的产生只是在反应式6中，即化合物E的合成步骤中。
前述发明专利CN201610804063.1（申请日期：2016.09.06；发明人：杨维清、李洪洋、王会镇；名称：一类含两个手性中心的脒类化合物合成及用途），实施例9（发明专利申请说明书第17页，第0046段~0048段，及该发明说明书中表3相关数据）中进一步说明了：同一分子式的四个手性异构体（例如：MIPO-6-1~ MIPO-6-4）杀菌/抑菌活性存在差异。对映异构体（MIPO-6-1与MIPO-6-4是一对对映异构体；MIPO-6-2与MIPO-6-3是一对对映异构体）之间的杀菌/抑菌活性基本相同。但是，非对映异构体（MIPO-6-1与MIPO-6-2是一对非对映异构体；MIPO-6-1与MIPO-6-3也是一对非对映异构体；MIPO-6-4与MIPO-6-2是一对非对映异构体；MIPO-6-4与MIPO-6-3也是一对非对映异构体；）之间杀菌/抑菌活性存在明显差异。根据原始实验数据（实施例9的实验方法和原始数据），以黄瓜霜霉病菌（V1）为例，活性化合物MIPO-6-1对其杀菌/抑菌活性值为98%，然而，活性化合物MIPO-6-2对其杀菌/抑菌活性值仅为16%，这一对非对映异构体之间活性相差6倍。不仅通式MIPO的四种手性异构体存在这样活性差异，其他化合物的四种手性异构体同样存在这样活性差异，前述发明专利CN201610804063.1说明书的表3只是举了其中一个代表性例子而已。
前述发明专利CN201610804063.1（申请日期：2016.09.06；发明人：杨维清、李洪洋、王会镇；名称：一类含两个手性中心的脒类化合物合成及用途），实施例4（发明专利申请说明书第12页，第0030段）中进一步说明了：由化合物F（色氨酸甲酯）的盐酸盐与3,5-二氟苯甲醛进行反应得到E-6-1 (1R, 3R)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯)，近白色固体17.8g，收率26.0%；同时得到，E-6-1的另外一个非对应异构体E-6-2 (1S, 3R)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯)近白色固体(E-6-2) 12.4g，收率18.1%）。实施例表明：在这类化合物E的合成过程中，采用手性R-色氨酸甲酯为主要起始原料，要产生两个非对应异构体，且这两个非对映异构体含量差别不大，由于结构类似，极性差异小，分离十分困难（通常需要采用柱色谱手段进行分离，并且需要反复分离），分离成本高。以E-6-1为主要原料，依次经过式5、式4、式3的反应，得到MIPO-6-1；以E-6-2为主要原料，依次经过式5、式4、式3的反应，得到MIPO-6-2。正如前述发明专利CN201610804063.1，实施例9所述，MIPO-6-1 与MIPO-6-2是一对非对应异构体，且活性相差6倍。如果，能在合成E-6的过程中，能够进行对映选择性控制，尽量多地合成得到E-6-1，不生成或者少生成E-6-2，这样就大大提高最后目标产物的杀菌/抑菌活性。本发明正是基于这一目的：采用催化不对称合成方法，高选择性的得到E-6-1及类似物，不生成或者少生成E-6-2及类似物。
发明内容
本发明的目的在于报道一类含两个手性中心的1-芳基-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯类衍生化合物（化合物E）非对应选择性合成方法（式7）：
本发明手性路易斯酸催化剂（Salen-Mn-OTf）制备是由手性配体化合物L（结构式如式8所示）与四乙酸锰首先制备得到Salen-Mn-OAc，然后Salen-Mn-OAc再与三氟甲磺酸溶液进行阴离子置换反应得到Salen-Mn-OTf（详见本发明实施例4）。手性配体化合物L由2-羟基-3-异丙基-5-叔丁基苯甲醛与手性1,2-环己二胺进行缩合反应得到（详见本发明实施例3）。2-羟基-3-异丙基-5-叔丁基苯甲醛则由2-异丙基-4-叔丁基苯酚与多聚甲醛反应得到（详见本发明实施例2）。由2-异丙基-4-叔丁基苯酚则由2-异丙基苯酚与2-甲基-2-氯丙烷进行付克烷基化反应得到（详见本发明实施例1）。本发明所使用的（R）-色氨酸甲酯则由（R）-色氨酸进行甲基化反应得到（详见本发明实施例5）。
本发明是这样实验的：
制备手性催化剂：在圆底烧瓶中依次加入搅拌子、溶剂DMF、手性配体化合物L、四水乙酸锰，将该混合物加热到100℃，该温度下保持4ｈ，冷却到40℃以下后，再将溶剂DMF旋干，然后将得到的固体在80℃真空干澡16ｈ。随后用200 mL 二氯甲烷再溶解，然后用0.5 M三氟甲磺酸溶液洗涂3次，有机层用无水硫酸镁干燥。浓缩溶剂，结晶得到棕色固体手性路易斯酸催化剂（Salen-Mn-OTf）．
不对称催化反应：向干燥的反应试管中加入磁力搅拌子、前述制备的手性路易斯酸催化剂（Salen-Mn-OTf），新烧制的无水硫酸镁、抽真空干燥,用氮气（氮气为高纯氮，下同）置换三次,氮气保护下依次加入无水溶剂、反应底物醛，25℃搅拌15分钟。再将反应液冷至-20℃，再加入(R)-色氨酸甲酯, -20℃搅拌反应48小时。-20℃加入手性添加剂(R)-α-甲基-4-硝基苯乙酸（结构式如式9所示），并让其逐渐升至室温，并在室温搅拌反应4小时。将反应体液倒入适量碳酸氢钠饱和水溶液，使其呈碱性，用足量二氯甲烷分多次萃取，合并后的有机相采用无水硫酸钠干燥后，减压除掉溶剂二氯甲烷得到粗产品，所得粗产品用柱色谱分离，得到目标化合物E。
所述反应中，无水溶剂为无水二氯甲烷、无水四氢呋喃（THF）、无水乙醚、无水甲苯。
所述反应中，醛为芳香醛、取代芳香醛、杂环芳香醛、取代杂环芳香醛。
我们根据实验过程分析及理论计算发现，本发明反应过程非常特殊：首先在催化剂存在下，氨基进攻醛羰基，脱水形成亚胺（无水硫酸镁有助于脱水过程进行）；其次在手性路易斯酸催化剂（Salen-Mn-OTf）条件下，形成亚胺碳正离子（可逆过程）；进一步，在手性路易斯酸催化剂促进下，亚胺碳正离子与吲哚环加成形成一个新的五元环，五元环随即经过重排得到最后目标化合物。由于反应过程特殊，没有可以直接借鉴的文献，在本发明实验之初，我们筛选了大量的手性配体、大量的中心金属以及各种添加剂，最后才发现了这样的催化反应体系。由于反应过程特殊，详细的催化循环过程，我们还在进一步研究之中。
本发明有一个显著技术特点：在催化剂的制备过程中，手性路易斯酸催化剂（Salen-Mn- OTf）由于无法进行原位制备（从文献看，大多数Salen-金属催化剂都是原位制备，直接参与反应），需要提前将Salen-Mn-OTf制备成功，并纯化、干燥，然后再加入到催化反应体系中。
本发明还有一个技术特点：由于起始原料R-色氨酸甲酯（也称为D-色氨酸甲酯）自身具有1个手性中心，因此本发明的不对称催化反应，还可能同时存在不对称诱导效应在里面；同时，在催化反应的后期，加入手性添加剂(R)-α-甲基-4-硝基苯乙酸（结构式如式9所示），一则有利于不对称反应选择性，二则使反应收率明显提高。
按照上述本发明方法制备的通式为E的目标化合物产品与对比文献（发明专利CN2016108 04063.1）比较，非对应选择性好、想要的目标化合物收率高，具有潜在工业化应用价值。
因此，综上所述本发明具有良好的经济效益和社会效益。
以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1：合成化合物2-异丙基-4-叔丁基苯酚（反应式10）
在配有高纯氮保护、机械搅拌的三颈瓶中依次加入2-异丙基苯酚(68.1 g, 0.5mol)，叔丁基氯(55.6 g, 0.6 mol)，室温下，分批加入氯化铝（6.0g），加毕，室温搅拌30分钟；加热55 ℃，反应45分钟。反应液冷至室温后，将反应液倒入300 g 冰水混合物中，充分搅拌，用3*200 mL乙醚萃取，合并后的乙醚层，依次用400 mL饱和氯化钠水溶液、400 mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙醚层用硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发脱溶剂，得到粗产品，粗产品采用油泵减压精馏，收集馏分（104-105 ℃/2 mm Hg）54.1 g, 收率56.3%，气相色谱分析纯度达到99.3%，可以直接用于下一步反应。
实施例2：合成化合物2-羟基-3-异丙基-5-叔丁基苯甲醛（反应式11）
在配有高纯氮保护、机械搅拌的四颈瓶中依次加入经过无水处理的THF（150 mL）、无水氯化镁(9.51 g, 100 mmol)，多聚甲醛(4.50 g, 150 mmol)，滴液漏斗滴加三乙胺（11.20g, 100 mmol），混合物在25 ℃下搅拌20分钟，滴加2-异丙基-4-叔丁基苯酚(9.62g, 50 mmol)的THF（50 mL）溶液，加热至回流，反应2.5小时。反应液冷至室温后，将反应液倒入300 mL 1 M 的稀盐酸中，充分搅拌，用3*150 mL乙醚萃取，合并后的乙醚层，依次用2*200 mL饱和氯化钠水溶液、200 mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机层用硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发脱溶剂，得到粗产品，粗产品采用柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=15:85)纯化得到浅黄色固体6.94 g, 67.1%。1HNMR(300MHz；CDCl3) δ:1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H,CHMe 2), 1.33 (s, 9H, CMe 3), 3.39 (h, J = 2.4 Hz, 1H, CHMe2), 7.06 (d, J = 2.4Hz, 1H, PhH), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H, PhH), 9.87 (s, 1H, CHO), 11.47 (s, 1H,OH)。
实施例3：合成手性配体化合物L（反应式12）
向圆底烧瓶中加入2-羟基-3-异丙基-5-叔丁基苯甲醛(3.88g，17.6 mmol)和磁力搅拌子，再加入25 mL绝对无水乙醇将其溶解后，然后加入(lR,2R)-1,2-环己二胺 (0.91g，8 mmol)。40℃下搅拌反应，采用薄层色谱（TLC）监控反应，直到原料(lR,2R)-1,2-环己二胺反应完全。适量浓缩、冷却结晶，抽滤，得到橙色固体，2.95 g，收率71%。
实施例4：合成手性路易斯酸催化剂（Salen-Mn-OTf）（反应式8）
在圆底烧瓶中依次加入搅拌子、溶剂DMF 25mL、手性配体化合物L(2.08g，4.0mmol)、四水乙酸锰(1.96g，8.0 mmol)，将该混合物加热到100℃，该温度下保持4ｈ，冷却到40℃以下后，再将溶剂DMF旋干，然后将得到的固体在80℃真空干燥16ｈ。随后用200 mL 二氯甲烷再溶解，然后用0.5 M三氟甲磺酸溶液洗涂3次，有机层用无水硫酸镁干燥。浓缩溶剂，结晶得到棕色固体手性路易斯酸催化剂（Salen-Mn-OTf），然后将得到的固体在60℃真空干燥6ｈ，得到目标物1.87 g，收率65%，隔绝空气保存，可以直接用于下一步不对称催化反应。
实施例5：合成化合物F（反应式13）： （R）-色氨酸甲酯（化合物F英文名称: (R)-methyl-2-ami- no-3-(1H-indol-3-yl) propanoate）
在装配有机械搅拌的三颈瓶中，加入无水甲醇600 mL，D-色氨酸（102.1 g，500mmol），室温搅拌，采用冰盐浴，将反应体系温度降到0℃，滴加氯化亚砜（71.4 g，600mmol），滴加完后，升温到室温反应约12小时。薄层色谱监控，当原料反应完全，停止反应。常压蒸出大部分剩余氯化亚砜和甲醇后，减压除尽氯化亚砜和甲醇，冷却，得到固体色氨酸甲酯的盐酸盐（隔绝空气，低温可以保存较长时间）。要使用游离态的色氨酸甲酯时，取少量前述色氨酸甲酯的盐酸盐，采用氯仿溶解，溶液使用碳酸氢钠饱和溶液洗涤至弱碱性，有机层干燥，脱除溶剂氯仿，所得固体（即为色氨酸甲酯）真空干燥，通常情况下，勿需进一步纯化，可以直接用于下一步不对称催化反应。若确实需要，可采用甲苯和正己烷混合溶剂对色氨酸甲酯重结晶，所得重结晶后固体真空干燥后，用于下一步不对称催化反应。
实施例6：合成(1R, 3R)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(E-6-1)
向干燥的反应试管中加入磁力搅拌子、按照实施例4所述方法制备的Salen-Mn-OTf手性路易斯酸催化剂36.0 mg (0.050 mmoL)、反应底物35.6 mg (0.25 mmoL) 3,5-二氟苯甲醛、新烧制的无水硫酸镁30.1 mg (0.25 mmoL)、抽真空干燥,用氮气置换三次,氮气保护下加入0.3 mL无水乙醚，25℃搅拌30分钟，再将反应液冷至-20℃。然后,在另一只干燥的反应试管中加入磁力搅拌子和54.6 mg (0.25 mmoL) (R)-色氨酸甲酯，抽真空干燥,用氮气置换三次,氮气保护下再加入0.4 mL无水乙醚，将反应液冷至-20℃，并将此乙醚溶液用针筒转移至前述催化剂试管中, 反应液在-20℃下搅拌反应48小时。然后，在此温度下加入手性添加剂(R)-α-甲基-4-硝基苯乙酸48.8 mg (0.25 mmoL)（结构式如式9所示），并让其逐渐升至室温，并在室温搅拌反应4小时。将反应体液缓慢倒入5 mL碳酸氢钠饱和水溶液，使其呈碱性，用乙醚（10 mL*3）分多次萃取，合并后的有机相采用无水硫酸钠干燥后，减压除掉溶剂乙醚得到粗产品，所得粗产品用柱色谱分离（备注：将E-6-1及E-6-2一对非对应异构体当做一个化合物收集在一起；快速分离，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1:3）得到E-6-1((1R, 3R)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯及E-6-2(1S, 3R)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯的混合物77.9mg（混合物总收率91%），该混合物采用液相色谱（色谱条件：岛津Wondersal C18 烷基柱250mm*0.46um；流动相为色谱甲醇/去离子水=80:20，流速1 mL/min；柱温35℃；紫外检测波长254nm；色谱条件，后述各实施例与此相同）分析E-6-1及E-6-2各自含量分别为98.75%、1.25%，因此该反应非对应选择性达到97.5%（对比：发明专利CN2016108 04063.1该反应非对应选择性为18%）。该混合物进一步采用柱色谱（洗脱剂：二氯甲烷：甲醇=99:1）分离（需要反复多次分离）得到目标化合物E-6-1 ((1R, 3R)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯) ，近白色固体62.2 mg，液相归一化含量99.6%，收率71.9%；得到E-6-2 (1S, 3R)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯) 近白色固体(E-6-2) 0.8mg，液相归一化含量99.1%，收率0.9%）。产品E-6-1熔点及1HNMR数据与文献（发明专利CN2016108 04063.1）一致。
实施例7（与实施例6的对比实验，实施例7不使用无水硫酸镁）：合成(1R, 3R)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(E-6-1)
向干燥的反应试管中加入磁力搅拌子、按照实施例4所述方法制备的Salen-Mn-OTf手性路易斯酸催化剂36.0 mg (0.050 mmoL)、反应底物35.6 mg (0.25 mmoL) 3,5-二氟苯甲醛、新烧制的无水硫酸镁0 mg、抽真空干燥,用氮气置换三次,氮气保护下加入0.3mL无水乙醚，25℃搅拌30分钟，再将反应液冷至-20℃。然后,在另一只干燥的反应试管中加入磁力搅拌子和54.6 mg (0.25 mmoL) (R)-色氨酸甲酯，抽真空干燥,用氮气置换三次,氮气保护下再加入0.4 mL无水乙醚，将反应液冷至-20℃，并将此乙醚溶液用针筒转移至前述催化剂试管中, 反应液在-20℃下搅拌反应48小时。然后，在此温度下加入手性添加剂(R)-α-甲基-4-硝基苯乙酸48.8 mg (0.25 mmoL)（结构式如式9所示），并让其逐渐升至室温，并在室温搅拌反应4小时。将反应体液缓慢倒入5 mL碳酸氢钠饱和水溶液，使其呈碱性，用乙醚（10 mL*3）分多次萃取，合并后的有机相采用无水硫酸钠干燥后，减压除掉溶剂乙醚得到粗产品，所得粗产品用柱色谱分离（备注：将E-6-1及E-6-2一对非对应异构体当做一个化合物收集在一起；快速分离，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1:3）得到E-6-1 ((1R, 3R)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯及E-6-2 (1S, 3R)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯的混合物67.4mg（混合物总收率78.7%），该混合物采用液相色谱分析E-6-1及E-6-2各自含量分别为96.33%、3.67%，因此该反应非对应选择性达到92.7%（对比：发明专利CN2016108 04063.1该反应非对应选择性为18%）。
实施例8（与实施例6的对比实验，实施例8不使用手性添加剂(R)-α-甲基-4-硝基苯乙酸，而采用等当量的TFA代替）：合成(1R, 3R)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(E-6-1)
向干燥的反应试管中加入磁力搅拌子、按照实施例4所述方法制备的Salen-Mn-OTf手性路易斯酸催化剂36.0 mg (0.050 mmoL)、反应底物35.6 mg (0.25 mmoL) 3,5-二氟苯甲醛、新烧制的无水硫酸镁30.1 mg (0.25 mmoL)、抽真空干燥,用氮气置换三次,氮气保护下加入0.3 mL无水乙醚，25℃搅拌30分钟，再将反应液冷至-20℃。然后,在另一只干燥的反应试管中加入磁力搅拌子和54.6 mg (0.25 mmoL) (R)-色氨酸甲酯，抽真空干燥,用氮气置换三次,氮气保护下再加入0.4 mL无水乙醚，将反应液冷至-20℃，并将此乙醚溶液用针筒转移至前述催化剂试管中, 反应液在-20℃下搅拌反应48小时。然后，在此温度下加入三氟乙酸 28.5 mg (0.25 mmoL)，并让其逐渐升至室温，并在室温搅拌反应4小时。将反应体液缓慢倒入5 mL碳酸氢钠饱和水溶液，使其呈碱性，用乙醚（10 mL*3）分多次萃取，合并后的有机相采用无水硫酸钠干燥后，减压除掉溶剂乙醚得到粗产品，所得粗产品用柱色谱分离（备注：将E-6-1及E-6-2一对非对应异构体当做一个化合物收集在一起；快速分离，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1:3）得到E-6-1 ((1R, 3R)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯及E-6-2 (1S, 3R)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯的混合物76.2mg（混合物总收率89%），该混合物采用液相色谱分析E-6-1及E-6-2各自含量分别为92.21%、7.79%，因此该反应非对应选择性达到84.4%（对比：发明专利CN2016108 04063.1该反应非对应选择性为18%）。
实施例9：（与实施例6的对比实验，实施例9催化剂用量从底物20% moL，降到10%moL，反应时间从48小时增加到72小时）合成(1R, 3R)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(E-6-1)
向干燥的反应试管中加入磁力搅拌子、按照实施例4所述方法制备的Salen-Mn-OTf手性路易斯酸催化剂18.0 mg (0.025 mmoL)、反应底物35.6 mg (0.25 mmoL) 3,5-二氟苯甲醛、新烧制的无水硫酸镁30.1 mg (0.25 mmoL)、抽真空干燥,用氮气置换三次,氮气保护下加入0.3 mL无水乙醚，25℃搅拌30分钟，再将反应液冷至-20℃。然后,在另一只干燥的反应试管中加入磁力搅拌子和54.6 mg (0.25 mmoL) (R)-色氨酸甲酯，抽真空干燥,用氮气置换三次,氮气保护下再加入0.4 mL无水乙醚，将反应液冷至-20℃，并将此乙醚溶液用针筒转移至前述催化剂试管中, 反应液在-20℃下搅拌反应72小时。然后，在此温度下加入手性添加剂(R)-α-甲基-4-硝基苯乙酸48.8 mg (0.25 mmoL)（结构式如式9所示），并让其逐渐升至室温，并在室温搅拌反应4小时。将反应体液缓慢倒入5 mL碳酸氢钠饱和水溶液，使其呈碱性，用乙醚（10 mL*3）分多次萃取，合并后的有机相采用无水硫酸钠干燥后，减压除掉溶剂乙醚得到粗产品，所得粗产品用柱色谱分离（备注：将E-6-1及E-6-2一对非对应异构体当做一个化合物收集在一起；快速分离，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1:3）得到E-6-1((1R, 3R)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯及E-6-2(1S, 3R)-1-(3,5-二氟苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯的混合物71.1mg（混合物总收率83%），该混合物采用液相色谱分析E-6-1及E-6-2各自含量分别为98.27%、1.73%，因此该反应非对应选择性达到96.5%（对比：发明专利CN2016108 04063.1该反应非对应选择性为18%）。
实施例10：合成(1R, 3R)-1-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(E-1-1)
向干燥的反应试管中加入磁力搅拌子、按照实施例4所述方法制备的Salen-Mn-OTf手性路易斯酸催化剂36.0 mg (0.050 mmoL)、反应底物26.5 mg (0.25 mmoL)苯甲醛、新烧制的无水硫酸镁30.1 mg (0.25 mmoL)、抽真空干燥,用氮气置换三次,氮气保护下加入0.3 mL无水乙醚，25℃搅拌30分钟，再将反应液冷至-20℃。然后,在另一只干燥的反应试管中加入磁力搅拌子和54.6 mg (0.25 mmoL) (R)-色氨酸甲酯，抽真空干燥,用氮气置换三次,氮气保护下再加入0.4 mL无水乙醚，将反应液冷至-20℃，并将此乙醚溶液用针筒转移至前述催化剂试管中, 反应液在-20℃下搅拌反应48小时。然后，在此温度下加入手性添加剂(R)-α-甲基-4-硝基苯乙酸48.8 mg (0.25 mmoL)（结构式如式9所示），并让其逐渐升至室温，并在室温搅拌反应4小时。将反应体液缓慢倒入5 mL碳酸氢钠饱和水溶液，使其呈碱性，用乙醚（10 mL*3）分多次萃取，合并后的有机相采用无水硫酸钠干燥后，减压除掉溶剂乙醚得到粗产品，所得粗产品用柱色谱分离（备注：将E-1-1及E-1-2一对非对应异构体当做一个化合物收集在一起；快速分离，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1:3）得到E-1-1 ((1R,3R)-1-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯及E-1-2 (1S, 3R)-1-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯的混合物72.0mg（混合物总收率94%），该混合物采用液相色谱分析E-1-1及E-1-2各自含量分别为99.06%、0.94%，因此该反应非对应选择性达到98.1%。
实施例11：合成(1R, 3R)-1-(吡啶-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(E-3-1)
向干燥的反应试管中加入磁力搅拌子、按照实施例4所述方法制备的Salen-Mn-OTf手性路易斯酸催化剂36.0 mg (0.050 mmoL)、反应底物26.8 mg (0.25 mmoL) 4-吡啶甲醛、新烧制的无水硫酸镁30.1 mg (0.25 mmoL)、抽真空干燥,用氮气置换三次,氮气保护下加入0.3 mL无水乙醚，25℃搅拌30分钟，再将反应液冷至-20℃。然后,在另一只干燥的反应试管中加入磁力搅拌子和54.6 mg (0.25 mmoL) (R)-色氨酸甲酯，抽真空干燥,用氮气置换三次,氮气保护下再加入0.4 mL无水乙醚，将反应液冷至-20℃，并将此乙醚溶液用针筒转移至前述催化剂试管中, 反应液在-20℃下搅拌反应72小时。然后，在此温度下加入手性添加剂(R)-α-甲基-4-硝基苯乙酸48.8 mg (0.25 mmoL)（结构式如式9所示），并让其逐渐升至室温，并在室温搅拌反应4小时。将反应体液缓慢倒入5 mL碳酸氢钠饱和水溶液，使其呈碱性，用乙醚（10 mL*3）分多次萃取，合并后的有机相采用无水硫酸钠干燥后，减压除掉溶剂乙醚得到粗产品，所得粗产品用柱色谱分离（备注：将E-3-1及E-3-2一对非对应异构体当做一个化合物收集在一起；快速分离，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1:3）得到E-3-1((1R, 3R)-1-(吡啶-4-基) -2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯及E-3-2(1S, 3R)-1-(吡啶-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯的混合物60.2mg（混合物总收率79%），该混合物采用液相色谱分析E-3-1及E-3-2各自含量分别为94.65%、5.35%，因此该反应非对应选择性达到89.3%。

Claims (3)

1.一类含两个手性中心的1-芳基-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯类衍生化合物E不对称合成方法，其特征在于以(R)-色氨酸甲酯及醛为主要起始原料，以手性路易斯酸Salen-Mn为催化剂、(R)-α-甲基-4-硝基苯乙酸为手性添加剂，主要化学反应式如下：
具体方法为：向干燥的反应试管中加入磁力搅拌子、手性路易斯酸催化剂Salen- Mn，新烧制的无水硫酸镁、抽真空干燥,用高纯氮气置换三次,氮气保护下依次加入无水溶剂、反应底物醛，25℃搅拌15分钟；再将反应液冷至-20℃，再加入(R)-色氨酸甲酯, -20℃搅拌反应48~72小时；-20℃加入手性添加剂(R)-α-甲基-4-硝基苯乙酸，并让其逐渐升至室温，并在室温搅拌反应4小时；将反应体液倒入适量碳酸氢钠饱和水溶液，使其呈碱性，用足量二氯甲烷分多次萃取，合并后的有机相采用无水硫酸钠干燥后，减压除掉溶剂二氯甲烷得到粗产品，所得粗产品用柱色谱分离，得到目标化合物E，不对称选择性89-99%;化学反应式中醛R1CHO为苯甲醛、3,5-二氟苯甲醛中的一种。
2.权利要求1所述合成方法中，其特征是无水溶剂为无水乙醚、无水四氢呋喃（THF）、无水二氯甲烷、无水甲苯中的任一种。
3.权利要求1所述合成方法中，其特征是手性添加剂还可以是与(R)-α-甲基-4-硝基苯乙酸结构类似的(R)-α-甲基-4-乙酰基苯乙酸、(R)-α-甲基-4-氰基苯乙酸、(R)-α-乙基-4-硝基苯乙酸中的任一种。
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