PL200164B1 - Sposób wytwarzania skondensowanych policyklicznych zawierających pirol związków i związki pośrednie - Google Patents
Sposób wytwarzania skondensowanych policyklicznych zawierających pirol związków i związki pośrednieInfo
- Publication number
- PL200164B1 PL200164B1 PL345099A PL34509999A PL200164B1 PL 200164 B1 PL200164 B1 PL 200164B1 PL 345099 A PL345099 A PL 345099A PL 34509999 A PL34509999 A PL 34509999A PL 200164 B1 PL200164 B1 PL 200164B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- compound
- ome
- hydroxy
- methoxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 76
- 229930190794 lamellarin Natural products 0.000 title abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 166
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 24
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- -1 hydroxy, acetoxy Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 3
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WMKGGPCROCCUDY-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- LSNWXHXSWJXQQP-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrrolo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C1=CN2C=CC3=CC=CC=C3C2=C1C1=CC=CC=C1 LSNWXHXSWJXQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- BMFOHUSFPLQDAL-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl) 1-[2-(2-bromophenyl)ethyl]-4-phenylpyrrole-2-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=CC=C1CCN1C(C(=O)OC=2C(=CC=CC=2)Br)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 BMFOHUSFPLQDAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVUWYIVLDNBDMQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-bromophenyl)ethyl]-3-phenylpyrrole Chemical compound BrC1=CC=CC=C1CCN1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 WVUWYIVLDNBDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BBFDGMDENAEMKF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-(1h-pyrrol-2-yl)ethanone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C1=CC=CN1 BBFDGMDENAEMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PGSPYCIHODWVMJ-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CN1 PGSPYCIHODWVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- NKDLSUHQYRACEX-UHFFFAOYSA-N lamellarin t Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(C1=C2C(OC3=CC(O)=C(OC)C=C31)=O)=C1N2CCC2=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C21 NKDLSUHQYRACEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJKZCWWFBYCGPK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1=CC=CC=C1Br QJKZCWWFBYCGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003233 pyrroles Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PAVKKFAIAQPCRG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-(4-iodo-1h-pyrrol-2-yl)ethanone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C1=CC(I)=CN1 PAVKKFAIAQPCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYDFDNICTCTSSW-UHFFFAOYSA-N C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(C1=C2C(OC3=CC(O)=C(OC)C=C31)=O)=C1N2CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(C1=C2C(OC3=CC(O)=C(OC)C=C31)=O)=C1N2CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 HYDFDNICTCTSSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CLNBCMVVBQKEPX-UHFFFAOYSA-N [4-(7,17-diacetyloxy-8,16-dimethoxy-3-oxo-4-oxa-1-azapentacyclo[11.8.0.02,11.05,10.014,19]henicosa-2(11),5,7,9,12,14,16,18,20-nonaen-12-yl)-2-methoxyphenyl] acetate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(OC)=CC(C2=C3C4=CC(OC)=C(OC(C)=O)C=C4C=CN3C3=C2C=2C=C(OC)C(OC(C)=O)=CC=2OC3=O)=C1 CLNBCMVVBQKEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- PZCRTZSRUGAIBP-UHFFFAOYSA-N chembl3218977 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=C2C3=CC(OC)=C(OC)C(O)=C3C=CN2C2=C1C(C=C(OC)C(O)=C1)=C1OC2=O PZCRTZSRUGAIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- WIDPXKJPGQIMKM-UHFFFAOYSA-N lamellarin w Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=C2C3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C=CN2C2=C1C(C=C(OC)C(O)=C1)=C1OC2=O WIDPXKJPGQIMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PGWWJUFVTYBNTB-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl) 1-[2-(2-bromophenyl)ethyl]-4-iodopyrrole-2-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=CC=C1CCN1C(C(=O)OC=2C(=CC=CC=2)Br)=CC(I)=C1 PGWWJUFVTYBNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYABGRBFXTOFL-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl) 4-iodo-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC(I)=CN1 GWYABGRBFXTOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- ADLOWZRDUHSVRU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1Br ADLOWZRDUHSVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSALHDYITPUSOC-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-5-(4-phenylphenoxy)-2,1-benzoxazole Chemical compound C1=CC2=NOC(C=3C=CC=CC=3)=C2C=C1OC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZSALHDYITPUSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYEHIBQKNQQEDD-UHFFFAOYSA-N 5H-pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)CN2C1=CC=C2 BYEHIBQKNQQEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXJGJJFCGPYPHD-UHFFFAOYSA-N 7,21-dihydroxy-12-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-8,16,17,18-tetramethoxy-4-oxa-1-azapentacyclo[11.8.0.02,11.05,10.014,19]henicosa-2(11),5,7,9,12,14,16,18-octaen-3-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(C1=C2C(OC3=CC(O)=C(OC)C=C31)=O)=C1N2C(O)CC2=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C21 OXJGJJFCGPYPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YHRLGYIZMSRKSI-UHFFFAOYSA-N C=12C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C=2C(=O)OC=3C=C(O)C(OC)=CC=3C=2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 Chemical compound C=12C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C=2C(=O)OC=3C=C(O)C(OC)=CC=3C=2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 YHRLGYIZMSRKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257465 Echinoidea Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006617 Intramolecular Heck reaction Methods 0.000 description 1
- BPOUMVNAKKCMPF-UHFFFAOYSA-N Lamellarin H Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C2C3=CC(O)=C(O)C=C3C=CN2C2=C1C(C=C(O)C(O)=C1)=C1OC2=O BPOUMVNAKKCMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004879 Na2S2O5 Inorganic materials 0.000 description 1
- VFHDCDDYMMQCBF-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Zn+]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Cl-].[Zn+]C1=CC=CC=C1 VFHDCDDYMMQCBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007345 electrophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003683 electrophilic halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- WTVVSJSEGULJAQ-UHFFFAOYSA-N lamellarin J Natural products O=C1OC=2C=C(O)C(OC)=CC=2C2=C1N1CCC=3C=C(O)C(OC)=CC=3C1=C2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 WTVVSJSEGULJAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVWRVFSYXZNUEG-UHFFFAOYSA-N lamellarin K Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=2C3=C(C(OC4=CC(O)=C(OC)C=C43)=O)N3CCC4=C(O)C(OC)=C(OC)C=C4C3=2)=C1 CVWRVFSYXZNUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIRMMCLRVYLQSV-UHFFFAOYSA-N lamellarin h Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C2C3=CC(O)=C(O)C=C3C=CN2C2C(=O)OC3=CC(O)=C(O)C=C3C12 KIRMMCLRVYLQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKFSAOOVLILNQV-UHFFFAOYSA-N lamellarin k Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2=C3C4=CC(OC)=C(OC)C(O)=C4CCN3C3=C2C2=CC(OC)=C(O)C=C2OC3)=C1 LKFSAOOVLILNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMAOYFMBLTSQC-UHFFFAOYSA-N lamellarin-G Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(C1=C2C(OC3=CC(OC)=C(O)C=C31)=O)=C1N2CCC2=CC(O)=C(OC)C=C21 JOMAOYFMBLTSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- OUQVKRKGTAUJQA-UHFFFAOYSA-N n-[(1-chloro-4-hydroxyisoquinolin-3-yl)carbonyl]glycine Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)O)=NC(Cl)=C21 OUQVKRKGTAUJQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania policyklicznych zawieraj acych pirol zwi azków o wzorze (IIb), który obejmuje etap prowadzenia wewn atrzcz asteczkowej cyklizacji zwi azku (Ib). Po- nadto, przedmiotem wynalazku jest równie z zwi azek o wzorze (Ib) oraz zwi azki po srednie. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania skondensowanych policyklicznych zawierających pirol związków o wzorze (Ilb) na drodze podwójnej katalizowanej Pd[0] cyklizacji oraz związki pośrednie. Są to związki pośrednie przydatne w wytwarzaniu klasy skondensowanych policyklicznych alkaloidów oraz ich analogów i pochodnych.
Naturalnie występujące cząsteczki, które wykazują potencjalnie pożyteczne farmakologiczne właściwości, można wydzielać z wielu środowisk, takich jak źródła morskie, roślinne i bakteryjne. Jednym z przykładów takich cząsteczek jest ogólna klasa związków znanych jako Lamelaryny.
Te poliaromatyczne alkaloidy wydziela się ze źródeł morskich i zawierają one szkielet skondensowany. Lamelaryny C i D okazało się, że powodują inhibicję podziału komórkowego w teście zapłodnionego jeżowca, podczas gdy Lamelaryny I, K i L wykazują porównywalną i znaczącą cytoksyczność wobec linii komórkowych P388 i A549 w kulturze. Ostatnio wykazano, że Lamelaryna N wykazuje aktywność w liniach komórkowych raka płuc działając jako trucizna mikrotubuli typu IV. Ponadto wykazano, że związki te przejawiają aktywność cytotoksyczną wobec komórek opornych na wiele leków, jak też skuteczność jako nietoksyczne modulatory fenotypu oporności na wiele leków, a więc stanowią atrakcyjne potencjalne źródło środków chemioterapeutycznych.
Jednakże potencjalna kliniczna przydatność Lamelaryn jest silnie ograniczona skromnymi ilościami wytwarzanymi naturalnie, jak też trudnościami związanymi z ich wydzielaniem.
Zaobserwowano więc znaczącą aktywność w dziedzinie opracowania dróg syntezy tej klasy cząsteczek, a sposoby podejścia do tych cząsteczek obejmowały kolejną podwójną cyklizację 1,3,4-triarylo-2,5-dikarboksypodstawionego pierścienia pirolowego (Steglich i in., Angew., Chem. Int. Ed. Eng. 1997, 36, 155), i mediowane N-ylidem tworzenie pierścienia pirolowego dla wprowadzenia części pirolowej i laktonowej cząsteczki (Banwell i in, Chem. Common., 1997, 2259), Ishibashi i in. Tetrahedron, 1997, 53, 5951).
Niniejszy wynalazek dostarcza obecnie alternatywnego sposobu poprzez syntetyczny związek pośredni, który pozwala na skorzystanie z zakresu wzorów podstawienia i potencjalnie pozwala na dostęp do wielu związków i analogów Lamelarynowych zawierających skondensowany rdzeń policykliczno-pirolowy.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (Ilb):
w którym,
R1-R14 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, anion siarczanowy, ewentualnie zabezpieczoną grupę hydroksy, grupę CrC3alkoksy i acyloksy, i ...... jest ewentualnie podwójnym wiązaniem, polegający na tym, że związek o wzorze (Ib):
PL 200 164 B1 w którym,
V oznacza atom chlorowca i R1-R14 jest takie jak to podano powyż ej poddaje się podwójnej wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji katalizowanej Pd[0] do wytworzenia związku o wzorze (Ilb).
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze strukturalnym przedstawionym poniżej:
w którym:
V oznacza atom chlorowca;
R4, R5, R8, R9, R12, R13 i R14 każdy oznacza atom wodoru;
R1, R2 i R11 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, acetoksy lub metoksy; R3 i R6 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę metoksy;
R7 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, acetoksy lub izopropoksy; i
R10 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, acetoksy, metoksy lub izopropoksy.
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze (Ib):
w którym:
V oznacza atom chlorowca;
R4, R5, R8, R9, R12, R13 każdy oznacza atom wodoru;
R14 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy;
10 11
R1, R10 i R11 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, acetoksy, metoksy lub izopropoksy;
R2 oznacza atom wodoru, grupę acetoksy lub metoksy;
R3 oznacza atom wodoru lub grupę metoksy;
R6 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy lub metoksy; i
R7 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, acetoksy, izopropoksy lub anion siarczanowy.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze strukturalnym przedstawionym poniżej:
PL 200 164 B1
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze strukturalnym przedstawionym poniżej:
Terminy „alkoksyl” oznaczają grupy alkilowe jak zdefiniowano powyżej, gdy są związane tlenem. Termin „chlorowiec” określa fluor, chlor, brom lub jod.
Termin „acyloksyl” odnosi się do acylu, jak zdefiniowano wcześniej, gdy jest związany przez tlen. Termin „ewentualnie zabezpieczony” ma znaczyć, że grupa taka jak hydroksylowa może lub może nie być zabezpieczona grupą zabezpieczającą. Odpowiednie grupy zabezpieczające są znane i ich przykłady opisano w Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, (1981), John Wiley & Son.
Szczególnie korzystny jest związek (Ib) o wzorze:
14 w którym R1-R14 wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru, ewentualnie zabezpieczonego hydroksylu, alkoksylu, acylu, acyloksylu, lub anionu siarczanowego. Korzystne R1-R14 wybiera się spośród atomu wodoru; hydroksylu; alkoksylu; acyloksylu; lub anionu siarczanowego. Korzystniej R1-R13 wybiera się spośród atomu wodoru; hydroksylu; alkoksylu takiego jak metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izo-propoksyl; acyloksylu takiego jak acetoksylu; lub anionu siarczanowego i R14 oznacza korzystnie atom wodoru lub hydroksyl. V oznacza atom chlorowca, korzystnie oznacza atom wodoru, jodu lub bromu.
Tak więc przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania skondensowanego policyklicznego zawierającego pirol związku o wzorze (Ilb):
obejmujący etap przeprowadzenia dwu wewnątrzcząsteczkowych cyklizacji na związku o wzorze (Ib).
Wewnątrzcząsteczkowe cyklizacje związków o wzorze (Ib), z wytworzeniem policyklicznych skondensowanych związków o wzorze (Ilb), można prowadzić odpowiednimi sposobami, które opisano
PL 200 164 B1 poniżej, jednakże dowolny inny sposób, który doprowadzi do żądanej cyklizacji, także stanowi część niniejszego wynalazku. Należy rozumieć, że grupy V i R1-R14 są takie, że nie przeszkadzają w procesie cyklizacji.
Gdy V oznacza atom wodoru, można stosować proces utleniającej wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji, taki jak opisany przez Blacka i in. Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5807 i Kita i in, Chem. Commun., 1996, 1481, dla przeprowadzenia cyklizacji.
Alternatywnie, gdy V oznacza atom chlorowca, wewnątrzcząsteczkową cyklizację można prowadzić poprzez wytwarzanie odpowiedniego rodnika w analogiczny sposób do opisanego przez Antonio i in. w Can. J. Chem., 1994, 72, 15 oraz Moody'ego i in. w Tetrahedron Lett., 1995, 36, 9501.
Sposobem według wynalazku jest wewnątrzcząsteczkowa cyklizacja związku o wzorze (Ib), gdy V oznacza chlorowiec, mediowana Pd[0] cyklizacja. Wewnątrzcząsteczkowe katalizowane Pd[0] olefinowanie organicznego halogenku (wewnątrzcząsteczkowa reakcja Hecka) jest znana specjalistom i może być prowadzona dla dowolnej odpowiedniej kombinacji reagentów, która dostarczy pallad w stanie zerowym (Pd[0]).
Odpowiednie kombinacje reagentów do prowadzenia katalizowanej Pd[0] cyklizacji opisano, np., u Burwooda i in. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 9053; Desarbe i in, Heterocycles, 1995, 41, 1987; Harayoma i in., Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 1723; i Grigg i in. Tetrahedron, 1995, 50, 359.
Tak więc według wynalazku, katalizowaną Pd[0] cyklizację o wzorze (Ib) można prowadzić przez generowanie Pd[0] in situ przez połączenie reagentu Pd[II] i „ligandu”, a następnie doprowadzenie zasady dla regeneracji katalizatora Pd[0].
Odpowiednie przykłady reagentu Pd[II]/Pd[0] obejmują, między innymi, ale nie ograniczają: Pd(OAc)2, PdCl2(CH3CN)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(C6H5CN)2Cl2, Pd(dibenzylidenoaceton)3.
Odpowiednie przykłady reagentów dostarczających „ligand” obejmują, między innymi, ale nie ograniczając: PPh3, P (o-tolil)3; 1,3-bis[difenylofosfino]propan i 1,3-bis[difenylofosfino]etan.
Odpowiednie zasady do regeneracji Pd[0] z Pd[II], który powstaje podczas katalizowanej Pd[0] cyklizacji, obejmują, między innymi, ale nie ograniczając; alkiloaminy, takie jak trietyloamina i diizopropyloetyloamina; octany, takie jak octan sodu i octan potasu; węglany, takie jak węglan potasu, węglan sodu, węglan srebra; oraz wodorotlenki takie jak wodorotlenek sodu i potasu.
Gdy związek o wzorze (Ib) przetwarza się dla uzyskania podwójnej cyklizacji, z wytworzeniem związków o wzorze (Ilb), cyklizację prowadzi się procedurami mediowanej Pd cyklizacji jak opisano powyżej, a każdą cyklizację można prowadzić w taki sam, podobny lub różny sposób.
Tak więc w sposobie według wynalazku, dwie cyklizacje można prowadzić kolejno, w dowolnym porządku, i można ewentualnie stosować różne reagenty i warunki, np. jak opisano powyżej. Ewentualnie, po przeprowadzeniu jednej cyklizacji, mono-cyklizowany produkt można wydzielić przed potraktowaniem w odpowiednich warunkach dla przeprowadzenia drugiej wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji. W innej postaci „podwójną cyklizację” można przeprowadzić w „jednym naczyniu”, korzystnie w tym samym zestawie warunków reakcji.
W korzystniejszej postaci, związek o wzorze (Ib), poddaje się „podwójnej cyklizacji” z wytworzeniem związku o wzorze (Ilb), w warunkach katalizy Pd[0].
W jeszcze korzystniejszej postaci, obie cyklizacje prowadzi się w „jednym naczyniu” w tym samym zestawie warunków reakcji.
Związek o wzorze (Ib) można wytwarzać, rozpoczynając od rdzenia pirolowego, standardowymi procedurami znanymi specjaliście, do podstawiania atomów węgla rdzenia pirolowego, np. przez elektrofilowe aromatyczne podstawienie lub chlorowcowanie jądra pirolowego i prowadzenie podstawienia metodą Stille, Suzuki, lub Negishi reakcji krzyżowego sprzęgania ze stannanem, kwasem borowym lub związkami cynku, takimi jak arylo-stannany, kwas aryloborowy i związki arylocynkowe. Podstawienie atomu N można prowadzić standardowymi procedurami.
Jedno z odpowiednich podejść, chociaż nie ograniczające w żaden sposób, przedstawiono poniżej na schemacie 1, który stanowi przykład odpowiednich sposobów podstawiania jądra pirolowego.
Należy rozumieć, że przez zastosowanie odpowiednich reagentów w etapach użytych do wprowadzania układu podstawienia 1-, 2-, 4-rdzenia pirolowego, np., zawierających fenyl reagentów użytych w etapach (d), (e) i (f), w których ugrupowanie fenylowe jest następnie podstawiane jak opisano wyżej, można stosować wielu układów podstawiania i podstawników z wytworzeniem związków pośrednich przydatnych do procesów cyklizacji i tworzenia odpowiednich cyklizowanych związków.
PL 200 164 B1
Schemat 1: Reagenty i warunki: (a) Cl3CCOCI (1 równoważnik molowy), Et2O, 35°C, 1 godzina (80%); (b) I2 (1 równoważnik molowy), AgO2CCF3 (1 równoważnik molowy), CHCl3, 18°C, 1 godzin (82%); (c) K2CO3 (2M w H2O), DMSO, 18°C, 32 godziny (92%); (d) (i) (COCl)2 (1,1 równoważnika molowego), DMF (kat.), CH2Cl2, 18°C, 2 godziny; (ii) o-bromofenol (1 równoważnik molowy), DMAP (kat.), CH2Cl2, 18°C, 1 godzina (92%); (e) K2CO3 (1,14 równoważnika molowego), BU4NCl (0,1 równoważnika molowego), DMF, 80°C, 2 godziny (90%); (f) PhZnCl (1,3 równoważnika molowego), PdCl2(PPh3)2 (0,05 równoważnika molowego), THF/DMF, 18°C, 1 godzina (95%); (g) Pd(OAc)2 (0,5 równoważnika molowego), PPh3 (1 równoważnik) , NaOAc (4 równoważniki), DMF, 130°C, 6 godzin (16%); (h) TsCl (2,4 równoważnika molowego), KOH (2,4 równoważnika molowego), Et2O, 0®18°C, 2 godziny (98%).
Gdy obecne jest ewentualne podwójne wiązanie, jak w związkach o wzorze (Ilb), można je wprowadzić przez odwodornienie cyklizowanego produktu, lub alternatywnie, przez wprowadzenie odpowiedniego podwójnego wiązania do jego prekursora. Odpowiednie sposoby będą znane specjaliście (patrz np. . Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure by Jerry March, wyd. 3, Wiley Interscience). Jeden taki odpowiedni sposób obejmuje potraktowanie cyklizowanego związku o wzorze (Ilb) DDQ (2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinonem). Np., eter diizopropylowy Lamelaryny T (związek 37 w tabeli 2) można przekształcić w eter diizopropylowy Lamelaryny W (związek 11 w tabeli 1) traktując DDQ w suchym chloroformie w temperaturze 60-65°C (patrz przykład 11 w W098/50365).
WO 97/01336 (którego zawartość włącza się niniejszym w całości jako odnośnik) opisuje klasę Lamelaryn jako związki wykazujące hamującą i/lub cytotoksyczną aktywność wobec opornych na wiele leków typów guzów.
Związki według niniejszego wynalazku mogą być stosowane do leczenia przez podawanie skutecznie leczącej ilości związku o wzorze ogólnym (Ilb), wytworzonego sposobami opisanymi w wynalazku,
PL 200 164 B1 jako składnika czynnego, zwierzęciu, w tym człowiekowi, potrzebującemu tego lub do wytwarzania leku, który zawiera skuteczną ilość związku, która, przy podawaniu zgodnie z żądanym dawkowaniem, wytwarza żądaną aktywność terapeutyczną. Dawka będzie zależała od wieku, masy i stanu pacjenta i w zakresie umiejętności leczącego lekarza jest ustalenie odpowiednich dawek. Dawkowanie może zachodzić w odstępach minut, godzin, dni, tygodni, miesięcy lub lat lub w sposób ciągły w czasie jednego z tych okresów. Odpowiednie dawkowanie leży w zakresie od około 0,1 ng na kg masy ciała do 1 g na kg masy ciała na dawkę lub taki jak pomiędzy 1 mg i 250 mg lub 1 mg i 100 mg.
Leki zawierające związki wytworzone sposobem według wynalazku mogą być stosowane są do leczenia opornych na wiele leków guzów oraz polepszenia przeciwguzowego chemioleczniczego działania leków w środowisku opornym na wiele leków, do indukowania apoptozy, a zwłaszcza indukowania apoptozy w opornej na wiele leków komórce i modulowania funkcji immunologicznych.
Składnik czynny można podawać w pojedynczej dawce lub serii dawek. Chociaż jest możliwe podawanie samego składnika czynnego, korzystnie jest przygotowywać go jako kompozycję, korzystnie jako kompozycję farmaceutyczną.
Kompozycje mogą zawierać związek o wzorze ogólnym (Ilb), wytworzony według niniejszego wynalazku, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, zaróbką lub rozcieńczalnikiem.
Nośnik musi być farmaceutycznie „dopuszczalny” w sensie zgodności z innymi składnikami kompozycji i nieszkodliwy dla pacjenta. Kompozycje obejmują te odpowiednie do podawania doustnego, doodbytniczego, donosowego, miejscowego (w tym policzkowego i podjęzykowego), dopochwowego lub pozajelitowego (w tym podskórnego, domięśniowego, dożylnego i przezskórnego), w postaci dawek jednostkowych i można je wytwarzać dowolnymi sposobami dobrze znanymi w dziedzinie farmacji jako odrębne jednostki, takie jak kapsułki, saszetki lub tabletki, każda zawierająca określoną ilość składnika czynnego; jako proszek lub granulki; jako roztwór lub zawiesinę w wodnej lub niewodnej cieczy; lub jako ciekłą emulsję olej-w-wodzie lub woda-w-oleju. Składnik czynny można także wytwarzać jako zastrzyk, powidełko lub pasta.
Odpowiednie przykłady związków, które można wytwarzać poprzez związki pośrednie według niniejszego wynalazku, przedstawiono poniżej w tabelach 1 i 2:
T a b e l a 1
| Związek | R1 | R2 | R3 | R4 R5 | R6 | R7 | R8 R9 | R10 | R11 | R12 R13 |
| 1 | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H |
| 2 (Lamelaryna B) | OMe | OMe | OMe | H | OMe | OH | H | OMe | OH | H |
| 3 (Lamelaryna D) | H | OH | OMe | H | OMe | OH | H | OMe | OH | H |
| 4 (trioctan Lamelaryny D) | H | Oac | OMe | H | OMe | OAc | H | OMe | OAc | H |
| 5 (Lamelaryna M) | OH | OMe | OMe | H | OMe | OH | H | OMe | OH | H |
| 6 (trioctan Lamelaryny M) | OAc | OMe | OMe | H | OMe | OAC | H | OMe | OAC | H |
| 7 (Lamelaryna N) | H | OH | OMe | H | OMe | OH | H | OH | OMe | H |
| 8 (trioctan Lamelaryny N) | H | OAc | OMe | H | OMe | OAc | H | OAc | OMe | H |
| 9 (Lamelaryna W) | OMe | OMe | OMe | H | OMe | OH | H | OH | OMe | H |
| 10 (Lamelaryna X) | OH | OMe | OMe | H | OMe | OH | H | OH | OMe | H |
| 11 | OMe | OMe | OMe | H | OMe | OiPr | H | OiPr | OMe | H |
PL 200 164 B1
T a b e l a 2
| Związek | R1 | R2 | R3 | R4 R5 | R6 | R7 | R8 R9 | R10 | R11 | R12 R13 | R14 |
| 12 (Lamelaryna A) | OMe | OMe | OMe | H | OMe | OH | H | OMe | OH | H | OH |
| 13 (Lamelaryna C) | OMe | OMe | OMe | H | OMe | OH | H | OMe | OH | H | H |
| 14 (Lamelaryna E) | OH | OMe | OMe | H | OMe | OH | H | OH | OMe | H | H |
| 15 (Lamelaryna F) | OH | OMe | OMe | H | OMe | OH | H | OMe | OMe | H | H |
| 16 (Lamelaryna G) | H | OH | OMe | H | OH | OMe | H | OH | OMe | H | H |
| 17 (Lamelaryna H) | H | OH | OH | H | OH | OH | H | OH | OH | H | H |
| 18 (Lamelaryna I) | OMe | OMe | OMe | H | OMe | OH | H | OMe | OMe | H | H |
| 19 (octan Lamelaryny I) | OMe | OMe | OMe | H | OMe | OAc | H | OMe | OMe | H | H |
| 20 (Lamelaryna J) | H | OH | OMe | H | OMe | OH | H | OMe | OMe | H | H |
| 21 (Lamelaryna K) | OH | OMe | OMe | H | OMe | OH | H | OMe | OH | H | H |
| 22 (trioctan Lamelaryny K) | Oac | OMe | OMe | H | OMe | OAc | H | OMe | OAc | H | H |
| 23 (Lamelaryna L) | H | OH | OMe | H | OMe | OH | H | OH | OMe | H | H |
| 24 (trioctan Lamelaryny L) | H | OAc | OMe | H | OMe | OAc | H | OAc | OMe | H | H |
| 25 (Lamelaryna S) | H | OH | OMe | H | OH | OH | H | OH | OH | H | H |
| 26 (Lamelaryna T) | OMe | OMe | OMe | H | OMe | OH | H | OH | OMe | H | H |
| 27 (siarczan Lamelaryny T20) | OMe | OMe | OMe | H | OMe | OSO3Na | H | OMe | OH | H | H |
| 28 | H | OMe | OMe | H | H | H | H | H | H | H | H |
| 29 (Lamelaryna U) | H | OMe | OMe | H | OMe | OH | H | OH | OMe | H | H |
| 30 (siarczan Lamelaryny U20) | H | OMe | OMe | H | OMe | OSO3Na | H | OH | OMe | H | H |
| 31 (Lamelaryna V) | OMe | OMe | OMe | H | OMe | OH | H | OH | OMe | H | OH |
| 32 (siarczan Lamelaryny V20) | OMe | OMe | OMe | H | OMe | OSO3Na | H | OH | OMe | H | OH |
| 33 (siarczan Lamelaryny Y20) | H | OMe | OH | H | OMe | OSO3Na | H | OH | OMe | H | H |
| 34 | H | OMe | OMe | H | OMe | OiPr | H | OMe | OiPr | H | H |
| 35 | H | OMe | OMe | H | OMe | OH | H | OMe | OH | H | H |
| 36 | OiPr | OMe | OMe | H | OMe | OiPr | H | OMe | OiPr | H | H |
| 37 | OMe | OMe | OMe | H | OMe | Oipr | H | OiPr | OMe | H | H |
| 38 | H | OMe | OMe | H | OMe | OiPr | H | Oipr | OMe | H | H |
| 39 (dioctan Lamelaryny T) | OMe | OMe | OMe | H | OMe | OAc | H | OAc | OMe | H | H |
PL 200 164 B1
Wynalazek opisano poniżej w odniesieniu do następujących przykładów.
P r z y k ł a d 1
2-(trichloroacetylo)pirol
2-(trichloroacetylo)pirol wytworzono z pirolu (12,5 g, 186 mmol) i chlorku trichloroacetylu (36,5 g, 200 mmol) zgodnie ze sposobem Baileya i in, Org. Synth., 1971, 100. W ten sposób tytułowy związek (31,3 g, 80%) otrzymano jako kremowe ciało stałe, temperatura topnienia 73-74°C (lit. temperatura topnienia 73-75°C).
1H NMR d 9,30, br s, 1H; 7,39, m, 1H; 7,17, m, 1H; 6,40, dt, J 3,9 i 2,4 Hz, 1H. (patrz także J. Org. Chem., 1972, 37, 3618; 1993, 58, 7245).
4-jodo-2-(trichloroacetylo)pirol
Tytułowy związek wytworzono z 2-(trichloroacetylo)pirolu zgodnie ze sposobem Belangera, Tetrahedron Lett., 1979, 2505. Tak więc jod (12,0 g, 47,2 mmol) dodano porcjami (około 1 g na porcję) w czasie 0,17 godziny do mieszanej magnetycznie mieszaniny trifluorooctanu srebra (11,0 g, 49,8 mmol) i 2-(trichloroacetylo)pirolu (10,0 g, 47,1 mmol) w suchym chloroformie (70 ml) utrzymywanym w temperaturze 0°C (łaźnia lodowa). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do 18°C i mieszano w tej temperaturze przez dalsze 2 godziny. Powstałą zawiesinę przesączono przez spiekany szklany lejek (porowatość nr 3) i przesącz przemyto Na2S2O5 (1 x 80 ml 5% (wagowo) roztwór wodny) i wodą (2 x 80 ml), następnie osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ciała stałego tak otrzymaną potraktowano heksanem/eterem (50 ml mieszaniny 4:1 (objętościowo)) i powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 18°C przez 5 godzin, nastę pnie ciało stałe odsą czono z wytworzeniem tytułowego zwią zku (13,1 g, 82%) jako kremowego ciała stałego, temperatura topnienia 129-130°C (lit. temperatura topnienia 128-130°C).
1H NMR d 9,45, br s, 1H; 7,44, dd, J 2,6 i 1,3 Hz, 1H; 7,19, dd, 72,6 i 1,3 Hz, 1H.
Kwas 4-jodopirolo-2-karboksylowy
K2CO3 (100 ml 2M roztworu wodnego) dodano do roztworu 4-jodo-2-(trichloroacetylo)pirolu (8,5 g,
2,5 mmol) w dmso (30 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze 18°C przez 3 godziny, następnie rozcieńczono H2O (200 ml). Tak otrzymany roztwór przemyto octanem etylu (2x 100 ml), następnie zakwaszono dodając kroplami HCl (2M roztwór wodny), do pH 3. Powstałą zawiesinę ekstrahowano octanem etylu (3x 100 ml) i połączone organiczne frakcje osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku (8) (5,51 g, 92%) jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 200°C (znalezione: M+'·, 236,9285. C5H4INO2 wymaga M+·, 236,9287). nmax (KBr) 3287, 3129, 3035, 1703, 1544, 1430, 1300, 1212, 1122 cm-1.
1H NMR [300 MHz, 3:1 (CD3)2SO/CDCl3] d 11,98, br s, 1H; 6,98, t, J 1,5 Hz, 1H; 6,76, poszerzone s, 1H (rezonans wskutek N-H nie zauważony).
13C NMR [75,5 MHz, 3:1 (CD3)2SO/CDCl3] d 159,0 (C), 126,0 (CH), 123,3 (C), 118,8 (CH), 59,0 (C). Widmo masowe m/z 237 (100%) (M+·); 219 (87) [(M- H2O+·].
4-jodopirolo-2-karboksylan 2-bromofenylu
Chlorek oksalilu (203 ml, 2,32 mmol) dodano do magnetycznie mieszanej zawiesiny kwasu 4-jodopirolo-2-karboksylowego (8) (500 mg, 2,11 mmol) w suchym CH2Cl2 (15,0 ml) zawierającym DMF (1 kropla). Po wymieszaniu powstałego roztworu w temperaturze 18°C przez 2 godziny dodano go do magnetycznie mieszanego roztworu o-bromofenolu (363 mg, 2,11 mmol), trietyloaminy (660 ml, 4,73 mmol) i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny (DMAP, kilka kryształów) w CH2Cl2 (10 ml). Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną zatężono do żelu krzemionkowego (5 g) i pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, elucja mieszaniną 3:1 heksan/eter). Zatężanie odpowiednich frakcji (Rf 0,2) dało tytułowy związek (761 mg, 92%) jako białe krystaliczne ciało stałe, temperatura topnienia 126-127°C (Znalezione: C, 33,9; H, 1,7; Br, 20,4; I, 32,4; N, 4,0. C11H7BrINO2 wymaga C, 33,7; H, 1,8; Br, 20,4; I, 32,4; N, 3,6%). nmax (KBr) 3383, 2969, 1709, 1580, 1541, 1472, 1444, 1377, 1312, 1218, 1169, 1133, 1043 cm-1.
1H NMR d 9,57, br s, 1H; 7,65, dd, J 8,1 i 1,5 Hz, 1H; 7,37, td, J 8,1 i 1,5 Hz, 1H; 7,27, m, 2H; 7,18, td, J 8,1 i 1,5 Hz, 1H; 7,08, m, 1H.
13C NMR d 158,0 (C), 148,3 (C), 134,0 (CH), 129,8 (CH), 129,1 (CH), 128,1 (CH), 124,4 (CH), 124,3 (CH), 123,6 (C), 116,9 (C), 62,9 (C). Widmo masowe m/z 393 (24%) 391 (22) (M+··) 220 (100) [(M-C6H4BrO)+·].
4-metylobenzenosulfonian 2-(2-bromofenylo)etylu (13)
Magnetycznie mieszany roztwór alkoholu 2-bromofenetylowego (5,00 g, 24,9 mmol, z ALDRICH) i chlorku 4-metylo-benzenosulfonylu (11,20 g, 59,7 mmol) w eterze dietylowym (50 ml) ochłodzono do
PL 200 164 B1
0°C (łaźnia lodowa), następnie potraktowano sproszkowanym KOH (3,2 g, 2,4 równoważnik molowy). Tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do 18°C, mieszano w tej temperaturze przez 2,0 godziny, następnie rozcieńczono wodą (100 ml). Oddzieloną fazę organiczną przemyto wodą (1x 100 ml), następnie osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem białego ciała stałego. Ponieważ ta substancja zawierała resztowy chlorek 4-metylobenzenosulfonylu, rozpuszczono ją w pirydynie (75 ml) i powstały roztwór mieszano w temperaturze 18°C przez 0,16 godziny, następnie rozcieńczono wodą (500 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (1x 500 ml). Oddzieloną fazę organiczną przemyto HCl (1x 250 ml 5 M roztworu wodnego), następnie wodorowęglanem sodu (1x 250 ml 0,5 M roztworu wodnego) przed osuszeniem (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku (8,66 g, 98%) jako białej krystalicznej masy, temperatura topnienia 39-39,5°C (Znalezione: C, 50,9; H, 4,2; Br, 22,6; S, 8,8. C15H15BrO3S wymaga C, 50,7; H, 4,3; Br, 22,5; S, 9,0%). nmax (KBr) 1356, 1177, 1021, 980, 962, 895, 812, 769, 752, 665, 557 cm-1.
1H NMR d 7,68, d, J 8,3 Hz, 2H; 7,45, d, J 7,7 Hz, 1H; 7,27, d, J 8,3 Hz, 2H; 7,17, m, 2H; 7,07, m, 1H; 4,25, t, J 7,0 Hz, 2H; 3,09, t, J 7,0 Hz, 2H; 2,43, s, 3H.
13C NMR d 144,5 (C), 135,3 (C), 132,7 (CH), 132,8 (C), 131,3 (CH), 129,7 (CH), 128,5 (CH),
127,6 (CH), 127,4 (CH), 124,2 (C), 68,6 (CH2), 35,5 (CH2), 21,5 (CH3). Widmo masowe m/z 356 (0,7%) 354 (0,7) (M+·); 184 (98) 182 (100) [M-H3CC6H4SO3H)+]; 171 (49) 169 (51); 155 (45); 103 (32); 91 (80) (C7H7+).
1-[2'-(2”-bromofenylo)etylo]-4-jodopirolo-2-karboksylan 2-bromofenylu
Związek (13) (700 mg, 1,97 mmol), chlorek tetraetyloamoniowy (30 mg, 0,18 mmol) i K2CO3 (278 mg, 2,0 mmol) dodano do roztworu związku (11) (700 mg, 1,79 mmol) w suchym DMF (30 ml) i powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (150 ml) i przemyto wodą (3x 150 ml). Oddzieloną fazę organiczną osuszono następnie (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną stałą pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, elucja 4:1 heksan/eter) i zatężanie odpowiedniej frakcji (Rf 0,5, elucja 3:1 heksan/eter) dało tytułowy związek (14) (920 mg, 89%) jako białe krystaliczne ciało stałe, temperatura topnienia 122-123°C (Znalezione: C, 39,5; H, 2,1; Br, 27,6; I, 22,1; N, 2,3. C19H14Br2INO2 wymaga C, 39,7; H, 2,5; Br, 27,8; I, 22,1; N, 2,4%). nmax (KBr) 2949, 1716, 1517, 1468, 1438, 1411, 1374, 1326, 1232, 1216, 1191, 1055, 1028 cm-1.
1H NMR d 7,65, dd, 77,8 i 1,8 Hz, 1H; 7,55, dd, J 7,8 i 1,8 Hz, 1H; 7,37, m, 2H; 7,28-7,04, m, 5H; 6,70, d, J 2,1 Hz, 1H; 4,55, t, J 7,5 Hz, 2H; 3,20, t, J 7,5 Hz, 2H.
13C NMR d 157,0 (C), 147,8 (C), 136,9 (C), 134,5 (CH), 133,3 (CH) , 132,7 (CH), 131,2 (CH), 128,6 (CH), 128,4 (CH), 127,6 (CH) , 127,3 (CH), 126,7 (CH), 124,4 (C), 124,0 (CH), 122,0 (C), 116,6 (C), 59,6 (C), 49,0 (CH), 38,0 (CH). Widmo masowe m/z 577 (1%) 575 (2) 573 (1) (M+·); 496 (10) 494 (11) [(M-Br·)*; 404 (98) 402 (100) [(M-CaHBrO·)*].
1-[2'-(2”-bromofenylo)etylo]-4-fenylopirolo-2-karboksylan 2-bromofenylu (4)
Chlorek fenylocynku [wytworzony przez dodanie bezwodnego chlorku cynku (540 mg, 3,96 mmol) do roztworu fenylolitu (2,0 ml 1,8 M roztworu w cykloheksanie/eterze, 3,6 mmol) w thf (4,0 ml)] dodano kroplami, w czasie 2 minut, do magnetycznie mieszanego roztworu związek (14) (1,75 g, 3,04 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2 (106 mg, 0,152 mmol) w DMF (15 ml). Mieszanie kontynuowano w temperaturze 18°C przez 1 godzinę, następnie mieszaninę reakcyjną przeniesiono do rozdzielacza, rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i przemyto NH4Cl (100 ml nasyconego roztworu wodnego), następnie H2O (2x 100 ml). Oddzieloną fazę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem jasnożółtego oleju, który poddano chromatografii rzutowej (krzemionka, elucja 2:1 heksan/CH2Cl2). Zatężanie odpowiedniej frakcji (Rf 0,5) dało tytułowy związek (1,52 g, 95%) jako mikrokrystaliczne ciało stałe, temperatura topnienia 90-92°C (Znalezione: C, 57,1; H, 3,4; Br, 30,7; N, 2,5. C25H19Br2NO2 wymaga C, 57,2; H, 3,7; Br, 30,4; N, 2,7%). nmax (KBr) 2958, 2930, 1718, 1603, 1580, 1562, 1472, 1397, 1215, 1196, 1066, 1024 cm-1.
1H NMR d 7,70, dd, J 8,0 i 1,5 Hz, 1H; 7,60-7,00, m, 14H; 4,63, t, J 6,9 Hz, 2H; 3,32, t, J 6,9 Hz, 2H.
13C NMR (75,5 MHz, CDCl3) d 158,4 (C), 148,3 (C), 137,5 (C), 134,2 (C), 133,5 (CH), 132,9 (C),
131,5 (CH), 128,9 (CH), 128,6(3) (CH), 128,6(1) (CH), 127,8 (CH), 127,4 (CH), 127,3 (CH), 126,5 (CH), 125,4 (CH), 124,8 (C), 124,6 (C), 124,4 (CH), 120,9 (C), 117,5 (CH), 116,9 (C), 49,3 (CH2), 38,2 (CH2). Widmo masowe m/z 527 (3%) 525 (6) 523 (3) (M+·); 446 (12) 444 (11) [(M-Br)+]; 354 (100) 352 (96) [(M-CaHBrO·)*].
PL 200 164 B1
14-fenylo-8,9-dihydro-6H-[1]benzopirano[4',3':4,5]pirolo[2,1-a]izochinolin-6-on
Pd(OAc)2 (32 mg, 0,143 mmol) dodano do magnetycznie mieszanego roztworu związku (4) (148 mg, 0,282 mmol), NaOAc (92,7 mg, 1,13 mmol) i PPh3 (74,0 mg, 0,282 mmol) w DMF (2 ml) zawartego w probówce Schlenka. Powstałą mieszaninę odessano (1,0 mmHg) i ponownie napełniono N2 (gaz) trzy razy (dla usunięcia rozpuszczonego tlenu) następnie ogrzewano pod azotem w temperaturze 135°C przez 6 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem (25 ml) i przemyto solanką (2x 20 ml), następnie wodą (20 ml) przed osuszeniem (MgSO4), przesączono i zatężono na krzemionce (2 g). Pozostałość poddano chromatografii rzutowej (krzemionka, elucja 1:2, 1:1, następnie 2:1 CH2Cl2/heksan) i odpowiednie frakcje (Rf 0,3, elucja 2:1 CH2Cl2/heksan) zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku (16 mg, 16%) jako kremowo zabarwionych mikrokryształów, temperatura topnienia 259-260°C (znalezione: M+·, 363,1257. C25H17NO2 wymaga M+·, 363,1259). nmax (KBr) 2925, 2853, 1708, 1449, 1420, 1396, 1339, 1281, 1241, 1198, 1151, 1133, 1106, 1085, 1047 cm-1.
1H NMR d 7,58-7,55, m, 2H; 7,51-7,50, m, 2H; 7,40, dd, J 7,5 i 0,9 Hz, 1H; 7,32-7,18, m, 4H; 7,10, dd, J 7,8 i 1,2 Hz, 1H; 7,01-6,97, m, 3H; 4,88, t, J 6,9 Hz, 2H; 3,21, t, J 6,9 Hz, 2H.
13C NMR d 155,3 (C), 151,2 (C), 135,6 (C), 135,3 (C), 133,8 (C), 130,7 (CH), 129,4 (CH), 128,3 (CH), 128,1 (CH), 127,5 (C), 127,4 (CH), 126,9 (CH), 125,7 (CH), 123,7 (CH), 123,3 (CH), 118,2 (C),
117,5 (C), 117,1 (CH), 42,3 (CH2), 29,3 (CH2) (trzy piki zasłonięte lub nakładane). Widmo masowe m/z 363 (100%) (M+·).
5,6-dihydro-1-fenylopirolo[2,1-a]izochinolino-3-karboksylan 2'-bromofenylu (16) i bromo{2'-(5”,6”-dihydro-1”-fenylopirolo [2”,1”-a]izochinolino-3”-karboksy)fenylo}bis(trifenylofosfino)pallad (17)
Pd(OAc)2 (197 mg, 0,88 mmol) dodano do roztworu związku (4) (230 mg, 0,438 mmol), NaOAc (80 mg, 0,975 mmol) i PPh3 (460 mg, 1,75 mmol) w DMF (20 ml). Roztwór odessano (1,0 mmHg) i ponownie napełniono N2 (gaz) trzy razy dla usunięcia rozpuszczonego tlenu, a następnie ogrzewano pod azotem w temperaturze 110°C przez 19 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (25 ml), następnie przemyto solanką (2x 20 ml) i wodą (1x 20 ml) . Oddzieloną fazę organiczną następnie osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem na krzemionce (2 g). Poddanie powstałego materiału chromatografii rzutowej (krzemionka, elucja 1:2, następnie 1:1 CH2Cl2/heksan, następnie 4:1 CH2Cl2/octan etylu) dała dwie: frakcje, A i B.
Zatężanie frakcja A (Rf 0,6, elucja 2:1 CH2Cl2/heksan) dała związek (16) (34 mg, 17%) jako białawą krystaliczną masę, temperatura topnienia 130-131°C (znalezione: M+ ·, 443,0529. C25H1879BrNO2 wymaga M+·, 443,0521). nmax (KBr) 2950, 1710, 1471, 1439, 1418, 1240, 1212, 1176, 1046 cm-1.
1H NMR d 7,57, dd, J 8,1 i 1,5 Hz, 1H; 7,45-7,05, m, 12H; 6,95, br t, J 8,1 Hz, 1H; 4,57, t, J 6,3 Hz, 2H; 3,05, t, J 6,3 Hz, 2H.
13C NMR d 158,5 (C), 148,1 (C), 136,1 (C), 133,4 (C), 133,3 (CH), 132,9 (C), 129,1 (CH), 128,6 (C), 128,4 (CH), 128,1 (C), 127,9 (CH), 127,7 (CH), 127,1 (CH), 126,9 (CH), 126,7 (CH), 125,5 (CH),
124.2 (CH), 123,5 (C), 121,3 (CH), 119,4 (C), 116,7 (C), 42,4 (CH2), 29,5 (CH2). Widmo masowe m/z 445 (10%) 443 (9) (M+·); 272 (100) [(M-Oa^BrO·)*].
Zatężanie frakcji B (Rf 0,1, elucja CH2Cl2) dała związek (17) (40 mg, 8,5%) jako białawą krystaliczną masę, temperatura topnienia 159-162°O. nmax (KBr) 3052, 2923, 1705, 1481, 1435, 1416, 1238, 1172, 1095, 1058, 1024 cm-1.
1H NMR d 7,65-7,40, m, 18H; 7,30-7,05, m, 22H; 6,58, m, 1H; 6,52, t, J 6,6 Hz, 1H; 6,39, m, 1H; 6,07, q, J 3,05, m, 2H.
13O NMR d 159,2 (O), 151,8 (O), 138,3 (OH), 136,5 (O), 134,8 (OH), 133,2 (O), 131,8 (O), 131,5 (O), 131,0 (O), 129,9 (OH), 129,8 (OH), 129,5 (OH), 129,0 (OH), 128,7 (O), 127,8 (OH), 127,5 (OH),
127.2 (OH), 127,0 (OH), 125,7 (OH), 125,0 (OH), 123,2 (O), 123,0 (OH), 121,9 (OH), 121,1 (O), 120,5 (OH), 42,2 (OH2), 29,7 (OH2). Widmo masowe m/ z 365 (6) [ (M-Pd(PPh3)2Br+H)+ ·]; 277 (26); 272 (32) {[M-O6H4OPd(PPh3)2Br]+ ; 262 (100) )Ph3P+·).
1-fenylopirolo [2,1-a]izochinolina (18) i 1-[2'-(2-bromofenylo)etylo]-4-fenylopirol (19)
Roztwór dibromku (4) (13 mg, 25 mmol), trans-di(m-octano)-bis[o-(di-o-tolilofosfino)benzylo]-dipalladu (II), Ohem. Eur. J., 1997, 3, 1357, (2,5 mg, 2,5 mmol) i bezwodnego octanu sodu (6,2 mg, 75 mmol) w odgazowanym N,N-dimetyloacetamidzie (0,25 ml) ogrzewano, pod azotem, w temperaturze 140°O przez 72 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie eterem dietylowym (5 ml) i powstały roztwór przemyto solanką/wodą (3x 5 ml mieszaniny 1:1 (objętościowo)). Fazę organiczną osuszono następnie (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem jasno-żółtego oleju. Poddanie tej substancji chromatografii rzutowej (krzemionka,
PL 200 164 B1 elucja 3:7, następnie 7:3 CH2Cl2/heksan) dała, po zatężaniu odpowiednich frakcji (Rf 0,7, elucja 3:7 CH2Cl2/heksan), mieszaninę 1:3 związków (18) i (19) (4 mg, 52% łącznej wydajności) jako jasnożółty i nietrwały olej. nmax (KBr) 1705, 41,2, 1555, 1500, 1471, 1441, 1359, 1202, 1071, 1027, 751, 694, 655 cm-1 1H NMR d [związek (18)] 7,60-6,95, złożony m, 9H; 6,92, t, 72,0 Hz, 1H, H-2; 6,63, t, J 1,6 Hz, 1H, H-5; 6,43, poszerzone t, J 2,3 Hz, 1H, H-4; 4,14, t, J 7,7 Hz, 2H; 3,22, t, J 7,7 Hz, 2H; [związek (19)] 7,60-6,95, złożony m, 9H; 6,73, d, J 2,7 Hz, 1H, H-3; 6,23, d, J 2,7 Hz, 1H, H-2; 4,08, t, 77,7 Hz,
2H; 3,10, t, J 7,7 Hz, 2H. G.c./m.s. [związek (18)] (Rf 4,52 min.) 245 (100) (M+·), 167 (21), 149 (28), 120 (6); [związek (19)] (Rf 5,85 min.) 327 (12) 325 (12) (M+·), 246 (100) [(M-Br-)+].
Claims (16)
1. Sposób wytwarzania skondensowanych policyklicznych zawierających pirol związków o wzorze (Ilb):
w którym,
1 14
R1-R14 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej H, anion siarczanowy, ewentualnie zabezpieczoną grupę hydroksy, grupę C1-C3alkoksy i acyloksy, i = jest ewentualnie podwójnym wiązaniem, znamienny tym, że związek o wzorze (Ib):
w którym,
1 14
V oznacza atom chlorowca i R1-R14 jest takie jak to podano powyżej poddaje się podwójnej wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji katalizowanej Pd[0] do wytworzenia związku o wzorze (Ilb).
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że następnie obejmuje dehydrogenację związku o wzorze (Ilb) do utworzenia związku o wzorze (Ilb), w którym = oznacza podwójne wiązanie.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że korzystny jest związek o wzorze (Ib), w którym:
V oznacza atom chlorowca;
R4, R5, R8, R9, R12, R13 i R14 każdy oznacza atom wodoru;
1 2 11
R1, R2 i R11 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, acetoksy lub metoksy;
R3 i R6 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę metoksy;
PL 200 164 B1
R7 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, acetoksy lub izopropoksy; i
R10 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, acetoksy, metoksy lub izopropoksy.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e związek o wzorze (Ib) jest wybrany z grupy obejmującej związki o wzorze (Ib), w których
V oznacza atom chlorowca;
R4, R5, R8, R9, R12, R13 każdy oznacza atom wodoru;
R14 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy;
1 10 11
R1, R10 i R11 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, acetoksy, metoksy lub izopropoksy;
R2 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, acetoksy lub metoksy;
3
R3 oznacza atom wodoru lub grupę metoksy;
R6 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy lub metoksy; i
R7 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, acetoksy, metoksy, izopropoksy lub anion siarczanowy.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (Ib) jest związkiem, w którym V oznacza atom bromu lub jodu.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że dwie cyklizacje są prowadzone w jednym naczyniu.
7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, ż e Pd[0] jest utworzony z kombinacji reagentów Pd[II]/Pd[0] i ligandu z zasadą.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że reagent Pd[II]/Pd[0] jest wybrany z grupy obejmującej Pd(OAc)2, PdCl2(CH3CN)2, Pd(C6H5CN)2Cl2 i Pd (dibenzylidenoaceton)3.
9. Sposób wed ług zastrz. 7, znamienny tym, że ligand jest wybrany z grupy obejmującej PPh3, P(o-tolilo)3, 1,3-bis[difenylofosfino]propan i 1,3-bis[difenylofosfino]etan.
10. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że zasada jest wybrana z grupy obejmującej alkiloaminy takie jak trietyloamina i diizopropyloamina, octany takie jak octan sodu i octan potasu, węglany takie jak węglan potasu, węglan sodu i węglan srebra i wodorotlenki takie jak wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu.
11. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że prowadzony jest w temperaturze 130-135°C i rozpuszczalnikiem jest N,N-dimetyloformamid.
12. Sposób według zastrz. 1 albo 7, znamienny tym, że korzystnie jest prowadzony z 1 równoważnikiem molowym związku o wzorze (Ib) z Pd[0], który jest kombinacją 0,5 równoważnika molowego Pd(OAc)2 i 1,0 równoważnika molowego PPh3; gdzie zasada jest w ilości 4,0 równoważników molowych NaOAc; i gdzie sposób jest prowadzony w temperaturze 130oC, czas reakcji jest 6 godzin, w N,N-dimetyloformamidzie do wytworzenia zwią zku o wzorze (Ilb).
13. Związek o wzorze strukturalnym przedstawionym poniżej:
w którym:
V oznacza atom chlorowca;
R4, R5, R8, R9, R12, R13 i R14 każdy oznacza atom wodoru;
1 2 11
R1, R2 i R11 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, acetoksy lub metoksy; R3 i R6 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę metoksy;
R7 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, acetoksy lub izopropoksy; i 10
R10 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, acetoksy, metoksy lub izopropoksy.
PL 200 164 B1
14. Związek o wzorze (Ib):
(Ib) w którym:
V oznacza atom chlorowca;
R4, R5, R8, R9, R12, R13 każdy oznacza atom wodoru;
R14 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksy;
1 10 11
R1, R10 i R11 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, acetoksy, metoksy lub izopropoksy;
R2 oznacza atom wodoru, grupę acetoksy lub metoksy;
R3 oznacza atom wodoru lub grupę metoksy;
R6 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy lub metoksy; i
R7 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy, acetoksy, izopropoksy lub anion siarczanowy.
15. Związek o wzorze strukturalnym przedstawionym poniżej:
16. Związek o wzorze strukturalnym przedstawionym poniżej:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AUPP4333A AUPP433398A0 (en) | 1998-06-25 | 1998-06-25 | Compounds and processes |
| PCT/AU1999/000516 WO1999067250A1 (en) | 1998-06-25 | 1999-06-25 | Syntheses of a variety of lamellarin compounds and analogues |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL345099A1 PL345099A1 (en) | 2001-12-03 |
| PL200164B1 true PL200164B1 (pl) | 2008-12-31 |
Family
ID=3808576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL345099A PL200164B1 (pl) | 1998-06-25 | 1999-06-25 | Sposób wytwarzania skondensowanych policyklicznych zawierających pirol związków i związki pośrednie |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6469171B1 (pl) |
| EP (1) | EP1090008A4 (pl) |
| JP (1) | JP2002518503A (pl) |
| KR (1) | KR100711996B1 (pl) |
| CN (1) | CN1132836C (pl) |
| AU (1) | AUPP433398A0 (pl) |
| BR (1) | BR9911559A (pl) |
| CA (1) | CA2334322A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0102784A3 (pl) |
| NZ (1) | NZ508652A (pl) |
| PL (1) | PL200164B1 (pl) |
| RU (1) | RU2250209C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999067250A1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112300232A (zh) * | 2020-11-03 | 2021-02-02 | 浙江大学 | Lamellarin D糖基化衍生物及其制备和应用 |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPP433398A0 (en) | 1998-06-25 | 1998-07-16 | Australian National University, The | Compounds and processes |
| JP2003525271A (ja) * | 2000-03-01 | 2003-08-26 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | 多剤耐性克服に使用することができるニンガリンｂ類似体 |
| GB0218816D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Pharma Mar Sa | Antitumoral analogs of lamellarins |
| JP2008535778A (ja) * | 2005-01-07 | 2008-09-04 | コンビマトリックス・コーポレイション | 電極アレイデバイスで電気化学的に孤立Ｐｄ（０）触媒反応を行う方法 |
| UY30892A1 (es) * | 2007-02-07 | 2008-09-02 | Smithkline Beckman Corp | Inhibidores de la actividad akt |
| PE20120003A1 (es) * | 2009-01-30 | 2012-02-12 | Glaxosmithkline Llc | Hidrocloruro de n-{(1s)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil)etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1h-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida cristalino |
| AU2011210765A1 (en) | 2010-01-28 | 2012-09-13 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods for enhancing proteasome activity |
| PL2707101T3 (pl) | 2011-05-12 | 2019-10-31 | Proteostasis Therapeutics Inc | Regulatory proteostazy |
| WO2014116228A1 (en) | 2013-01-25 | 2014-07-31 | President And Fellows Of Harvard College | Usp14 inhibitors for treating or preventing viral infections |
| WO2015073528A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity enhancing compounds |
| CN108059634B (zh) * | 2016-11-08 | 2019-05-07 | 华中师范大学 | 片螺素类化合物及其中间体的制备方法 |
| CN110483510A (zh) * | 2019-09-05 | 2019-11-22 | 南京信息工程大学 | 一种片螺素类衍生物的制备方法 |
| CN112225745B (zh) * | 2020-11-16 | 2021-10-12 | 烟台大学 | 一种具有抗肿瘤活性的异片螺素类化合物、制备方法及用途 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1175921A (fr) | 1957-06-07 | 1959-04-02 | Franco Belge Du Caoutchouc Mou | Procédé pour le revêtement de pièces en matériau cellulaire et produits fabriqués à l'aide de ce procédé |
| GB1064293A (en) * | 1963-07-15 | 1967-04-05 | Bellon Labor Sa Roger | Substituted 2-pyrrylketones |
| US3407199A (en) * | 1966-01-18 | 1968-10-22 | Endo Lab | Tertiaryamino ethyl or propyl pyrrol-2-yl ketones |
| FR1592066A (pl) | 1967-02-08 | 1970-05-11 | ||
| US4046775A (en) | 1973-04-11 | 1977-09-06 | Sterling Drug Inc. | 4,5-Dihalopyrrole-2-carboxamides |
| US3963480A (en) | 1973-04-11 | 1976-06-15 | Sterling Drug Inc. | Herbicidal pyrrole-2-carboxamides |
| US4029672A (en) * | 1976-02-26 | 1977-06-14 | American Hoechst Corporation | Aminoalkylpyrrolobenzoxazalkanes |
| ZA784475B (en) * | 1977-10-05 | 1979-07-25 | Ciba Geigy Ag | Piperazinopyrrolobenzodiazepines |
| JPS62291649A (ja) * | 1986-06-11 | 1987-12-18 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| JPH0446775A (ja) * | 1990-06-15 | 1992-02-17 | Izumi Seiki Seisakusho:Kk | 強制戻し機構付き手動油圧式工具 |
| WO1993008187A1 (en) * | 1991-10-24 | 1993-04-29 | Smithkline Beecham Plc | Imidazopyridines and indolizines as 5-ht4 antagonists |
| DE69419327D1 (de) * | 1993-01-21 | 1999-08-12 | Konishiroku Photo Ind | Ein farbphotographisches Silberhalogenidmaterial |
| WO1994024136A1 (en) * | 1993-04-08 | 1994-10-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method for the synthesis of 4- and/or 5-(di)substituted 2-aminoimidazoles from 2-aminoimidazoles and aldehydes |
| US5852033A (en) | 1995-06-29 | 1998-12-22 | Pharma Mar, S.A. | Methods of treatment using lamellarin-class alkaloids |
| JPH09249669A (ja) * | 1996-03-13 | 1997-09-22 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 縮合ピロール誘導体、およびそれらを有効成分として含有する薬剤 |
| AUPO656597A0 (en) | 1997-05-02 | 1997-05-29 | Australian National University, The | Preparation of therapeutic compounds |
| AUPP433398A0 (en) | 1998-06-25 | 1998-07-16 | Australian National University, The | Compounds and processes |
-
1998
- 1998-06-25 AU AUPP4333A patent/AUPP433398A0/en not_active Abandoned
-
1999
- 1999-06-25 US US09/720,320 patent/US6469171B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-25 KR KR1020007014636A patent/KR100711996B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-25 NZ NZ508652A patent/NZ508652A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-25 CA CA002334322A patent/CA2334322A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-25 JP JP2000555902A patent/JP2002518503A/ja active Pending
- 1999-06-25 RU RU2001102258/04A patent/RU2250209C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-25 HU HU0102784A patent/HUP0102784A3/hu unknown
- 1999-06-25 PL PL345099A patent/PL200164B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-25 CN CN998078670A patent/CN1132836C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-25 WO PCT/AU1999/000516 patent/WO1999067250A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-25 EP EP99928889A patent/EP1090008A4/en not_active Withdrawn
- 1999-06-25 BR BR9911559-0A patent/BR9911559A/pt not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112300232A (zh) * | 2020-11-03 | 2021-02-02 | 浙江大学 | Lamellarin D糖基化衍生物及其制备和应用 |
| CN112300232B (zh) * | 2020-11-03 | 2021-11-09 | 浙江大学 | Lamellarin D糖基化衍生物及其制备和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999067250A8 (en) | 2001-06-14 |
| CN1307580A (zh) | 2001-08-08 |
| KR20010053119A (ko) | 2001-06-25 |
| US6469171B1 (en) | 2002-10-22 |
| JP2002518503A (ja) | 2002-06-25 |
| EP1090008A4 (en) | 2003-01-02 |
| CN1132836C (zh) | 2003-12-31 |
| PL345099A1 (en) | 2001-12-03 |
| KR100711996B1 (ko) | 2007-05-02 |
| RU2250209C2 (ru) | 2005-04-20 |
| BR9911559A (pt) | 2001-03-20 |
| AUPP433398A0 (en) | 1998-07-16 |
| NZ508652A (en) | 2003-09-26 |
| HUP0102784A2 (hu) | 2001-11-28 |
| CA2334322A1 (en) | 1999-12-29 |
| EP1090008A1 (en) | 2001-04-11 |
| WO1999067250A1 (en) | 1999-12-29 |
| HUP0102784A3 (en) | 2003-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL200164B1 (pl) | Sposób wytwarzania skondensowanych policyklicznych zawierających pirol związków i związki pośrednie | |
| KR100668400B1 (ko) | 테트라히드로피리도에테르 | |
| JP5337104B2 (ja) | 可溶化トポイソメラーゼ毒 | |
| US10793504B2 (en) | Methods for cross coupling | |
| ES2311639T3 (es) | Agentes citotoxicos. | |
| JPH08337584A (ja) | 縮合六環式アミノ化合物、これを含有する医薬及びその製法 | |
| EP1610790B1 (en) | Anticancer compounds | |
| EP2805954A1 (en) | 7-substituted hanfangichin b derivative, and preparation method and use thereof | |
| BG99359A (bg) | Тетрациклинени съединения,метод и междинни съединения за тяхното получаване и прилагането им като антитуморни агенти | |
| US4965348A (en) | Dimeric epipodophyllotoxin glucoside derivatives | |
| JP5325882B2 (ja) | 治療用化合物 | |
| US4835158A (en) | Isoquinoline derivatives | |
| CN112608311B (zh) | 一种手性[3.3.1]氮杂桥环吲哚生物碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| KR102484697B1 (ko) | 전기 분해 반응에 의한 인돌로파이란 유도체의 합성 방법 및 이에 의해 합성된 인돌로파이란 유도체 | |
| AU2013240007A1 (en) | Schweinfurthin analogues | |
| CN108558685B (zh) | 2,6-二取代苯酚葡甲胺类衍生物及应用 | |
| AU3550299A (en) | Methods for inhibiting mrp1 | |
| CN104672136A (zh) | 1-取代菲基-n-烷基(酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN113292574B (zh) | 一类手性多环的托品烷化合物及其制备方法和用途 | |
| EA003361B1 (ru) | НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 7-ОКСО-2,3,7,14-ТЕТРАГИДРО-1H-БЕНЗО[b]-ПИРАНО[3,2-h]АКРИДИНКАРБОКСИЛАТА И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ | |
| CN108191957A (zh) | 三肽大环衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN116102557B (zh) | 苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的用途 | |
| CN109111459A (zh) | 含水杨酸三尖杉碱酯衍生物、制造方法及其用途 | |
| CN110818706B (zh) | 一种四稠环喹喔啉类衍生物及其制备方法 | |
| CS138391A3 (en) | Pyrrolo (2,3-b/indole ketones and their analogues, method of their preparation and their application as drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100625 |