CN110511233B - 一种噻唑并[2,3-b]噁唑酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种噻唑并[2,3-b]噁唑酮类化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体。本发明的化合物制备方法简便、反应温和、时间短、收率高，且具有抗肿瘤的活性，特别对于乳腺癌细胞和黑色素瘤细胞具有良好的抑制效果，可以用于制备抗乳腺癌和黑色素瘤的药物，具有广阔的市场应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种噻唑并[2,3-b]噁唑酮类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
噻唑环骨架广泛存在于天然产物、合成药物中，相关研究表明含有该骨架的化合物具有多种重要的生物活性和药物活性，对此类化合物的取代基修饰、结构类似物的衍生化以及进一步生物学活性再评价成为了研究热点。
如何简便的制备收率高的噻唑并[2,3-b]噁唑酮类化合物是目前的研究难点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种噻唑并[2,3-b]噁唑酮类化合物及其制备方法和用途。
本发明首先提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体：
其中，
R1选自3～8元不饱和环烷基、3～8元不饱和杂环基；
R2选自氢、C1～C8烷基、卤素；
R3选自C2～C8烯基、被0～4个R7取代的3～8元不饱和环烷基、3～8元不饱和杂环基、萘基；
R4选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、3～8元不饱和环烷基；
R5选自C1～C8烷基、被0～4个R7取代的3～8元不饱和环烷基、3～8元不饱和杂环基、萘基；
R6选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素；
R7选自卤素、C1～C8烷氧基。
进一步地，
R1选自苯基、噻吩基；
R2选自氢、甲基、卤素；
R3选自乙烯基、被0～1个R7取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基；
R4选自氢、甲基、甲氧基、卤素、苯基；
R5选自甲基、被0～1个R7取代的苯基、噻吩基、萘基；
R6选自氢、C1～C2烷基、甲氧基、卤素；
R7选自卤素、甲氧基。
进一步地，所述化合物的结构为式II所示：
其中，
R1选自苯基、噻吩基；
R2选自氢、甲基、卤素；
R3选自乙烯基、被0～1个R7取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基；
R4选自氢、甲基、甲氧基、卤素、苯基；
R7选自卤素、甲氧基；
或，所述化合物的结构为式III所示：
其中，
R3选自乙烯基、被0～1个R7取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基；
R4选自氢、甲基、甲氧基、卤素、苯基；
R5选自甲基、被0～1个R7取代的苯基、噻吩基、萘基；
R6选自氢、C1～C2烷基、甲氧基、卤素；
R7选自卤素、甲氧基；
或，所述化合物的结构为式IV所示：
其中，
R1选自苯基、噻吩基；
R2选自氢、甲基、卤素；
R5选自甲基、被0～1个R7取代的苯基、噻吩基、萘基；
R6选自氢、C1～C2烷基、甲氧基、卤素；
R7选自卤素、甲氧基。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
本发明还提供了一种制备前述的化合物、或其盐、或其立体异构体的方法，包括以下步骤：
(1)取式(1-1)化合物和碳酸氢钠，以二氯甲烷：水＝3:1为溶剂，在0℃滴加氯乙酰氯，搅拌5分钟后移至室温反应，即得式(1-3)化合物；取式(1-3)化合物、式(1-4)化合物和三乙胺，以甲醇为溶剂，回流反应后，即得式(1)噻唑类底物；
(2)取式(2-1)化合物与乙烯基格式试剂，于0±5℃下，在四氢呋喃中反应，分离产物为式(2-2)化合物，式(2-2)化合物再与三光气反应即得式(2)化合物；
(3)取式(1)噻唑类底物、式(2)化合物和催化量催化剂，以二氯甲烷为溶剂，于30±3℃反应后，即得式(I)所示化合物；
其中，R1选自3～8元不饱和环烷基、3～8元不饱和杂环基；R2选自氢、C1～C8烷基、卤素；R3选自C2～C8烯基、被0～4个R7取代的3～8元不饱和环烷基、3～8元不饱和杂环基、萘基；R4选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、3～8元不饱和环烷基；R5选自C1～C8烷基、被0～4个R7取代的3～8元不饱和环烷基、3～8元不饱和杂环基、萘基；R6选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素；R7选自卤素、C1～C8烷氧基。
进一步地，步骤(1)中，式(1-1)化合物与氯乙酰氯以及碳酸氢钠的摩尔比为1：1.1：2；式(1-3)化合物与式(1-4)化合物以及三乙胺的摩尔比为1：1.1：1.1；
和/或，步骤(2)中，式(2-1)化合物与乙烯基格式试剂的摩尔比为1：2.5，式(2-2)化合物与三光气的摩尔比为1：0.5；
和/或，步骤(3)中，式(1)噻唑类底物与式(2)化合物的摩尔比为1：2.5。
进一步地，步骤(3)中，所述催化剂为金属催化剂，优选为四(三苯基膦)钯。
进一步地，所述四(三苯基膦)钯结构如下：
本发明还提供了前述的化合物、或其盐、或其立体异构体在制备抗肿瘤药物中的用途，所述肿瘤为乳腺癌、黑色素瘤。
本发明还提供了一种药物，所述药物是以前述的化合物、或其盐、或其立体异构体为活性成分，加上药学上可接受的辅助性成分制备而成的制剂。
本发明中，“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
本发明中，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～Cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C4烷基是指包含1～4个碳原子的烷基。
本发明中，“卤素”为氟、氯或溴。
本发明中，“3～8元不饱和环烷基”为含有至少一个碳碳双键的含3～8个碳原子的不饱和碳环。
本发明中，“3～8元不饱和杂环基”为含有至少一个碳碳双键的含3～8个碳原子的不饱和碳环，该碳环上至少一个碳原子被杂原子取代；其中，杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。
本发明中，室温为25±5℃。
本发明中，过夜时间为12±2h。
本发明的化合物制备方法简便、反应温和、时间短、收率高，且具有抗肿瘤的活性，特别对于乳腺癌细胞和黑色素瘤细胞具有良好的抑制效果，可以用于制备抗乳腺癌和黑色素瘤的药物，具有广阔的市场应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、本发明化合物的制备
本发明化合物通用合成路线：
其中，R1选自苯基、噻吩基；R2选自氢、甲基、卤素；R3选自乙烯基、被0～1个R7取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基；R4选自氢、甲基、甲氧基、卤素、苯基；R5选自甲基、被0～1个R7取代的苯基、噻吩基、萘基；R6选自氢、C1～C2烷基、甲氧基、卤素；R7选自卤素、甲氧基。
制备得到以下化合物：
1、化合物001的制备
(1)在1L圆底烧瓶中，依次加入(1-1)硫代苯甲酰胺60mmol(1.0eq)、二氯甲烷(300ml)、水(100ml)和碳酸氢钠120mmol(2.0eq)。圆底烧瓶放置在冰浴中搅拌15min后，0℃缓慢滴加(1-2)氯乙酰氯溶液(66mmol,1.1eq)，搅拌5分钟后，移至室温反应过夜。反应后将反应液用二氯甲烷萃取，收集有机层，浓缩干燥即可得到(1-3)噻唑烷酮类化合物。在圆底烧瓶中，加入前述制备得到的(1-3)噻唑烷酮类化合物20mmol(1.0eq)将其溶解于甲醇(100ml)中，加入苯甲醛22mmol(1.1eq)和三乙胺22mmol(1.1eq)。在70℃下回流3h，反应完成后将反应液恢复至室温后，浓缩得粗产品，将粗产品用硅胶柱分离后得到化合物(1)噻唑类底物。
(2)在一双颈瓶中，放入干净搅拌子。在氩气条件下，加入(2-1)2-羟基苯乙酮40mmol(1.0eq)、四氢呋喃10ml，再在冰浴条件下逐滴滴加1M烯基格式试剂100ml(2.5eq)，反应2h后，加入烯盐酸淬灭，过柱得(2-2)乙烯基二醇。取圆底烧瓶，放入干净搅拌子，加入(2-2)乙烯基二醇20mmol(1.0eq)、二氯甲烷10ml和吡啶6.3ml(4.0eq)，再逐渐加入三光气3g(0.5eq)，反应2h小时后用氯化铵淬灭。过柱得化合物(2)乙烯基碳酸酯。
(3)在一干净的封管中，依次加入化合物(1)噻唑酮底物(0.1mmol)，化合物(2)乙烯基碳酸酯(0.25mmol)，四(三苯基膦)钯催化剂(0.01mmol)，在Ar气下加入二氯甲烷(1ml)，在Ar、30℃下搅拌0.5～1h，TLC监测原料噻唑酮消失，反应结束后，快速过硅胶柱，石油醚：乙酸乙酯＝40:1洗脱，薄层跟踪，合并洗脱液，除去溶剂，即得式(Ⅰ)所示噻唑并[2,3-b]噁唑酮类化合物，白色固体，产率71％。
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2、化合物002的制备
制备方法同化合物001，只需将苯甲醛换成对氟苯甲醛，即得化合物002，白色固体，产率78％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C26H20FNO2SNa+:452.1091,found:452.1095.
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3、化合物003的制备
制备方法同化合物001，只需将苯甲醛换成对氯苯甲醛，即得化合物003，白色固体，产率87％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C26H20 35ClNO2SNa+:468.0795,found:468.0800；calculated for C26H20 37ClNO2SNa+:470.0766,found:470.0774.)468.0800。
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4、化合物004的制备
制备方法同化合物001，只需将苯甲醛换成对溴苯甲醛，即得化合物004，白色固体，产率76％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C26H20 79BrNO2SNa+:512.0290,found:512.0297；calculated for C26H20 81BrNO2SNa+:514.0270,found:514.0272.
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5、化合物005的制备
制备方法同化合物001，只需将苯甲醛换成间氯苯甲醛，即得化合物005，白色固体，产率51％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C26H20 35ClNO2SNa+:468.0795,found:468.0801；calculated for C26H20 37ClNO2SNa+:470.0766,found:470.0767.
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6、化合物006的制备
制备方法同化合物001，只需将苯甲醛换成邻氯苯甲醛，即得化合物006，白色固体，产率64％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C26H20 35ClNO2SNa+:468.0795,found:468.0802；calculated for C26H20 37ClNO2SNa+:470.0766,found:470.0782.
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13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):167.5,141.3,139.0,138.8,135.2,132.7,130.2,130.0,129.7,128.8,128.7,128.6,128.2,127.6,127.2,126.8,124.3,123.9,118.5,105.1,79.7,71.8.
7、化合物007的制备
制备方法同化合物001，只需将苯甲醛换成2,4-双氯苯甲醛，即得化合物007，白色固体，产率63％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C26H19 35Cl2NO2SNa+:502.0406,found:502.0410；calculated for C26H19 37Cl2NO2SNa+:504.0376,found:504.0395.
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8、化合物008的制备
制备方法同化合物001，只需将苯甲醛换成对甲苯甲醛，即得化合物008，白色固体，产率59％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C27H23NO2SNa+:448.1342,found:448.1347.
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13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):168.3,141.7,139.2,139.2,139.1,131.7,129.8,129.5,128.6,128.4,128.2,128.1,127.5,127.2,126.1,124.3,118.1,105.0,79.7,71.8,21.4.
9、化合物009的制备
制备方法同化合物001，只需将苯甲醛换成间甲苯甲醛，即得化合物009，白色固体，产率66％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C27H23NO2SNa+:488.1342,found:488.1349.
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13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):168.1,141.3,139.3,139.1,138.4,134.5,129.8,129.4,128.8,128.7,128.5,128.2,128.0,127.6,127.34,127.29,125.0,121.4,118.3,105.1,79.8,71.7,21.3.
10、化合物010的制备
制备方法同化合物001，只需将苯甲醛换成3,4-双甲氧苯甲醛，即得化合物010，白色固体，产率43％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C28H25NO4SNa+:494.1397,found:494.1402.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):8.0(s,1H),7.41(d,J＝6.6Hz,2H),7.36–7.28(m,5H),7.23–7.14(m,4H),6.49–6.47(m,1H),6.43(d,J＝1.8Hz,1H),6.24(dd,J＝17.4Hz,J＝10.8Hz,1H),5.34(d,J＝10.2Hz,1H),4.87(d,J＝17.4Hz,1H),4.69(d,J＝8.4Hz,1H),4.3(d,J＝8.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.81(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):168.5,161.7,159.4,141.9,139.4,139.3,130.0,128.5,128.4,128.1,127.4,127.3,124.3,124.2,122.9,118.0,116.8,104.8,104.5,98.3,79.6,71.7,55.5,55.4.
11、化合物011的制备
制备方法同化合物001，只需将苯甲醛换成2-萘苯甲醛，即得化合物011，白色固体，产率81％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C30H23NO2SNa+:484.1342,found:484.1349.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.92(s,1H),7.85–7.79(m,4H),7.57(dd,J＝8.4Hz,J＝2.4Hz,1H),7.50–7.44(m,4H),7.36(d,J＝7.2Hz,2H),7.31–7.29(m,2H),7.26–7.18(m,4H),6.25(dd,J＝17.4Hz,J＝10.8Hz,1H),5.38(d,J＝10.8Hz,1H),4.90(d,J＝16.8Hz,1H),4.73(d,J＝9.0Hz,1H),4.35(d,J＝8.4Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):168.1,141.6,139.2,139.0,133.2,133.1,132.0,129.7,128.8,128.64,128.61,128.45,128.36,128.2,128.0,127.62,127.58,127.2,127.0,126.9,126.5,124.3,118.3,105.1,79.7,71.9.
12、化合物012的制备
制备方法同化合物001，只需将苯甲醛换成噻吩甲醛，即得化合物012，白色固体，产率76％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C24H19NO2S2Na+:440.0749,found:440.0755.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.83(s,1H),7.48(d,J＝5.4Hz,1H),7.42(d,J＝6.6Hz,2H),7.34–7.32(m,2H),7.29–7.26(m,3H),7.23–7.17(m,4H),7.11–7.10(m,1H),6.21(dd,J＝16.8Hz,J＝10.2Hz,1H),5.35(d,J＝10.8Hz,1H),4.88(d,J＝17.4Hz,1H),4.79(d,J＝17.4Hz,1H),4.33(d,J＝9.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):167.8,141.6,139.1,139.01,138.97,130.5,129.1,128.61,128.55,128.2,128.0,127.6,127.2,125.8,124.3,120.8,118.4,105.3,79.6,72.0.
13、化合物013的制备
制备方法同化合物001，只需将苯甲醛换成呋喃甲醛，即得化合物013，白色固体，产率62％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C24H19NO3SNa+:424.0978,found:424.0984.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.51(d,J＝1.2Hz,1H),7.43–7.40(m,3H),7.33(d,J＝7.2Hz,2H),7.30–7.26(m,2H),7.24–7.16(m,4H),5.57(d,J＝3.6Hz,1H),6.49–6.48(m,1H),6.21(dd,J＝17.4Hz,J＝10.8Hz,1H),5.35(d,J＝10.2Hz,1H),4.87(d,J＝17.4Hz,1H),4.69(d,J＝8.4Hz,1H),4.29(d,J＝9.0Hz,1H)
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):167.8,150.9,144.3,141.6,139.3,139.1,128.6,128.5,128.2,127.5,127.2,125.6,124.3,118.2,114.9,114.0,112.5,104.8,79.7,71.8.
14、化合物014的制备
制备方法同化合物001，只需将苯甲醛换成肉桂苯甲醛，即得化合物014，白色固体，产率54％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C28H23NO2SNa+:460.1347,found:460.1342.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.44–7.39(m,4H),7.35–7.32(m,4H),7.31–7.27(m,3H),7.23–7.17(m 4H),6.87(d,J＝15.0Hz,1H),6.67(dd,J＝15.0Hz,J＝10.8Hz,1H),6.22(dd,J＝17.4Hz,J＝10.2Hz,1H),5.35(d,J＝10.2Hz,1H),4.88(d,J＝17.4Hz,1H),4.68(d,J＝9.0Hz,1H),4.31(d,J＝9.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):167.4,141.9,139.2,139.04,139.0,136.3,129.7,128.81,128.76,128.6,128.5,128.2,127.6,127.5,127.3,127.2,127.0,124.2,118.3,105.0,79.6,71.8.
15、化合物015的制备
制备方法同化合物001，只需将硫代苯甲酰胺换成3-甲苯基硫代甲酰胺，即得化合物015，白色固体，产率78％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C27H23NO2SNa+:448.1342,found:448.1345.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.63(s,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,2H),7.38–7.35(m,4H),7.29–7.27(m,3H),7.23–7.18(m,3H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝6.6Hz,1H),6.23(dd,J＝16.8Hz,J＝10.8Hz,1H),5.34(d,J＝10.2Hz,1H),4.89(d,J＝17.4Hz,1H),4.67(d,J＝9.0Hz,1H),4.32(d,J＝9.0Hz,1H),2.19(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ164.1,157.1,143.6,138.7,133.3,130.9,128.9,128.9,127.9,127.5,126.4,122.9,108.6,93.3,37.1,34.9,21.4.
16、化合物016的制备
制备方法同化合物001，只需将硫代苯甲酰胺换成对溴硫代苯甲酰胺，即得化合物016，白色固体，产率69％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C26H20 79BrNO2SNa+:512.0290,found:512.0280；calculated for C26H2081BrNO2SNa+:514.0270,found:514.0272.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.64(s,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,2H),7.39(t,J＝7.8Hz,2H),7.33–7.30(m,6H),7.29–7.24(m,4H),6.20(dd,J＝16.8Hz,J＝10.2Hz,1H),5.36(d,J＝10.8Hz,1H),4.87(d,J＝17.4Hz,1H),4.69(d,J＝10.2Hz,1H),4.33(d,J＝9.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):167.9,140.9,138.9,134.4,131.7,129.8,129.0,128.8,128.5,128.4,128.3,127.8,127.2,126.9,126.1,122.8,118.6,104.7,79.6,72.0.
17、化合物017的制备
制备方法同化合物001，只需将硫代苯甲酰胺换成间溴硫代苯甲酰胺，即得化合物017，白色固体，产率60％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C26H20 79BrNO2SNa+:512.0290,found:512.0280；calculated for C26H20 81BrNO2SNa+:514.0270,found:514.0272.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.65(s,1H),7.55–7.54(m,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,2H),7.40(t,J＝7.8Hz,2H),7.35–7.28(m,7H),7.26–7.24(m,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.21(dd,J＝16.2Hz,J＝9.6Hz,1H),5.37(d,J＝11.47.8Hz,1H),4.89(d,J＝16.2Hz,1H),4.69(d,J＝9.0Hz,1H),4.33(d,J＝9.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):167.8,143.8,138.8,138.7,134.3,131.7,130.2,129.8,129.0,128.8,128.5,128.3,127.8,127.5,127.2,126.7,123.0,122.6,118.6,104.2,79.7,72.0.
18、化合物018的制备
制备方法同化合物001，只需将硫代苯甲酰胺换成噻吩硫代酰胺，即得化合物018，白色固体，产率66％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C24H19NO2S2Na+:440.0749,found:440.0751.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.64(s,1H),7.47(d,J＝6.6Hz,2H),7.42–7.31(m,7H),7.29–7.26(m,1H),7.14–7.13(m,1H),6.96–6.96(m,1H),6.76–6.75(m,1H),6.17(dd,J＝16.8Hz,J＝10.2Hz,1H),5.36(d,J＝10.8Hz,1H),4.90(d,J＝16.2Hz,1H),4.73(d,J＝7.8Hz,1H),4.55(d,J＝9.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):167.5,146.1,138.9,138.7,134.4,129.8,128.9,128.8,128.4,128.3,127.7,127.3,127.1,126.8,126.5,125.1,118.7,103.3,80.0,72.2.
19、化合物019的制备
制备方法同化合物001，只需将2-羟基苯乙酮换成4-氟-2-羟基苯乙酮，即得化合物019，白色固体，产率76％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C26H20FNO2SNa+:452.1091,found:452.1097.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.63(s,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,2H),7.40-7.37(m,4H),7.33-7.29(m,3H),7.23-7.19(3H),6.99-6.96(m,2H),6.20(dd,J＝16.8Hz,J＝10.2Hz,1H),5.37(d,J＝10.2Hz,1H),4.84(d,J＝16.8Hz,1H),4.68(d,J＝9.0Hz,1H),4.30(d,J＝9.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):168.0,162.8(C-F),161.2(C-F),141.4,139.0,134.8,134.4,129.8,129.1(C-F),129.0(C-F),128.9,128.74,128.70,128.6,128.2,127.1,124.2,118.4,115.2(C-F),115.1(C-F),105.0,79.7,71.4
20、化合物020的制备
制备方法同化合物001，只需将2-羟基苯乙酮换成3-氯-2-羟基苯乙酮，即得化合物020，白色固体，产率77％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C26H20 35ClNO2SNa+:468.0801,found:468.0803；calculated for C26H20 37ClNO2SNa+:470.0766,found:470.0809；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.64(s,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,2H),7.42–7.38(m,4H),7.32–7.30(m,2H),7.27–7.19(m,6H),6.20(dd,J＝17.4Hz,J＝10.8Hz,1H),5.39(d,J＝10.2Hz,1H),4.90(d,J＝17.4Hz,1H),4.69(d,J＝9.0Hz,1H),4.30(d,J＝9.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):168.1,141.3,141.1,138.4,134.4,134.2,129.8,129.6,128.9,128.8,128.7,128.5,128.3,127.9,127.4,127.0,125.5,124.2,118.7,105.0,79.5,71.4.
21、化合物021的制备
制备方法同化合物001，只需将2-羟基苯乙酮换成4-溴-2-羟基苯乙酮，即得化合物021，白色固体，产率84％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C26H20 79BrNO2SNa+:512.0290,found:512.0297；calculated for C26H20 81BrNO2SNa+:514.0270,found:514.0272.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.63(s,1H),7.46–7.41(m,4H),7.40–7.36(m,4H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.25–7.19(m,5H),6.18(dd,J＝16.8Hz,J＝10.2Hz,1H),5.37(d,J＝11.4Hz,1H),4.86(d,J＝17.4Hz,1H),4.68(d,J＝9.0Hz,1H),4.55(d,J＝9.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):168.1,141.3,138.7,138.1,134.4,131.4,129.8,129.0,128.9,128.74,128.71,128.4,128.3,127.0,124.2,121.7,118.6,105.0,79.5,71.4.
22、化合物022的制备
制备方法同化合物001，只需将2-羟基苯乙酮换成3-溴-2-羟基苯乙酮，即得化合物022，白色固体，产率73％.
HRMS(ESI):m/z calculated for C26H20 79BrNO2SNa+:512.0290,found:512.0299；calculated for C26H20 81BrNO2SNa+:514.0270,found:514.0281.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.64(s,1H),7.47–7.42(m,3H),7.41–7.35(m,5H),7.32–7.30(m,2H),7.26–7.19(m,3H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),6.20(dd,J＝17.4Hz,J＝10.8Hz,1H),5.39(d,J＝10.8Hz,1H),4.91(d,J＝17.4Hz,1H),4.68(d,J＝9.0Hz,1H),4.30(d,J＝9.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):168.0,141.4,141.3,138.4,134.4,130.8,130.3,129.8,128.9,128.8,128.7,128.7,128.3,127.0,126.0,124.4,124.2,122.3,118.7,105.0,79.5,71.4.
23、化合物023的制备
制备方法同化合物001，只需将2-羟基苯乙酮换成3,4-双氯-2-羟基苯乙酮，即得化合物023，白色固体，产率49％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C26H19 35Cl2NO2SNa+:502.0406,found:502.0410；calculated for C26H19 37Cl2NO2SNa+:504.0376,found:504.0395.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.64(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.40–7.36(m,6H),7.31(t,J＝7.2Hz,1H),7.27–7.21(m,4H),6.18(dd,J＝17.4Hz,J＝10.8Hz,1H),5.41(d,J＝10.2Hz,1H),4.90(d,J＝16.2Hz,1H),4.68(d,J＝9.0Hz,1H),4.27(d,J＝9.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):168.1,141.2,139.4,138.1,134.3,132.4,131.9,130.3,129.8,129.3,129.0,128.9,128.8,128.51,128.45,126.8,126.8,124.2,118.9,105.0,79.4,71.0.
24、化合物024的制备
制备方法同化合物001，只需将2-羟基苯乙酮换成4-甲氧-2-羟基苯乙酮，即得化合物024，白色固体，产率82％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C27H23NO3SNa+:464.1291,found:464.1298.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.63(s,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,2H),7.41–7.37(m,4H),7.30(t,J＝7.2Hz,1H),7.25–7.17(m,5H),6.82(d,J＝7.8Hz,2H),6.21(dd,J＝17.4Hz,J＝10.2Hz,1H),5.35(d,J＝10.2Hz,1H),4.87(d,J＝16.8Hz,1H),4.66(d,J＝9.0Hz,1H),4.31(d,J＝9.0Hz,1H),3.78(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):168.0,158.8,141.7,139.4,134.5,131.1,130.9,129.8,128.8,128.7,128.6,128.4,127.9,127.4,124.3,118.2,113.5,105.0,79.8,71.5,55.2.
25、化合物025的制备
制备方法同化合物001，只需将2-羟基苯乙酮换成3-甲氧-2-羟基苯乙酮，即得化合物025，白色固体，产率72％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C27H23NO3SNa+:464.1291,found:464.1295.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.63(s,1H),7.46–7.42(m,4H),7.38(t,J＝7.2Hz,2H),7.30(t,J＝7.2Hz,1H),7.24–7.19(m,4H),6.92–6.89(m,2H),6.77(d,J＝7.8Hz,1H),6.22(dd,J＝17.4Hz,J＝10.2Hz,1H),5.37(d,J＝10.2Hz,1H),4.96(d,J＝17.4Hz,1H),4.69(d,J＝9.0Hz,1H),4.31(d,J＝9.0Hz,1H),3.75(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):168.1,159.4,141.6,140.6,138.8,134.5,129.8,129.2,128.8,128.7,128.6,128.0,127.5,127.3,124.3,119.4,118.3,113.2,113.0,105.0,79.7,71.8,55.2.
26、化合物026的制备
制备方法同化合物001，只需将2-羟基苯乙酮换成4-甲基-2-羟基苯乙酮，即得化合物026，白色固体，产率72％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C27H23NO2SNa+:448.1342,found:448.1345.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.63(s,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,2H),7.42–7.41(m,2H),7.38(t,J＝7.8Hz,2H),7.30(t,J＝7.2Hz,1H),7.24–7.17(m,5H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.21(dd,J＝17.4Hz,J＝10.2Hz,1H),5.35(d,J＝10.2Hz,1H),4.90(d,J＝16.8Hz,1H),4.69(d,J＝9.0Hz,1H),4.29(d,J＝8.4Hz,1H),2.30(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):168.1,141.6,139.3,137.2,136.0,134.5,129.8,128.9,128.8,128.7,128.6,128.4,127.9,127.4,127.1,124.3,118.2,105.0,79.9,71.7,21.0.
27、化合物027的制备
制备方法同化合物001，只需将2-羟基苯乙酮换成2-甲基-2-羟基苯乙酮，即得化合物027，白色固体，产率99％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C27H23NO2SNa+:448.1342,found:448.1347.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.49–7.47(m,2H),7.45(d,J＝7.2Hz,2H),7.38(t,J＝7.8Hz,2H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.25–7.17(m,4H),7.14(t,J＝7.2Hz,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),6.13(dd,J＝17.4Hz,J＝10.2Hz,1H),5.44(d,J＝10.2Hz,1H),5.05(d,J＝17.4Hz,1H),4.85(d,J＝9.0Hz,1H),4.23(d,J＝9.0Hz,1H),2.15(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):167.7,141.4,137.0,136.5,134.5,134.4,131.4,129.8,129.2,128.8,128.7,128.6,127.8,127.7,127.4,125.9,125.7,124.3,118.9,104.5,79.8,73.1,21.2.
28、化合物028的制备
制备方法同化合物001，只需将2-羟基苯乙酮换成4-乙基-2-羟基苯乙酮，即得化合物028，白色固体，产率88％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C28H25NO2SNa+:462.1498,found:462.1506.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.63(s,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,2H),7.42(d,J＝7.8Hz,2H),7.38(t,J＝7.8Hz,2H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.26–7.17(m,5H),7.11(d,J＝7.2Hz,2H),6.22(dd,J＝16.8Hz,J＝10.2Hz,1H),5.35(d,J＝10.2Hz,1H),4.92(d,J＝16.8Hz,1H),4.69(d,J＝9.0Hz,1H),4.30(d,J＝9.0Hz,1H),2.60(q,J＝7.2Hz,2H),1.91(t,J＝7.8Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):168.1,143.5,141.7,139.2,136.1,134.5,129.8,128.8,128.7,128.6,128.5,127.9,127.7,127.4,127.1,124.3,118.2,105.0,79.8,71.7,28.4,15.4.
29、化合物029的制备
制备方法同化合物001，只需将2-羟基苯乙酮换成2-羟基乙酮，即得化合物029，白色固体，产率57％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C21H19NO2SNa+:372.1029,found:372.1027.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.55(s,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,2H),7.41(t,J＝7.8Hz,3H),7.38–7.36(m,3H),7.35–7.32(m 1H),7.29–7.27(m,1H),6.09(dd,J＝18.0Hz,J＝10.8Hz,1H),5.38(s,1H),5.36(d,J＝4.8Hz,1H),4.28(d,J＝9.0Hz,1H),3.85(d,J＝9.0Hz,1H),1.47(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):167.0,142.7,138.6,134.5,129.7,128.9,128.8,128.75,128.70,127.8,127.7,124.0,115.8,104.5,80.6,64.4,21.5.
30、化合物030的制备
制备方法同化合物001，只需将2-羟基苯乙酮换成2-羟基噻吩乙酮，即得化合物030，白色固体，产率67％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C24H19NO2S2Na+:448.1342,found:440.0754.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.62(s,1H),7.44–7.42(m,4H),7.38(t,J＝7.8Hz,2H),7.30(t,J＝7.2Hz,1H),7.27–7.20(m,4H),6.94(d,J＝3.0Hz,1H),6.90–6.89(m,1H),6.28(dd,J＝16.8Hz,J＝10.2Hz,1H),5.42(d,J＝11.4Hz,1H),5.12(d,J＝17.4Hz,1H),4.64(d,J＝8.4Hz,1H),4.38(d,J＝9.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):167.4,142.2,141.6,138.4,134.4,129.8,128.9,128.71,128.68,128.6,128.4,127.1,126.6,126.1,125.4,124.3,118.3,105.0,80.5,68.4.
31、化合物031的制备
制备方法同化合物001，只需将2-羟基苯乙酮换2-羟基萘乙酮，即得化合物031，白色固体，产率88％。
HRMS(ESI):m/z calculated for C30H23NO2SNa+:484.1342,found:484.1349.
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.80–7.78(m 4H),7.68(s,1H),7.49–7.43(m,5H),7.44(d,J＝7.2Hz,2H),7.40(t,J＝7.8Hz,2H),7.31(t,J＝7.2Hz,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,2H),7.11–7.09(m,1H),6.28(dd,J＝17.4Hz,J＝11.4Hz,1H),5.39(d,J＝10.2Hz,1H),4.89(d,J＝16.8Hz,1H),4.81(d,J＝8.4Hz,1H),4.45(d,J＝9.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):168.2,141.5,139.0,136.4,134.5,132.8,132.6,129.8,128.8,128.7,128.62,128.59,128.14,128.11,128.06,127.5,127.3,126.22,126.20,126.16,125.3,124.2,118.6,105.2,79.8,72.0.
以下通过试验例的方式来说明本发明的有益效果。
试验例1、抗肿瘤研究
1、实验细胞株
人乳腺癌SKBR3细胞株、人乳腺癌MB231细胞株、小鼠黑色素瘤B16细胞株、小鼠黑色素瘤A375细胞株均由四川大学生物治疗国家重点实验室提供，以上肿瘤细胞均冻存于四川大学生物治疗国家重点实验室。
2、实验方法
2.1细胞的准备及处理
4种肿瘤细胞均培养于含10％灭活新生小牛血清的RPMI-1640培养液，37℃、5％CO2培养箱中生长至80％细胞融合，用0.1％胰酶溶液消化，制成单细胞悬液，调整细胞浓度为5×104个/mL，均匀接种于96孔微量培养板中，每组3个复孔，100μl/孔，置37℃饱和湿度、5％CO2孵箱内培养24h后，正常对照组加入含等量的培养液；试验组加入浓度梯度(100、50、25、12.5、6.25μg/mL)的受试药物(本发明化合物001～031)，每个浓度设3个复孔，实验平行2次。待药物与细胞作用24h后，每孔加入10μL MTT溶液(5mg/mL)，继续培养4h后每孔加入100μL DMSO，振荡混匀，使结晶物充分溶解，在酶标仪490nm波长处测其吸光度值(A值)，各个浓度组取其平均值。
2.2肿瘤细胞增殖抑制率的测定
按下列公式计算细胞增殖抑制率：细胞增殖抑制率(％)＝(1－试验组A值/对照组A值)×100％。所有实验数据采用SPSS 13.0进行统计分析。实验结果采用Probit求得IC50值。
3、实验结果
表1本发明不同化合物对受试细胞生长的抑制情况
实验结果表明，本发明化合物对于乳腺癌细胞和黑色素瘤细胞具有良好的抑制效果，可以用于制备抗乳腺癌和黑色素瘤的药物。
综上所述，本发明的化合物制备方法简便、反应温和、时间短、收率高，且具有抗肿瘤的活性，特别是对于乳腺癌细胞和黑色素瘤细胞具有良好的抑制效果，可以用于制备抗乳腺癌和黑色素瘤的药物，具有广阔的市场应用前景。
Claims (10)
1.式I所示的化合物、或其盐：
其中，
R1选自苯基、噻吩基；
R2选自氢、甲基、卤素；
R3选自乙烯基、被0～1个R7取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基；
R4选自氢、甲基、甲氧基、卤素、苯基；
R5选自甲基、被0～1个R7取代的苯基、噻吩基、萘基；
R6选自氢、C1～C2烷基、甲氧基、卤素；
R7选自卤素、甲氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物的结构为式II所示：
其中，
R1选自苯基、噻吩基；
R2选自氢、甲基、卤素；
R3选自乙烯基、被0～1个R7取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基；
R4选自氢、甲基、甲氧基、卤素、苯基；
R7选自卤素、甲氧基；
或，所述化合物的结构为式III所示：
其中，
R3选自乙烯基、被0～1个R7取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基；
R4选自氢、甲基、甲氧基、卤素、苯基；
R5选自甲基、被0～1个R7取代的苯基、噻吩基、萘基；
R6选自氢、C1～C2烷基、甲氧基、卤素；
R7选自卤素、甲氧基；
或，所述化合物的结构为式IV所示：
其中，
R1选自苯基、噻吩基；
R2选自氢、甲基、卤素；
R5选自甲基、被0～1个R7取代的苯基、噻吩基、萘基；
R6选自氢、C1～C2烷基、甲氧基、卤素；
R7选自卤素、甲氧基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
4.一种制备权利要求1～3任一项所述的化合物、或其盐的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)取式(1-1)化合物和碳酸氢钠，以二氯甲烷：水＝3:1为溶剂，在0℃滴加氯乙酰氯，搅拌5分钟后移至室温反应，即得式(1-3)化合物；取式(1-3)化合物、式(1-4)化合物和三乙胺，以甲醇为溶剂，回流反应后，即得式(1)噻唑类底物；
(2)取式(2-1)化合物与乙烯基格式试剂，于0±5℃下，在四氢呋喃中反应，分离产物为式(2-2)化合物，式(2-2)化合物再与三光气反应即得式(2)化合物；
(3)取式(1)噻唑类底物、式(2)化合物和催化量催化剂，以二氯甲烷为溶剂，于30±3℃反应后，即得式(I)所示化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6如权利要求1～3任一项所述。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，式(1-1)化合物与氯乙酰氯以及碳酸氢钠的摩尔比为1：1.1：2；式(1-3)化合物与式(1-4)化合物以及三乙胺的摩尔比为1：1.1：1.1；
和/或，步骤(2)中，式(2-1)化合物与乙烯基格式试剂的摩尔比为1：2.5，式(2-2)化合物与三光气的摩尔比为1：0.5；
和/或，步骤(3)中，式(1)噻唑类底物与式(2)化合物的摩尔比为1：2.5。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述催化剂为金属催化剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述催化剂为四(三苯基膦)钯。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述四(三苯基膦)钯结构如下：
9.权利要求1～3任一项所述的化合物、或其盐在制备抗肿瘤药物中的用途，所述肿瘤为乳腺癌、黑色素瘤。
10.一种药物，其特征在于：所述药物是以权利要求1～3任一项所述的化合物、或其盐为活性成分，加上药学上可接受的辅助性成分制备而成的制剂。
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