CN112608311B - 一种手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物及其制备方法和应用，制备方法包括：在手性季鏻盐催化剂的作用下，将化合物A和化合物B溶于有机溶剂中，再加入碱，反应制得手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物。本发明的制备方法工艺简单、反应条件温和、收率高，所得产物具有优异的对映选择性和非对映选择性，是许多天然产物分子和手性药物及其中间体的核心骨架，具有很强的实际应用价值。本发明提供的化合物能够有效抑制多种肿瘤细胞，如人结肠癌细胞、肺癌细胞、黑色素瘤细胞、乳腺癌细胞、原位胰腺癌细胞和胰腺癌细胞，在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中具有广阔的前景。

Description

一种手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明属于化工和医药技术领域，具体涉及一种手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
吲哚生物碱广泛存在于自然界中，是许多天然产物和重要药物活性分子的核心结构单元。[3.3.1]氮杂桥环骨架分子是Macroine，Sarpagine等吲哚生物碱的核心骨架，这类天然的生物碱往往能表现出许多重要的生理和药物活性，被广泛用在疾病治疗，比如在治疗神经系统类疾病，阿尔茨海默病，抗肿瘤，镇静，抗病毒等方面有广泛的应用。由于其结构独特，比较刚性，并且含有双环氮桥环骨架，使得其合成尤其是不对称合成一直是有机化学中的研究难点和挑战。虽然目前偶有零星的报道，但是报道的例子大多数是通过全合成或半合成的方式，需要经过多步反应以及通过手性底物合成的方式来构建。这些方法缺点十分明显：1)反应过程冗长，操作复杂；2)总产率非常低，效率低下；3)产物的立体选择性低；4)产物结构单一，非常局限。值得一提的是，关于该类骨架分子的催化不对称合成方法学一直未见报道。因此，发展一类高效的催化不对称合成方法来快速构建手性氮杂[3.3.1]桥环骨架分子，并开发他们的药理活性具有非常重要的研究意义和价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一类手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物及其制备方法和应用。
一种手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物，包括结构通式I及其相应的对映异构体和非对映异构体，或其盐、或其晶型：
Figure GDA0003218970760000011
其中，
R1为C1-20烷基，烷氧基，苄基，苯基或取代的苯基，萘基，酮羰基或取代的酮羰基，酯基，硝基，三氟甲基，磺酰基，芳杂环；
R2为氢，C1-20烷基，苄基，叔丁氧羰基，酰基，对甲氧基苄基(PMB)，叔丁氧羰基(Boc)，氯甲酸酯基；
R3为氢，C1-20烷基，烷氧基，芳基或取代芳基，苄基或者取代的苄基；
R4为氢，C1-20烷基，硝基，酮羰基，醛基，酯基，磺酰基，三氟甲基；
R5为氢，C1-20烷基，芳基或取代芳基，烷氧基，苄基，卤素，杂原子；
R6为氢，叔丁氧羰基，酰基，苄基，氯甲酸酯基；
Ar为芳基或者取代芳基，吲哚环或取代吲哚环基，杂环或取代的杂环。
进一步地，R1为C1-20烷基(如乙基、丙基、异丙基、C3环烷基，C5环烷基，C6环烷基，金刚烷基)，苯基或取代的苯基(如卤素、甲基、甲氧基取代的苯基)，萘基，磺酰基，芳杂环(如五元杂环基或者取代五元杂环基，六元杂环基或者取代六元杂环基等)；
R2为氢，C1-20烷基(如甲基、乙基)，苄基，对甲氧基苄基(PMB)，叔丁氧羰基(Boc)，氯甲酸酯基(Cbz)；
R3为氢，C1-20烷基(如甲基)；
R4为硝基，酯基；
R5为氢，C1-20烷基(如甲基)，烷氧基(如甲氧基)，卤素；
R6为氢，酰基(如乙酰基)；
Ar为芳基或者取代芳基，吲哚环或取代吲哚环基，呋喃，吡咯，吡啶，噻吩，喹啉，异喹啉，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并吡啶。
进一步地，其结构式为如下但不限于如下结构：
Figure GDA0003218970760000021
Figure GDA0003218970760000031
Figure GDA0003218970760000041
上述手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在手性季鏻盐催化剂的作用下，将化合物A和化合物B溶于有机溶剂中，再加入碱，反应制得手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物即式I化合物；
其合成路线如下：
Figure GDA0003218970760000042
进一步，有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，正己烷，环己烷，石油醚，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，乙腈，甲苯或二甲苯。
进一步，碱为三乙胺，二异丙基乙基胺，DABCO，碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，磷酸钾，七水磷酸钾，磷酸钠，十水磷酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂。
进一步，反应温度为-78～40℃，反应时间为6-72h。
进一步，手性季鏻盐催化剂为：
Figure GDA0003218970760000051
其中，化合物Ⅳ中，R1为氢，C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，杂环或取代的杂环；R5为Boc，Ts，酰基，脲基，硫脲基或取代的硫脲基，羰基或取代的羰基；R6为C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，萘基或取代的萘基；X为卤素，BF4，OTf，OAc或OBoc；
所述化合物Ⅴ中，R4为氢，C1-20烷基，Boc，Ts，苄基或取代的苄基，硅基(优选为TBDPS，TBS，TES，TMS，TIPS，TPS)；R5为Boc，Ts，酰基，脲基，硫脲基或取代的硫脲基，羰基或取代的羰基；R6为C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，萘基或取代的萘基；X为卤素，BF4，OTf，OAc或OBoc。
进一步，手性季鏻盐催化剂为：
Figure GDA0003218970760000052
Figure GDA0003218970760000061
进一步地，手性季鏻盐催化剂Ⅳ的制备方法包括以下步骤：
将手性的三价膦通过wittig反应，一步制得季鏻盐催化剂，合成路线如下：
Figure GDA0003218970760000062
将三价膦溶于DCM中，加入碘甲烷，室温搅拌3小时，直接浓缩得到产物；或者加入苄溴，甲苯回流2小时，冷却旋干再重结晶得到产物；
其中，R1为氢，C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，杂环或取代的杂环，R5为Boc，Ts，酰基，脲基，硫脲基或取代的硫脲基，羰基或取代的羰基，优选酰基或取代的酰基；R6为C1-20烷基，苄基或取代苄基，苯基或取代苯基，萘基或取代的萘基，杂环；X为卤素，BF4，BF6或OAc。
手性季鏻盐催化剂V的制备方法包括以下步骤：
将手性的三价膦通过wittig反应，一步制得季鏻盐催化剂，合成路线如下：
Figure GDA0003218970760000063
将三价膦溶于DCM中，加入碘甲烷，室温搅拌3小时，直接浓缩得到产物；或者加入苄溴，甲苯回流2小时，冷却旋干再重结晶得到产物；
其中，R4为氢，C1-20烷基，Boc，Ts，苄基或取代的苄基，硅基，优选氢，硅基(优选为TBDPS，TBS，TES，TMS，TIPS，TPS)；R5为Boc，Ts，酰基或取代的酰基，脲基，硫脲基或取代的硫脲基，羰基或取代的羰基，优选，酰基或取代的酰基；R6为C1-20烷基，苄基或取代苄基，苯基或取代苯基，萘基或取代的萘基；X为卤素(F，Cl，Br，I)，BF4，BF6或OAc。
上述三价膦的制备过程是采用现有技术进行制备。
上述手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
进一步地，肿瘤为人结肠癌、肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、原位胰腺癌或胰腺癌。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明通过简单的不对称催化反应，一步构建了手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物，其合成方法简单，操作方便，不需要无水无氧条件，反应不涉及到过渡金属，没有金属残留问题，绿色环保。
(2)本发明在合成过程中所用的催化剂是手性季鏻盐催化剂，该类催化剂对空气和水十分稳定，且具有良好的水溶性，对环境友好。
(3)本发明提供的手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物具有反应收率高(yield，高达85％～99％)，高对映选择性(ee)和高非对映选择性(dr)，并且能够有效抑制多种肿瘤细胞，如人结肠癌细胞、肺癌细胞、黑色素瘤细胞、乳腺癌细胞、原位胰腺癌细胞和胰腺癌细胞，在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中具有广阔的前景。
附图说明
图1为实施例1中化合物I-1的单晶结构图。
图2为实施例2中化合物I-6的消旋体HPLC谱图。
图3为实施例2中化合物I-6的手性产物HPLC谱图。
图4为实施例3中化合物I-16的消旋体HPLC谱图。
图5为实施例3中化合物I-16的手性产物HPLC谱图。
图6为实施例5中化合物I-23的消旋体HPLC谱图。
图7为实施例5中化合物I-23的手性产物HPLC谱图。
图8为实施例6中化合物I-33的消旋体HPLC谱图。
图9为实施例6中化合物I-33的手性产物HPLC谱图。
图10为实施例8中化合物I-40的消旋体HPLC谱图。
图11为实施例8中化合物I-40的手性产物HPLC谱图。
图12为实施例1中化合物I-1的1H NMR谱图。
图13为实施例1中化合物I-1的13C NMR谱图。
图14为实施例3中化合物I-16的1H NMR谱图。
图15为实施例3中化合物I-16的13C NMR谱图。
图16为实施例5中化合物I-23的1H NMR谱图。
图17为实施例5中化合物I-23的13C NMR谱图。
图18为实施例7中化合物I-37的1H NMR谱图。
图19为实施例7中化合物I-37的13C NMR谱图。
图20为实施例8中化合物I-40的1H NMR谱图。
图21为实施例8中化合物I-40的13C NMR谱图。
图22为实施例9中化合物I-46的1H NMR谱图。
图23为实施例9中化合物I-46的13C NMR谱图。
具体实施方式
实施例1
甲基-(6R，7S，13S)-8,13-二甲基-7-(2-氧代-2-苯乙基)-5,7,8,13-四氢-6H-6,13-环亚胺基苯并[4,5]环辛烷[1,2-b]吲哚-6-羧酸盐(I-1)的制备：
将26.1mg化合物1a(0.1mmol)和24.0mg化合物2a(0.12mmol，三乙胺15.2mg(0.15mmol)，催化剂4a(0.01mmol)和1mL乙腈加入到反应瓶中，搅拌混匀后在20℃下发生反应。该反应催化剂载量为10mol％，反应6h，TLC显示原料1a消耗完全，用乙酸乙酯萃取，浓缩直接浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯，v/v＝40/1)，得到44.5mg产品I-1，其单晶结构见图1。
Figure GDA0003218970760000081
表征数据：96％yield，白色固体，熔点：173.6-174.4℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝7.2Hz,1H),7.68(d,J＝7.3Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(dd,J＝10.5,4.4Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.22–7.15(m,1H),7.14–7.09(m,1H),7.04(td,J＝7.2,1.0Hz,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),4.21(dd,J＝6.1,3.0Hz,1H),3.95(dd,J＝18.0,6.2Hz,1H),3.67(s,3H),3.48(s,3H),3.27(d,J＝17.9Hz,1H),3.00(dd,J＝18.0,3.0Hz,1H),2.71(d,J＝17.8Hz,1H),2.15(s,3H),1.63(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.54,174.97,145.76,137.70,136.70,136.13,133.65,133.40,128.92,128.71,128.30,126.12,125.68,124.03,121.66,121.06,119.18,112.40,109.17,61.63,53.65,52.31,40.98,39.72,37.29,29.34,24.98.；
HRMS(ESI)m/z calcd for C30H28N2O3[M+H]+＝465.2173,found＝465.2174；
The ee value was 92％,tR(major)＝10.9min,tR(minor)＝18.6min(ChiralcelIA,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据以及单晶结构可知，所得产物结构正确。
实施例2
甲基-(6R，7S，13S)-7-(2-(4-甲氧基苯基)-2-氧乙基)-8,13-二甲基-5,7,8,13-四氢-6H-6,13-环亚胺基苯并[4,5]环辛烷[1,2-b]吲哚-6-羧酸盐(I-6)的制备：
Figure GDA0003218970760000082
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用有机溶剂为乙酸乙酯，碱为二异丙基乙基胺，催化剂为4b，反应温度为20℃，反应时间为6h。
表征数据：92％yield，白色固体，熔点：150.4-151.2℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.23–7.15(m,1H),7.11(dd,J＝11.3,3.8Hz,1H),7.03(dd,J＝12.9,6.9Hz,1H),6.92(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),4.19(dd,J＝6.1,3.0Hz,1H),3.89(dd,J＝17.7,6.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.67(s,3H),3.47(s,3H),3.26(d,J＝17.8Hz,1H),2.93(dd,J＝17.7,3.0Hz,1H),2.71(d,J＝17.8Hz,1H),2.15(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.07,175.02,163.76,145.79,137.69,136.26,133.69,130.66,129.81,128.92,126.12，125.88,124.03,121.65,121.01,119.16,113.84,112.36,109.17,61.57,55.51,53.64,52.28,40.50,39.96,37.33,29.34,25.02.
HRMS(ESI)m/z calcd for:C31H30N2O3[M+H]+＝479.2329,found＝479.2329.
The ee value was 94％,tR(major)＝16.8min,tR(minor)＝21.9min(ChiralcelIA,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例3
甲基-(6R，7S，13S)-8,13-二甲基-7-(2-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)乙基)-5,7,8,13-四氢-6H-6,13-环亚胺基苯并[4,5]环辛烷[1,2-b]吲哚-6-羧酸盐(I-16)的制备：
Figure GDA0003218970760000091
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用有机溶剂为二氯甲烷，碱为碳酸钾，催化剂为4c，反应温度为20℃，反应时间为8h。
表征数据：90％yield，白色固体，熔点：150.4-151.2℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),7.65(dd,J＝23.8,7.7Hz,2H),7.20(dd,J＝15.4,7.8Hz,2H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),7.09–6.99(m,3H),6.92(d,J＝6.6Hz,2H),6.26(d,J＝3.6Hz,1H),4.08(dd,J＝6.3,3.1Hz,1H),3.71(s,3H),3.69–3.63(m,1H),3.45(s,3H),3.22(d,J＝17.8Hz,1H),2.86(dd,J＝16.8,3.1Hz,1H),2.69(d,J＝17.8Hz,1H),2.15(s,3H).；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ188.83,175.03,145.95,137.83,136.16,133.74,132.07,129.01,126.21,125.19,124.14,121.79,121.13,119.31,119.27,117.34,112.56,111.21,109.27,61.53,53.73,52.17,40.63,40.34,37.62,29.39,25.12.
HRMS(ESI)m/z calcd for:C28H27N3O3[M+H]+＝454.2125,found＝454.2128.
The ee value was 98％,tR(major)＝15.8min,tR(minor)＝31.2min(ChiralcelIE,λ＝254nm,5％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例4
甲基-(6R，7S，13S)-8,13-二甲基-7-(2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基)-5,7,8,13-四氢-6H-6,13-环亚胺基苯并[4,5]环辛烷[1,2-b]吲哚-6-羧酸盐(I-19)的制备：
Figure GDA0003218970760000101
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用有机溶剂为氯仿，碱为碳酸钠，催化剂为4d，反应温度为20℃，反应时间为6h。
表征数据：93％yield，白色固体，熔点：150.4-151.2℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69–8.64(m,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.65(dd,J＝20.7,7.6Hz,2H),7.46(ddd,J＝7.5,4.7,1.1Hz,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(ddd,J＝15.2,11.6,4.2Hz,2H),7.03(dd,J＝10.6,4.3Hz,2H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),4.24–4.11(m,2H),3.80(s,3H),3.51(s,3H),3.33–3.17(m,2H),2.70(d,J＝17.8Hz,1H),2.13(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.19,174.95,153.24,149.00,145.85,137.73,136.89,136.16,133.70,128.84,127.14,126.03(d,J＝8.4Hz),124.10,121.88,121.57,120.94,119.14(d,J＝13.1Hz),112.50,109.09,61.38,53.63,52.08,40.36(d,J＝11.6Hz),37.68,29.35,24.83.
HRMS(ESI)m/z calcd for:C29H27N3O3[M+H]+＝466.2125,found＝466.2123；
The ee value was 96％,tR(major)＝15.6min,tR(minor)＝18.1min(ChiralcelIB,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例5
甲基-(6R，7S，13S)-7-(2-环丙基-2-氧乙基)-8,13-二甲基-5,7,8,13-四氢-6H-6,13-环亚胺基苯并[4,5]环辛烷[1,2-b]吲哚-6-羧酸盐(I-23)的制备：
Figure GDA0003218970760000102
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用有机溶剂为正己烷，碱为二异丙基乙基胺，催化剂为4e，反应温度为20℃，反应时间为10h。
表征数据：91％yield，白色固体，熔点：216.2-216.9℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.15–7.10(m,1H),7.07–7.01(m,2H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),4.00(dd,J＝5.8,3.5Hz,1H),3.78(s,3H),3.62(s,3H),3.34(dd,J＝18.2,5.8Hz,1H),3.27(d,J＝17.9Hz,1H),2.79(dd,J＝18.2,3.5Hz,1H),2.67(d,J＝17.8Hz,1H),2.13(s,3H),1.88(tt,J＝7.9,4.6Hz,1H),1.10–1.05(m,2H),0.96–0.84(m,2H).；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ208.77,175.02,145.73,137.67,136.14,133.65,128.89,126.12,126.06,124.04,121.58,121.01,119.16,112.14,109.15,61.59,53.61,52.45,45.81,38.87,37.26,29.31,24.93,21.10,11.09,10.78.
HRMS(ESI)m/z calcd for:C27H28N2O3[M+H]+＝429.2173,found＝429.2175；
The ee value was 99％,tR(major)＝9.1min,tR(minor)＝15.9min(ChiralcelIA,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例6
甲基-(6R，7S，13S)-8-(4-甲氧基苄基)-13-甲基-7-(2-氧代-2-苯乙基)-5,7,8,13-四氢-6H-6,13-环亚胺基苯并[4,5]环辛烷[1,2-b]吲哚-6-羧酸盐(I-33)的制备：
Figure GDA0003218970760000111
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用有机溶剂为石油醚，碱为三乙胺，催化剂为4f，反应温度为20℃，反应时间为6h。
表征数据：94％yield，白色固体，熔点：146.6-148.8℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86–7.80(m,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.67(dd,J＝6.3,2.4Hz,1H),7.51(dd,J＝10.5,4.2Hz,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),7.17(dd,J＝6.6,2.3Hz,1H),7.11–7.03(m,1H),6.94(d,J＝7.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),6.69–6.57(m,1H),5.33(q,J＝16.8Hz,1H),4.17(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H),3.81(dd,J＝18.5,6.0Hz,1H),3.62(s,3H),3.45(s,3H),3.23(d,J＝17.8Hz,1H),2.86(dd,J＝18.5,2.8Hz,1H),2.63(d,J＝17.8Hz,1H),2.18(s,3H),1.59(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.13,174.90,158.59,145.79,137.57,136.63,136.29,133.80,133.10,129.66,128.92,128.47 128.11,127.19,126.24,126.04,124.24,121.70,121.31,119.33,114.00,112.95,109.91,61.69,55.10,53.71,52.26,45.50,41.22,39.28,37.10,24.99.
HRMS(ESI)m/z calcd for:C37H34N2O4[M+H]+＝571.2591,found＝571.2590；
The ee value was 92％,tR(major)＝90.0min,tR(minor)＝106.0min(ChiralcelIE,λ＝254nm,5％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例7
甲基-(6R，7S，13S)-12-甲氧基-8,13-二甲基-7-(2-氧代-2-苯乙基)-5,7,8,13-四氢-6H-6,13-环亚胺基苯并[4,5]环辛烷[1,2-b]吲哚-6-羧酸盐(I-37)的制备：
Figure GDA0003218970760000121
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用有机溶剂为石油醚，碱为三乙胺，催化剂为4g，反应温度为20℃，反应时间为6h。
表征数据：93％yield，白色固体，熔点：85.5-85.9℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05–7.95(m,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.3Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),7.04(t,J＝7.9Hz,1H),6.92(d,J＝7.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.1Hz,1H),6.46(d,J＝7.8Hz,1H),4.18(dd,J＝6.3,2.6Hz,1H),4.02(dd,J＝18.1,6.4Hz,1H),3.92(s,1H),3.66(s,2H),3.46(s,2H),3.24(d,J＝17.5Hz,1H),2.99(dd,J＝18.0,2.6Hz,1H),2.70(d,J＝17.5Hz,1H),2.25(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.85,175.16,153.35,146.82,139.57,136.89,135.40,133.99,133.47,128.81,128.51(d,J＝14.5Hz),125.94,125.42,123.91,122.09,115.01,112.95,102.47,100.19,61.70,54.83,54.48,52.33,40.90,39.97,37.44,29.69,26.91.
HRMS(ESI)m/z calcd for:C31H30N2O4[M+H]+＝495.2278,found＝495.2277；
The ee value was 92％,tR(major)＝8.6min,tR(minor)＝10.6min(ChiralcelIA,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例8
甲基-(6R，7S，13S)-8,9,13-三甲基-7-(2-氧代-2-苯基乙基)-5,7,8,13-四氢-6H-6,13-环亚胺基苯并[4,5]环辛烷[1,2-b]吲哚-6-羧酸盐(I-40)的制备：
Figure GDA0003218970760000131
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用有机溶剂为甲苯，碱为三乙胺，催化剂为4h，反应温度为20℃，反应时间为8h。
表征数据：94％yield，白色固体，熔点：174.1-175.2℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05–7.95(m,1H),7.69(d,J＝7.4Hz,1H),7.62–7.54(m,1H),7.51–7.43(m,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),6.97–6.87(m,1H),6.82(d,J＝7.1Hz,1H),4.19(dd,J＝6.3,2.7Hz,1H),4.00(dd,J＝18.1,6.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.49(s,3H),3.28(d,J＝17.8Hz,1H),2.98(dd,J＝18.0,2.8Hz,1H),2.75(s,1H),2.70(s,3H),2.31(s,1H),2.14(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.55,174.98,145.67,136.80,136.43,133.69,133.38,128.92,128.69,128.29,126.38,126.00,124.86,124.18,121.72,121.25,119.30,117.28,112.38,61.59,53.57,52.28,40.85,39.78,37.31,32.50,24.89,20.34.
HRMS(ESI)m/z calcd for:C31H30N2O3[M+H]+＝479.2329,found＝479.2328；
The ee value was 93％,tR(major)＝10.0min,tR(minor)＝114.2min(ChiralcelIA,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例9
甲基-(6R，7S，13S)-2-((叔丁氧羰基)氧基)-8,13-二甲基-7-(2-氧代-2-苯乙基)-5,7,8,13-四氢-6H-6,13-环亚胺基苯并[4,5]环辛烷[1,2-b]吲哚-6-羧酸盐(I-46)的制备：
Figure GDA0003218970760000132
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用有机溶剂为二甲苯，碱为三乙胺，催化剂为4a，反应温度为20℃，反应时间为6h。
表征数据：85％yield，白色固体，熔点：190.2-191.1℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝7.3Hz,1H),7.60(dd,J＝18.1,7.7Hz,1H),7.49(dd,J＝13.9,4.7Hz,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(t,J＝7.3Hz,1H),7.07(t,J＝7.3Hz,1H),6.99–6.88(m,1H),4.24(dd,J＝6.0,3.0Hz,1H),3.97(dd,J＝18.0,6.1Hz,1H),3.71(s,3H),3.52(s,3H),3.28(d,J＝17.8Hz,1H),3.03(dd,J＝18.0,3.0Hz,1H),2.69(d,J＝17.7Hz,1H),2.16(s,3H),1.61(s,9H).；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.62,174.87,152.01,149.32,147.09,137.80,136.79,136.38,133.52,131.16,129.66,128.82,128.40,124.01,121.28,119.37,118.99,114.95,111.94,109.29,83.59,61.73,53.77,52.45,41.08,39.85,36.82,29.46,27.88,25.01.
HRMS(ESI)m/z calcd for:C35H36N2O6[M+H]+＝581.2646,found＝581.2649；
The ee value was 86％,tR(major)＝21.9min,tR(minor)＝13.9min(ChiralcelIA,λ＝254nm,10％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例10
甲基-(6R，7S，13S)-13-苄基-8-甲基-7-(2-氧代-2-苯基乙基)-5,7,8,13-四氢-6H-6,13-环亚胺基苯并[4,5]环辛烷[1,2-b]吲哚-6-羧酸盐(I-54)的制备：
Figure GDA0003218970760000141
该实施例的制备方法与实施例1类似，仅仅是反应过程中原料及反应条件发生了变化，该制备过程中所用有机溶剂为乙腈，碱为三乙胺，催化剂为4a，反应温度为20℃，反应时间为6h。
表征数据：91％yield，白色固体，熔点：91.4-92.1℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝15.3,7.4Hz,1H),7.59–7.50(m,1H),7.45(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.13–7.06(m,2H),7.03(td,J＝8.0,2.3Hz,2H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(d,J＝7.5Hz,1H),4.42(d,J＝13.1Hz,1H),4.03–3.78(m,1H),3.44(s,6H),3.33–3.15(m,2H),2.93(dd,J＝18.2,6.1Hz,1H),2.52(d,J＝17.8Hz,1H),2.23(dt,J＝20.5,10.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.96,173.67,144.76,136.92,136.88,136.52,135.31,133.37,132.22,130.07,128.08,127.45,127.21,126.39,125.01,124.99,124.85,124.71,123.59,119.96,119.90,118.42,118.37,108.44,108.22,59.93,55.93,51.30,40.53,39.72,37.52,36.09,28.21.
HRMS(ESI)m/z calcd for:C36H32N2O3[M+H]+＝541.2486,found＝541.2488；
The ee value was 92％,tR(major)＝16.0min,tR(minor)＝34.0min(ChiralcelIA,λ＝254nm,5％i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).dr>20:1.
由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
上述化合物及其制备方法仅仅是本发明列举的一些实例，而本发明保护的剩余化合物及其制备方法可以根据替换原料来完成不同化合物的制备，从而得到不同的化合物。
试验例 本发明化合物对肿瘤细胞的抑制实验
1、实验方法
实验细胞：HCT116(人结肠癌细胞)、BB4(人肺癌细胞)。
将对数生长期的细胞接种入96孔培养板中，每孔100μL。培养过夜后细胞贴壁，给药组每孔加入含有化合物的培养基100μL(终浓度20μmmol/L)；对照组每孔仅加入相应培养基100μL。继续培养72h，去除旧培养基，每孔加入含10％体积CCK-8试剂的新鲜培养基100μL，未培养细胞的孔中加入含10％CCK-8的培养基作为空白组。37℃孵育2h，利用酶标仪检测每孔450nm和600nm处的OD值，以600nm为参比波长，计算时扣除其OD值。
计算方法：计算20μmmol/L浓度下的细胞抑制率，抑制率＝[(对照组OD值－给药组OD值)/(对照组OD值－空白组OD值)]×100％。
2、实验结果
本发明化合物在20μM浓度下对HCT116细胞的抑制效果如表1所示。由表1可以看出，本发明化合物对肿瘤细胞有一定抑制作用，特别是化合物I-16、I-20、I-36对肿瘤细胞的抑制率高达50％以上，化合物I-16和I-20对HCT116细胞的IC50分别低至4.741umol和3.349umol见表2)。值得一提是，化合物I-20比市售的抗结肠癌化疗药物伊利替康表现出更高的抑制率，初步彰显该类化合物具有优秀的抗癌活性和潜力。
本发明化合物在20μM浓度下对BB4细胞的抑制效果如表3所示。由表3可以看出，本发明化合物对肿瘤细胞有一定抑制作用，特别是化合物I-8、I-11、I-16、I-20、I-37对肿瘤细胞的抑制率高达50％以上。
表1本发明化合物在20μM浓度下对HCT116细胞的抑制效果
化合物编号 细胞抑制率％ 化合物编号 细胞抑制率％
I-1 37.9％ I-3 21.5％
I-2 19.3％ I-37 32.8％
I-5 29.3％ I-21 29.5％
I-8 26.9％ I-22 43.9％
I-7 26.8％ I-23 43.8％
I-9 23.3％ I-36 50.5％
I-10 34.7％ I-4 16.9％
I-12 13.0％ I-24 26.7％
I-11 23.2％ I-6 29.8％
I-13 6.5％ I-25 11.0％
I-14 13.6％ I-26 43.8％
I-15 8.5％ I-27 41.5％
I-16 53.7％ I-31 36.4％
I-17 0.9％ I-32 35.3％
I-18 21.8％ I-33 28.1％
I-20 96.1％ I-34 24.4％
I-19 14.3％ I-35 35.2％
伊利替康 95.5％
注：伊利替康为结肠癌化疗药物
表2本发明部分化合物对HCT116细胞的IC50.
Figure GDA0003218970760000161
表3本发明化合物在20μM浓度下对BB4细胞的抑制效果
化合物编号 细胞抑制率％ 化合物编号 细胞抑制率％
I-1 41.6％ I-3 17.1％
I-2 7.5％ I-37 58.2％
I-5 46.8％ I-21 39.4％
I-8 57.3％ I-22 48.2％
I-7 24.2％ I-23 19.6％
I-9 13.1％ I-36 42.2％
I-10 23.6％ I-4 -3.6％
I-12 18.5％ I-24 16.6％
I-11 50.2％ I-6 20.0％
I-13 5.6％ I-25 5.7％
I-14 3.7％ I-26 39.0％
I-15 18.8％ I-27 32.2％
I-16 68.2％ I-31 20.2％
I-17 32.0％ I-32 2.6％
I-18 34.0％ I-33 12.7％
I-20 57.9％ I-34 -2.7％
I-19 26.9％ I-35 15.9％

Claims (9)

1.一种手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物，其特征在于，包括结构通式I及其相应的对映异构体和非对映异构体，或其盐：
Figure FDA0003254448790000011
其中，
R1为C1-20烷基，苯基或取代的苯基，萘基，芳杂环；
R2为氢，C1-20烷基，苄基，对甲氧基苄基，叔丁氧羰基，氯甲酸酯基；
R3为氢，C1-20烷基；
R4为酯基；
R5为氢，C1-20烷基，烷氧基，卤素；
R6为氢，酰基；
Ar为芳基或者取代芳基，吲哚环或取代吲哚环基，呋喃，吡咯，吡啶，噻吩，喹啉，异喹啉，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并吡啶。
2.根据权利要求1所述的手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物，其特征在于，其具体结构式为：
Figure FDA0003254448790000012
Figure FDA0003254448790000021
Figure FDA0003254448790000031
3.权利要求1-2任一项所述的手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在手性季鏻盐催化剂的作用下，将化合物A和化合物B溶于有机溶剂中，再加入碱，
反应制得手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物即式I化合物；其合成路线如下：
Figure FDA0003254448790000041
4.根据权利要求3所述的手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物的制备方法，其特征在于，有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，正己烷，环己烷，石油醚，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，乙腈，甲苯或二甲苯。
5.根据权利要求3所述的手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物的制备方法，其特征在于，碱为三乙胺，二异丙基乙基胺，DABCO，碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，磷酸钾，七水磷酸钾，磷酸钠，十水磷酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂。
6.根据权利要求3所述的手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物的制备方法，其特征在于，反应温度为-78～40℃，反应时间为6-72h。
7.根据权利要求3所述的手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物的制备方法，其特征在于，手性季鏻盐催化剂为：
Figure FDA0003254448790000042
其中，化合物Ⅳ中，R1为氢，C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，杂环或取代的杂环；R5为Boc，Ts，酰基，脲基，硫脲基或取代的硫脲基，羰基或取代的羰基；R6为C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，萘基或取代的萘基；X为卤素，BF4，OTf，OAc或OBoc；
所述化合物Ⅴ中，R4为氢，C1-20烷基，Boc，Ts，苄基或取代的苄基，硅基；R5为Boc，Ts，酰基或取代的酰基，脲基，硫脲基或取代的硫脲基，羰基或取代的羰基；R6为C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，萘基或取代的萘基；X为卤素，BF4，OTf，OAc或OBoc。
8.根据权利要求7所述的手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物的制备方法，其特征在于，手性季鏻盐催化剂为：
Figure FDA0003254448790000051
9.权利要求1-2任一项所述的手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
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