CN112661763B - 一种手性化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种手性化合物及其制备方法和应用，其制备方法包括：在手性季鏻盐催化剂的作用下，将原料溶于有机溶剂中，再加入碱，经过不对称[3+2]环加成反应制得最终产物。本发明的制备方法工艺简单、反应条件温和、收率高，所得化合物具有优异的对映选择性和非对映选择性。本发明提供的化合物在制备预防和/或治疗肿瘤和抗乙酰胆碱的药物中具有广阔的应用前景。
Description
本发明属于药物化学和合成化学技术领域，具体涉及一种手性化合物及其制备方法和应用。
背景技术
3a,8a-二氢呋喃[2,3-b]苯并呋喃衍生物和3a,8a-二氢呋喃[2,3-b]吲哚衍生物和3a,8a-二氢苯并[4,5]噻吩[2,3-b]呋喃衍生物(3a,8a-dihydrofuran[2,3-b]benzofuran derivatives and 3a,8a-dihydrofuran[2,3-b]indole derivatives and3a,8a-dihydrobenzo[4,5]thiophene[2,3-b]furan derivatives)是一类非常重要的药物分子和天然产物的核心片段，广泛分布于天然产物和生物活性药物分子。例如在asperversin A，aflatoxin B，(+)-madindoline,pseudoakuammigine，aspidophylline A等天然产物的核心骨架中都含有呋喃妥林及其衍生骨架，此类核心骨架虽然在自然界中广泛分布，但是动植物体内的含量特别少且提取纯化难度较大，所需成本较高，且很难放大，所以呋喃妥林(furoindoline)及其衍生骨架的化学合成和合成药物分子具有广阔的应用前景。又例如Cariocal，O-methylaversin，Lysidicin A，Aflatoxin B2等化合物分子的核心骨架中都含有四氢呋喃并苯并呋喃(tetrahydrofuranbenzofuran)及其衍生骨架，且已经被应用于抗癌、抗疟和抗菌活性，以及抗氧化性能等方面，已经取得了初步的研究结果，但是目前还没有报道出来较为理想的药物分子，所以呋喃并苯并呋喃骨架及其衍生的化合物在化学合成和合成药物领域都具有一定的实用性意义。综上研究所知发展高效构建手性3a,8a-二氢呋喃[2,3-b]苯并呋喃衍生物和3a,8a-二氢呋喃[2,3-b]吲哚衍生物和3a,8a-二氢苯并[4,5]噻吩[2,3-b]呋喃衍生物结构的方法已经成为了合成化学和药物合成研究领域的一个重要热点和难点。
经过调研发现，查尔烯酮(Vinylogous)参与的不对称环加成反应均作为C2合成子，经过不对称环加成反应，构建了四元或六元环化合物，但是还没有作为C3构建五元杂环的报道。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种手性化合物及其制备方法和应用，该手性化合物为3a,8a-二氢呋喃[2,3-b]苯并呋喃衍生物、3a,8a-二氢呋喃[2,3-b]吲哚衍生物和3a,8a-二氢苯并[4,5]噻吩[2,3-b]呋喃衍生物，本发明通过对查尔烯酮的不对称[3+2]环加成反应，一步构建了一种手性3a,8a-二氢呋喃[2,3-b]苯并呋喃衍生物、3a,8a-二氢呋喃[2,3-b]吲哚衍生物和3a,8a-二氢苯并[4,5]噻吩[2,3-b]呋喃衍生物，其合成方法操作简单，条件温和，合成的手性2,3-二氢苯并呋喃衍生物具有高反应收率(yield)，高对映选择性(ee)和高非对映选择性(dr)。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种手性化合物，包括结构通式I及其相应的对映异构体和非对映异构体：
其中，
R1为氢，C1-20烷基，芳基乙烯基或取代的芳基乙烯基，C1-20烯基，C1-20环烷基或取代的环烷基，杂芳环基，酰基，氰基，酯基，羰基，；
R2为氢，苯基或取代苯基，萘基或取代萘基，杂芳环基，C1-20环烷基，C1-20直链或支链烷基；
R3为碳原子或杂原子N，O，S；
R4为碳原子或杂原子N，O，S；
R5为C1-20烷基或取代的烷基，卤素，烷氧基或取代烷氧基，氨基或取代氨基，芳基或取代芳基；
R6为Boc，Ts。
进一步地，R1为C1-20烷基，C1-20烯基，芳基乙烯基或取代的芳基乙烯基，氰基，酯基，羰基；
R2为苯基或取代苯基，萘基或取代萘基，杂芳环基，C1-20环烷基，C1-20直链或支链烷基；
R3为O，S；
R4为碳原子或杂原子N，O，S；
R5为R5为C1-20烷基或取代的烷基，卤素，烷氧基或取代烷氧基；
R6为Boc，Ts。
进一步地，手性化合物具体结构式为如下但不限于如下结构：
上述手性化合物的制备方法，包括以下步骤：
在手性季鏻盐催化剂的作用下，将化合物A和化合物B溶于有机溶剂中，再加入碱，经过[3+2]不对称环加成反应制得手性化合物Ⅰ；其合成路线如下：
进一步地，有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，正己烷，环己烷，正戊烷，石油醚(30-60℃)，石油醚(60-90℃)，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，乙腈，氟苯，氯苯，溴苯，甲苯，邻二甲苯，间二甲苯，对二甲苯，二甲苯或三甲苯。
进一步地，碱为三乙胺，二异丙基乙基胺，DABCO，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，磷酸钾，七水磷酸钾，三水磷酸钾磷酸钠，十水磷酸钠，亚硫酸钠，乙酸钠，苯酚钠，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂。
进一步地，反应温度为-80～80℃，反应时间为3-72h。
进一步地，手性季鏻盐催化剂为：
其中，化合物Ⅳ中，R1为氢，C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，杂环或取代的杂环；R5为Boc，Ts，酰基或取代的酰基，脲基，硫脲基或取代的硫脲基，羰基或取代的羰基；R6为C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，萘基或取代的萘基；X为卤素，BF4，PF6，NO2，NO3，OTf，OAc或OPh；
所述化合物Ⅴ中，R4为氢，C1-20烷基，硅基，Boc，Ts，苄基或取代的苄基；R5为Boc，Ts，酰基或取代的酰基，脲基，硫脲基或取代的硫脲基，羰基或取代的羰基；R6为C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，萘基或取代的萘基；X为卤素，BF4，PF6，NO2，NO3，OTf，OAc或OPh。
进一步地，手性季鏻盐催化剂为：
进一步地，手性季鏻盐催化剂Ⅳ的制备方法包括以下步骤：
将手性的三价膦通过如下的反应，一步制得季鏻盐催化剂，合成路线如下：
将手性三价膦溶于DCM中，加入碘甲烷，室温搅拌3小时，直接浓缩得到产物；或者加入苄溴，甲苯回流2小时，冷却旋干再重结晶得到产物；
其中，催化剂Ⅳ的制备过程中，R1为氢，C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，杂环或取代的杂环，R5为Boc，Ts，酰基或取代的酰基，脲基，硫脲基或取代的硫脲基，羰基或取代的羰基；R6为C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，萘基或取代的萘基；X为卤素，BF4，PF6，NO2，NO3，OTf，OAc或OPh；
进一步地，手性季鏻盐催化剂V的制备方法包括以下步骤：
将手性的三价膦通过wittig反应，一步制得季鏻盐催化剂，合成路线如下：
将手性三价膦溶于DCM中，加入碘甲烷，室温搅拌3小时，直接浓缩得到产物；或者加入苄溴，甲苯回流2小时，冷却旋干再重结晶得到产物；
其中，催化剂V的制备过程中，R4为氢，硅基，Boc，Ts，苄基或取代的苄基，优选氢，硅基(优选为TBDPS，TBS，TES，TMS，TIPS，TPS)；R5为Boc，Ts，酰基或取代的酰基，脲基，硫脲基或取代的硫脲基，羰基或取代的羰基，优选酰基或取代的酰基；R6为C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，萘基或取代的萘基；X为卤素，BF4，PF6，NO2，NO3，OTf，OAc或OPh。
上述三价膦的制备过程是采用现有技术进行制备。
上述手性化合物在制备预防和/或治疗肿瘤和抗乙酰胆碱药物中的应用。
上述手性化合物能有效抑制多种肿瘤细胞，如结肠癌细胞、黑色素瘤细胞、乳腺癌细胞、原位胰腺癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明通过查尔烯酮的不对称[3+2]环加成反应，一步构建了手性化合物即手性3a,8a-二氢呋喃[2,3-b]苯并呋喃衍生物、3a,8a-二氢呋喃[2,3-b]吲哚衍生物和3a,8a-二氢苯并[4,5]噻吩[2,3-b]呋喃衍生物，其合成方法简单，操作方便，不需要无水无氧条件，反应不涉及到过渡金属，没有金属残留问题，绿色环保。
(2)本发明在合成过程中所用的催化剂是手性季鏻盐催化剂，该类催化剂对空气和水十分稳定，且具有良好的水溶性，对环境友好。
(3)本发明提供的手3a,8a-二氢呋喃[2,3-b]苯并呋喃衍生物、3a,8a-二氢呋喃[2,3-b]吲哚衍生物和3a,8a-二氢苯并[4,5]噻吩[2,3-b]呋喃衍生物具有反应收率(Yield)，高对映选择性(ee)和高非对映选择性(dr)。
附图说明
图1为实施例1中化合物3-27的单晶结构图。
图2为催化剂P16·2H2O的单晶结构图。
图3为实施例1中化合物3-27的消旋体HPLC谱图。
图4为实施例1中化合物3-27的手性产物HPLC谱图。
图5为实施例1中化合物3-27的1H NMR谱图。
图6为实施例1中化合物3-27的13C NMR谱图。
图7为实施例1中化合物3-23的消旋体HPLC谱图。
图8为实施例1中化合物3-23的手性产物HPLC谱图。
图9为实施例1中化合物3-38的消旋体HPLC谱图。
图10为实施例1中化合物3-38的手性产物HPLC谱图。
具体实施方式
实施例1
叔丁基(3aS，8aR)-2-苯基-3-((E)-苯乙烯基)-3a，8a-二氢-8H-呋喃[2,3-b]吲哚-8-羧酸盐3-1的制备：
将26.2mg化合物1a(0.1mmol)和26.6mg化合物2a(0.12mmol)，三乙胺15.2mg(0.15mmol)，催化剂P10(0.01mmol)和1mL乙腈加入到反应瓶中，搅拌混匀后在30℃下发生反应。该反应催化剂载量为1mol％，反应6h，TLC显示原料2a消耗完全，直接浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯，v/v＝40/1)，得到42.0mg产品3-1；收率96％,97％ee,>20:1dr。
核磁和质谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝6.8Hz,2H),7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,2H),7.44-7.32(m,5H),7.29-7.20(m,4H),7.01-6.94(m,1H),6.85(d,J＝16.0Hz,2H),5.00(d,J＝8.3Hz,1H),1.66(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ137.81,130.49,129.14,128.73,128.34,128.19,128.13,127.60,127.03,125.99,124.83,123.04,121.51,115.22,113.24,94.25,28.39；HRMS(ESI)m/z calcd for C29H27NO3[M+Na]+＝460.1883,found＝460.1887；由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例2
叔丁基(3aS，8aR)-3-((E)-苯乙烯基)-2-(对甲苯基)-3a，8a-二氢-8H-呋喃[2,3-b]吲哚-8-羧酸盐3-2的制备：
将26.2mg化合物1a(0.1mmol)和28.3mg化合物2b(0.12mmol)，三乙胺15.2mg(0.15mmol)，催化剂P10(0.01mmol)和1mL乙腈加入到反应瓶中，搅拌混匀后在30℃下发生反应。该反应催化剂载量为1mol％，反应6h，TLC显示原料2b消耗完全，直接浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯，v/v＝40/1)，得到41.5mg产品3-2，收率92％,94％ee,>20:1dr。
核磁和质谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.42(m,6H),7.39-7.31(m,3H),7.28-7.18(m,6H),6.96(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.81(d,J＝16.0Hz,2H),4.97(d,J＝8.3Hz,1H),2.38(s,3H),1.64(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.28,137.93,129.22,129.05,128.72,128.15,128.05,127.10,126.92,125.94,124.46,123.42,123.02,121.76,114.72,112.66,111.18,94.20,28.40,27.57,21.41；HRMS(ESI)m/z calcd for C30H29NO3[M+Na]+＝474.2020,found＝474.2024；由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例3
叔丁基(3aS，8aR)-3-((E)-苯乙烯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3a，8a-二氢-8H-呋喃[2,3-b]吲哚-8-羧酸盐3-7的制备：
将26.2mg化合物1a(0.1mmol)和34.8mg化合物2g(0.12mmol)，三乙胺15.2mg(0.15mmol)，催化剂P10(0.01mmol)和1mL乙腈加入到反应瓶中，搅拌混匀后在30℃下发生反应。该反应催化剂载量为1mol％，反应6h，TLC显示原料2g消耗完全，直接浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯，v/v＝40/1)，得到41.5mg产品3-7，收率97％,92％ee,>20:1dr。
核磁和质谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝19.0,8.4Hz,4H),7.52-7.45(m,3H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.30-7.23m,2H),7.19(d,J＝16.3Hz,1H),6.98(td,J＝7.5,0.7Hz,1H),6.90(d,J＝16.0Hz,2H),5.02(d,J＝8.3Hz,1H),1.66(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ137.38,133.96,130.85,130.53,129.09,128.81,128.35(d,J＝7.2Hz),127.46,126.12,125.29(q,J＝7.1Hz),124.80,123.14,122.54,120.55,115.16(d,J＝24.7Hz),94.39,28.36；HRMS(ESI)m/z calcd for C30H26NO3F3[M+Na]+＝528.1757,found＝528.1757；由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例4
叔丁基(3aS，8aR)-2-(萘-1-基)-3-((E)-苯乙烯基)-3a，8a-二氢-8H-呋喃[2,3-b]吲哚-8-羧酸盐3-15的制备：
将26.2mg化合物1a(0.1mmol)和28.8mg化合物2o(0.12mmol)，三乙胺15.2mg(0.15mmol)，催化剂P10(0.01mmol)和1mL乙腈加入到反应瓶中，搅拌混匀后在30℃下发生反应。该反应催化剂载量为1mol％，反应6h，TLC显示原料2o消耗完全，直接浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯，v/v＝40/1)，得到43.2mg产品3-15，收率95％,98％ee,>20:1dr。
核磁和质谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.35(d,J＝7.4Hz,2H),7.26(dt,J＝13.4,7.9Hz,3H),7.20-7.11(m,3H),7.11-7.01(m,2H),6.89(td,J＝7.5,0.8Hz,1H),6.83(dd,J＝16.2,2.7Hz,1H),6.71(d,J＝16.1Hz,2H),4.91(d,J＝8.3Hz,1H),1.54(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.84,149.43,137.70,131.10,131.01,130.93,128.67,128.23,127.45,127.11,126.03,124.90,123.98,123.94,123.10,121.29,118.66,118.50,118.38,116.32,116.10,115.62,115.24,94.80,28.35；HRMS(ESI)m/zcalcd for C29H26NO3F[M+Na]+＝478.1789,found＝478.1795；由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例5
叔丁基(3aS，8aR)-2-(萘-1-基)-3-((E)-苯乙烯基)-3a，8a-二氢-8H-呋喃[2,3-b]吲哚-8-羧酸盐3-16的制备：
将26.2mg化合物1a(0.1mmol)和30.7mg化合物2p(0.12mmol)，三乙胺15.2mg(0.15mmol)，催化剂P10(0.01mmol)和1mL乙腈加入到反应瓶中，搅拌混匀后在30℃下发生反应。该反应催化剂载量为1mol％，反应6h，TLC显示原料2r消耗完全，直接浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯，v/v＝40/1)，得到46.6mg产品3-16，收率99％,96％ee,>20:1dr。
核磁和质谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.28(m,3H),7.26-7.21(m,3H),7.21-7.15(m,3H),7.15-7.10(m,1H),6.90(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.76(s,1H),6.71(d,J＝16.1Hz,1H),6.64(d,J＝16.2Hz,1H),4.90(d,J＝8.3Hz,1H),1.54(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.60,137.63,134.05,131.77,130.55,130.20,129.45,128.66,128.23,127.19,127.09,126.44,125.99,123.05,121.15,115.75,115.21,95.16,28.34；HRMS(ESI)m/z calcd for C29H26NO3Cl[M+Na]+＝494.1493,found＝494.1493；由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例6
叔丁基(3aS，8aR)-2-(萘-1-基)-3-((E)-苯乙烯基)-3a，8a-二氢-8H-呋喃[2,3-b]吲哚-8-羧酸盐3-17的制备：
将26.2mg化合物1a(0.1mmol)和36.1mg化合物2q(0.12mmol)，三乙胺15.2mg(0.15mmol)，催化剂P10(0.01mmol)和1mL乙腈加入到反应瓶中，搅拌混匀后在30℃下发生反应。该反应催化剂载量为1mol％，反应6h，TLC显示原料2q消耗完全，直接浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯，v/v＝40/1)，得到50.5mg产品3-17，收率98％,93％ee,>20:1dr。
核磁和质谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝7.5Hz,1H),7.41-7.37(m,2H),7.37-7.29(m,4H),7.28-7.24(m,3H),7.20(t,J＝7.3Hz,1H),6.98(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),6.84(s,1H),6.78(d,J＝16.2Hz,1H),6.69(d,J＝16.2Hz,1H),4.97(d,J＝8.2Hz,1H),1.62(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.86,137.61,133.39,131.90,131.43,130.73,128.65,128.23,127.15,127.08,127.02,125.97,124.85,123.54,123.03,121.08,115.54,115.18,95.17,28.33；HRMS(ESI)m/z calcd forC29H26NO3Br[M+Na]+＝538.0998,found＝538.0998；由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例7
叔丁基(3aS，8aR)-2-(萘-1-基)-3-((E)-苯乙烯基)-3a，8a-二氢-8H-呋喃[2,3-b]吲哚-8-羧酸盐3-18的制备：
将26.2mg化合物1a(0.1mmol)和32.6mg化合物2r(0.12mmol)，三乙胺15.2mg(0.15mmol)，催化剂P10(0.01mmol)和1mL乙腈加入到反应瓶中，搅拌混匀后在30℃下发生反应。该反应催化剂载量为1mol％，反应6h，TLC显示原料2r消耗完全，直接浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯，v/v＝40/1)，得到41.5mg产品3-18，收率93％,94％ee,>20:1dr。
核磁和质谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝7.7Hz,1H),7.94-7.84(m,2H),7.60-7.53(m,2H),7.54-7.43(m,3H),7.36-7.23(m,6H),7.18(t,J＝7.2Hz,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.97(s,1H),6.83(s,2H),5.09(d,J＝8.3Hz,1H),1.62(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.65,137.68,133.66,131.49,130.01,128.61,128.25,128.19,127.52,126.94,126.86,126.47,126.11,125.89,124.91,123.11,121.53,115.86,115.24,95.00,28.31；HRMS(ESI)m/z calcd for C33H29NO3[M+Na]+＝510.2040,found＝510.2045；由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例8
叔丁基(3aS，8aR)-2-(呋喃-2-基)-3-((E)-苯乙烯基)-3a，8a-二氢-8H-呋喃[2,3-b]吲哚-8-羧酸盐3-22的制备：
将26.2mg化合物1a(0.1mmol)和25.4mg化合物2v(0.12mmol)，三乙胺15.2mg(0.15mmol)，催化剂P10(0.01mmol)和1mL乙腈加入到反应瓶中，搅拌混匀后在30℃下发生反应。该反应催化剂载量为1mol％，反应6h，TLC显示原料2v消耗完全，直接浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯，v/v＝40/1)，得到41.8mg产品3-22，收率98％,97％ee,>20:1dr。
核磁和质谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝16.2Hz,1H),7.57-7.51(m,3H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.7Hz,2H),7.29-7.20(m,3H),6.95(t,J＝7.5Hz,1H),6.81(d,J＝16.2Hz,1H),6.65(s,1H),6.46(dd,J＝3.4,1.7Hz,1H),4.98(d,J＝8.1Hz,1H),1.63(d,J＝16.2Hz,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.74,143.77,137.92,128.73,128.26,127.87,127.09,126.15,124.87,123.16,121.32,115.35,113.17),111.24,94.69,28.40；HRMS(ESI)m/z calcd for C27H25NO3[M+Na]+＝450.1676,found＝450.1680；由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例9
叔丁基(3aS，8aR)-2-(呋喃-2-基)-3-((E)-苯乙烯基)-3a，8a-二氢-8H-呋喃[2,3-b]吲哚-8-羧酸盐3-27的制备：
将26.2mg化合物1a(0.1mmol)和26.0mg化合物2aj(0.12mmol)，三乙胺15.2mg(0.15mmol)，催化剂P10(0.01mmol)和1mL乙腈加入到反应瓶中，搅拌混匀后在30℃下发生反应。该反应催化剂载量为1mol％，反应6h，TLC显示原料2aj消耗完全，直接浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯，v/v＝40/1)，得到47.8mg产品3-27，收率93％,99.3％ee,>20:1dr。
核磁和质谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝6.5Hz,2H),7.36(t,J＝7.1Hz,3H),7.31(t,J＝7.6Hz,3H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(dd,J＝20.2,10.7Hz,2H),6.89(t,J＝7.5Hz,1H),6.66(d,J＝16.0Hz,2H),4.88(d,J＝8.3Hz,1H),1.56(s,9H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ136.92,131.95,130.50,129.48,128.75,127.84,127.57,126.25,124.84,123.22,122.44,120.69,115.45,113.27,94.51,28.54；HRMS(ESI)m/z calcd forC29H26NO3Br[M+Na]+＝538.0988,found＝538.0988；由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
实施例10
((3aR，8aS)-7-甲氧基-2-苯基-3-((E)-苯乙烯基)-3a，8a二氢呋喃[2,3-b]苯并呋喃的3-38制备：
将19.3mg化合物4a(0.1mmol)和26.4mg化合物2a(0.12mmol)，三乙胺15.2mg(0.15mmol)，催化剂P10(0.01mmol)和1mL乙腈加入到反应瓶中，搅拌混匀后在30℃下发生反应。该反应催化剂载量为1mol％，反应6h，TLC显示原料2a消耗完全，直接浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯，v/v＝40/1)，得到36.1mg产品3-38，收率98％,97％ee,>20:1dr。
核磁和质谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.59(m,2H),7.47-7.39(m,5H),7.37-7.33(m,2H),7.20(dd,J＝22.0,11.7Hz,2H),7.06(d,J＝2.5Hz,1H),6.90-6.80(m,3H),6.73(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),5.06(d,J＝7.2Hz,1H),3.70(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.78,153.30,152.10,137.64,130.21,129.31,128.86(d,J＝13.3Hz),128.38(d,J＝14.9Hz),128.10,127.25,126.08,120.85,113.41,113.21,111.77,110.65,110.12,55.97,52.28；HRMS(ICP)m/z calcd for C25H20O3[M+Na]+＝391.1305,found＝391.1305；由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。
上述化合物及其制备方法仅仅是本发明列举的一些实例，而本发明保护的剩余化合物及其制备方法可以根据替换原料来完成不同化合物的制备，从而得到不同的化合物。
实验例1本发明化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制效果
1、实验方法
实验试剂：乙酰胆碱酯酶(取自大鼠脑组织)、碘代硫代乙酰胆碱以及DTNB(Sigma-Aldrich)。将大鼠脑组织加入适量pbs溶液后用研磨机匀浆，获得上清液稀释10倍做为ACHE来源。碘代硫代乙酰胆碱用pbs溶液配制成5mmol/L溶液作为乙酰胆碱反应底物，DTNB用pbs溶液配置成3.3mmol/L作为反应产物显色剂。
根据Ellman法，将pbs溶液加入96孔板，每孔60μL。再分别加入稀释脑匀浆和DTNB，每孔10μL。给药组每孔加入含有化合物的pbs溶液10μL(终浓度20μmmol/L)，对照组加入pbs10μL。常温下孵育20min后加入碘代硫代乙酰胆碱10μL，空白组加入pbs溶液代替。立即用酶标仪测量412nm处OD值，记录0、4、8分钟测量OD值。
计算方法：计算20μmmol/L浓度下的抑制乙酰胆碱酯酶能力，抑制率＝1-[给药组8分钟OD值-给药组4分钟OD值-空白组8分钟OD值+空白组4分钟OD值)/(对照组8分钟OD值-对照组4分钟OD值-空白组8分钟OD值+空白组4分钟OD值)]×100％。
2、实验结果
本发明化合物在20μM浓度下对乙酰胆碱酯酶的抑制效果如表1所示。
表1本发明化合物在20μM浓度下对乙酰胆碱酯酶活性的抑制效果
| 化合物编号 | 酶抑制率％ | 化合物编号 | 酶抑制率％ |
| 3-1 | 6.7 | 3-26 | 3.9 |
| 3-2 | 7.8 | 3-29 | -11.5 |
| 3-3 | 5.5 | 3-30 | 5.8 |
| 3-4 | 6.1 | 3-32 | 7.1 |
| 3-5 | 4.2 | 3-33 | -1.4 |
| 3-6 | 4.2 | 3-37 | 5.1 |
| 3-7 | 71.8 | 3-38 | 70.8 |
| 3-8 | 4.5 | 3-39 | 4.7 |
| 3-9 | 3.6 | 3-40 | 2.7 |
| 3-10 | 4.2 | 3-41 | 5.4 |
| 3-11 | 0.9 | 3-42 | 61.7 |
| 3-12 | -2.1 | 3-52 | 5.1 |
| 3-13 | 3.9 | 3-43 | 83.7 |
| 3-22 | 2.1 | 3-44 | -1.0 |
| 3-14 | 63.6 | 3-23 | 3.3 |
| 3-20 | -11.2 | 3-25 | -0.6 |
| 3-50 | 1.5 | 3-27 | 2.4 |
| 3-21 | 3.6 |
实验例2本发明化合物对肿瘤细胞的抑制效果
1、实验方法
实验细胞：HCT116(人结肠癌细胞)。
将对数生长期的细胞接种入96孔培养板中，每孔100μL。培养过夜后细胞贴壁，给药组每孔加入含有化合物的培养基100μL(终浓度20μmmol/L)；对照组每孔仅加入相应培养基100μL。继续培养48h，去除旧培养基，每孔加入含10％体积CCK-8试剂的新鲜培养基100μL，未培养细胞的孔中加入含10％CCK-8的培养基作为空白组。37℃孵育2h，利用酶标仪检测每孔450nm和600nm处的OD值，以600nm为参比波长，计算时扣除其OD值。
计算方法：计算20μmmol/L浓度下的细胞抑制率，抑制率＝[(对照组OD值－给药组OD值)/(对照组OD值-空白组OD值)]×100％。
2、实验结果
本发明化合物在20μM浓度下对HCT116细胞的抑制效果如表2所示。可以看出，本发明化合物对肿瘤细胞有一定抑制作用，特别是化合物3-35、3-38、3-49对肿瘤细胞的抑制率高达50％以上，化合物3-35、3-38、3-49对肿瘤细胞的IC50/uM值分别是1.194，1.324和3.963(如表3所示)。
表2本发明化合物在20μM浓度下对HCT116细胞的抑制效果
表3本发明三种化合物的浓度梯度对HCT116抑制效果及IC50
实验例3本发明化合物对肿瘤细胞的抑制效果
1、实验方法
实验细胞：BB4(肺癌细胞)。
对数生长期的细胞接种入96孔培养板中，每孔100μL。培养过夜后细胞贴壁，给药组每孔加入含有化合物的培养基100μL(终浓度20μmmol/L)；对照组每孔仅加入相应培养基100μL。继续培养72h，去除旧培养基，每孔加入含10％体积CCK-8试剂的新鲜培养基100μL，未培养细胞的孔中加入含10％CCK-8的培养基作为空白组。37℃孵育2h，利用酶标仪检测每孔450nm和600nm处的OD值，以600nm为参比波长，计算时扣除其OD值。
计算方法：计算20μmmol/L浓度下的细胞抑制率，抑制率＝[(对照组OD值－给药组OD值)/(对照组OD值-空白组OD值)]×100％。
2、实验结果
本发明化合物在20μM浓度下对BB4细胞的抑制效果如表4所示。可以看出，本发明化合物对肿瘤细胞有一定抑制作用，特别是本发明化合物3-26、3-27、3-33对肿瘤细胞的抑制率高达50％以上，本发明化合物3-22、3-27、3-35、3-38、3-49的IC50值分别是9.56，9.06，7.65，21.66，19.83(如表5所示)。
表4本发明化合物在20μM浓度下对BB4细胞的抑制效果
| 化合物编号 | 细胞抑制率％ | 化合物编号 | 细胞抑制率％ |
| 3-1 | 3.1 | 3-30 | 16.5 |
| 3-2 | 30.0 | 3-32 | -1.1 |
| 3-3 | 10.9 | 3-33 | 82.8 |
| 3-4 | 5.0 | 3-50 | 17.2 |
| 3-5 | 16.7 | 3-37 | 18.6 |
| 3-6 | 28.5 | 3-38 | 24.7 |
| 3-7 | 3.4 | 3-39 | 15.6 |
| 3-8 | 28.4 | 3-40 | 1.4 |
| 3-9 | 6.1 | 3-41 | 6.6 |
| 3-10 | 7.2 | 3-42 | 5.8 |
| 3-11 | 7.7 | 3-43 | 4.9 |
| 3-12 | 4.7 | 3-44 | 45.9 |
| 3-13 | 10.5 | 3-23 | 46.3 |
| 3-14 | 6.9 | 3-25 | 19.0 |
| 3-20 | 6.3 | 3-27 | 64.4 |
| 3-26 | 57.2 | 3-29 | 46.9 |
| 3-21 | -9.5 |
表5本发明五种化合物的浓度梯度对BB4的抑制效果及IC50
Claims (8)
1.一种手性化合物，其特征在于，具体结构式为：
2.权利要求1所述的手性化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在手性季鏻盐催化剂的作用下，将化合物A和化合物B溶于有机溶剂中，再加入碱，经过不对称[3+2]环加成反应制得手性化合物Ⅰ；其合成路线如下：
3.根据权利要求2所述的手性化合物的制备方法，其特征在于，有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，正己烷，环己烷，正戊烷，石油醚，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，乙腈，氟苯，氯苯，溴苯，甲苯，邻二甲苯，间二甲苯，对二甲苯，二甲苯或三甲苯。
4.根据权利要求2所述的手性化合物的制备方法，其特征在于，碱为三乙胺，二异丙基乙基胺，DABCO，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂。
5.根据权利要求2所述的手性化合物的制备方法，其特征在于，反应温度为-80～80℃，反应时间为3-72h。
6.根据权利要求2所述的手性化合物的制备方法，其特征在于，手性季鏻盐催化剂为：
其中，化合物Ⅳ中，R1为氢，C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，杂环或取代的杂环；R5为Boc，Ts，酰基或取代的酰基，脲基，硫脲基或取代的硫脲基，羰基或取代的羰基；R6为C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，萘基或取代的萘基；X为卤素，BF4，PF6，NO2，NO3，OTf，OAc或OPh；
所述化合物Ⅴ中，R4为氢，C1-20烷基，硅基，Boc，Ts，苄基或取代的苄基；R5为Boc，Ts，酰基或取代的酰基，脲基，硫脲基或取代的硫脲基，羰基或取代的羰基；R6为C1-20烷基，苯基或者取代的苯基，苄基或取代的苄基，萘基或取代的萘基；X为卤素，BF4，PF6，NO2，NO3，OTf，OAc或OPh。
7.根据权利要求6所述的手性化合物的制备方法，其特征在于，手性季鏻盐催化剂为：
8.权利要求1所述的手性化合物在制备预防和/或治疗肿瘤或抗乙酰胆碱药物中的应用。
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