CN102295582A - 一种α-位季碳的α,β-二胺酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的制备方法。以重氮，烷氧酰胺，亚胺为原料，醋酸铑，手性磷酸和酸添加剂为催化剂，
分子筛为吸水剂进行一步不对称催化，不同取代的手性磷酸能催化反应选择性地得到包括(2R，3R)-反式IIA，(2R，3S)-顺式IIB，(2S，3S)-反式IIC和(2S，3R)-顺式IID的结构式II的目标产物α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物。本发明的应用是用II作为原料制备得到药物活性中间体(含季碳的咪唑啉衍生物IV)。本发明原料简单易得，操作简单安全，具有高原子经济性，高收率，高选择性的优势。该方法能能方便地同时得到顺式或反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物，提供多样性的化合物骨架，对新药筛选和制药工艺具有非常重要的意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的制备方法，该α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物具有光学活性，属于药物合成化学技术领域。
背景技术
具有光学活性的α，β-二胺酸衍生物是一类具有特殊药用化合物的重要骨架结构，在抗淋巴瘤药博来霉素(bleomycin)，抗结核药卷曲霉素(capreomycins)，紫霉素(viomycin)等结构中均有此类骨架结构。
近年来发展的一系列α，β-二胺酸衍生物的合成方法相互补充和改进(Chem.Rev.2005，105，3167.，Org.Biomol.Chem.，2005，3，1362.，J.Am.Chem.Soc.，2008，130，2170.)。现有的α，β-二胺酸衍生物合成方法大多通过甘氨酸酯和亚胺的mannich反应合成得到的，但是，此类方法的最大缺陷是：只能选择性得到顺式构型的α，β-二胺酸衍生物。
最近，合成此类结构是以甘氨酸酯和N-对甲苯磺酰胺亚胺的mannich反应通过高效手性催化剂的非对映选择性调控，高对映选择性地得到了顺式和反式光学活性的α，β-二胺酸衍生物(J.Am.Chem.Soc.，2008，130，14362)。但是目前对于光学活性α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成相关文献报道很少(Chem.Soc.Rev.，2009，38，1940.)，而且底物的反应适用性很窄，只局限在部分原料底物能反应，催化剂用量大，反应条件苛刻，只适用于能得到单一构型的化合物等不足。至今仍然没有一种方法能同时适用于合成光学纯顺式和反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物。
近期，以重氮化合物，烷氧酰胺和亚胺为原料的的三组分反应能够一步构建具有两个手性中心的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物消旋体，并且在增殖活性测试中显示对人乳腺癌细胞系MDA-MB-468具有良好的抑制效果，是有效的细胞凋亡试剂，抗癌活性明显，可以用于治疗或减慢癌症的进展和形成。
另外，α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物能做为具有抗癌和抗关节炎活性的咪唑啉杂环化合物的合成前体(US 2009156830A1)，合成一系列新型高效抗癌药物。
顺、反构型的光学纯α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物具有不同的生物活性和 毒性。现代高选择性不对称合成方法大多集中在高非对映选择性、高对映选择性地合成其中一个或一组对映异构体，而对于目标分子的其他非对映异构体的合成往往要借助其他催化方式，或者无能为力。本发明提供了简便合成顺、反构型的光学纯α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物四个对映体化合物的方法，对各对映体化合物的生物活性筛选及研究具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的是公开一种原料价廉易得，操作简单，高收率的光学活性α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的合成工艺。
为了达到上述目的，本发明的方法是用重氮化合物，烷氧酰胺和亚胺在醋酸铑和手性磷酸的共催化下，实现非对映选择性可调控的高对映选择性合成光学活性的顺式和反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物。本发明采用三组分反应一步获得包括(2R，3R)-反式II A，(2R，3S)-顺式II B，(2S，3S)-反式II C和(2S，3R)-顺式II D的结构式II的目标产物α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物。
(2R，3R)-反式IIA (2R，3S)-顺式IIB (2S，3S)-反式IIC (2S，3R)-顺式-IID
式中R1为芳基，苯基，对硝基苯基，对溴苯基，邻溴苯基，间溴苯基，对氯苯基，间氯苯基或邻氯苯基等；
R2为芳基，苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，间溴苯基或对氯苯基等；
R3为叔丁基，乙基，苄基或三氯乙基等；
R4为苯基，苄基或甲基等；
R5为甲基或乙基等；
本发明合成具有光学活性的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的反应方程式是：
其中的R1，R2，R3，R4，R5与上述通式中的R1，R2，R3，R4，R5相同，即：
R1为芳基(苯基，对硝基苯基，对溴苯基，邻溴苯基，间溴苯基，对氯苯基，间氯苯基，邻氯苯基等)。
R2为芳基(苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，间溴苯基，对氯苯基等)。
R3为叔丁基，乙基，苄基，三氯乙基等。
R4为苯基，苄基，甲基等。
R5为甲基或乙基等。
本发明的应用是用II作为原料制备得到药物活性中间体(含季碳的咪唑啉衍生物IV)：
本发明的制备方法如下：
先称取亚胺∶烷氧酰胺∶手性磷酸催化剂∶酸添加剂L-酒石酸∶醋酸铑＝1.0∶1.3∶0.05∶0.2∶0.02摩尔比，吸水剂 
分子筛2-5g/mmol。将亚胺，烷氧酰胺，手性磷酸催化剂，L-酒石酸，醋酸铑，以及吸水剂 
分子筛和有机溶剂，加入反应瓶中，有机溶剂的加入量为25-30ml/mmol亚胺化合物，吸水剂分子筛的投料量为2-5g/mmol重氮化合物；将重氮溶解于有机溶剂中。然后在-20℃反应条件下通过蠕动泵将重氮溶液滴加到反应体系，4小时滴加完毕后，继续搅拌4小时后，40-50℃旋蒸去除溶剂，得到粗产品。将粗产品用体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50～1∶20的溶液中柱层析，得到具有光学活性的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯品。
上述亚胺是由芳香醛和芳香胺经无水硫酸镁脱水缩合制备得到(请参阅Org.Lett.，2009，11，485-488)，包括N-苯亚甲基苯基亚胺，N-苯亚甲基对甲氧基苯基亚胺，N-苯亚甲基对溴苯基亚胺，N-邻溴苯亚甲基对甲氧基苯基亚胺或N-间溴苯亚甲基对甲氧基苯基亚胺；
上述烷氧酰胺是氨基甲酸苄酯，氨基甲酸叔丁酯，氨基甲酸乙酯或氨基甲酸三氯乙酯；
上述有机溶剂是氯代烷烃、甲苯或二甲苯；
上述重氮由相应的酯和叠氮化合物加碱制备得到(请参阅J.Org.Chem.，1968，33，3610-3618)芳基重氮乙酸乙酯，苄基重氮乙酸乙酯，甲基重氮乙酸乙酯或重氮乙酸乙酯等重氮化合物。
上述用于溶解重氮化合物的有机溶剂量为25-30ml/mmol亚胺化合物。
上述手性磷酸包括R型和S型，其结构式如I，式中的Ar为三苯基硅基，苯基，对甲苯基，对甲氧苯基，对氟苯基，3，5-二氟苯基，对三氟甲苯基，3，5-二三氟苯基或9-菲基；
手性磷酸由原料(S)-1，1′-联二萘酚或者(R)-1，1′-联二萘酚合成得到(请参阅J.Am.Chem.Soc.，2006，128，84-86)。
本发明所用的有机溶剂和制备亚胺的原料芳香醛与芳香胺，重氮原料芳基乙酸甲酯、2-甲基乙酰乙酸乙酯、2-苄基乙酰乙酸乙酯以及叠氮化合物，苄氧酰胺，乙氧酰胺，手性磷酸原料(S)-1，1′-联二萘酚或者(R)-1，1′-联二萘酚，Pd/C，乙酸乙酯，乙醇，三光气，三乙胺均可市场购得。
甲苯在使用前经氢化钙脱水处理，其他有机溶剂在反应前和柱层析时均预先作纯化或蒸馏处理。
发明具有以下优点：
1.本发明的所用的原料重氮化合物、亚胺、烷氧酰胺和有机溶剂价廉易得，因此本发明合成α，β-二胺酸酯衍生物的成本低廉。
2.本发明的合成路线简单，一步构建目标产物。
3.本发明具有原子经济性，高选择性，高收率等，符合绿色化学的要求。
4.本发明能简单快捷地合成顺式和反式的光学活性的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物，提供多样性的化合物骨架，对新药筛选和制药工艺具有非常重要的意义。
附图说明
图1为本发明实施例20的产品II不同浓度对人乳腺癌细胞增殖活性影响曲线图
图2为本发明实施例27的产品IV不同浓度对人乳腺癌细胞增殖活性影响曲线图
具体实施方式
实施例1
称取N-苯亚甲基苯基亚胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，(S)-3，3’-三苯基硅基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，氨基甲酸苄酯(39.3mg，0.26mmol)，L-酒石酸(0.04mmol)， 
分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-20℃，加入重蒸的5.6ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于2.8ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵4小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌4小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品(2R，3R)-反式IIA。收率92％，d.r.值97∶3，ee值93％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.11-7.51(m，17H)，6.86(d，J＝4.8Hz，1H)，6.65-6.68(m，1H)，6.50-6.54(m，3H)，5.72(d，J＝5.2Hz，1H)，5.29(d，J＝12.3Hz，1H)，5.15(d，J＝12.3Hz，1H)，3.70(s，3H)
实施例2
称取N-苯亚甲基苯基亚胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，(R)-3，5-二三氟甲基苯基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，氨基甲酸苄酯(39.3mg，0.26mmol)，L-酒石酸(0.04mmol)， 分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-20℃，加入重蒸的5.6ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于2.8ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵4小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌4小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性顺式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品(2R，3S)-顺式IIB。收率90％，d.r.值90∶10，ee值96％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.03-7.35(m，17H)，6.61-6.64(m，1H)，6.47(m，2H)，6.10(s，1H)，5.67(s，1H)，5.17-5.19(m，2H)，4.93(d，J＝12.2Hz，1H)，3.81(s，3H)
实施例3
称取N-苯亚甲基苯基亚胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，(S)3，3’-三苯基硅基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，氨基甲酸三氯乙酯(39.3mg， 0.26mmol)，L-酒石酸(0.04mmol)， 
分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-20℃，加入重蒸的5.6ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于2.8ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵4小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌4小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品(2R，3R)-反式IIA。收率77％，d.r.值97∶3，ee值93％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.45(d，J＝2.3Hz，2H)，7.28-7.44(m，8H)，7.06(t，J＝7.9Hz，2H)，6.61-6.65(m，2H)，6.52(s，1H)，6.45(d，J＝7.9Hz，2H)，5.64(d，J＝3.0Hz，1H)，4.82(d，J＝12.1Hz，1H)，4.73(d，J＝12.1Hz，1H)，3.69(s，3H)
实施例4
称取N-苯亚甲基苯基亚胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，(S)3，3’-三苯基硅基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，氨基甲酸叔丁酯(39.3mg，0.26mmol)，L-酒石酸(0.04mmol)， 
分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-20℃，加入重蒸的5.6ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于2.8ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵4小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌4小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品(2R，3R)-反式IIA。收率81％，d.r.值93∶7，ee值87％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.43(d，J＝7.4Hz，2H)，7.23-7.34(m，8H)，7.01-7.04(m，2H)，7.01(bs，1H)，6.56(t，J＝7.2Hz，1H)，6.45(d，J＝7.9Hz，2H)，6.16(s，1H)，5.64(s，1H)，3.59(s，3H)，1.45(s，9H)
实施例5
称取N-苯亚甲基苯基亚胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，(S)3，3’-三苯基硅基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，氨基甲酸苄酯(39.3mg，0.26mmol)，L-酒石酸(0.04mmol)， 分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-20℃，加入重蒸的5.6ml甲苯。称取对氟苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于2.8ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵4小时注入反应体系中， 注入完毕后继续常温搅拌4小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品(2R，3R)-反式IIA。收率89％，d.r.值95∶5，ee值89％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ6.96-7.39(m，16H)，6.73(s，1H)，6.57-6.60(m，1H)，6.59(m，1H)，6.43-6.57(m，2H)，6.38(s，1H)，5.59(s，1H)，5.20(d，J＝3.79Hz，1H)，5.06(d，J＝12.2Hz，1H)，5.05(d，J＝12.2Hz，1H)，3.64(s，3H)
实施例6
称取N-苯亚甲基苯基亚胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，(R)-3，5-二三氟甲基苯基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，氨基甲酸苄酯(39.3mg，0.26mmol)，L-酒石酸(0.04mmol)， 
分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-20℃，加入重蒸的5.6ml甲苯。称取对氟苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于2.8ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵4小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌4小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性顺式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品(2R，3S)-顺式IIB。收率88％，d.r.值86∶14，ee值95％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ6.93-7.34(m，15H)，6.65(m，1H)，6.47(m，2H)，6.14(s，1H)，5.64(br，1H)，5.16(m，2H)，4.92(d，J＝12.2Hz，1H)，3.79(s，3H)
实施例7
称取N-苯亚甲基对甲氧基苯基亚胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，(S)3，3’-三苯基硅基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，氨基甲酸苄酯(39.3mg，0.26mmol)，L-酒石酸(0.04mmol)， 
分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-20℃，加入重蒸的5.6ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于2.8ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵4小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌4小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品(2R，3R)-反式IIA。收率85％，d.r.值96∶4，ee 值90％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.21-7.42(m，15H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.39(d，J＝6.1Hz，4H)，5.53(s，1H)，5.19(d，J＝12.2Hz，1H)，5.06(d，J＝12.3Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.63(s，3H)
实施例8
称取N-苯亚甲基对甲氧基苯基亚胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，(R)-3，5-二三氟甲基苯基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，氨基甲酸苄酯(39.3mg，0.26mmol)，L-酒石酸(0.04mmol)， 
分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-20℃，加入重蒸的5.6ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于2.8ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵4小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌4小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性顺式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品(2R，3S)-顺式IIB。收率78％，d.r.值75∶25，ee值95％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.01-7.34(m，14H)，6.63(d，J＝8.8Hz，2H)，6.42(d，J＝8.55Hz，2H)，6.17(s，1H)，5.56(bs，1H)，5.16(d，J＝10.75Hz，1H)，4.93(d，J＝12.3Hz，1H)，4.83(bs，1H)，3.79(s，3H)，3.64(s，3H)
实施例9
称取N-苯亚甲基对甲氧基苯基亚胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，(R)3，3’-三苯基硅基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，氨基甲酸苄酯(39.3mg，0.26mmol)，L-酒石酸(0.04mmol)， 
分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-20℃，加入重蒸的5.6ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于2.8ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵4小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌4小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品(2S，3S)-反式II C。收率83％，d.r.值96∶4，ee值90％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.21-7.42(m，15H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.39(d，J＝6.1Hz，4H)，5.53(s，1H)，5.19(d，J＝12.2Hz，1H)，5.06(d，J＝12.3Hz，1H)，3.66(s， 3H)，3.63(s，3H)
实施例10
称取N-苯亚甲基对甲氧基苯基亚胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，(S)-3，5-二三氟甲基苯基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，氨基甲酸苄酯(39.3mg，0.26mmol)，L-酒石酸(0.04mmol)， 
分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-20℃，加入重蒸的5.6ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于2.8ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵4小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌4小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性顺式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品(2S，3R)-顺式IID。收率72％，d.r.值75∶25，ee值93％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.01-7.34(m，14H)，6.63(d，J＝8.8Hz，2H)，6.42(d，J＝8.55Hz，2H)，6.17(s，1H)，5.56(bs，1H)，5.16(d，J＝10.75Hz，1H)，4.93(d，J＝12.3Hz，1H)，4.83(bs，1H)，3.79(s，3H)，3.64(s，3H)
实施例11
称取N-间溴苯亚甲基对甲氧基苯基亚胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，(S)3，3’-三苯基硅基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，氨基甲酸苄酯(39.3mg，0.26mmol)，L-酒石酸(0.04mmol)， 
分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-20℃，加入重蒸的5.6ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于2.8ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵4小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌4小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品(2R，3R)-反式IIA。收率75％，d.r.值大于99∶1，ee值90％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.47(s，1H)，7.29-7.37(m，10H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08-7.11(m，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，6.37-6.43(m，4H)，5.50(s，1H)，5.19(d，J＝12.2Hz，1H)，5.06(d，J＝12.2Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.63(s，3H)
实施例12
称取N-邻溴苯亚甲基对甲氧基苯基亚胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，(S)3，3’-三苯基硅基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，氨基甲酸苄酯(39.3mg，0.26mmol)，L-酒石酸(0.04mmol)， 分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-20℃，加入重蒸的5.6ml甲苯。
称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于2.8ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵4小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌4小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品(2R，3R)-反式IIA。收率66％，d.r.值97∶3，ee值92％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.32-7.50(m，12H)，7.07-7.11(m，2H)，6.70(d，J＝6.4Hz，2H)，6.39-6.56(m，4H)，5.91(s，1H)，5.24(d，J＝10.3Hz，1H)，5.09(d，J＝Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.61(s，3H)
实施例13
称取N-苯亚甲基苯基亚胺(0.20mmol)、醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，(S)3，3’-三苯基硅基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，氨基甲酸乙酯(39.3mg，0.26mmol)，L-酒石酸(0.04mmol)， 
分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-20℃，加入重蒸的5.6ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于2.8ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵4小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌4小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品(2R，3R)-反式IIA。收率93％，d.r.值97∶3，ee值90％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.30-7.46(m，10H)，7.09(m，2H)，6.88(d，J＝3.9Hz，1H)，6.54-6.60(m，1H)，6.49(d，J＝10.0Hz，2H)，6.35(s，1H)，5.64(d，J＝5.1Hz，1H)，4.12-4.22(m，2H)，3.68(s，3H)
实施例14
称取N-苯亚甲基苯基亚胺(0.20mmol)、醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，(R)-3，5-二三氟甲基苯基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，氨基甲酸乙酯(39.3mg，0.26mmol)，L-酒石酸(0.04mmol)， 
分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在 低温反应浴中冷却至-20℃，加入重蒸的5.6ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于2.8ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵4小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌4小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性顺式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品(2R，3S)-顺式IIB。收率84％，d.r.值87∶13，ee值97％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.06-7.31(m，12H)，6.65(t，J＝13.5Hz，1H)，6.51(d，J＝7.9Hz，2H)，6.00(s，1H)，5.65(bs，1H)，5.25(bs，1H)，4.15(s，1H)，4.02-4.06(m，1H)，3.86(s，3H)，1.24(t，3H)
实施例15
称取N-苯亚甲基对溴苯基亚胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，(S)3，3’-三苯基硅基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，氨基甲酸苄酯(39.3mg，0.26mmol)，L-酒石酸(0.04mmol)， 
分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-20℃，加入重蒸的5.6ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于2.8ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵4小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌4小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品(2R，3R)-反式IIA。收率75％，d.r.值91∶9，ee值90％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.37-7.57(m，15H)，7.25(d，J＝8.1Hz，2H)，7.15(d，J＝4.2Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.47(d，J＝8.0Hz，2H)，5.77(d，J＝4.6Hz，1H)，5.32(d，1H)，5.19(d，J＝12.2Hz，1H)，3.70(s.3H)
实施例16
称取N-苯亚甲基对溴苯基亚胺(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，(R)-3，5-二三氟甲基苯基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，氨基甲酸苄酯(39.3mg，0.26mmol)，L-酒石酸(0.04mmol)， 
分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-20℃，加入重蒸的5.6ml甲苯。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.26mmol)溶于2.8ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵4小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌4小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性顺式α-位季碳的α， β-二胺酸衍生物纯产品(2R，3S)-顺式IIB。收率79％，d.r.值89∶11，ee值96％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.03-7.35(m，17H)，6.35(d，J＝5.3Hz，2H)，6.06(s，1H)，5.63(bs，1H)，5.51(bs，1H)，5.17(bs，1H)，4.94(d，J＝11.9Hz，1H)，3.77(s.3H)
实施例17
称取N-对硝基苯亚甲基对甲氧基苯基亚胺(0.20mmol)、醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，(S)3，3’-三苯基硅基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，氨基甲酸苄酯(39.3mg，0.26mmol)，L-酒石酸(0.04mmol)， 
分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-20℃，加入重蒸的5.6ml甲苯。称取苄基重氮乙酸甲酯(0.40mmol)溶于2.8ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵4小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌4小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品(2R，3R)-反式IIA。收率66％，d.r.值大于99∶1，ee值90％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.07(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32-7.42(m，12H)，6.66(d，J＝7.9Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.35(d，J＝10.9Hz，2H)，5.68(s，1H)，5.21(d，J＝12.0Hz，1H)，5.05(d，J＝12.2Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.66(s，3H)
实施例18
称取N-苯亚甲基苯基亚胺(0.20mmol)、醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，(S)3，3’-三苯基硅基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，氨基甲酸苄酯(39.3mg，0.26mmol)，L-酒石酸(0.04mmol)， 
分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-20℃，加入重蒸的5.6ml甲苯。称取甲基重氮乙酸乙酯(0.40mmol)溶于2.8ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵4小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌4小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品(2R，3R)-反式IIA。收率88％，d.r.值75∶25，ee值99％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.20-7.37(m，10H)，7.04(t，J＝7.8Hz，2H)，6.61(t，J＝7.3Hz，1H)，6.53(d，J＝7.8Hz，2H)，5.79(s，1H)，5.40(bs，1H)，5.14(d，J＝12.2Hz，1H)，5.08(d，J＝12.2Hz，1H)，4.99(d，J＝5.3Hz，1H)，4.16(d，J＝5.8Hz，2H)，1.67(s，3H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)
实施例19
称取N-苯亚甲基苯基亚胺(0.20mmol)、醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，(R)-3，5-二三氟甲基苯基取代的BINOL磷酸(0.01mmmol)，氨基甲酸苄酯(39.3mg，0.26mmol)，L-酒石酸(0.04mmol)， 
分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器，在低温反应浴中冷却至-20℃，加入重蒸的5.6ml甲苯。称取甲基重氮乙酸乙酯(0.40mmol)溶于2.8ml重蒸的甲苯中，并通过蠕动泵4小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌4小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝1∶30～1∶10)分离出得到光学活性顺式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品(2R，3S)-顺式IIB。收率67％，d.r.值35∶65，ee值88％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.17-7.35(m，10H)，7.04(t，J＝7.5Hz，2H)，6.60(t，J＝6.8Hz，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，2H)，5.98(bs，2H)，5.17(d，J＝12.0Hz，1H)，5.05(d，J＝12.0Hz，1H)，4.76(d，J＝5.0Hz，1H)，4.09-4.19(m，2H)，1.76(s，1H)，1.22(t，J＝10.5Hz，3H)
实施例20
将N-苯亚甲基苯基亚胺(0.7mmol，1.0eq)，氨基甲酸叔丁酯(1.4mmol)，醋酸铑(0.007mmol)和 
分子筛(200mg)在室温条件下溶于甲苯中(5.0ml)，然后将溶解在甲苯(2.0ml)中的苯基重氮乙酸甲酯(1.4mmol)在1小时内，室温滴加到反应体系中，滴加完毕后，搅拌0.5小时，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50～1∶20)得到反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品II。产率为72％，dr值大于20∶1。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.43(d，J＝7.4Hz，2H)，7.23-7.34(m，8H)，7.01-7.04(m，2H)，7.01(bs，1H)，6.56(t，J＝7.2Hz，1H)，6.45(d，J＝7.9Hz，2H)，6.16(s，1H)，5.64(s，1H)，3.59(s，3H)，1.45(s，9H)。
实施例21
将实施例7反应合成所得产物反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品(0.5mmol)溶于乙酸乙酯7ml和乙醇7ml混合溶液中，加入10％的钯碳51mg，将反应体系在H2气氛围中室温搅拌2小时。停止搅拌，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取有机相，旋干有机相得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶ 石油醚＝1∶7)得到脱苄氧羰基保护基的光学活性(2R，3R)-α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品III。产率为67％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.66(d，J＝6.0Hz，2H)，7.43(d，J＝7.5Hz，2H)，7.24-7.36(m，6H)，6.59(d，J＝9.0Hz，2H)，6.34(d，J＝8.5Hz，2H)，5.25(s，1H)，3.64(s，3H)，3.59(s，3H)
实施例22
将实施例8反应合成所得产物反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品(0.5mmol)溶于乙酸乙酯7ml和乙醇7ml混合溶液中，加入10％的钯碳51mg，将反应体系在H2气氛围中室温搅拌2小时。停止搅拌，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取有机相，旋干有机相得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶7)得到脱苄氧羰基保护基的光学活性(2R，3S)-α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品III。产率为67％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.66(d，J＝6.0Hz，2H)，7.43(d，J＝7.5Hz，2H)，7.24-7.36(m，6H)，6.59(d，J＝9.0Hz，2H)，6.34(d，J＝8.5Hz，2H)，5.25(s，1H)，3.64(s，3H)，3.59(s，3H)
实施例23
将实施例9反应合成所得产物反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品(0.5mmol)溶于乙酸乙酯7ml和乙醇7ml混合溶液中，加入10％的钯碳51mg，将反应体系在H2气氛围中室温搅拌2小时。停止搅拌，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取有机相，旋干有机相得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶7)得到脱苄氧羰基保护基的光学活性(2S，3S)-α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品III。产率为67％。
实施例24
将实施例l0反应合成所得产物反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯产品(0.5mmol)溶于乙酸乙酯7ml和乙醇7ml混合溶液中，加入10％的钯碳51mg，将反应体系在H2气氛围中室温搅拌2小时。停止搅拌，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取有机相，旋干有机相得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶7)得到脱苄氧羰基保护基的光学活性(2S，3R)-α-位季碳的α，β -二胺酸衍生物纯产品III。产率为67％。
实施例25
将实施例21所得纯产品III60mg和三光气120mg溶于二氯甲烷中，加入0.3ml三乙胺，0℃搅拌一小时。反应液用乙酸乙酯萃取有机相，旋干有机相得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)得到光学活性(4R，5R)-含季碳的咪唑啉衍生物纯产品IV。产率为82％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.17-7.77(m，14H)，6.70(d，J＝9.0Hz，2H)，6.02(s，1H)，5.39(s，1H)，3.68(s，3H)，3.27(s，3H)
实施例26
将实施例22所得纯产品III60mg和三光气120mg溶于二氯甲烷中，加入0.3ml三乙胺，0℃搅拌一小时。反应液用乙酸乙酯萃取有机相，旋干有机相得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)得到光学活性(4R，5S)-含季碳的咪唑啉衍生物纯产品IV。产率为78％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.17-7.77(m，14H)，6.70(d，J＝9.0Hz，2H)，6.02(s，1H)，5.39(s，1H)，3.68(s，3H)，3.27(s，3H)
实施例27
将实施例23所得纯产品III60mg和三光气120mg溶于二氯甲烷中，加入0.3ml三乙胺，0℃搅拌一小时。反应液用乙酸乙酯萃取有机相，旋干有机相得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)得到光学活性(4S，5S)-含季碳的咪唑啉衍生物纯产品IV。产率为76％。
实施例28
将实施例24所得纯产品III60mg和三光气120mg溶于二氯甲烷中，加入0.3ml三乙胺，0℃搅拌一小时。反应液用乙酸乙酯萃取有机相，旋干有机相得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)得到光学活性(4S，5R)-含季碳的咪唑啉衍生物纯产品IV。产率为65％。
实施例29
考查α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物对乳腺癌细胞系MDA-MB-468抗肿瘤细 胞增殖活性测定。实验方法与步骤如下：
1.细胞接种：用含10％胎牛血清的DMEM培养液配成单个乳腺癌细胞悬液，以每孔5000个细胞接种到96孔细胞培养板，每孔体积100ul。
2.细胞培养：同一般培养条件，各实验组选择浓度在1～150μM的实施例20得到的反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物II，加入到培养板培养48小时。
3.呈色：培养48小时后，吸弃培养基后每孔加25μl MTT(噻唑蓝)溶液继续37℃孵育4小时。终止培养，96孔细胞培养板1500转离心5分钟，小心吸弃孔内上清液。每孔加200ul DMSO，使结晶物充分融解。
4.比色：选择570nm波长，在酶标仪上测定各孔光密度(OD)值，记录结果。
图1显示的是实施例20所得反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物II对乳腺癌细胞系MDA-MB-468增殖活性的测试效果表明：反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物II在浓度为1～150μM范围内对人乳腺癌细胞系MDA-MB-468的IC50为39.48μM。因此，反式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物II对乳腺癌细胞系MDA-MB-468具有良好的抑制效果，是有效的细胞凋亡试剂，抗癌活性明显，可用于治疗或减慢癌症的进展和形成。
实施例30
考查光学活性含季碳的咪唑啉衍生物对人乳腺癌细胞系MDA-MB-231抗肿瘤细胞增殖活性测定。实验方法与步骤如下：
1、把各粉状化合物配制成终浓度为20mmol的母液，而后梯度依次稀释至0.78μmol，3.13μmol，6.25μmol，12.5μmol，25μmol，50μmol，75μmol，100μmol供肿瘤细胞毒性实验。
2.接种细胞：用含10％胎牛血清的L15培养液配成单个细胞悬液，以每孔8000个细胞接种到96孔细胞培养板，每孔体积100μl。
3.培养细胞：同一般培养条件，各实验组分别选择浓度在0.78～100μM的不同浓度实施例25，实施例26，实施例27，实施例28所得到的光学活性含季碳的咪唑啉衍生物IV的培养基培养48小时。培养液中DMSO含量为1％。
4.呈色：培养48小时吸弃培养基后每孔加25μl MTT(噻唑蓝)溶液继续37℃ 孵育4小时。终止培养，96孔细胞培养板1500转离心5分钟，小心吸弃孔内上清液。每孔加200ul DMSO，37℃孵育30min使结晶物充分融解。
比色：选择570nm波长，在酶标仪上测定各孔光密度(OD)值，记录结果。
图2显示的是实施例27所得到的光学活性含季碳的咪唑啉衍生物IV对人乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖活性的测试效果表明：在浓度为0.78～100μmol范围内，IC50为38.2μmol。随着浓度的增加，对人乳腺癌细胞MDA-MB-231的抑制率迅速上升。光学活性含季碳的咪唑啉衍生物IV对人乳腺癌细胞MDA-MB-231具有良好的抑制效果，是有效的细胞凋亡试剂，抗癌活性明显，可用于治疗或减慢癌症的进展和形成。
Claims (2)
1.一种α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的制备方法，其特征是：先按摩尔比称取亚胺∶烷氧酰胺∶手性磷酸∶酸添加剂∶醋酸铑＝1.0∶1.3∶0.05∶0.2∶0.02，将亚胺，烷氧酰胺，手性磷酸催化剂，酸添加剂，醋酸铑，以及吸水剂
分子筛和有机溶剂加入反应瓶中，吸水剂
分子筛的加入量为2-5g/mmol亚胺，有机溶剂的加入量为25-30ml/mmol亚胺；接着，将重氮溶解于有机溶剂中，得到重氮溶液，用于溶解重氮的有机溶剂的量为25-30ml/mmol亚胺；然后在-20℃下，通过蠕动泵将重氮溶液滴加到反应瓶中，4小时滴加完毕，继续搅拌4小时后反应结束，40℃-50℃旋蒸去除溶剂，得到粗产品；将粗产品用体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50～1∶20的溶液进行柱层析，得到具有光学活性的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物纯品II；
上述亚胺是N-苯亚甲基苯基亚胺，N-苯亚甲基对甲氧基苯基亚胺，N-苯亚甲基对溴苯基亚胺，N-邻溴苯亚甲基对甲氧基苯基亚胺或N-间溴苯亚甲基对甲氧基苯基亚胺；
上述烷氧酰胺是氨基甲酸苄酯，氨基甲酸叔丁酯，氨基甲酸乙酯或氨基甲酸三氯乙酯；
上述有机溶剂是氯代烷烃，甲苯或二甲苯；
上述重氮是芳基重氮乙酸甲酯，苄基重氮乙酸乙酯，甲基重氮乙酸乙酯或重氮乙酸乙酯。
上述酸添加剂是L-酒石酸，DL-酒石酸，D-酒石酸，L-苯丙氨酸，L-扁桃酸，D-丝氨酸，DL-苹果酸或L-樟脑磺酸。
2.根据权利要求1所述的一种α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的制备方法，其特征是：手性磷酸包括R型和S型，其结构式如I，式中的Ar为三苯基硅基，苯基，对甲苯基，对甲氧苯基，对氟苯基，3，5-二氟苯基，对三氟甲苯基，3，5-二三氟苯基或9-菲基；
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| CN104860873A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-08-26 | 石家庄学院 | 一种(s)-1,4-二氢吡啶钙离子拮抗剂的制备方法 |
| CN104910034A (zh) * | 2014-03-13 | 2015-09-16 | 华东师范大学 | 具有光学活性的α-位季碳的α,β-二胺酸衍生物及其制备方法和应用 |
| CN106279032A (zh) * | 2016-08-17 | 2017-01-04 | 常州大学 | 一种金催化的合成五元氮杂环化合物的方法 |
Citations (2)
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| CN101402582A (zh) * | 2008-11-13 | 2009-04-08 | 华东师范大学 | 一种具有光学活性的α-羟基-β-氨基酸的合成方法 |
| CN101538226A (zh) * | 2009-04-27 | 2009-09-23 | 华东师范大学 | 一种具有光学活性的α-羟基-β-苄基-β-氨基酸衍生物的合成方法 |
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2011
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