CN113135940B - 一种苯并噻唑并嘧啶环化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种苯并噻唑并嘧啶环化合物及其制备方法和用途，具体提供了式I所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型。实验结果表明，该化合物能够有效抑制大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，具有良好的抗菌活性。本发明还提供了上述化合物的制备方法，该方法制备方工艺简便、反应条件温和、收率高，同时具有优异的对映异构选择性，具有广阔的市场应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种苯并噻唑并嘧啶环化合物及其制备方法和用途。
背景技术
由于杂环化合物具有广泛的生物活性，加之其低毒、高效、对环境友好等特点，已经成为药物开发的热点。在杂环化合物中，具有高生物活性的稠杂环化合物已受到极大关注。到目前为止，已经有很多含稠杂环的化合物被报道具有广泛的生物活性,如抗癌、消炎、抗菌等。
比如中国专利申请(201010266621.6)公开了以下式b所示的苯并咪唑衍生物，该稠杂环衍生物能够抑制MAP激酶Erk的蛋白/蛋白相互作用，能够诱导人类癌细胞系中的凋亡，具有良好的抗癌效果。再如Suresh等(Suresh,M.；Sridevi,G.；Nuthangi,S.；Palakondu,L.；Sreekanth,B.J.Arabian J.Chem.2016,9,681)将嘧啶药效团引入到苯并噻唑结构中合成的系列含苯并噻唑的化合物,具有较强的抗菌活性,如以下式a所示的化合物就对金黄色葡萄球菌与化脓性链球菌均具有较强的抗菌活性。
但是，随着抗生素在临床治疗上的广泛使用(甚至滥用),产生了越来越严重的细菌耐药性问题,这导致一些抗生素的疗效下降甚至失效,一些非致病性细菌如变形杆菌、绿脓杆菌等成为致病菌,甚至出现了对大部分抗菌药物都不敏感的“超级细菌”。细菌耐药性被世界卫生组织看作是21世纪最大的公共卫生安全问题之一,引起了广泛关注,在这种情况下,迫切需要开发新型的抗菌药物。
因此，开发出一类具有新型母核结构的抗菌药物，将具有非常重要的应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的苯并噻唑并嘧啶环化合物及其制备方法和用途。
本发明提供了一种式I所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型：
其中，
为单键或无；
为单键或双键，当
为双键时，X为无；
R1选自H、卤素、C1～8烷基、C1～8烷氧基；
R2选自H、卤素、C1～8烷基、C1～8烷氧基；
R3选自1个以上取代基取代的或未取代的以下基团：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或
所述取代基独立的选自卤素、C1～6烷基、-NRcRd、硝基、C1～6烷氧基；Rc、Rd独立的选自C1～4烷基；
R4选自1个以上取代基取代的或未取代的以下基团：苯基、C1～6烷基、
所述取代基独立的选自卤素、C1～4烷基、C1～4烷氧基，Re选自C1～4烷基、苯基，L1、L2独立的选自0～3个亚甲基；
R5选自羟基、卤素、＝O；
X选自卤素、叠氮基、
-ARa或无；其中A选自O或S，Ra选自C1～4烷基；Rb选自C1～4烷基、苯基。
进一步地，所述化合物如式II-1所示：
其中，
如上所述；
R1选自H、卤素、C1～5烷基、C1～5烷氧基；
R2选自H、卤素、C1～5烷基、C1～5烷氧基；
R3选自1个以上取代基取代的或未取代的以下基团：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或
所述取代基独立的选自卤素、C1～5烷基、-NRcRd、硝基、C1～5烷氧基，Rc、Rd独立的选自C1～3烷基；
R4选自1个以上取代基取代的或未取代的以下基团：苯基、C1～5烷基、
所述取代基独立的选自卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基，Re选自C1～3烷基、苯基，L1、L2独立的选自0～2个亚甲基；
R5选自羟基或卤素；
X选自卤素、叠氮基、
-ARa或无；其中A选自O或S，Ra选自C1～4烷基；Rb选自C1～4烷基、苯基。
进一步地，所述化合物如式II-2所示：
优选的，式II-2所示化合物的结构如式II-2a、式II-2b或式II-2c所示：
式II-2a、式II-2b或式II-2c中，R1～R4如上所述；
式II-2a中，X为卤素；
式II-2b中，X为-ARa；A选自O或S，Ra选自C1～2烷基；
或者，所述化合物如式II-3所示：
其中，R1～R5、X如上所述。
进一步地，所述化合物如式III-1所示：
其中，R1选自H、卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基；
R2选自H、卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基；
R3选自1个以上取代基取代的或未取代的以下基团：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或
所述取代基独立的选自卤素、C1～3烷基、-NRcRd、硝基、C1～3烷氧基，Rc、Rd独立的选自C1～3烷基；
R4选自1个以上取代基取代的或未取代的以下基团：苯基、C1～4烷基、
所述取代基独立的选自卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基，Re选自C1～3烷基、苯基，L1、L2独立的选自0～2个亚甲基；
R5选自羟基或卤素；
X选自卤素、叠氮基或
其中Rb选自C1～3烷基、苯基；
所述卤素为F、Cl或Br。
进一步地，所述化合物选自以下结构：
进一步地，所述化合物12的晶型为晶型A和/或晶型B；或，所述化合物47的晶型为晶型A’；
其中，晶型A为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：
α＝β＝γ＝90°；
晶型B为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：
α＝γ＝90°，β＝114.2156±0.0015°；
晶型A’为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：
α＝β＝γ＝90°。
本发明还提供了上述化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型的制备方法，所述方法包括以下步骤(a)：
以底物1和底物2为原料，反应得到式III-1所示化合物或其立体异构体；
其中，R1～R4如上所述，X为卤素；
或者，所述方法还包括以下步骤(b)：以式III-1所示化合物或其立体异构体为原料，进行取代、开环、氧化、消去反应中的一种或两种以上反应。
进一步地，步骤(a)中，所述底物1与底物2的摩尔比为1：(2.0～3.0)，优选为1：2.5；
所述反应的温度为-20～0℃，优选为-20℃，所述反应的时间为8～15小时，优选为12小时；
所述反应是在催化剂的作用下进行的，催化剂为手性方酰胺催化剂，优选为
所述反应是在分子筛的存在下进行的，底物1与分子筛的用量比为0.1mmol：(30～50)mg；
所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为均三甲苯。
进一步地，步骤(a)中，所述底物1的制备方法为：
其中，底物1-a与底物1-b的摩尔比为1：(0.6～1.2)，优选为1：0.8；
所述反应的温度为130～170℃，优选为160℃，所述反应的时间为3～7小时，优选为5小时；
所述反应是在对甲苯磺酸的作用下进行的，底物1-a与对甲苯磺酸的摩尔比为1：(0.1～0.4)，优选为1：0.2；
所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为甲苯；
或，所述底物2的制备方法为：
(1)
在反应装置中加入催化剂、溶剂、底物2-1a，冰浴下加入NCS，于室温下反应2～6小时，即得；所述溶剂优选为二氯甲烷；所述催化剂优选为L-脯氨酸；
上述催化剂、底物2-1a、N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为(0.1～0.3)：1.0：(1.1～1.5)，优选为0.2：1.0：1.3；
或，所述底物2的制备方法为：
(2)
在反应装置中加入DBBA，无水无氧的环境下继续加入底物2-1a和溶剂，室温下反应36～48小时，即得；
上述DBBA、底物2-1a的摩尔比为(0.2～0.5)：1，优选为0.3：1；反应溶剂为1,4-二氧六环的盐酸溶液；
或，所述底物2的制备方法为：
(3)
在反应装置中加入N-氟代双苯磺酰胺、L-脯氨酸、溶剂，搅拌均匀，降温，加入底物2-1a，反应，即得；
上述N-氟代双苯磺酰胺、L-脯氨酸、底物2-1a得摩尔比为(1.5～2.5)：(0.1～0.3)：1，优选为2：0.2：1；反应溶剂为四氢呋喃和水得混合溶剂；降温温度至-20～-10℃，反应时间为10～20小时。
本发明还提供了上述化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型在制备抗菌剂中的用途。
本发明中，Ph为苯基，Bn为苄基，Me为甲基，Et为乙基。
本发明基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，C1～8烷基是指包含1～8个碳原子的直链或支链的烷基，C1～8烷氧基是指包含1～8个碳原子的直链或支链的烷氧基。
实验结果表明，本发明提供了一种结构新颖的苯并噻唑并嘧啶类化合物，该化合物能够有效抑制大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，具有良好的抗菌活性。本发明还提供了上述苯并噻唑并嘧啶类化合物的制备方法，该方法制备工艺简便、反应条件温和、收率高，同时具有优异的对映异构选择性，具有广阔的市场应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明化合物12晶型A的单晶结构和晶型结构参数。
图2为本发明化合物12晶型B的单晶结构和晶型结构参数。
图3为本发明化合物47晶型A’的单晶结构和晶型结构参数。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、苯并噻唑亚胺类底物1的制备
根据以下反应式，合成苯并噻唑亚胺类底物1：
于圆底烧瓶内，依次加入化合物1-a(5mmol，1.0eq)，对甲苯磺酸(1mmol，0.2eq)，甲苯30ml和化合物1-b(4mmol，0.8eq)。将圆底烧瓶置于油浴锅内，搭建好分水装置，将其加热至150℃，反应5h。TLC检测反应完毕后，冷却至100℃，趁热过滤，并用石油醚洗涤，减压浓缩，得粗品。粗品再经重结晶或柱层析提纯即可得苯并噻唑亚胺类底物1。
上述R1、R2、R3如式III-1中所述。例如，当化合物1-a为苯并噻唑胺
化合物1-b为苯甲醛
时，制得的苯并噻唑亚胺类底物1的结构为
实施例2、α-卤代醛底物2的制备
其中，X为Cl、Br或F。
上述R4如式III-1中所述。
(1)当X为Cl时，α-氯代醛底物2-1的制备方法如下：
于圆底烧瓶内，依次加入L-脯氨酸(9mmol，0.2eq)，二氯甲烷100ml以及化合物2-1a(45mmol，1.0eq)。将圆底烧瓶置于冰浴下，分批次加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS，58.5mmol，1.3eq)，自然升温至室温，反应4h。TLC监测反应完毕后，旋干过柱分离即得。
(2)当X为Br时，α-溴代醛底物2-2的制备方法如下：
将化合物DBBA(15mmol，0.3eq)加入封管内，使其在无水无氧的环境下，在加入干燥乙醚，化合物2-1a(50mmol，1eq)，缓慢滴加1,4-二氧六环的盐酸溶液(5mmol，0.1eq)。在室温下搅拌48h，TLC监测反应完毕后，硅藻土过滤，旋干过柱分离即得。
(3)当X为F时，α-氟代醛底物2-3的制备方法如下：
将N-氟代双苯磺酰胺(NFSI，10mmol，2eq)，L-脯氨酸(1mmol0.2eq)以及混合溶剂(THF:H2O＝10:1)加入圆底烧瓶内，置于室温下搅拌，使其成为均相，继续把反应液放置于-10℃的温度下，加入化合物2-1a(5mmol 1eq)，搅拌过夜。降温至-78℃，加入乙醚，然后加少量硅胶于玻沙漏斗中，过滤，再加入5ml二甲硫醚，饱和碳酸氢钠(100ml)萃取3次，饱和食盐水萃取1次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋干过柱即得。
实施例3、本发明化合物的制备
以上述苯并噻唑亚胺类底物1、α-卤代醛底物2为原料，制得本发明的化合物：
催化剂：
将苯并噻唑亚胺类底物1(0.1mmol,1eq)、分子筛
(40mg)以及催化剂(0.02mmol,0.2eq)加入反应试管中，加入溶剂均三甲苯(1mL)，再加入α-卤代醛底物2(0.25mmol,2.5eq)，将其置于-20℃冰浴下搅拌。待其反应12h,TLC监测，反应完成后过柱纯化即得苯并噻唑并嘧啶目标化合物(通式III-1所示)。
按照上述通式的制备方法，制得以下具体目标化合物：
化合物1
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为邻氯苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物1：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-(2-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率99％,ee 99％,dr 19:1；
ee(enantio excess)表示对映体过量，dr(diastereo ratio)表示非对映体比例。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.2Hz,4H),7.34-7.26(m,5H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),6.80-6.77(m,1H),5.53(s,1H),5.07(s,1H),3.71(d,J＝14.4Hz,1H),2.59(d,J＝13.8Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):
157.1,138.8,136.0,134.4,134.2,133.2,131.6,129.3,128.9,128.0,127.1,126.8,125.9,122.9,122.2,108.4,78.4,70.6,58.0,40.1.
化合物2：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为邻氯苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-溴代苯丙醛时，制得化合物2：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-溴-2-(2-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率99％，ee 99％,dr 19:1；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.46-7.35(m,4H),7.34-7.26(m,5H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(t,J＝7.8Hz,1H),6.86-6.65(m,1H),5.34(s,1H),5.16(s,1H),3.82(d,J＝13.8Hz,1H),2.67(d,J＝14.4Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):
157.1,138.6,136.2,134.9,134.2,133.3,131.6,129.3,128.9,128.0,127.1,126.6,125.9,122.9,122.2,108.4,78.8,69.9,58.0,40.5.
化合物3：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为邻氯苯甲醛，α-卤代醛底物2α-氯代苄氧丁醛时，制得化合物3：(2R，3S，4R)-3-(2-(苄氧基)乙基)-3-氯-2-(2-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率49.1％，ee 99％,dr 19:1；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.51-7.38(m,5H),7.38-7.28(m,3H),7.27-7.22(m,1H),7.19(t,J＝8.4Hz,1H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),5.45(s,2H),4.87(s,1H),4.67(d,J＝10.8Hz,1H),4.57(d,J＝12.0Hz,1H),3.99(t,J＝9.6Hz,1H),3.76-3.60(m,1H),2.88-2.77(m,1H),1.59(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):156.5,139.7,136.8,136.7,134.0,132.9,129.0,128.9,128.7,128.6,128.3,126.8,125.9,123.1,122.8,122.0,108.9,80.8,74.1,71.0,65.9,58.0,35.0.
化合物4：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为邻氯苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-间氯氯代苯丙醛时，制得化合物4：(2R，3S，4R)-3-氯-3-(3-氯苄基)-2-(2-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率76％，ee 99％,dr 19:1；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.41-7.34(m,2H),7.34-7.19(m,5H),7.13(t,J＝7.8Hz,1H),7.04(t,J＝7.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),5.44(s,1H),5.03(s,1H),3.68(d,J＝13.8Hz,1H),2.53(d,J＝14.4Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):157.3,138.7,136.4,135.6,134.1,133.8,133.1,131.6,130.0,129.4,129.2,128.9,127.4,126.8,125.9,123.0,122.3,108.6,78.4,70.3,57.7,39.8.
化合物5：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为邻氯苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-对甲氧氯代苯丙醛时，制得化合物5：(2R，3S，4R)-3-氯-2-(2-氯苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率85％，ee 99％,dr 19:1；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),7.33-7.23(m,4H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),7.02(t,J＝7.8Hz,1H),6.83(d,J＝9.0Hz,2H),6.80-6.74(m,1H),5.52(s,1H),5.04(s,1H),3.80(s,3H),3.64(d,J＝14.4Hz,1H),2.51(d,J＝14.4Hz,1H).
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158.6,157.0,138.7,136.0,134.1,133.2,132.5,129.2,128.8,126.7,126.3,125.9,122.8,122.1,113.4,108.4,78.3,70.9,57.9,55.2,39.3.
化合物6：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为邻氯苯甲醛，α-卤代醛底物2为3-苯丙醛时，制得化合物6：(2S，3S，4R)-3-苄基-2-(2-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率95％，ee 99％,dr 19:1；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝9.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.2Hz,2H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),7.15-7.09(m,3H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.84-6.74(m,3H),5.25(d,J＝3.6Hz,1H),5.20(s,1H),2.80(d,J＝12.0Hz,1H),2.29(d,J＝14.4Hz,1H),2.05(t,J＝13.2Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):157.0,139.3,138.9,138.5,132.1,130.7,129.4,128.9,128.5,128.3,126.8,126.3,126.1,122.9,122.7,122.1,108.3,75.7,54.9,40.0,31.0.
化合物7：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为2-呋喃甲醛，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物7：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-(呋喃-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
黄色固体，产率96％，ee 99％,dr 88:12；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.65(s,1H),7.44(d,J＝6.6Hz,2H),7.40-7.27(m,3H),7.19(t,J＝8.4Hz,1H),7.01(t,J＝7.8Hz,2H),6.79(d,J＝7.8Hz,1H),6.75(d,J＝3.0Hz,1H),6.61-6.47(m,1H),4.92(s,1H),4.83(s,1H),2.79(d,J＝13.8Hz,1H),2.37(d,J＝13.8Hz,1H).13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):159.5,151.5,142.3,139.4,134.4,131.7,127.9,127.0,126.2,123.1,122.8,121.2,111.2,110.9,110.1,79.5,69.9,57.5,40.4.
化合物8：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-b为对氯苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物8：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-(4-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率99.3％，ee 99％,dr 85:15；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.51(d,J＝9.0Hz,2H),7.41-7.34(m,3H),7.34-7.24(m,4H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),4.92(s,1H),4.47(s,1H),2.47(d,J＝13.8Hz,1H),2.21(d,J＝13.8Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):
159.8,139.4,135.6,134.7,133.7,132.3,131.6,127.9,127.7,127.1,126.2,122.9,122.8,121.2,110.0,78.8,69.7,61.4,40.8.
化合物9：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为甲基苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物9：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-(对甲苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率97.4％，ee 99％,dr 84:16；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.38(d,J＝6.6Hz,2H),7.36-7.22(m,7H),7.19(t,J＝8.4Hz,1H),7.02-6.97(m,2H),6.72(d,J＝7.8Hz,1H),4.89(s,1H),4.49(s,1H),2.40(d,J＝13.8Hz,1H),2.34(s,3H),2.20(d,J＝13.8Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):
159.2,139.6,138.2,134.4,134.1,131.7,131.1,128.2,127.7,126.8,126.1,123.2,122.5,121.1,109.9,79.1,70.4,61.6,40.7,21.2.
化合物10：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物10：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，收率97.3％，ee 99％,dr 91:9；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.56-7.46(m,2H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.39-7.34(m,3H),7.32-7.23(m,4H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),4.92(s,1H),4.50(s,1H),2.38(d,J＝13.8Hz,1H),2.17(d,J＝13.8Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):159.4,139.6,137.1,134.3,131.8,131.2,128.6,128.,127.8,126.9,126.1,123.1,122.5,121.1,110.0,79.0,70.1,61.9,40.8.
化合物11：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为间F苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物11：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-(3-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，收率99％，ee 99％,dr 83:17；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.57-7.44(m,1H),7.44-7.33(m,3H),7.34-7.24(m,4H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(t,J＝8.4Hz,1H),7.06-6.98(m,2H),6.74(d,J＝7.8Hz,1H),4.93(s,1H),4.48(s,1H),2.41(d,J＝13.8Hz,1H),2.23(d,J＝13.2Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):159.8,139.8,139.5,133.7,131.8,129.1,
127.9,127.1,126.6,126.3,123.0,122.8,121.2,118.3,118.2,115.7,115.6,110.1,79.0,69.6,61.7,41.0.
化合物12：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为对溴苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物12：(2R，3S，4R)-3-苄基-2-(4-溴苯基)-3-氯-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。结构如下：
白色固体，产率99％，ee 99％,dr 89:11；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.40-7.34(m,3H),7.34-7.27(m,4H),7.21(t,J＝8.4Hz,1H),7.04(t,J＝7.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝7.8Hz,1H),4.91(s,1H),4.50(s,1H),2.56(d,J＝13.2Hz,1H),2.24(d,J＝13.8Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):
159.8,139.4,136.1,133.7,132.6,131.6,130.7,127.9,127.1,126.2,122.9,122.8,121.2,110.0,78.8,69.6,61.5,40.8.
化合物13：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为邻氯苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-溴代己醛时，制得化合物13：(2R，3S，4R)-3-溴-3-丁基-2-(2-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率69％，ee 99％,dr 19:1；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.89(d,J＝6.6Hz,1H),7.35-7.31(m,3H),7.27-7.25(m,1H),7.23(t,J＝7.2Hz,1H),7.08(t,J＝7.8Hz,1H),7.04-7.01(m,1H),5.54(s,1H),5.20(s,1H),2.38(t,J＝11.4Hz,1H),1.60-1.49(m,1H),1.48-1.36(m,2H),1.36-1.18(m,2H),0.89(t,J＝7.8Hz,3H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):157.0,139.0,136.5,134.2,132.8,129.1,128.8,126.6,126.1,123.0,122.2,108.6,79.9,70.7,58.1,35.1,26.7,22.6,14.0.
化合物14：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为邻氯苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-溴代戊醛时，制得化合物14：(2R，3S，4R)-3-溴-2-(2-氯苯基)-3-丙基-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率73％,ee 99％,dr 19:1；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.91(d,J＝7.8Hz,1H),
7.39-7.31(m,3H),7.29-7.21(m,1H),7.28-7.18(m,2H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),7.06-6.99(m,1H),5.53(s,1H),5.22(s,1H),2.44-2.23(m,1H),1.61-1.52(m,1H),1.44-1.36(m,1H),1.27-1.19(m,1H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):
157.1,139.1,136.5,134.2,132.7,129.1,128.8,126.6,126.1,123.0,122.2,108.9,80.0,70.6,58.1,37.3,18.0,14.0.
化合物15
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为邻氯苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-溴代庚醛时，制得化合物15：
(2R，3S，4R)-3-溴-2-(2-氯苯基)-3-戊基-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率79.4％,ee 99％,dr 19:1；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.86(d,J＝7.2Hz,1H),
7.38-7.29(m,4H),7.29-7.16(m,2H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),5.69(s,1H),5.29(s,1H),2.39-2.33(m,1H),1.61-1.55(m,1H),1.52-1.48(m,1H),1.39(t,J＝12.0Hz,1H),1.33-1.22(m,3H),1.22-1.10(m,1H),0.85(t,J＝6.6Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):159.0,138.7,135.0,134.5,132.4,129.6,129.1,126.8,126.7,123.7,122.2,110.6,80.2,71.3,57.6,35.2,31.8,24.3,22.6,14.2.
化合物16
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为邻氯苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-氯代庚醛时，制得化合物16：(2R，3S，4R)-3-氯-2-(2-氯苯基)-3-戊基-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率83％，ee 99％,dr 19:1；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.77(d,J＝6.9Hz,1H),7.36-7.29(m,3H),7.28-7.18(m,2H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),7.00(m,1H),5.36(s,2H),2.36-2.29(m,1H),1.59-1.41(m,2H),1.36-1.23(m,4H),1.23-1.17(m,1H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):
156.9,139.2,136.2,134.1,132.7,129.1,128.8,126.6,126.0,122.9,122.2,108.5,79.3,71.1,58.0,34.7,31.8,22.9,22.5,14.0.化合物17
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为邻氯苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-氯代己醛时，制得化合物17：(2R，3S，4R)-3-丁基-3-氯-2-(2-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率60％，ee 99％,dr 19:1；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.51-7.27(m,3H),7.24-7.16(m,2H),7.06(t,J＝7.9Hz,2H),5.40(s,2H),2.39-2.21(m,1H),1.55-1.35(m,2H),1.35-1.19(m,3H),0.86(t,J＝7.8Hz,3H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):
158.0,139.1,135.8,134.2,132.5,129.2,128.9,126.5,126.3,123.0,122.0,109.2,79.3,71.5,57.8,34.4,25.1,22.7,13.9.
化合物18
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为邻氯苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-氯代戊醛时，制得化合物18：(2R，3S，4R)-3-氯-2-(2-氯苯基)-3-丙基-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率76％，ee 99％,dr 19:1；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.81(d,J＝6.6Hz,1H),7.42-7.29(m,3H),7.29-7.19(m,2H),7.08(t,J＝7.8Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),5.42(s,2H),2.40-2.22(m,1H),1.62-1.36(m,2H),1.36-1.23(m,1H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):
157.1,139.2,136.2,134.2,132.6,129.1,128.8,126.7,126.1,122.9,122.2,108.8,79.2,71.3,57.9,36.7,16.5,14.1.
化合物19：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为邻甲氧基苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物19：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-(2-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率86％,ee 99％,dr 95:5；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.76-7.74(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.19(m,4H),7.12-7.03(m,2H),6.97(t,J＝7.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.84-6.72(m,1H),5.42(s,1H),5.03(s,1H),3.79(s,3H),3.56(d,J＝15.0Hz,1H),2.55(d,J＝14.4Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):156.9,138.9,134.9,132.2,131.6,128.9,127.9,126.9,126.5,125.7,123.1,122.5,121.9,120.5,109.8,108.5,78.3,71.1,55.4,55.3,54.4,40.2.
化合物20：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为间甲氧苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物20：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率92％，ee 99％,dr 80:20；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.45-7.39(m,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,3H),7.34-7.21(m,4H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),7.00(t,J＝6.6Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),4.92(s,1H),4.48(s,1H),3.84(s,3H),2.36(d,J＝13.2Hz,1H),2.26(d,J＝13.8Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):
159.2,139.7,138.8,134.4,131.9,128.3,127.6,126.8,126.1,123.6,123.2,122.5,121.1,118.3,112.4,110.0,102.7,79.2,70.3,61.8,55.2,40.8.
化合物21:
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为间溴苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物21：(2R，3S，4R)-3-苄基-2-(3-溴苯基)-3-氯-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率：99％，ee 99％,dr 82:18
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.55-7.46(m,1H),7.46-7.37(m,2H),7.37-7.24(m,5H),7.22(t,J＝8.4Hz,1H)，7.06-6.99(m,2H),6.70(d,J＝7.8Hz,1H),4.95(s,1H),4.45(s,1H),2.49-2.35(m,1H),2.18(d,J＝13.2Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):
159.8,139.5,139.5,133.6,132.0,131.9,131.4,129.5,128.3,127.8,127.1,126.3,123.0,122.8,121.2,110.1,78.9,69.7,61.6,40.8.
化合物22：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为邻溴苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物22：(2R，3S，4R)-3-苄基-2-(2-溴苯基)-3-氯-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率90％，ee 99％,dr 16:1
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.2Hz,1H),7.36(d,J＝6.6Hz,2H),7.32-7.19(m,4H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(t,J＝7.8Hz,1H),7.01(t,J＝7.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.2Hz,1H),5.55(s,1H),5.07(s,1H),3.81(d,J＝13.8Hz,1H),2.54(d,J＝13.8Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):157.3,138.7,137.3,134.3,133.2,132.2,131.6,129.7,128.0,127.3,127.1,126.0,125.2,122.9,122.2,108.7,78.4,70.7,60.3,40.1.
化合物23：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为对氟苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物24：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率97％，ee 99％,dr 80:20；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36(d,J＝6.6Hz,2H),7.32-7.26(m,4H),7.22(t,J＝7.2Hz,4H),7.03(t,J＝7.8Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),4.93(s,1H),4.49(s,1H),2.42(d,J＝13.8Hz,1H),2.18(d,J＝13.8Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):163.8,162.1,159.6,139.4,133.8,132.9,132.6,131.6,127.9,127.1,126.2,123.0,122.7,121.2,114.5,110.0,78.8,69.9,61.4,40.9.
化合物24：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为间氯苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物24：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率70.3％，ee 99％,dr 90:10；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.57-7.47(m,1H),7.45-7.36(m,4H),7.33-7.26(m,4H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),7.06-6.99(m,2H),6.74(d,J＝7.2Hz,1H),4.95(s,1H),4.47(s,1H),2.51-2.32(m,1H),2.20(d,J＝13.8Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):
159.9,139.4,139.2,133.6,131.9,130.8,129.2,128.9,128.5,127.8,127.1,126.3,123.0,122.8,121.2,110.1,78.9,69.7,61.7,40.9.
化合物25：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时化合物1-a为苯并噻唑胺，的化合物1-b为α-甲基肉桂醛，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物25：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-((E)-1-苯基丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率58.4％，ee 99％,dr 86:14；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.57(d,J＝6.0Hz,2H),7.37(t,J＝7.2Hz 2H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),7.22-7.10(m,4H),7.05-6.95(m,2H),6.94-6.79(m,3H),6.49(s,1H),4.98(s,1H),4.57(s,1H),3.36(d,J＝13.8Hz,1H),3.10(d,J＝13.2Hz,1H),2.39(s,3H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):158.3,139.5,136.7,136.0,134.5,132.2,131.8,129.3,128.3,128.1,127.2,126.8,126.1,123.2,122.7,121.4,109.7,79.4,69.7,66.0,41.9,17.1.
化合物26：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为邻氟苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物26：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-(2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率99％，ee 99％,dr 86:14；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.80(s,1H),7.36-7.24(m,7H),7.9(t,J＝7.8Hz,1H)，7.17-7.13(m,,1H),7.02(t,J＝7.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(d,J＝7.2Hz,1H),5.00(s,1H),4.94(s,1H),2.61(d,J＝13.8Hz,1H),2.32(d,J＝13.8Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):
161.6,159.9,159.1,139.4,134.2,133.4,131.8,129.6(C-F),127.8,126.9,126.2,124.3(C-F),123.2(C-F),122.6,121.2,114.9(C-F),109.9,78.7,71.2,55.1,40.1.
化合物27
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为邻甲基苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物27：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率95％，ee 99％,dr 80:20
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.38-7.32(m,3H),7.32-7.27(m,4H),7.27-7.19(m,2H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),7.11(t,J＝8.4Hz,1H),7.01(t,J＝7.2Hz,1H),6.89-6.78(m,1H),5.21(s,1H),5.07(s,1H),3.39(d,J＝13.8Hz,1H),2.57(d,J＝13.8Hz,1H),2.34(s,3H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):156.9,139.0,136.2,134.2,131.5，131.3,129.9,128.0,127.8,127.1,125.8,122.7,122.0,120.9,118.9,108.6,78.4,70.7,57.1,40.0,20.5.
化合物28
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为2,4-二氟苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物28：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率95％，ee 99％,dr 86:14；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.78(d,J＝7.2Hz,1H),
7.36-7.26(m,5H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.11-7.00(m,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(t,J＝9.6Hz,1H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H),4.95(s,1H),4.94(s,1H),2.68(d,J＝13.8Hz,1H),2.33(d,J＝13.2Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):163.6(C-F),161.9(C-F),159.9(C-F),159.4,139.3,134.4,133.8,131.6,127.9,127.1,126.3,123.0,122.8,121.3,120.5(C-F),110.8(C-F),109.8,103.2(C-F),78.5,70.9,54.9,40.2.
化合物29：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为N,N-二甲基-4-氨基苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物29：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-(4-(二甲基氨基)苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率99％，ee 99％,dr 19:1；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.41(d,J＝7.2Hz,2H),7.31-7.25(m,4H),7.25-7.20(m,1H),7.17(t,J＝7.2Hz,1H),6.98(t,J＝7.8Hz,2H),6.95-6.81(m,2H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),4.89(s,1H),4.48(s,1H),2.84(s,6H),2.35(d,J＝13.8Hz,1H),2.26(d,J＝13.8Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):158.7,150.6,139.7,134.7,132.1,131.9,127.6,126.6,126.0,125.1,123.3,122.3,121.1,114.1,109.9,79.2,71.2,61.5,40.7,40.6.
化合物30：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为2-噻吩甲醛，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物30：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-(噻吩-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率99％，ee 99％,dr 80:20；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.46(d,J＝4.2Hz,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,2H),7.37-7.27(m,3H),7.24-7.16(m,3H),7.00(t,J＝7.2Hz,2H),6.73(d,J＝6.6Hz,1H),4.97(s,1H),4.95(s,1H),2.47(dd,J＝20.4,13.8Hz,2H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):
159.3,140.5,139.5,134.3,131.8,128.8,127.9,127.0,126.6,126.2,125.8,123.0,122.7,121.1,110.2,79.2,70.0,59.4,40.8.
化合物31：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为2-萘甲醛，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物31：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-(萘-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇；
白色固体，产率99％，ee 99％,dr 83:17
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):δ8.13-7.76(m,2H),7.68-7.37(m,2H),7.37-7.08(m,8H),7.03(t,J＝7.8Hz,3H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),4.95(s,1H),4.75(s,1H),2.48-2.13(m,1H),2.11-1.80(m,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):
159.5,139.7,134.6,134.1,133.2,131.7,129.7,128.8,128.5,128.3,128.3,127.8,127.6,127.1,126.8,126.5,126.1,123.2,122.6,121.2,109.9,79.0,70.2,62.1,40.7.
化合物32：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为对硝基苯甲醛，α-卤代醛底物2为氯代苯丙醛时，制得化合物32：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-(4-硝基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
黄色固体，产率69％，ee 99％，dr 83:17；
1H-NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):8.30(d,J＝8.4Hz,2H),8.09(d,J＝6.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(d,J＝5.4Hz,4H),7.25(t,J＝7.8Hz,1H),7.09(t,J＝7.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),5.25(s,1H),5.03(d,J＝6.0Hz,1H),3.64(d,J＝13.8Hz,1H),2.50(d,J＝13.8Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,DMSO)δ(ppm):
155.5,147.0,146.7,138.7,133.8,131.5,131.3,128.0,127.1,126.3,122.6,122.5(2H),121.6,108.6,79.2,77.3,70.0,61.5.
化合物33：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为6-甲基苯并噻唑胺，α-卤代醛底物2为氯代苯丙醛时，制得化合物33：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-(2-氯苯基)-8-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率85％，ee 99％,dr 19:1；
1H-NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):8.07(d,J＝4.2Hz,1H),7.74(d,J＝4.8Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.33-7.26(m,4H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),5.62(s,1H),4.99(s,1H),3.75(d,J＝13.8Hz,1H),2.40(d,J＝13.8Hz,1H),2.26(s,3H).
13C-NMR(150MHz,DMSO)δ(ppm):155.4,136.7,136.6,133.9,133.2,131.8,
131.2,129.4,128.6,128.0,127.0,126.8,126.7,122.6,121.6,108.3,79.2,77.7,71.7,57.6,20.5.
化合物34
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为6-溴苯并噻唑胺，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物34：(2R，3S，4R)-3-苄基-8-溴-3-氯-2-(2-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率99％，ee 99％,dr 19:1
1H-NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):8.20(d,J＝6.0Hz,1H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.37-7.22(m,5H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H),5.61(s,1H),4.99(d,J＝6.0Hz,1H),3.73(d,J＝13.8Hz,1H),2.41(d,J＝13.8Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,DMSO)δ(ppm):
155.0,138.2,136.3,133.8,133.2,133.1,131.2,129.6,128.9,128.6,128.0,127.1,126.9,124.9,124.1,113.8,110.2,79.2,77.8,71.5,57.5.
化合物35
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为6-甲氧基苯并噻唑胺，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物35：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-(2-氯苯基)-8-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率87％，ee 99％,dr 19:1
1H-NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):8.06(d,J＝6.0Hz,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.22(m,5H),6.89(d,J＝9.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),5.62(s,1H),4.98(s,1H),3.77(d,J＝10.2Hz,1H),3.72(s,3H),2.41(d,J＝13.8Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,DMSO)δ(ppm):
155.5,155.2,136.7,134.0,133.3,133.2,132.8,131.2,129.4,128.6,128.0,127.0,126.8,122.8,112.2,109.2,108.2,79.2,77.8,71.8.
化合物36：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为6-氟苯并噻唑胺，α-卤代醛底物2为氯代苯丙醛时，制得化合物36：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-(2-氯苯基)-8-氟-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率89％，ee 99％,dr 19:1；
1H-NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):8.32(s,1H),8.14(d,J＝6.0Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.34-7.27(m,4H),7.09(t,J＝9.0Hz,1H),6.99-6.92(m,1H),5.61(s,1H),4.99(d,J＝6.6Hz,1H),3.74(d,J＝14.4Hz,1H),2.40(d,J＝13.8Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,DMSO)δ(ppm):
158.6,157.1,155.3,136.4,135.4,133.8,133.2,133.2,131.2,129.5,128.6,128.0,127.1,126.8,123.3,123.3,113.0,112.8,110.2,110.0,109.4,109.3,79.2,77.9,71.5,57.4.
化合物37
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为6-氯苯并噻唑胺，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物37：(2R，3S，4R)-3-苄基-3,8-二氯-2-(2-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率87％，ee99％dr 19:1；
1H-NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):8.33(s,1H),8.19(d,J＝6.0Hz,1H),7.72(d,J＝9.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H),7.41(t,J＝7.2Hz,1H),7.37-7.24(m,5H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),5.63(s,1H),5.01(d,J＝5.4Hz,1H),3.74(d,J＝13.8Hz,1H),2.42(d,J＝13.8Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,DMSO)δ(ppm):
155.0,137.8,136.3,133.8,133.2,133.1,131.2,129.5,128.6,128.0,127.1,126.8,126.3,126.1,123.8,122.2,109.8,79.1,77.8,71.5,57.5.
化合物38：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为5,6-二甲基苯并噻唑胺，α-卤代醛底物2为α-氯代苯丙醛时，制得化合物38：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-(2-氯苯基)-7,8-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率97％，ee 99％，dr 19:1；
1H-NMR(600MHz,DMSO)δ(ppm):8.32(s,1H),8.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.53-7.48(m,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.37-7.22(m,6H),6.77(s,1H),5.60(s,1H),4.99(d,J＝6.6Hz,1H),3.74(d,J＝13.8Hz,1H),2.40(d,J＝13.8Hz,1H),2.20(s,3H),2.18(s,3H).
13C-NMR(150MHz,DMSO)δ(ppm):
155.7,137.0,136.7,134.4,134.0,133.2,133.2,131.3,130.6,129.4,128.6,128.0,127.0,126.8,122.8,118.3,109.7,79.2,77.7,71.8,57.5,19.5,19.0.
化合物39
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为邻氯苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-氟代苯丙醛时，制得化合物39：(2R，3S，4R)-3-苄基-2-(2-氯苯基)-3-氟-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率51％，ee 99％,dr 19:1；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.33-7.23(m,7H),7.10(t,J＝7.8Hz,1H),7.01(t,J＝7.8Hz,1H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),5.40(d,J＝31.8Hz,1H),4.98(s,1H),3.26(dd,J＝40.8,14.4Hz,1H),2.72(t,J＝13.2Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):156.6,138.8,136.3,134.2,133.9,132.4,
130.8,129.1,128.9,128.3,127.2,127.0,125.8,123.2,122.8,122.2,108.1,91.2(C-F),74.9(C-F),57.3(C-F),37.6(C-F).
化合物40：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为5,6-二甲基苯并噻唑胺，化合物1-b为邻氯苯甲醛，α-卤代醛底物2为α-氟代苯丙醛时，制得化合物40：(2R，3S，4S)-3-苄基-2-(2-氯苯基)-3-氟-7,8-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率92％，ee:99％,dr 19:1
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),7.32-7.26(m,3H),7.26-7.19(m,3H),7.01(s,1H),6.50(s,1H),5.35(d,J＝31.8Hz,1H),4.94(s,1H),3.25(dd,J＝40.8,15.0Hz,1H),2.70(t,J＝13.2Hz,1H),2.19(s,3H),2.15(s,3H)
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):157.3,136.9,136.4,134.5,134.3,133.9,
132.4,131.3,130.8,129.0,128.8,128.3,127.2,126.9,122.8,119.8,109.5,91.2(C-F),75.0(C-F),57.2(C-F),37.5(C-F),19.9,19.4.
化合物41：
当合成苯并噻唑亚胺类底物1时的化合物1-a为苯并噻唑胺，化合物1-b为2-甲氧苯甲醛，α-卤代醛底物2为氟代苯丙醛时，制得化合物41：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氟-2-(2-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇。
白色固体，产率50％，ee 99％,dr 19:1；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.29-7.21(m,6H),7.11-7.02(m,2H),6.98(t,J＝7.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(s,1H),5.40(d,J＝32.4Hz,1H),4.96(s,1H),3.85(s,3H),3.15(dd,J＝40.8,15.0Hz,1H),2.73(t,J＝13.2Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):156.9,139.0,134.6,131.4,130.8,128.8,128.4,128.2,126.9,126.6,125.7,122.5,122.3,121.9,121.1,110.1,108.3,91.5(C-F),75.1,55.5,53.6,37.7(C-F).
实施例4、本发明化合物的制备
以实施例3制得的式III-1所示化合物为原料，进一步制得以下衍生物。
(1)F代衍生物
以化合物3a(0.05mmol)为原料，加入反应试管，加入0.5ml二氯甲烷作溶剂，再加入二乙胺基三氟化硫(DAST，0.1mmol)。在室温下搅拌4h,TLC监测反应，待反应完成后，加入2ml水，使用DCM萃取，浓缩有机层，过柱纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，分离即得。
表征数据：
化合物42：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-2-(2-氯苯基)-4-氟-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶
白色固体，产率73％，ee 99％,dr 19:1；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.86(d,J＝9.6Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),7.38-7.29(m,7H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),7.09(t,J＝7.2Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),5.65(d,J＝4.2Hz,1H),5.58(d,J＝54.6Hz,1H),3.71(dd,J＝14.4,3.0Hz,1H),2.72(d,J＝14.4Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):155.8(C-F),138.1(C-F),135.7,134.1,133.3,133.0,131.5,129.4,129.0,128.3,127.5,127.0,126.1,123.8,122.9,122.3,108.6,91.6,90.1,67.8(C-F),67.6(C-F),58.3,40.1.
化合物43：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-4-氟-2-(5-氟-2-硝基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶
白色固体，产率73％，ee 99％,dr 86:14；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17-8.00(m,1H),7.89-7.76(m,1H),7.40-7.29(m,6H),7.25-7.17(m,2H),7.12(t,J＝7.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.24(d,J＝8.4Hz,1H),5.57(d,J＝58.8Hz,1H),3.48(dd,J＝14.5,3.0Hz,1H),2.58(d,J＝13.8Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):
165.5,163.8,156.5,145.6,137.9,136.5,132.5,131.5,128.4,127.8,127.1,127.1,126.3,124.1,122.7,122.4,121.1,121.0,116.4,116.2,108.7,91.2(C-F),67.3(C-F),56.5,39.8.
化合物44：(2R，3S，4R)-3-苄基-3-氯-4-氟-2-(2-硝基苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶
白色固体，产率74％，ee 99％,dr 86:14；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H),7.56(t,J＝7.2Hz,1H),7.36-7.29(m,6H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.11(t,J＝7.2Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.14(d,J＝8.4Hz,1H),5.57(d,J＝58.8Hz,1H),3.46(dd,J＝13.8,3.0Hz,1H),2.59(d,J＝14.4Hz,1H).
13C-NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):
156.1,149.7,138.0,133.9,132.9,132.7,132.3,131.5,129.1,128.3,127.7,126.2,124.1,123.9,122.8,122.4,108.7,91.3(C-F),67.5(C-F),56.4,39.9.
(2)Cl代衍生物
以化合物3(0.05mmol)为原料，加入反应试管，加入0.5ml二氯甲烷作溶剂，再加入SOCl2(0.3mmlol)以及吡啶(0.25mmol)。在室温下搅拌24h,TLC监测反应，待反应完成后，加入2ml水，使用DCM萃取，浓缩有机层，过柱纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，分离即得。
化合物45：(2R，3S，4R)-3-苄基-3,4-二氯-2-(2-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶
白色固体，产率80％，ee 99％,dr:88:12；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.38(m,2H),7.37-7.29(m,6H),7.23-7.14(m,1H),7.09(t,J＝8.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.09(s,1H),5.69(s,
1H),3.91(d,J＝15.0Hz,1H),2.78(d,J＝15.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):
155.2,137.0,135.7,134.4,133.1,133.0,131.6,129.5,128.9,128.2,127.6,126.9,126.1,123.7,122.9,122.3,108.8,71.7,71.2,58.5,40.6.
(3)叠氮化衍生物
将化合物3(0.05mmol)和叠氮钠(0.1mmol)加入封管中，再加入0.5ml甲醇作溶剂，最后加入15-冠-5(0.15mmol)。放置70℃油浴锅中搅拌48h,TLC监测反应，待反应完成后，浓缩，过柱纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝8:1)，分离即得。
化合物46-1：(2R，3R，4R)-3-叠氮基-3-苄基-2-(2-氯苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇
白色固体，产率51％，ee 99％,dr:89:11；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.48-7.43(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.36-7.27(m,5H),7.26-7.21(m,2H),7.19-7.15(m,2H),7.04(t,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝7.8Hz,1H),5.48(s,1H),5.08(s,1H),3.55(s,1H),2.78(d,J＝13.8Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):
157.0,139.2,135.3,134.9,134.3,131.8,131.1,129.4,128.9,128.7,128.4,127.0,126.2,126.0,123.2,122.7,122.3,108.2,71.9,71.8,64.9,39.5.
(4)Click反应衍生物
将化合物4c(0.05mmol)和CuI(0.1mmol)加入封管中，再加入0.5ml乙腈作溶剂，最后依次加入苯乙炔(0.1mmol)以及DIPEA(0.1mmol)。放置40℃油浴锅中搅拌48h,TLC监测反应，待反应完成后，浓缩，过柱纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝8:1)，分离即得。
化合物46-2：(2R，3R，4R)-3-苄基-2-(2-氯苯基)-3-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,4-二氢-2H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-醇
白色固体，产率40％,ee 99％,dr 89:11；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ(ppm):7.65(d,J＝7.2Hz,2H),7.49-7.28(m,6H),7.25-7.15(m,7H),7.12-7.00(m,3H),6.48(t,J＝4.2Hz,1H),6.34(s,1H),5.64(s,1H),3.73(d,J＝15.0Hz,1H),3.13(d,J＝15.0Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):
157.5,147.1,138.4,134.8,134.6,134.5,131.0,130.9,129.8,129.7,129.3,128.9,128.6,128.5,127.3,126.4,126.4,125.9,125.7,123.6,122.6,122.4,120.5,118.4,109.0,73.6,72.1,65.7,37.8.
(5)开环反应衍生物
将化合物3(0.05mmol)加入封管中，进行换气操作，换3次，使整个反应体系处于氩气环境中，加入0.5ml甲苯，依次加入Et2O.BF3(0.25mmol),Et3SiH(0.25mmol).放置于95℃油浴锅反应过夜，TLC监测反应，待反应完成后，加入2ml水，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机层，过柱纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝15:1)，分离即得。
化合物47：(2S，3R)-3-(苯并[d]噻唑-2-氨基)-2-苄基-2-氯-3-(2-氯苯基)丙-1-醇
白色固体，产率71％，ee:99％,dr 19:1；
Proton-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(t,J＝9.0Hz,2H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.42(t,J＝7.2Hz,1H),7.37-7.29(m,4H),7.29-7.20(m,3H),7.13(t,J＝7.8Hz,1H),6.50(s,1H),3.70(d,J＝12.6Hz,1H),3.61(d,J＝13.8Hz,1H),3.41(d,J＝12.6Hz,1H),2.43(d,J＝13.8Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):166.9,150.7,135.4,135.0,134.8,131.4,130.1,130.0,129.6,129.1,127.8,127.3,126.9,126.3,122.6,120.9,119.3,79.1,62.7,56.6,40.0.
(6)氧化反应衍生物
将化合物3(0.05mmol)，四正丙基过钌酸铵(TPAP 0.01mmol)，4-甲基吗啉-N-氧化物(NMO，0.075mmol)加入反应试管中，加入0.5ml二氯甲烷，放置于25℃油浴锅反应1h，TLC监测反应，待反应完成后，过柱纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝25:1)，分离即得。
化合物48：(2R，3S)-3-苄基-3-氯-2-(2-氯苯基)-2,3-二氢-4H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-酮
白色固体，产率99％，ee 99％,dr:19:1；
Proton-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)8.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.73-7.57(m,1H),7.38(t,J＝4.8Hz,2H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),7.31-7.22(m,6H),7.21-7.16(m,2H),5.61(s,1H),3.53(dd,J＝25.2,14.4Hz,2H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):
164.8,155.7,135.3,134.8,134.5,133.6,131.0,129.8,129.7,129.1,128.1,127.6,127.3,126.8,126.3,123.5,121.9,117.1,70.2,63.0,43.3.
(6)取代反应衍生物
甲氧基取代
将化合物4e(0.05mmol)，叠氮钠(0.01mmol)加入反应试管中，加入0.5ml无水甲醇，再加入15-冠-5(0.075mmol)，放置于70℃油浴锅反应12h，TLC监测反应，待反应完成后，过柱纯化，洗脱剂极性：石油醚：乙酸乙酯＝20:1，分离即得。
化合物49：(2R，3R)-3-苄基-2-(2-氯苯基)-3-甲氧基-2,3-二氢-4H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-酮
白色固体，产率99％，ee 99％,dr 19:1.
Proton-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.60-7.49(m,2H),7.45(d,J＝9.0Hz,1H),7.37-7.27(m,3H),7.26-7.20(m,3H),7.16-7.10(m,2H),7.08(t,J＝7.8Hz,1H),6.23(s,1H),3.88(d,J＝13.8Hz,1H),3.71(s,3H),2.64(d,J＝13.8Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):
169.1,165.5,151.8,135.3,133.8,133.7,131.0,130.3,130.1,130.0,129.5,128.1,127.6,127.2,126.0,122.0,120.9,119.5,80.4,60.6,53.8,43.7.
乙氧基取代
将化合物4e(0.05mmol)置于反应试管中，加入0.5ml乙醇，再加入乙醇钠(0.075mmol)，放置于室温反应，立即TLC监测反应，待反应完成后，过柱纯化，洗脱剂极性：石油醚：乙酸乙酯＝25:1，分离即得。
化合物50：(2R，3R)-3-苄基-2-(2-氯苯基)-3-乙氧基-2,3-二氢-4H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-酮
白色固体，产率99％，ee 99％,dr 19:1；
Proton-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.38-7.27(m,3H),7.27-7.19(m,3H),7.18-7.10(m,2H),7.08(t,J＝7.8Hz,1H),6.23(s,1H),4.32-4.10(m,2H),3.88(d,J＝14.4Hz,1H),2.64(d,J＝14.4Hz,1H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):
168.5,165.5,151.9,135.3,133.9,133.7,131.0,130.5,130.1,130.0,129.5,128.1,127.6,127.2,126.0,122.0,120.9,119.5,80.4,63.2,60.6,43.6,13.9.
硫乙基取代
将化合物4e(0.05mmol)，氟化铯(0.2eq)，加入0.5ml二氯甲烷，再加入乙硫醇(0.075mmol)，放置于室温反应，反应12h,TLC监测反应，待反应完成后，过柱纯化，洗脱剂极性：石油醚：乙酸乙酯＝25:1，分离即得。
化合物51：(2R，3R)-3-苄基-2-(2-氯苯基)-3-乙硫基-2,3-二氢-4H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-酮
白色固体，产率75％，ee 99％,dr 19:1；
Proton-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)7.66(d,J＝9.6Hz,1H),7.59-7.48(m,2H),7.44(d,J＝9.0Hz,1H),7.36-7.26(m,3H),7.25-7.18(m,3H),7.17-7.09(m,2H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.11(s,1H),3.88(d,J＝13.8Hz,1H),2.85-2.67(m,2H),2.62(d,J＝13.8Hz,1H),1.09(t,J＝7.8Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):
200.8,165.8,151.9,135.4,134.0,133.0,131.0,130.0,129.9,129.6,127.9,127.4,127.2,126.0,121.9,120.9,119.4,85.4,60.8,44.0,25.4,13.6.
(7)消除反应衍生物
将化合物4e(0.05mmol)置于试管中，加入0.5ml二甲亚砜。放置于室温反应，反应12h,TLC监测反应，待反应完成后，加入2ml水，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩有机层，过柱纯化，洗脱剂极性：石油醚：乙酸乙酯＝25:1，分离即得。
化合物52：3-苄基-2-(2-氯苯基)-4H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a]嘧啶-4-酮。
白色固体，产率65％；
Proton-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm)9.14(d,J＝9.6Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.56-7.45(m,3H),7.39(t,J＝8.4Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(t,J＝7.2Hz,2H),7.13(t,J＝7.8Hz,1H),7.07(d,J＝7.2Hz,2H),4.06(d,J＝14.4Hz,1H),3.67(d,J＝14.4Hz,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3):δ(ppm):
161.7,159.0,157.6,139.3,136.9,136.0,132.3,130.2,130.1,129.9,128.5,128.2,127.2,126.9,126.9,126.1,124.6,121.8,120.1,120.0,32.2.
以下通过实验例证明本发明化合物的有益效果。
实验例1、单晶结构测试
(1)实验方法
取实施例制备得到的化合物12的一对非对映异构体,化合物47，，分别进行单晶培养，即得对应的晶型。培养条件为：在25℃下，使化合物于乙酸乙酯-石油醚(乙酸乙酯-石油醚体积比为9：1)体系中缓慢挥发结晶，即得。取晶型进行单晶X射线衍射表征，表征结果如图1～3所示。
(2)实验结果
化合物12的一对非对映异构体所得晶型的结构如图1(晶型A)和图2(晶型B)所示。可以看出，晶型A为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：
α＝β＝γ＝90°；晶型B为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：
α＝γ＝90°，β＝114.2156±0.0015°。
化合物47所得晶型的结构如图3(晶型A’)所示。可以看出，晶型A’为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：
α＝β＝γ＝90°。
实验例2、本发明化合物的抑菌活性测试
(1)实验方法
a.样品配置：准确称取各化合物样品，将其溶于5％的二甲亚砜溶液中，制成16mg/ml的待测化合物样品，待用；称取左氧氟沙星配置成256μg/ml左氧氟沙星溶液，待用。
b.实验步骤：采用美国临床实验室标准委员会推荐的微量肉汤稀释法，测试化合物的抗菌活性。实验设置三个组：本底对照组、阳性对照组、实验组。
本底对照组：将96孔板的首孔加入浓度为16mg/ml的待测化合物样品200μl,其余各孔分别取上孔100μl，加100μl肉汤对倍稀释，使待测化合物样品最终浓度范围为8～0.125mg/ml。
阳性对照组：将96孔板首孔加入200μL的256μg/ml左氧氟沙星溶液，其余孔均用肉汤100μL依次对倍稀释,最后分别再加入各菌液100μL，使左氧氟沙星最终浓度范围分别为128～0.008μg/ml；所加菌液分别为大肠杆菌ATCC25922菌液和金黄色葡萄球菌ATCC29213菌液。
实验组：将96孔板中的首孔加入浓度为16mg/ml的待测化合物样品200μl,其余各孔均取上孔的100μl，再各自加100μl肉汤依次对倍稀释,最后分别再加入各菌液100μL，使待测化合物最终浓度范围为8～0.015mg/ml；所加菌液分别为大肠杆菌ATCC25922菌液和金黄色葡萄球菌ATCC29213菌液。
以上各组均设复孔，每株菌均设菌对照。将各组孔板用封口膜密封防蒸发，37℃培养，18～24h后观察结果，以微孔中细菌生长完全被抑制时所对应的最低药物浓度即为最低抑菌浓度MIC。
(2)实验结果
表1本发明化合物抗菌活性MIC的测定结果
注：1)上述使用的菌株均来自临床分离株；
2)MCI：左氧氟沙星(μg/ml),其余化合物(mg/ml)。
由表1可知，本发明制得的化合物能够有效抑制大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，具有良好的抗菌活性。
综上，本发明提供了一种结构新颖的苯并噻唑并嘧啶类化合物，该化合物能够有效抑制大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，具有良好的抗菌活性。本发明还提供了上述苯并噻唑并嘧啶类化合物的制备方法，该方法工艺简便、反应条件温和、收率高，同时具有优异的对映异构选择性，具有广阔的市场应用前景。
Claims (13)
1.式I所示化合物、或其盐：
其中，
为单键或无；
为单键或双键，当
为双键时，X为无；
R1选自H、卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基；
R2选自H、C1～3烷基；
R3选自1个以上取代基取代的或未取代的以下基团：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或
所述取代基独立的选自卤素、C1～3烷基、-NRcRd、硝基、C1～3烷氧基；Rc、Rd独立的选自甲基；
R4选自1个以上取代基取代的或未取代的以下基团：苯基、C1～4烷基、
所述取代基独立的选自卤素、C1～3烷氧基，Re选自苯基，L1、L2独立的选自1个亚甲基；
R5选自羟基、卤素、＝O；
X选自卤素、叠氮基、
-ARa或无；其中A选自O或S，Ra选自C1～2烷基；Rb选自苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物如式II-1所示：
其中，
如权利要求1所述；
R1选自H、卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基；
R2选自H、C1～3烷基；
R3选自1个以上取代基取代的或未取代的以下基团：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或
所述取代基独立的选自卤素、C1～3烷基、-NRcRd、硝基、C1～3烷氧基，Rc、Rd独立的选自甲基；
R4选自1个以上取代基取代的或未取代的以下基团：苯基、C1～4烷基、
所述取代基独立的选自卤素、C1～3烷氧基，Re选自苯基，L1、L2独立的选自1个亚甲基；
R5选自羟基或卤素；
X选自卤素、叠氮基、
-ARa或无；其中A选自O或S，Ra选自C1～2烷基；Rb选自苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物如式II-2所示：
或者，所述化合物如式II-3所示：
其中，R1～R5、X如权利要求1所述。
4.根据权利要求3所述的化合物、或其盐，其特征在于：式II-2所示化合物的结构如式II-2a、式II-2b或式II-2c所示：
式II-2a、式II-2b或式II-2c中，R1 ～R4如权利要求1所述；
式II-2a中，X为卤素；
式II-2b中，X为-ARa；A选自O或S，Ra选自C1～2烷基。
5.根据权利要求2所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物如式III-1所示：
其中，R1选自H、卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基；
R2选自H、C1～3烷基；
R3选自1个以上取代基取代的或未取代的以下基团：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或
所述取代基独立的选自卤素、C1～3烷基、-NRcRd、硝基、C1～3烷氧基，Rc、Rd独立的选自甲基；
R4选自1个以上取代基取代的或未取代的以下基团：苯基、C1～4烷基、
所述取代基独立的选自卤素、C1～3烷氧基，Re选自苯基，L1、L2独立的选自1个亚甲基；
R5选自羟基或卤素；
X选自卤素、叠氮基或
其中Rb选自苯基；
所述卤素为F、Cl或Br。
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物选自以下结构：
7.根据权利要求1所述的化合物、或其盐，其特征在于：所述化合物为化合物12，化合物12的晶型为晶型A或晶型B；或，所述化合物为化合物47，化合物47的晶型为晶型A’；
其中，晶型A为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：
α＝β＝γ＝90°；
晶型B为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：
α＝γ＝90°，β＝114.2156±0.0015°；
晶型A’为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：
α＝β＝γ＝90°。
8.权利要求1～7任一项所述化合物、或其盐的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤(a)：
以底物1和底物2为原料，反应得到式III-1所示化合物；
其中，R1～R4如权利要求1～7任一项所述，X为卤素；
或者，所述方法还包括以下步骤(b)：以式III-1所示化合物为原料，进行取代、开环、氧化、消去反应中的一种或两种以上反应。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤(a)中，所述底物1与底物2的摩尔比为1：(2.0～3.0)；
所述反应的温度为-20～0℃，所述反应的时间为8～15小时；
所述反应是在催化剂的作用下进行的，催化剂为手性方酰胺催化剂；
所述反应是在分子筛的存在下进行的，底物1与分子筛的用量比为0.1mmol：(30～50)mg；
所述反应的溶剂为有机溶剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤(a)中，所述底物1与底物2的摩尔比为1：2.5；
所述反应的温度为-20℃，所述反应的时间为12小时；
所述催化剂为
所述反应的溶剂为均三甲苯。
11.根据权利要求8-10任一项所述的方法，其特征在于：步骤(a)中，所述底物1的制备方法为：
其中，底物1-a与底物1-b的摩尔比为1：(0.6～1.2)；
所述反应的温度为130～170℃，所述反应的时间为3～7小时；
所述反应是在对甲苯磺酸的作用下进行的，底物1-a与对甲苯磺酸的摩尔比为1：(0.1～0.4)；
所述反应的溶剂为有机溶剂；
或，所述底物2的制备方法为：
(1)
在反应装置中加入催化剂、溶剂、底物2-1a，冰浴下加入NCS，于室温下反应2～6小时，即得；
上述催化剂、底物2-1a、N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为(0.1～0.3)：1.0：(1.1～1.5)；
或，所述底物2的制备方法为：
(2)
在反应装置中加入DBBA，无水无氧的环境下继续加入底物2-1a和溶剂，室温下反应36～48小时，即得；
上述DBBA、底物2-1a的摩尔比为(0.2～0.5)：1；反应溶剂为1,4-二氧六环的盐酸溶液；
或，所述底物2的制备方法为：
(3)
在反应装置中加入N-氟代双苯磺酰胺、L-脯氨酸、溶剂，搅拌均匀，降温，加入底物2-1a，反应，即得；
上述N-氟代双苯磺酰胺、L-脯氨酸、底物2-1a得摩尔比为(1.5～2.5)：(0.1～0.3)：1；反应溶剂为四氢呋喃和水得混合溶剂；降温温度至-20～-10℃，反应时间为10～20小时。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：步骤(a)中，所述底物1的制备方法为：步骤(a)中，底物1的制备方法中，底物1-a与底物1-b的摩尔比为1：0.8；
所述反应的温度为160℃，所述反应的时间为5小时；
所述底物1-a与对甲苯磺酸的摩尔比为1：0.2；
所述反应的溶剂为甲苯；
或，所述底物2的制备方法(1)中，所述溶剂为二氯甲烷；所述催化剂为L-脯氨酸；
所述催化剂、底物2-1a、N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为0.2：1.0：1.3；
或，所述底物2的制备方法(2)中，所述DBBA、底物2-1a的摩尔比为0.3：1；
或，所述底物2的制备方法(3)中，所述N-氟代双苯磺酰胺、L-脯氨酸、底物2-1a得摩尔比为2：0.2：1。
13.权利要求1～7任一项所述化合物、或其盐在制备抗菌剂中的用途。
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