CN105315167A - 一种2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物的化学合成方法，以重氮化合物、双取代苯胺以及芳基亚胺为原料，以

Description

一种2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及合成医药化工领域，主要涉及一种快速、绿色的2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物及其化学合成方法和应用。
背景技术
2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物化学合成中，生成了一种含苄基全碳手性中心化合物，而苄基全碳手性中心是天然产物和药物中普遍存在的结构单元。在过去的几十年中已经发展了一系列的苄基全碳手性中心的合成方法，如在手性配体和金属催化剂作用下含碳的亲核试剂对烯烃的共轭加成、手性配体和金属催化剂作用下格式试剂对烯醇化合物的α-烷基化、手性配体和金属催化剂作用下芳基三氟甲磺酸酯对烯醇化合物的α-烷基化、手性配体和金属催化剂作用下四芳基硼酸化钠对烯烃的共轭加成。但是，以上方法存在着反应条件苛刻、使用空气敏感的试剂或者过渡金属催化剂、大多涉及到多步反应因而中间过程会产生大量的化学废弃物，而且耗时长、成本高等缺陷，因此上述方法都不利于含苄基全碳手性中心化合物在有机合成中的应用及其工业化合成。
发明内容
本发明克服现有技术的上述缺陷，公开一种制备路线短，反应可靠、操作简单的2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物的合成方法，合成了含苄基全碳手性中心化合物。本发明设计了以重氮化合物与芳基亚胺与双取代苯胺为原料、只经一步反应就制备得到2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物的方法。相比于已报道的合成方法，本发明以廉价易得的化合物为原料、反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废物少、原子经济性高等特点，本发明及其制备方法在药物合成领域具有广阔应用前景。
本发明提出的2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物，如以下式(I)所示，
其中，
R1为烷基，选自于2-甲氧基乙基、苄基、或1-乙酸乙酯基；
R2为烷基，选自于2-甲氧基乙基、苄基、甲基、或乙基；
Ar1为芳基，选自于苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、或3,4-二氯苯基；
Ar2为芳基，选自于苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基；
Ar3为芳基，选自于苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、或3-溴苯基。
优选地，
R1为2-甲氧基乙基、苄基；
R2为2-甲氧基乙基、苄基、甲基、或乙基；
Ar1为4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、或3,4-二氯苯基；
Ar2为苯基、4-氯苯基；
Ar3为苯基。
本发明提出一种2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯的合成方法，以重氮化合物与芳基亚胺、双取代苯胺以及芳基亚胺为原料，以分子筛为吸水剂，以醋酸铑和BINOL磷酸为共催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，经层析，制得2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯，其反应方程式如式(II)所示：
其中，R1为烷基，选自于2-甲氧基乙基、苄基、或1-乙酸乙酯基；R2为烷基，选自于2-甲氧基乙基、苄基、甲基、或乙基；Ar1为芳基，选自于苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、或3,4-二氯苯基；Ar2为芳基，选自于苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基；Ar3为芳基，选自于苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、或3-溴苯基。
优选地，
R1为2-甲氧基乙基、苄基；
R2为2-甲氧基乙基、苄基、甲基、或乙基；
Ar1为4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、或3,4-二氯苯基；
Ar2为苯基、4-氯苯基；
Ar3为苯基。
本发明2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物的合成方法中，将双取代苯胺、芳香亚胺、醋酸铑、手性BINOL磷酸、分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将重氮化合物溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液；将重氮化合物溶液加入前述混合溶液；反应并纯化后得到高对映选择性和高非对映选择性2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物。
本发明方法中，所述反应温度为0℃。
本发明方法中，所述重氮化合物包括苯基重氮乙酸酯、取代苯基重氮乙酸酯。
本发明方法中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷或甲苯。
本发明方法中，所述金属催化剂为醋酸铑。
本发明方法中，所述BINOL磷酸为(R)-TIRP-BINOL磷酸。
在一个具体实施方案中，本发明2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物的合成方法，包括以下步骤：按双取代苯胺：芳香亚胺：醋酸铑：BINOL磷酸＝2.5：1.5：1.0：0.01：0.1摩尔比(以芳香亚胺用量为基准)，称取原料。将双取代苯胺、芳香亚胺、醋酸铑、手性BINOL磷酸、分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将重氮化合物溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液；在0℃下，将重氮化合物溶液用注射泵加入前述混合溶液；同时剧烈搅拌；重氮化合物溶液滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；将粗产物进行柱层析(以乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:10为洗脱剂)得到纯产品式(I)2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物。
本发明还提出依本发明合成方法制备得到的式(I)2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物。
本发明还提出了式(I)2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物在制备抗肿瘤的药物中的应用，所述肿瘤包括结肠癌。
本发明具有两个手性中心的2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物是重要的化工和医药中间体，在医药化工领域广泛应用，具有很大应用前景。本发明及制备方法以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废物少、操作简单安全、原子经济性高、选择性高、收率高等有益效果。
附图说明
图1是本发明实施例1的2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物——(2R,3S)-甲基2-(4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)-3-(4-氯苯基)-2-苯基-3-(N-苯基氨基)丙酸甲酯的单晶衍射图。
图2为实施例1所得产物的1HNMR示意图。
图3为实施例1所得产物的13CNMR示意图。
图4为实施例1所得消旋产物液相图。
图5为实施例1所得手性产物液相图。
图6为实施例2所得产物的1HNMR示意图。
图7为实施例2所得产物的13CNMR示意图。
图8为实施例2所得消旋产物液相图。
图9为实施例2所得手性产物液相图。
图10为实施例3所得产物的1HNMR示意图。
图11为实施例3所得产物的13CNMR示意图。
图12为实施例3所得消旋产物液相图。
图13为实施例3所得手性产物液相图。
图14为实施例4所得产物的1HNMR示意图。
图15为实施例4所得产物的13CNMR示意图。
图16为实施例4所得消旋产物液相图。
图17为实施例4所得手性产物液相图。
图18为实施例5所得产物的1HNMR示意图。
图19为实施例5所得产物的13CNMR示意图。
图20为实施例5所得消旋产物液相图。
图21为实施例5所得手性产物液相图。
图22为实施例6所得产物的1HNMR示意图。
图23为实施例6所得产物的13CNMR示意图。
图24为实施例6所得消旋产物液相图。
图25为实施例6所得手性产物液相图。
图26为实施例7所得产物的1HNMR示意图。
图27为实施例7所得产物的13CNMR示意图。
图28为实施例7所得消旋产物液相图。
图29为实施例7所得手性产物液相图。
图30为实施例8所得产物的1HNMR示意图。
图31为实施例8所得产物的13CNMR示意图。
图32为实施例8所得消旋产物液相图。
图33为实施例8所得手性产物液相图。
图34为实施例9所得产物的1HNMR示意图。
图35为实施例9所得产物的13CNMR示意图。
图36为实施例9所得消旋产物液相图。
图37为实施例9所得手性产物液相图。
图38为实施例1所得手性产物活性图。
图39为实施例2所得手性产物活性图。
图40为实施例6所得手性产物活性图。
图41为实施例8所得手性产物活性图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
本发明合成2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物的制备方法，将双取代苯胺、芳香亚胺、醋酸铑、手性BINOL磷酸、分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将重氮化合物溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液；将重氮化合物溶液用注射泵加入前述混合溶液；注射完毕30分钟后将粗产物进行柱层析(以乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:10为洗脱剂)得到纯产品，得到高对映选择性和高非对映选择性2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物。
合成反应过程如下：
式(II)中，R1为烷基，包括2-甲氧基乙基、苄基、或1-乙酸乙酯基；R2为烷基，包括2-甲氧基乙基、苄基、甲基、或乙基；Ar1为芳基，包括苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、或3,4-二氯苯基；Ar2为芳基，包括苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基；Ar3为芳基，包括苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、或3-溴苯基。
实施例1
将N,N-双(2-甲氧基乙基)苯胺(0.30mmol)，(E)-N-(4-氯苯亚甲基)苯胺(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，分子筛(300mg)与(R)-TIRP-BINOL(0.02mmol)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液A，在0℃下搅拌10分钟。再将2-重氮-2-苯基乙酸甲酯(0.45mmol)溶于1.0mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液B。将溶液B于0℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(a)所示，为(2R,3S)-甲基2-(4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)-3-(4-氯苯基)-2-苯基-3-(N-苯基氨基)丙酸甲酯，其单晶衍射图如图1所示。产率为74％，dr值等于91:9，ee值等于99％。该产物的1HNMR示意图如图2所示，其13CNMR示意图如图3所示，消旋产物液相图如图4所示，其手性产物液相图如图5所示。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.17(m,3H),7.14–6.95(m,8H),6.86(d,J＝8.3Hz,2H),6.68–6.51(m,3H),6.43(d,J＝8.1Hz,2H),5.76(d,J＝7.2Hz,1H),4.43(br,1H),3.66(s,3H),3.58–3.50(m,8H),3.35(s,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.17,147.00,145.95,138.22,133.02,131.39,131.26,130.64,129.14,127.55,127.41,127.17,127.12,117.50,113.38,111.05,70.11,65.82,59.00,58.67,52.26,50.81.HPLC(手性IA柱,波长等于254纳米,正己烷/异丙醇＝96:4,流速＝1.0毫升/分钟),tmajor＝9.00分钟,tminor＝14.97分钟.
实施例2
将N,N-双(2-甲氧基乙基)苯胺(0.30mmol)，(E)-N-(4-溴苯亚甲基)苯胺(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，分子筛(300mg)与(R)-TIRP-BINOL(0.02mmol)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液A，在0℃下搅拌10分钟。再将2-重氮-2-苯基乙酸甲酯(0.45mmol)溶于1.0mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液B。将溶液B于0℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(b)所示。产率为67％，dr值等于91:9，ee值等于99％。该产物的1HNMR示意图如图6所示，其13CNMR示意图如图7所示，消旋产物液相图如图8所示，其手性产物液相图如图9所示。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.16(m,5H),7.11–6.93(m,6H),6.80(d,J＝7.9Hz,2H),6.67–6.49(m,3H),6.43(d,J＝7.9Hz,2H),5.74(d,J＝6.9Hz,1H),4.43(br,1H),3.66(s,3H),3.56–3.47(m,8H),3.35(s,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.16,147.00,145.93,138.79,138.14,131.66,131.39,130.64,130.50,129.15,127.43,127.14,121.31,117.53,113.39,111.06,70.12,65.77,59.01,58.81,52.27,50.82.HPLC(手性IA柱,波长等于254纳米,正己烷/异丙醇＝96:4,流速＝1.0毫升/分钟),tmajor＝9.16分钟,tminor＝16.35分钟.
实施例3
将N,N-双(2-甲氧基乙基)苯胺(0.30mmol)，(E)-N-(3，4-二氯苯亚甲基)苯胺(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，分子筛(300mg)与(R)-TIRP-BINOL(0.02mmol)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液A，在0℃下搅拌10分钟。再将2-重氮-2-苯基乙酸甲酯(0.45mmol)溶于1.0mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液B。将溶液B于0℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(c)所示。产率为73％，dr值等于95:5，ee值等于90％。该产物的1HNMR示意图如图10所示，其13CNMR示意图如图11所示，消旋产物液相图如图12所示，其手性产物液相图如图13所示。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.23(m,3H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.11–6.97(m,6H),6.91(s,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.70–6.60(m,1H),6.56(d,J＝8.8Hz,2H),6.44(d,J＝8.0Hz,2H),5.69(d,J＝6.7Hz,1H),4.47(br,1H),3.67(s,3H),3.57–3.48(m,8H),3.35(s,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.05,147.09,145.76,140.37,138.06,131.96,131.43,131.19,131.14,130.64,129.26,129.23,129.17,127.61,127.25,126.74,117.80,113.39,111.05,70.10,65.78,59.01,58.86,52.34,50.81.HPLC(手性IA柱,波长等于254纳米,正己烷/异丙醇＝96:4,流速＝1.0毫升/分钟),tmajor＝8.77分钟,tminor＝13.19分钟.
实施例4
将N,N-双(2-甲氧基乙基)苯胺(0.30mmol)，(E)-N-(4-甲基苯亚甲基)苯胺(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，分子筛(300mg)与(R)-TIRP-BINOL(0.02mmol)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液A，在0℃下搅拌10分钟。再将2-重氮-2-苯基乙酸甲酯(0.45mmol)溶于1.0mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液B。将溶液B于0℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(d)所示。产率为43％，dr值等于82:18，ee值等于98％。该产物的1HNMR示意图如图14所示，其13CNMR示意图如图15所示，消旋产物液相图如图16所示，其手性产物液相图如图17所示。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.20(m,3H),7.12–6.98(m,6H),6.90(d,J＝7.6Hz,2H),6.79(d,J＝7.6Hz,2H),6.67–6.52(m,3H),6.45(d,J＝7.8Hz,2H),5.75(d,J＝7.9Hz,1H),4.38(br,1H),3.66(s,3H),3.57–3.47(m,8H),3.35(s,6H),2.25(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.27,146.84,146.25,138.39,136.78,136.25,131.65,130.59,129.69,129.07,128.14,127.94,127.22,126.92,117.12,113.38,111.01,70.13,65.82,58.99,58.55,52.09,50.83,21.07.HPLC(手性IA柱,波长等于254纳米,正己烷/异丙醇＝96:4,流速＝1.0毫升/分钟),tmajor＝9.68分钟,tminor＝11.96分钟.
实施例5
将N,N-双(2-甲氧基乙基)苯胺(0.30mmol)，(E)-N-(4-氟苯亚甲基)苯胺(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，分子筛(300mg)与(R)-TIRP-BINOL(0.02mmol)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液A，在0℃下搅拌10分钟。再将2-重氮-2-(4-氯苯基)乙酸甲酯(0.45mmol)溶于1.0mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液B。将溶液B于0℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(e)所示。产率为84％，dr值等于90:10，ee值等于99％。该产物的1HNMR示意图如图18所示，其13CNMR示意图如图19所示，消旋产物液相图如图20所示，其手性产物液相图如图21所示。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.17(m,2H),7.10–6.96(m,4H),6.96–6.87(m,4H),6.85–6.75(m,2H),6.68–6.52(m,3H),6.44(d,J＝7.9Hz,2H),5.75(d,J＝7.1Hz,1H),4.31(br,1H),3.66(s,3H),3.55–3.46(m,8H),3.35(s,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ172.86,163.36,160.91,147.13,145.87,136.84,134.92,133.45,132.89,131.30,131.22,130.47,129.90,129.17,128.60,127.17,126.90,117.72,114.56,114.35,113.53,111.17,70.11,65.50,59.01,58.58,52.34,50.81.HPLC(手性IA柱,波长等于254纳米,正己烷/异丙醇＝96:4,流速＝1.0毫升/分钟),tmajor＝10.36分钟,tminor＝11.43分钟.
实施例6
将N,N-双苄基苯胺(0.30mmol)，(E)-N-(4-溴苯亚甲基)苯胺(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，分子筛(300mg)与(R)-TIRP-BINOL(0.02mmol)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液A，在0℃下搅拌10分钟。再将2-重氮-2-苯基乙酸甲酯(0.45mmol)溶于1.0mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液B。将溶液B于0℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(f)所示。产率为71％，dr值等于95:5，ee值等于99％。该产物的1HNMR示意图如图22所示，其13CNMR示意图如图23所示，消旋产物液相图如图24所示，其手性产物液相图如图25所示。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.29(m,4H),7.27–7.14(m,11H),7.07–6.91(m,6H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H),6.69–6.52(m,3H),6.41(d,J＝7.8Hz,2H),5.64(d,J＝7.5Hz,1H),4.68–4.42(m,5H),3.66(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ172.18,147.24,144.84,137.70,137.38,130.60,130.14,129.53,129.42,128.10,127.61,126.95,126.37,126.19,125.95,125.68,120.23,116.48,112.35,110.76,64.67,58.32,53.10,51.21.HPLC(手性IA柱,波长等于254纳米,正己烷/异丙醇＝96:4,流速＝1.0毫升/分钟),tmajor＝10.56分钟,tminor＝17.19分钟.
实施例7
将N-甲基-N-苄基苯胺(0.30mmol)，(E)-N-(4-溴苯亚甲基)苯胺(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，分子筛(300mg)与(R)-TIRP-BINOL(0.02mmol)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液A，在0℃下搅拌10分钟。再将2-重氮-2-苯基乙酸甲酯(0.45mmol)溶于1.0mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液B。将溶液B于0℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(g)所示。产率为68％，dr值等于90:10，ee值等于98％。该产物的1HNMR示意图如图26所示，其13CNMR示意图如图27所示，消旋产物液相图如图28所示，其手性产物液相图如图29所示。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.29(m,3H),7.26–7.17(m,7H),7.10–6.96(m,6H),6.79(d,J＝8.5Hz,2H),6.66–6.54(m,3H),6.42(d,J＝7.7Hz,2H),5.72(d,J＝7.6Hz,1H),4.69–4.29(m,3H),3.67(s,3H),2.97(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.16,148.75,145.92,138.83,138.77,131.64,131.33,130.53,130.49,129.14,128.59,127.61,127.42,127.16,126.98,126.75,121.30,117.53,113.39,111.59,65.78,58.96,56.43,52.25,38.43.HPLC(手性IA柱,波长等于254纳米,正己烷/异丙醇＝96:4,流速＝1.0毫升/分钟),tmajor＝8.70分钟,tminor＝16.75分钟.
实施例8
将N-乙基-N-苄基苯胺(0.30mmol)，(E)-N-(4-溴苯亚甲基)苯胺(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，分子筛(300mg)与(R)-TIRP-BINOL(0.02mmol)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液A，在0℃下搅拌10分钟。再将2-重氮-2-苯基乙酸甲酯(0.45mmol)溶于1.0mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液B。将溶液B于0℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(h)所示。产率为74％，dr值等于91:9，ee值等于98％。该产物的1HNMR示意图如图30所示，其13CNMR示意图如图31所示，消旋产物液相图如图32所示，其手性产物液相图如图33所示。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.27(m,3H),7.26–7.16(m,7H),7.10–6.95(m,6H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),6.66–6.51(m,3H),6.42(d,J＝7.7Hz,2H),5.72(d,J＝6.9Hz,1H),4.64–4.22(m,3H),3.65(s,3H),3.44(q,J＝7.0Hz,2H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.23,147.56,145.91,139.05,138.79,131.70,131.39,130.57,130.49,129.16,128.60,127.43,127.17,126.99,126.89,126.57,121.30,117.50,113.39,111.36,65.74,58.89,53.77,52.32,45.09,12.16.HPLC(手性IA柱,波长等于254纳米,正己烷/异丙醇＝96:4,流速＝1.0毫升/分钟),tmajor＝8.14分钟,tminor＝15.32分钟.
实施例9
将N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)苯胺(0.30mmol)，(E)-N-(4-溴苯亚甲基)苯胺(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，分子筛(300mg)与(R)-TIRP-BINOL(0.02mmol)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液A，在0℃下搅拌10分钟。再将2-重氮-2-苯基乙酸甲酯(0.45mmol)溶于1.0mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液B。将溶液B于0℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(j)所示。产率为55％，dr值等于88:12，ee值等于99％。该产物的1HNMR示意图如图34所示，其13CNMR示意图如图35所示，消旋产物液相图如图36所示，其手性产物液相图如图37所示。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝5.9Hz,1H),7.26–7.16(m,4H),7.12–6.93(m,7H),6.80(d,J＝8.5Hz,2H),6.72–6.52(m,3H),6.43(d,J＝8.5Hz,2H),5.75(d,J＝7.5Hz,1H),4.42(br,1H),3.65(s,3H),3.57–3.43(m,4H),3.35(s,3H),2.96(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.14,148.29,145.96,138.80,138.17,131.65,131.39,130.53,130.51,129.15,127.42,127.27,127.13,121.31,117.53,113.39,111.35,70.26,65.80,59.05,58.81,52.25,38.77.HPLC(手性IA柱,波长等于254纳米,正己烷/异丙醇＝96:4,流速＝1.0毫升/分钟),tmajor＝8.90分钟,tminor＝16.78分钟.
实施例10抗肿瘤活性测试
人结肠癌HCT116,细胞接种于含有10％血清，1％青-链霉素溶液的培养基中，置于37℃,5％CO2培养箱中，每2-3天传代一次，试验取对数生长期细胞。MTT法测定IC50值。
取对数生长期细胞，以配置好的新鲜培养基调节细胞悬液至4×104个/ml，到96孔培养板。每孔体积100ul5％CO2，37℃孵育培养24h后，分别加入浓度为0.01，0.1，1，10，100，1000uM的实施例1、2、6、8所得手性产物后孵育24h，弃去培养液每孔加20ulMTT溶液(5mg/ml用PBS<ph＝7.4>配)继续孵育4小时，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，每孔加150ulDMSO，在多功能酶标仪(MolecularDevicesM5)490nm检测吸光度。
将实施例1、2、6、8所得手性产物分别溶解在DMSO中并在培养基中进一步稀释。DMSO最终浓度不超过0.1％(v/v)。对照样品中含HCT116细胞和DMSO，但无化合物，空白样含DMSO但无细胞。在一次实验内，每个实验条件的结果均为3个重复孔的平均值。从所有的对照值和样品值中减去空白值。对于每个样品，细胞生长的平均值都用对照细胞生长的平均值的百分数表示，用SigmaPlot10.0计算出IC50(为将细胞生长降至对照样的50％所需的药物浓度)。
以下为相应的检测结果：
的测试结果如下：HCT116的IC50为17.653uM
的测试结果如下：HCT116的IC50为27.678uM
的测试结果如下：HCT116的IC50为15.196uM
的测试结果如下：HCT116的IC50为8.83uM
实验结果表明,2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物可以为开发治疗结肠癌药物提供了广阔的发展空间。

Claims (10)

1.一种2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物，其特征在于，如式(I)所示，
其中，
R1为烷基，选自于2-甲氧基乙基、苄基、或1-乙酸乙酯基；
R2为烷基，选自于2-甲氧基乙基、苄基、甲基、或乙基；
Ar1为芳基，选自于苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、或3,4-二氯苯基；
Ar2为芳基，选自于苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基；
Ar3为芳基，选自于苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、或3-溴苯基。
2.一种2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成反应中，将双取代苯胺、芳香亚胺、醋酸铑、手性BINOL磷酸、分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将重氮化合物溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液；将重氮化合物溶液加入前述混合溶液；反应、纯化得到高对映选择性和高非对映选择性2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物；所述合成反应如式(II)所示：
其中，R1为烷基，选自于2-甲氧基乙基、苄基、或1-乙酸乙酯基；R2为烷基，选自于2-甲氧基乙基、苄基、甲基、或乙基；Ar1为芳基，选自于苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、或3,4-二氯苯基；Ar2为芳基，选自于苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基；Ar3为芳基，选自于苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、或3-溴苯基。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度为0℃。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述重氮化合物、双取代苯胺、芳香亚胺、醋酸铑、BINOL磷酸的投料量摩尔比为重氮化合物：双取代苯胺：芳香亚胺：醋酸铑：BINOL磷酸＝2.5：1.5：1.0：0.01：0.1；分子筛投料量为100mg/mmol；反应溶剂用量与双取代苯胺用量的比例为0.5mL:1mmol。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述重氮化合物包括苯基重氮乙酸酯、取代苯基重氮乙酸酯。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述苯胺为双取代苯胺。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述芳香亚胺为苯基取代的芳香亚胺。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷或甲苯。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述BINOL磷酸为(R)-TIRP-BINOL磷酸。
10.式(I)2,2,3-三芳基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物在制备抗肿瘤的药物中的应用，所述肿瘤疾病为结肠癌。
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