CN102503881A - 一种光学活性色胺衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种光学活性色胺衍生物的合成方法，以重氮化合物、亚胺、吲哚衍生物为原料，以醋酸铑、手性磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，
Description
技术领域
本发明属于合成医药、化工领域，主要涉及一种光学活性色胺衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
具有光学活性的色胺衍生物具有较好的抗癌活性，是一类构建天然产物和药物的重要骨架结构。如那拉曲坦，舒马曲坦，利扎曲普坦，依来曲普坦，阿莫曲坦和唑吗替坦。具有光学活性的色胺衍生物也可用于合成众多抗肿瘤药物，抗生素，抗真菌药物。
传统的具有光学活性色胺衍生物化学合成方法是以吲哚为原料经过五步反应合成只有一个手性中心的色胺衍生物(J.Med.Chem.1988，31，1406-1412)，存在着成本高，产率低，操作繁琐的缺点。
本发明克服了现有技术合成方法中所存在的以上缺点，提出了一步合成具有两个手性中心的光学活性色胺衍生物及其合成方法和应用，本发明合成方法具有原料简单易得、操作方法简单方便等优点。利用本发明合成方法能够高收率得到高非对映选择性高对映选择性色胺衍生物。本发明合成得到的光学活性色胺衍生物具有高效原子经济性，高选择性，高收率等优点。本发明光学活性色胺衍生物对MDA-MB-231乳癌细胞有较好的抑制效果，适合于抗肿瘤药物的制备应用。
发明内容
本发明提出了一种光学活性色胺衍生物的合成方法，以重氮化合物、亚胺、吲哚衍生物为原料，以醋酸铑、手性磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，
分子筛为吸水剂，经过一步反应，得到所述光学活性色胺衍生物，如下反应式(I)所示：
其中，
Ar1、Ar2、Ar3分别包括苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，对氯苯基，邻氯苯基，间氯苯基；
R1、R3分别包括烷基，芳基；
R2包括氢，烷氧基，烷基，芳基，卤素，硝基。
其中，所述手性磷酸结构如下式(1)所示，
其中，Ar为SiPh3。
其中，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为重氮化合物∶亚胺∶吲哚衍生物∶醋酸铑∶手性磷酸＝1∶11∶1∶0.01∶0.02～1∶5∶5∶0.001∶0.001。
其中，所述方法包括以下步骤：先将所述亚胺、吲哚衍生物、醋酸铑、手性磷酸、
分子筛溶于所述有机溶剂中，在-10～50℃下，加入所述重氮化合物的有机溶剂溶液，反应得到所述光学活性色胺衍生物。
其中，将反应得到的所述光学活性色胺衍生物进行分离纯化。
其中，所述分离纯化是用体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100～1∶40的溶液进行柱层析。
其中，所述分子筛投料量为4～10mg/mmol。
其中，所述有机溶剂包括氯代烷烃，醚类，甲苯，二甲苯。
本发明还提出了根据本发明合成方法所得到的光学活性色胺衍生物，如下结构式(2)所示：
其中，
Ar1、Ar2、Ar3分别包括苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，对氯苯基，邻氯苯基，间氯苯基；
R1、R3分别包括烷基，芳基；
R2包括氢，烷基，烷氧基，芳基，卤素，硝基。
本发明还提出了所述光学活性色胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的目的是寻求一种由简单易得的原料，通过操作简单的一步法反应高产率制备出如结构式(2)表示的一系列的高非对映选择性以及高对映选择性的色胺衍生物的新型化合物。本发明通过以重氮化合物、亚胺、吲哚衍生物为原料，以醋酸铑催化的三组分反应，一步法制备出一系列具有光学活性色胺衍生物的新型化合物。本发明反应首次用简单吲哚衍生物通过多组分反应一步构建色胺衍生物。本发明系列化合物对MDA-MB-231乳癌细胞有较好的抑制效果，是有效的抗癌试剂。
本发明设计合成的具有光学活性的色胺衍生物的反应方程式如下式(I)所示：
其中，
Ar1、Ar2、Ar3分别为苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，对氯苯基，邻氯苯基，间氯苯基等。
R1、R3分别为烷基，芳基等。
R2为氢，烷基，烷氧基，芳基，卤素，硝基等。
本发明所提出的一种具有光学活性的色胺衍生物的化学合成方法，以重氮化合物、吲哚衍生物和亚胺为原料，以手性小分子催化剂和金属路易斯酸催化剂为催化剂，有机溶剂为溶剂，经过一步三组分反应得到产物。
本发明合成方法所涉及的化学机理如下所示：金属催化下重氮分解形成金属卡宾(I)，金属卡宾与吲哚衍生物形成的离子对(A或者B)被小分子催化剂催化亚胺所捕捉，一步形成具有光学活性的色胺衍生物。
反应使用的催化剂手性磷酸(PPA)结构如下式(1)所示，
为达上述目的，本发明采用一步三组分反应得到产物。由于多组分反应具有高灵活性，高选择性，高效原子经济性，易操作性等特点，近年来随着原子经济性概念的日益发展，多组分反应越来越成为研究的热点。将多组分反应应用于药物合成领域具有很广阔的前景。本发明设计合成了具有光学活性的色胺衍生物，本发明系列化合物对MDA-MB-231乳癌细胞有较好的抑制效果，是有效的抗癌试剂。本发明用重氮化合物、亚胺、吲哚衍生物为原料，以醋酸铑等金属路易斯酸和手性磷酸催化的三组分反应，该反应以有机溶剂为溶剂，以分子筛为吸水剂，一步制备出一系列的具有光学活性的色胺衍生物。
本发明有益的效果是：能够通过一步反应构建具有光学活性的色胺衍生物，具有高效原子经济性，高选择性，高收率等优点，并且操作简单安全。
本专利首次通过对原位生成的离子对的捕捉，通过简单易得的原料，一步高效构建了据有关学活性的色胺衍生物。
附图说明
图1所示为实施例1本发明光学活性色胺衍生物的核磁共振1H NMR、13C NMR图谱。
图2所示为实施例2本发明光学活性色胺衍生物的核磁共振1H NMR、13C NMR图谱。
图3所示为实施例3本发明光学活性色胺衍生物的核磁共振1H NMR、13C NMR图谱。
图4所示为实施例4本发明光学活性色胺衍生物的核磁共振1H NMR、13C NMR图谱。
图5所示为对本发明光学活性色胺衍生物对肿瘤细胞活性抑制作用示意图。其中，图5a、图5b分别为实施例1、3产物对MDA-MB-231乳癌细胞的抑制作用示意图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
实施例1：
将N-甲基吲哚(0.3mmol)，N-亚苄基苯胺(0.3mmol)，Rh2(OAc)4(0.0025mmol)，手性小分子催化剂PPA(0.005mmol)和
分子筛(0.1g)溶于甲苯(2ml)，然后，将溶解在甲苯(2.0ml)中的苯基重氮乙酸甲酯(0.25mmol，)在2小时内滴加到反应体系中，反应体系在-10℃下，滴加完毕后，搅拌12小时，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-1)所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100～1∶40)得到纯产品。产率为94％，dr＞20∶1，ee％＝97％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图1所示，产物4a1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.65(s，3H)，3.78(s，3H)，5.06(br，1H)，5.79(d，J＝8.2Hz，1H)，6.39(d，J＝8.0Hz，2H)，6.53(d，J＝8.2Hz，1H)，6.50(t，J＝7.3Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(t，J＝7.4Hz，1H)，7.02-7.10(m，5H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.26(m，3H)，7.33-7.35(m，3H)；13C NMR(400Hz，CDCl3)δ(ppm)32.82，52.10，60.84，61.82，109.46，109.71，113.03，117.29，119.42，121.26，121.32，127.16，127.47，127.80，128.08，128.90，129.11，130.62，132.37，136.61，138.13，140.72，145.89，172.94。
实施例2：
将N-甲基吲哚(0.3mmol)，N-(4-溴亚苄基)苯胺(0.3mmol)，Rh2(OAc)4(0.0025mmol)，手性小分子催化剂PPA(0.005mmol)和
分子筛(0.1g)溶于甲苯(2ml)，然后，将溶解在甲苯(2.0ml)中的苯基重氮乙酸甲酯(0.25mmol，)在2小时内滴加到反应体系中，反应体系在-10℃下，滴加完毕后，搅拌12小时，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-2)所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100～1∶40)得到纯产品。产率为93％，dr＞20∶1，ee％＝99％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图2所示，产物4b 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.55(s，3H)，3.68(s，3H)，4.98(d，J＝8.5Hz，1H)，5.69(d，J＝8.9Hz，1H)，6.30(d，J＝7.3Hz，2H)，6.45(d，J＝8.2Hz，1H)，6.51(t，J＝7.3Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(dd，J1＝6.8Hz，J2＝8.3Hz，1H)，6.93-6.97(m，3H)，7.08(dd，J1＝6.7Hz，J2＝7.9Hz，1H)，7.13-7.18(m，5H)，7.23-7.25(m，3H)；13C NMR(400Hz，CDCl3)δ(ppm)32.94，52.20，60.80，61.74，109.49，113.03，117.29，119.46，121.38，127.20，127.81，128.15，128.88，129.14，130.45，131.00，132.46，136.40，138.64，140.70，145.85，172.97。
实施例3：
将N-甲基吲哚(0.3mmol)，N-(4-溴亚苄基)苯胺(0.3mmol)，Rh2(OAc)4(0.0025mmol)，手性小分子催化剂PPA(0.005mmol)和
分子筛(0.1g)溶于甲苯(2ml)，然后，将溶解在甲苯(2.0ml)中的4-溴苯基重氮乙酸甲酯(0.25mmol，)在2小时内滴加到反应体系中，反应体系在-10℃下，滴加完毕后，搅拌12小时，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-3)所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100～1∶40)得到纯产品。产率为85％，dr＞20∶1，ee％＝91％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图3所示，产物4c 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)3.67(s，3H)，3.79(s，3H)，5.05(br，1H)，5.76(d，J＝7.3Hz，1H)，6.41(d，J＝8.0Hz，2H)，6.61-6.65(m，2H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95(t，J＝5.1Hz，1H)，7.05-7.08(m，3H)，7.20-7.28(m，5H)，7.36-7.39(m，3H)；13C NMR(500Hz，CDCl3)6(ppm)32.95，52.34，60.64，61.39，109.63，113.03，117.52 119.67，121.09，121.37，121.45，121.54，127.47，129.17，130.54，130.75，130.89，131.21，132.47，136.60，138.27，139.81，145.62，172.47。
实施例4：
将N-甲基吲哚(0.3mmol)，N-亚苄基-4-溴苯胺(0.3mmol)，Rh2(OAc)4(0.0025mmol)，手性小分子催化剂PPA(0.005mmol)和
分子筛(0.1g)溶于甲苯(2ml)，然后，将溶解在甲苯(2.0ml)中的苯基重氮乙酸甲酯(0.25mmol，)在2小时内滴加到反应体系中，反应体系在-10℃下，滴加完毕后，搅拌12小时，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-4)所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100～1∶40)得到纯产品。产率为78％，dr＞20∶1，ee％＝96％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图4所示，产物4d1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.63(s，3H)，3.75(s，3H)，5.13(d，J＝8.3Hz，1H)，5.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.27(d，J＝8.9Hz，2H)，6.49(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82-6.87(m，3H)，6.99(s，1H)，7.07-7.17(m，6H)，7.22-7.25(m，3H)，7.30-7.33(m，3H)；13C NMR(400Hz，CDCl3)δ(ppm)29.68，32.91，52.16，61.23，61.83，108.64，109.52，114.58，119.44，121.20，127.16，127.42，127.57，127.85，128.12，128.87，129.15，131.81，132.74，136.57，138.84，140.84，145.17，172.97。
实施例5：
将N-甲基吲哚(0.3mmol)，N-(4-三氟甲基亚苄基)苯胺(0.3mmol)，Rh2(OAc)4(0.0025mmol)，手性小分子催化剂PPA(0.005mmol)和
分子筛(0.1g)溶于甲苯(2ml)，然后，将溶解在甲苯(2.0ml)中的苯基重氮乙酸甲酯(0.25mmol，)在2小时内滴加到反应体系中，反应体系在-10℃下，滴加完毕后，搅拌12小时，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-5)所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100～1∶40)得到纯产品。产率为76％，dr＞20∶1，ee％＝97％。产物4e 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.57(s，3H)，3.69(s，3H)，5.08(d，J＝7.9Hz，1H)，5.78(d，J＝8.7Hz，1H)，6.33(d，J＝8.3Hz，2H)，6.46(d，J＝8.2Hz，1H)，6.53(t，J＝7.2Hz，1H)，6.77(t，J＝7.2Hz，1H)，6.81-6.99(m，5H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，7.11-7.18(m3H)，7.23-7.29，(m，5H)；13C NMR(400Hz，CDCl3)δ(ppm)32.91，52.26，61.14，61.76，109.53，112.98，117.43，119.48，121.36，124.24，127.29，127.73，128.15，128.89，129.60，132.20，136.62，140.49，143.92，145.76，172.97。
实施例6：
将N-甲基吲哚(0.3mmol)，N-亚苄基-4-氯苯胺(0.3mmol)，Rh2(OAc)4(0.0025mmol)，手性小分子催化剂PPA(0.005mmol)和
分子筛(0.1g)溶于甲苯(2ml)，然后，将溶解在甲苯(2.0ml)中的苯基重氮乙酸甲酯(0.25mmol，)在2小时内滴加到反应体系中，反应体系在-10℃下，滴加完毕后，搅拌12小时，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-6)所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100～1∶40)得到纯产品。产率为98％，dr＞20∶1，ee％＝96％。
实施例7：
将N-甲基吲哚(0.3mmol)，N-亚苄基-4-甲氧基苯胺(0.3mmol)，Rh2(OAc)4(0.0025mmol)，手性小分子催化剂PPA(0.005mmol)和
分子筛(0.1g)溶于甲苯(2ml)，然后，将溶解在甲苯(2.0ml)中的苯基重氮乙酸甲酯(0.25mmol，)在2小时内滴加到反应体系中，反应体系在-10℃下，滴加完毕后，搅拌12小时，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-7)所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100～1∶40)得到纯产品。产率为70％，dr＞20∶1，ee％＝51％。
实施例8：
将N-甲基吲哚(0.3mmol)，N-亚苄基苯胺(0.3mmol)，Rh2(OAc)4(0.0025mmol)，手性小分子催化剂PPA(0.005mmol)和
分子筛(0.1g)溶于甲苯(2ml)，然后，将溶解在甲苯(2.0ml)中的4-甲基苯基重氮乙酸甲酯(0.25mmol，)在2小时内滴加到反应体系中，反应体系在-10℃下，滴加完毕后，搅拌12小时，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-8)所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100～1∶40)得到纯产品。产率为98％，dr＞20∶1，ee％＝95％。
实施例9：
本实施例实验方法与实施例2-1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为N-苄基吲哚，反应体系在50℃下进行，所得到的产物如结构式(2-9)所示。
实施例10：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的有机溶剂为二氯甲烷，反应体系在室温下进行，所得到的产物如结构式(2-10)所示。
实施例11：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1，2-二甲基吲哚，亚胺为N-亚苄基-4-溴苯胺所得到的产物如结构式(2-11)所示。
实施例12：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1，4-二甲基吲哚，亚胺为N-亚苄基-4-硝基苯胺所得到的产物如结构式(2-12)所示。
实施例13：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1，5-二甲基吲哚，亚胺为N-亚苄基-4-甲氧基苯胺所得到的产物如结构式(2-13)所示。
实施例14：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1，6-二甲基吲哚，亚胺为N-亚苄基-4-甲基苯胺所得到的产物如结构式(2-14)所示。
实施例15：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1，7-二甲基吲哚，亚胺为N-亚苄基-4-苯基苯胺所得到的产物如结构式(2-10)所示。
实施例16：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1-甲基2-溴吲哚，亚胺为N-(4-甲基亚苄基)-3-溴苯胺所得到的产物如结构式(2-16)所示。
实施例17：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1-甲基4-溴吲哚，亚胺为N-(3-甲基亚苄基)-3-硝基苯胺所得到的产物如结构式(2-17)所示。
实施例18：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1-甲基5-溴吲哚，亚胺为N-(2-甲基亚苄基)-3-甲氧基苯胺所得到的产物如结构式(2-18)所示。
实施例19：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1-甲基6-溴吲哚，亚胺为N-(4-苯基亚苄基)-3-甲基苯胺所得到的产物如结构式(2-19)所示。
实施例20：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1-甲基7-溴吲哚，亚胺为N-(3-苯基亚苄基)-3-苯基苯胺所得到的产物如结构式(2-20)所示。
实施例21：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1-甲基2-硝基吲哚，亚胺为N-(2-苯基亚苄基)-2-溴苯胺，重氮化合物为2-苯基苯基重氮乙酸甲酯，所得到的产物如结构式(2-21)所示。
实施例22：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1-甲基4-硝基吲哚，亚胺为N-(4-硝基亚苄基)2-硝基苯胺，重氮化合物为3-苯基苯基重氮乙酸甲酯，所得到的产物如结构式(2-22)所示。
实施例23：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1-甲基5-硝基吲哚，亚胺为N-(3-硝基亚苄基)-2-甲氧基苯胺，重氮化合物为4-苯基苯基重氮乙酸甲酯，所得到的产物如结构式(2-23)所示。
实施例24：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1-甲基6-硝基吲哚，亚胺为N-(2-硝基亚苄基)-2-甲基苯胺，重氮化合物为4-硝基苯基重氮乙酸甲酯，所得到的产物如结构式(2-24)所示。
实施例25：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1-甲基7-硝基吲哚，亚胺为N-亚苄基-2-苯基苯胺，重氮化合物为3-硝基苯基重氮乙酸甲酯，所得到的产物如结构式(2-25)所示。
实施例26：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1-甲基2-苯基吲哚，亚胺为N-亚苄基-苯胺，重氮化合物为2-硝基苯基重氮乙酸甲酯，所得到的产物如结构式(2-26)所示。
实施例27：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1-甲基4-苯基吲哚，亚胺为N-亚苄基-3-硝基苯胺，重氮化合物为2-溴苯基重氮乙酸甲酯，所得到的产物如结构式(2-27)所示。
实施例28：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1-甲基5-苯基吲哚，亚胺为N-亚苄基-3-甲氧基苯胺，重氮化合物为3-溴苯基重氮乙酸甲酯，所得到的产物如结构式(2-28)所示。
实施例29：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1-甲基6-苯基吲哚，亚胺为N-亚苄基-3-甲基苯胺，重氮化合物为4-溴苯基重氮乙酸甲酯，所得到的产物如结构式(2-29)所示。
实施例30：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1-甲基7-苯基吲哚，亚胺为N-亚苄基-3-苯基苯胺，重氮化合物为4-甲氧基苯基重氮乙酸甲酯，所得到的产物如结构式(2-30)所示。
实施例31：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1-甲基2-甲氧基吲哚，亚胺为N-亚苄基-苯胺，重氮化合物为3-甲氧基苯基重氮乙酸甲酯，所得到的产物如结构式(2-31)所示。
实施例32：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1-甲基4-甲氧基吲哚，亚胺为N-亚苄基-3-硝基苯胺，重氮化合物为2-甲氧基苯基重氮乙酸甲酯，所得到的产物如结构式(2-32)所示。
实施例33：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1-甲基5-甲氧基吲哚，亚胺为N-亚苄基-3-甲氧基苯胺，重氮化合物为2-甲基苯基重氮乙酸甲酯，所得到的产物如结构式(2-33)所示。
实施例34：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1-甲基6-甲氧基吲哚，亚胺为N-亚苄基-3-甲基苯胺，重氮化合物为3-甲基苯基重氮乙酸甲酯，所得到的产物如结构式(2-34)所示。
实施例35：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为1-甲基7-甲氧基吲哚，亚胺为N-亚苄基-3-苯基苯胺，重氮化合物为4-甲基苯基重氮乙酸甲酯，所得到的产物如结构式(2-35)所示。
实施例36：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为2-甲基N-苯基吲哚，所得到的产物如结构式(2-36)所示。
实施例37：
本实施例实验方法与实施例1基本相同，本实施例中所采用的吲哚衍生物为2-甲基N-苯基吲哚，所得到的产物如结构式(2-37)所示。
实施例38
本实施例对本发明合成方法制备得到的光学活性色胺衍生物对乳腺癌(MDA-MB-231)细胞系抗肿瘤细胞增殖活性进行测定。本实施例中所用光学活性色胺衍生物结构为实施例1、3中的产物2-1、2-3。
实验方法与步骤
细胞接种：用含10％胎牛血清的DMEM培养液配成单个细胞悬液，以每孔5000个细胞接种到96孔细胞培养板，每孔体积100ul。
细胞培养：同一般培养条件，各实验组选择药物不同浓度的培养基培养48小时。
呈色：培养48小时后，吸弃培养基后每孔加25μl MTT溶液继续37℃孵育4小时。终止培养，96孔细胞培养板1500转离心5分钟，小心吸弃孔内上清液。每孔加200ul DMSO，使结晶物充分融解。
比色：选择570nm波长，在酶标仪上测定各孔光密度(OD)值，记录结果。
结果：如图5所示，图5a、图5b分别显示了2-1、2-3对MDA-MB-231乳癌细胞有较好的抑制效果，是有效的抗癌试剂。由此可见，本发明合成方法制备的光学活性色胺衍生物对乳腺癌细胞MDA-MB-231具有抗癌活性，可以用于治疗或减缓癌症的进展和形成。因此，本发明光学活性色胺衍生物适合于抗肿瘤药物的制备应用。
Claims (10)
1.一种光学活性色胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法以重氮化合物、亚胺、吲哚衍生物为原料，以醋酸铑、手性磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，
分子筛为吸水剂，经过一步反应，得到所述光学活性色胺衍生物，如下反应式(I)所示：
其中，
Ar1、Ar2、Ar3分别包括苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，对氯苯基，邻氯苯基，间氯苯基；
R1、R3分别包括烷基，芳基；
R2包括氢，烷基，烷氧基，芳基，卤素，硝基。
2.根据权利要求1所述的光学活性色胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述手性磷酸结构如下式(1)所示，
其中，Ar为SiPh3。
3.根据权利要求1所述的光学活性色胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为重氮化合物∶亚胺∶吲哚衍生物∶醋酸铑∶手性磷酸＝1∶11∶1∶0.01∶0.02～1∶5∶5∶0.001∶0.001。
4.根据权利要求1所述的光学活性色胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：先将所述亚胺、吲哚衍生物、醋酸铑、手性磷酸、
分子筛溶于所述有机溶剂中，在-10～50℃下，加入所述重氮化合物的有机溶剂溶液，反应得到所述光学活性色胺衍生物。
5.根据权利要求1所述的光学活性色胺衍生物的合成方法，其特征在于，将反应得到的所述光学活性色胺衍生物进行分离纯化。
6.根据权利要求5所述的光学活性色胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述分离纯化是用体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100～1∶40的溶液进行柱层析。
7.根据权利要求1所述的光学活性色胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述分子筛投料量为4～10mg/mmol。
8.根据权利要求1所述的光学活性色胺衍生物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包括氯代烷烃，醚类，甲苯，二甲苯。
9.一种根据权利要求1合成方法所得到的光学活性色胺衍生物，其特征在于，所述光学活性色胺衍生物如下结构式(2)所示：
其中，
Ar1、Ar2、Ar3分别包括苯基，对甲氧基苯基，对溴苯基，对氯苯基，邻氯苯基，间氯苯基；
R1、R3分别包括烷基，芳基；
R2包括氢，烷基，烷氧基，芳基，卤素，硝基。
10.权利要求9所述的光学活性色胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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