MXPA06001645A

MXPA06001645A - Isotiazoloquinolonas y compuestos relacionados como agentes anti-infecciosos.

Info

Publication number: MXPA06001645A
Application number: MXPA06001645A
Authority: MX
Inventors: Edlaine Lucien
Original assignee: Achillion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-08-12
Filing date: 2004-08-04
Publication date: 2006-05-12
Also published as: CA2535370C; EP1664062B1; IL173492A0; UA84879C2; JP5147237B2; CN1867570A; NZ545157A; CA2535370A1; WO2005019228A1; JP2007502275A; EP1664062A1; AU2004267052A1; KR20060069836A; US20110223132A1; NO20060653L; AU2004267052B2; BRPI0413528A; US20050075363A1

Abstract

La invencion proporciona compuestos y sales de la formula (I) y de la formula (II), que poseen actividad antimicrobiana. La invencion tambien proporciona nuevos productos intermedios sinteticos utiles en la preparacion de los compuestos de la formula (I) y de la formula (II). Las variables A1, R2, R3, R5, R6, R7, A8 y R9 son definidas aqui. Determinados compuestos de la formula (I) y de la formula (II) descritos aqui son potentes y selectivos inhibidores de la sintesis bacteriana del ADN y de la replicacion bacteriana. La invencion tambien provee composiciones antimicrobianas, incluyendo composiciones farmaceuticas, que contienen uno o mas compuestos de la formula (I) o de la formula (II) y uno o mas portadores, excipientes o diluyentes. Esas composiciones pueden contener un compuesto de la formula (I) o de la formula (II) como el unico agente activo o pueden contener una combinacion del compuesto de la formula (I) o de la formula (II) y uno o mas agentes activos adicionales. La invencion tambien proporciona metodos para tratar las infecciones microbianas en los animales.

Description

1SOTIAZOLOQUI NOLONAS Y COMPU ESTOS RELACIONADOS COMO AGENTES ANTI-INFECCIOSOS CAMPO DE LA I NVENCION La presente invención proporciona isotioazolo[5,4-b]quionolonas y compuestos relacionados, los cuales poseen actividad antimicrobiana. Ciertos compuesto proporcionados aquí poseen potente actividad antibacteriana, antiprotozoica o antifungícas. Los compuestos particulares provistos aquí también son potentes y/o selectivos inhibidores de la síntesis de ADN procariótico y de la reproducción procariótica. La invención proporciona composiciones antimicrobianas, incluyendo composiciones farmacéuticas que contienen uno o más portadores, diluyentes o excipientes. La invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una isotiazolo[5,4-b]quinolina o un compuesto relacionado como el único agente activo o que contiene un isotiazolo[5,4-b]quinolina o un compuesto relacionado en combinación con uno o más agentes activos adicionales, tales como uno o más agentes antimicrobianos o antifúngicos. La invención proporciona métodos para tratar o prevenir la infecciones microbianas en eucariontes, preferentemente animales, la administrar una cantidad efectiva de una isotiazolo[5,4-b]quinolina o un compuesto relacionado a un eucarionte que sufra de o que sea susceptible a una enfermedad microbiana. La invención también provee métodos para inhibir el crecimiento y la sobrevivencia de los microbios al aplicar una cantidad efectiva de una isotiazolo[5,4- bjquinolina o un compuesto relacionado. La invención también proporciona nuevos intermediarios útiles para la síntesis de isotiazolo[5,4-b]quinolonas y compuestos relacionados. La invención también proporciona métodos de síntesis de isotiazolo[5,4-b]quinolonas y compuestos relacionados. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los compuestos antimicrobianos son capaces de destruir o suprimir el crecimiento o la reproducción de microorganismos, tales como bacterias, protozoarios, micoplasma, levaduras y hongos. Los mecanismos por medio de los cuales el compuesto antimicrobiano actúa varían. Sin embargo, generalmente se cree que funcionan en una o más de las siguientes formas: aTinhibir la síntesis o la reparación de la pared celular; al alterar la permeabilidad de la pared celular; al inhibir la síntesis protéica; o al inhibir la síntesis de los ácidos nucleicos. Por ejemplo los agentes antibacterianos beta-lactámicos inhibe las proteínas esenciales ligantes a la penicilina (PBP) en las bacterias, las cuales son responsables de la síntesis de la pared celular. Las quinolonas actúan, cuyo menos parcialmente, al inhibir la síntesis de ADN, así evityo que la célula se reproduzca. Muchos intentos para producir antimicrobianos mejorados dan resultados equivocados. De hecho, se producen pocos antimicrobianos que realmente sean clínicamente aceptables en términos de su espectro de actividad antimicrobiana, ausencia de resistencia microbiana, y farmacología. Por lo tanto existe la continua necesidad de antimicrobianos de amplio espectro y en particular la necesidad de antimicrobianos efectivos contra microbios resistentes. Se sabe q ue las bacterias patógenas adquieren resistencia por medio de varios mecan ismos diferentes incluyendo la inactivación del antibiótico por medio de enzimas bacterianas (por ejemplo beta-lactamasa que hidrolizan a la penicilina y a las cefalosporinas) ; retiro del antibiótico usando bombas de expulsión ; modificación del objetivo del antibiótico por medio de mutación y recombinación genética (por ejemplo resistencia a la penicilina en Neiserria gonorrhea); y adquisición de un gen fácilmente transferible desde una fuente externa para crear un objetivo resistente (por ejemplo resistencia a la metícilina en Staphuylococcus aureus) . Existen ciertos patógenos gram positivos, tal como Enterobacterium faecium, que son resistentes a virtualmente todos los antibióticos existentes en el mercado. Los organismos resistentes particulares incluyen Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina y resistentes a la vancomicina, Streptococcus pneumoniae, enterococos resistentes a la vancom icina, E. coli resistente a la fluoroquinolona , barras gram negativas aeróbicas resistentes a Ja cefalosporina y Pseudomonas aeruginosa resistentes a imipenem . Esos organismos son causas significativas de infecciones en nosocomios y están claramente asociados con mayor morbidez y mortalidad. El número creciente de pacientes ancianos e inmuno-comprometidos están particularmente en riesgo de infección con esos patógenos. Por lo tanto existe una gran necesidad médica no satisfecha de desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos. SUMARIO DE LA I NVENCION La invención proporciona compuestos de la fórmula I y de la fórmula I I (mostradas adelante) e incluye isotioazolo[5,4-b]quionolinas y compuestos relacionados, que poseen actividad antimicrobiana. La invención proporciona compuestos de la fórm ula I y de la fórmula I I que poseen potente y/o selectiva actividad antibacteriana, anti-protozoarios y antifúngica. La invención también provee com posiciones antibacterianas que contengan uno o más compuestos de la fórm ula I o I I , o una sal , solvato o profármaco acilado de tal com puesto y u no o más portadores , excipientes o diluyentes. La invención además com prende métodos para tratar y prevenir las infecciones microbianas, particularmente las infecciones por bacterias y protozoarios al administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o de la fórmula I I a un eucarionte que sufra de o sea susceptible a una infección microbiana. Esas infecciones microbianas incluyen infecciones bacterianas, por ejemplo infecciones con E. coli, infecciones con Staphylococcus, infecciones con Saltnoneila e infecciones con protozoarios por ejemplo infecciones con Chlamydia. La invención particularmente incluye métodos para prevenir o tratar las infecciones microbianas en mam íferos, incluyendo humanos , pero también incluye métodos para prevenir o tratar las infecciones microbianas en otros animales, incluyendo peces, aves, reptiles y anfibios. Los métodos y los tratamientos incluyen administrar un compuesto de la fórmula I o de la fórmula I I solo como u agente activo único o administrar un compuesto de la fórmula I en combin ación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, tales como agentes antibacterianos, antifúngícos, antivirales, un interferon, un inhibidor de la bomba de expulsión, un inhibidor de beta-lactamasa u otro compuesto de la fórmula I o de la fórmula II. La invención también proporciona método para inhibir ei crecimiento y la sobrevivencia de los microbios al aplicar una cantidad efectiva de una isotioazolo[5,4-b]quionolina y compuestos relacionados. La invención incluye por ejemplo métodos para inhibir el crecimiento y la sobreviviencia de los microbios en instrumentos médicos o en superficies usadas para la preparación de alimentos al aplicar una composición que contiene un compuesto de la fórmula I o la fórmula II. Si la invención incluye compuestos de la fórmula I y de la fórmula II Fórmula G Fórmula II Un compuesto de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, en las cuales R2 es hidrógeno. O, R2 es Ci-C8alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3- C7cicloalquil(Co-C4carbohidrilo), C4-C7cicloalquenil(Co-C4carbohidrilo), aril(C0-C4carbohidrilo), C2-C6heterocicloalquil(C0-C carbohidrilo) cada uno de los cuales está substituido con de 0 a 5 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, C1-C4alquilo, C-|-C4alcoxi, Ci-C2haloalquilo, d-C2haloalcoxi, mono- y di-C1-C4alquiIamino, C2-C4alcanoilo, C -C alquiltio, =NOR 0, = NR 0, (C=O)NR10OR11f -NR10(C=O)R11, -NR10(C-O)OR11, -NR10(C=O)NR11R12, -NR10(C=S)NR11R12, -NR10NRnR12, -SO3R10, -(S=O)OR10, -S02R13, -SO2 Ri0Rii, y -NR10SO2Ri3; son R10) R-n, y 12 son independientemente hidrógeno, C1-C4alquilo, o arilo, y R13 es C -C4alquilo o arilo. R3 es C-,-C6alquilo, d-dalcanoilo, mono- o di-d-dalquilcarbamato, o Cn-C6alquilsulfonato; cada uno de los cuales está substituido con 0 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, C1-C4alcoxi, mono- y di-C1-C alquilamino, C!-C2haloalqui!o, y C-i-C2haloalcoxi. R5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, o -NHNH2. O, R5 es C1-C4alquilo, C-,-C4alcoxi, mono- o di-(C1-C4)alquilamino, mono-, di- o tri-d-d alquilhidrazinilo, C2-C4aIcanoiIo, éster de d-C4alquilo, d-C2haloalquilo, o d-dhaloalcoxi; cada uno de los cuales está substituido con 0 a 3 substituyentes independientemente seleccionados hidroxi, amino, halógeno, oxo, d-C4alcoxi, d-dhaloalquilo, d-dhaloalcoxi, mono- y di-d-dalquilamino. R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, C1-C4alquilo, d-C4alcoxi, mono- o di-(C1-C4)alquilamino, -SO3R10, -SO2R10, o -SO2NR10Rn; en donde R 0y Rn tienen los significados antes dados. R7 es bromo, yodo, -0(S02)CF3, o -N2BF , o R7 es XRA.

En donde X está ausente o es -CH2-CH2-, -CH=CH-, -(C=0)-, -(C=0)NH-, o -C=C-. RA es C3-C6alquilo, C4-C7cicloalq uilo, C4-C7cicloalquenilo, un miembro bicíclico con 7 a 1 0 miembros saturado, parcialmente saturado o un carbocíclico aromático, un grupo hetecocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático unido por medio de un átomo de carbono cuyo X está ausente o es -CH2-CH2-, o está unido por medio de un átomo de carbono o nitrógeno cuyo X es -CH=CH-, o -C=C-, o RA es un grupo heterocíclico de 7- 1 0 miembros bicíclico, saturado , parcialmente saturado, o aromático unido por medio de carbono unido por medio de un átomo de carbono cuyo X está ausente o es -CH2-CH2-, o está unido por medio de un átomo de carbono o nitrógeno cuyo X es -CH=CH-, o -C=C-, cada RA está substituido con de 0 a 5 su bstituyentes independientemente seleccionado de (i) , (ii) o (¡ii) . O R7 es XR B, en donde Rg es fenilo substituido con 1 a 5 substituyentes independientes seleccionados de entre (i) , (ii) o (ii i) . O R7 es XRc, en donde Rc es ciclopropilo con 0 a 5 substituyentes independientemente seleccionados de entre (i), (ii) o (iii) , con la condición de q ue Rc no está substituido con amino o mono- o d¡-(d-C4)alquilamino. O R7 es XRD l en donde RD es fenilo fusionado a un anillo heterocicloalquilo con 5 o 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno o de oxígeno, esto RD substituido con 0 a 3 substituyentes independientes seleccionados de entre (i), (ii) o (iii) . En los cuales, (i) se selecciona de halógeno, hidroxi, amino, ciano y nitro. (ii) se selecciona de Ci-C6alqu¡lo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C -C6alcoxi(C0-C4alquilo), mono- y di-(C1-C4)alquilamino, C-i-C2haloalquilo, d-Cahaloalcoxi, C3-C7cicloalquil(Co-C4carbohidrilo), C3-C7cicloalquii(C0-C4carbohidrilo-O-), C4-C7cicloalquenil(C0-C4carboh¡drilo), aril(C0-C6carbohidrilo), aril(C1-C4alcoxi) , C2-CsheterocicIoalqu¡l(C0-C4carbohidrilo), heteroaril(C0-C6carbohidrilo), Ci-C6aiquiltio, =NOR10, C4alquil)NR10(C = O)OR1 1 , -(Co-C4alquil)NR10(C=0)NR1 1R12, -(C0- C4alquil)NR10(C=O)(C1-C4alquil)NR11 (C=O)O-R12, -(C0-C4alquil)NR10(C=S)NR1 1 R12, -(C0-C4alquil)NRioNR1 1R12, -(C0- C4alqujl)N=NR13, -(C0-C4alquÍI)S03Rio, -(C0-C4alquil)(S=O)OR10, -(C0-C4alquil)S02R13, -(Co-CíalquilJSOaNR^Rn , y -(C0-C4alquil)NR10SO2R13; y (¡ii) se selecciona de -ORD, -(C=0)RD, -S02RD, -S03RD, -NR10SO2RD, en las cuales RD es C1-C4alquilo, C3-C7cicloaIquil(C0-C2alquilo), C2-C6heterocicloalquil(C0-C2alquiio), aril(C0-C2alquilo), o heteroar¡l(C0-C2alquilo). Estando . substituida cada una de (ii) y (iii) con de 0 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH2, C1-C4alquilo, C2-C4alquenilo, C2-C4alquinilo, C -C4alcoxi, C-|-C4alcoxicarbonilo, C3-C7cicloalquil(C0-C4carbohidrilo), C3-C7cicloalqu¡l(C0-C4alcoxi), mono- y di-(C-r C4)alquilamino, d-Cahaloalquilo, C-i-C2haloalcoxi, C2-C4alcanoilo y fenilo.

As es nitrógeno o CR8. Siendo R8 hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, o -NH NH2, o. R8 es C-i-C4alquilo, C1-C4alcoxi, mono- o di-(Ci-C4)alquilamino, mono-, di-, o tri-C1-C4 alquilhidrazinilo, C2-C4alcanoilo, éster de C1 -C4alquilo, Ci-C2haloalquilo, o C-i-C2haloalcoxi; cada uno substituido con de 0 a 3 substituidos independientemente de hidroxi, amino, halógeno, oxo, Ci-C4alcoxi, Ci-C2haIoalquilo, C1-C2haloa lcoxi, y mono- y di-Cn-C4alquilamino. R9 es Ci-C8alquilo , C3-C7cicloalquil(C0-C4alquilo) , o fenilo, cada uno substituido con de 0 a 3 substituidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH , -CONH2, Ci-C4alquilo, C2-C4alquenilo, C2-C alquinilo, Ci-C4alcoxi, C3-C7cicloalquil(C0-C alquilo) , C3-C7cicloalquil(CQ-C4alcoxi), mono- y di-(C1 -C4)alquilamino C1-C2haloalquilo, C!-Cahaloalcoxi , y C2-C4alcanoilo. La invención incluye los intermediarios novedosos útiles para la síntesis de compuestos antimícrobianos de la fórmula I y la fórmula II . Esos intermediarios son compuestos de la fórmula I y de la fórmula I I en las cuales R7 es bromo, yodo, -0(S02)CF3, o -N2BF4. La invención provee métodos para sintetizar com puestos de la fórmula I y I I que consiste en acoplar un intermediario de la invención aun ácido borónico arílico o heteroarílico, éster de ácido borónico arilico o heteroarílico, o compuestos substituidos con Li, g , B, Al, Si, Zn , Cu, Zr, o Sn en el punto de acoplamiento. DESCRI PCIÓN DETALLADA DE LA I NVE NCI ÓN DESCRIPCIÓN QUÍMICA Y TERMI NOLOGÍA Antes de describir detalladamente la invención puede ser provechoso el proporcionar definiciones de ciertos términos que van a usarse aquí. En ciertas situaciones, los compuestos de la fórmula I y de la fórmula I I pueden contener uno o más elementos asimétricos tales como centros estereogénicos, ejes estereogénicos y similares, por ejemplo átomos de carbono asimétricos, de tal forma que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Esos compuestos pueden por ejemplo ser racematos o formas ópticamente activas. Para compuestos con dos o más elementos asimétricos, esos compuestos pueden adicionalmente ser mezclas de diastereómeros. Para compuestos que tengan centros asimétricos, debe entenderse que se incluyen todos los isómeros ópticos y sus mezclas. Además, los compuestos con enlaces dobles carbono-carbono pueden presentarse .en las formas Z y E, incluyéndose en la presente invención todas las formas isométricas de los compuestos. En esas situaciones, los únicos enantiómeros, por ejemplo formas ópticamente activas pueden obtenerse por medio de síntesis asimétricas, síntesis de precursores ópticamente puros, o por medio de resolución de los racematos. La resolución de los racematos también puede lograrse por ejemplo por medio de métodos convencionales tales como cristalización en la presencia de un agente de resolución o cromatografía, usando por ejemplo una columna quiral de CLAP. Cuando existe un compuesto en varias formas tautoméricas, la invención no se limita a ninguno de los tautómeros específicos, sino que incluye tocias las formas tautoméricas. Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que se presentan en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tengan el miembro número atómico pero diferentes números de masa. A manera de ejemplo general, y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio y los isótopos de carbono incluyen 1 1 C, 13C y 14C. Se describen ciertos compuestos usando aquí una fórmula general que incluye las variables, por ejemplo A1 , R2, R3, R5, R6, R7, A8, y R9. A menos que se especifique otra casa, cada viable dentro de esa fórmula se defina independientemente de otras variables. Así si un grupo se dice que está substituido, por ejemplo con 0-2 R*, entonces el grupo puede estar substituido hasta con dos grupo R* y en cada ocurrencia de R* se selecciona independientemente de la definición de R*. También las combinaciones de substituyentes y/o variables solo se permiten si esas combinaciones dan como resultado compuestos estables. El término "substituido" tal como se usa aquí, significa que uno o más hidrógenos en el átomo o grupo se reemplaza con una selección del grupo indicado, con la condición de no se excede la valencia normal del átomo designado. Cuando un substituyente es oxo (esto es =0), imina (por ejemplo =NHR), u oxima (por ejemplo =NOR) entonces 2 hidrógenos en el átomo se reclama. Un substituyente "oxo", imina u oxima en un grupo aromático o heteroaromático destruye el carácter aromático de ese grupo; por ejemplo un piridilo substituido con oxo es piridona. Las combinaciones de substituyentes y/o variables solo son permisibles si esas combinaciones dan como resultado compuestos estables o intermediarios sintéticos. Un compuesto estable o una estructura estable se pretende que implique un compuesto que sea lo suficientemente robusto para sobrevivir el aislado de una mezcla de reacción, y la subsecuente Formulación en un agente terapéutico efectivo. A menos que se especifiquen substituyentes específicos en la estructura núcleo. Por ejemplo, debe entenderse que cuando el cicloalquil(alquilo) se enlista como un substituyente posible del punto de unión del substituyente a la estructura núcleo se encuentra en la porción alquilo. Un guión ("-") que no se encuentre entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un substituyente. Por ejemplo, -CONH2 está unido a través del átomo de carbono. Tal como se usa aquí, "alquilo" se pretende que incluya grupos de hidrocarburos alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como de cadena recta, teniendo el número especificadod e átomos de carbono, así el término C^Cs alquilo como se usa aquí, incluye grupos alquilo que tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Cuando se usa el término C0-Cn alquilo aquí conjuntamente con otro grupo, por ejemplo aril C0-C4 alquilo, el grupo indicado en este caso arilo, ya sea que enlaza directamente por medio de un enlace covalente sencillo (C0), o se une por medio de una cadena de alquilo que tiene el número especificado de átomos de carbono, en este caso de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen perno no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, y pentilo sec. Los grupos alquilo son grupos alquilo inferiores, aquellos grupos alquilo que tienen de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, por ejemplo grupos de alquilo con Ci-C3 y Ci-C8alquilo. "Alquenilo" tal como se usa aquí indica una cadena de hidrocarburos con configuración recta o ramificada que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono, que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etilo y propenilo. "Alquinilo" " tal como se usa aquí, indica una cadena de hidrocarburos con configuración recta o ramificada que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono, que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etinilo y propinilo. "Carbohidrilo" como se usa aquí incluye grupos hidrocarburos de cadena ramificada o ramificada, que están saturados o insaturados, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Cuando se usa C0-Con carbohidrilo se usa aquí conjuntamente con otro grupo, por ejemplo, ariloC0-C4carbohidr¡lo, el grupo indicado, en este caso arilo, está enlazado ya sea directamente por medio de un único enlace doble (C0), o se une por medio de una cadena de carbohidrilo, tal como cadena de alquilo, que tiene el número especificado de átomos de carbono, en este caso de aproximadamente 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo o 5-butilo, C2-C6alquinilo de carbono tal como hexinilo, y C2-C6alqueniIo, tal como 1 -propenilo. "Alcoxi" representa un grupo alquilo tal como se define antes con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Ejemplos de alcoxi incluyen , pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi y 3-metilpentoxi. "Alcanoilo" indica un grupo alquilo tal como se define antes, unido a través de un puente ceto (-(C=0)-). Los grupos alcanoilo tienen el número indicado de átomos de carbono, estando incluido el carbono del grupo ceto en el número de átomos de carbono. Por ejemplo un grupo C2 alcanoilo es un grupo acetilo que tiene la Fórmula CH3(C=0)-. Como se usa aquí los términos "mono- o di-alquilamino" o "mono- y dialquilamino" indican grupos alquilamino secundarios o terciarios, en los cuales los grupos alquilo son como se definen antes y tienen el número indicado de átomos de carbono. El punto de unión del grupo alquilamino se encuentra en el nitrógeno. Ejemplos de grupos mono-y di-alquilamino incluyen etilamino, dimetilamino y metil-propil-amino. El término "mono- o di-alquilcarbamato" indica 1 o 2 grupos alquilo seleccionados independientemente, tal como se definen antes, unido a través de una unión de carbamato (-0(C=0)NRR) en la cual R representa las grupos alquilo. Los grupos de mono-alquilcarbamato tienen la fórmula (-0(C=0)NHR. El término "éster de alquilo" indica un grupo alquilo tal como se define antes unido a través de un enlace de éster, esto es un grupo de la fórmula -0(C=0)a!quilo. El término "mono, di- o tri-a!quilhidrizinilo" indica de 1 a 3 grupos de alquilo seleccionados independientemente tal como se definen antes, unidos a través de un enlace nitrógeno-nitrógeno de enlace simple.

Cuando menos uno de los grupos alquilo está unido al nitrógeno terminal (el nitrógeno no enlazado a la estructura núcleo) . Cuando se usa el término mono- o dialquilhidrazinilo solo el nitrógeno terminal está substituido con alquilo. Ejemplos de grupos alquilhidrazinilo incluyen 2-butil-1 -hidrazinilo, 2-butil-2-metil-1 -hidrazinilo y 1 ,2-dimetil-2-propil-1 -hidrazinilo. El término "alquiltio" indica un grupo alquilo tal como se define antes unido por medio de un enlace de azufre, esto es un grupo de la fórmula alquil-S. Ejemplos incluyen etiltio y pentiltio. Como se usa aquí el término "arilo" indica grupos aromáticos que solo contienen carbono en el o los anillos. Los grupos arilo típicos contienen 1 a 3 anillos separados, fusionados o pendientes y de 6 a aproximadamente 6 a 18 átomos de anillo, sin heteroátomos como miembros de anillo. Cuando se indica, esos grupos arilo pueden ser substituidos con átomos de carbono o no de carbono o grupos. Tal substitución puede incluir la fusión a un grupo cíclico saturado de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, para formar por ejemplo un grupo 3,4-metiIenodioxi-fenilo. Los grupos arilo incluyen por ejemplo fenilo, naftilo, incluyendo 1 -naftilo y 2-naftilo y bi-fenilo. En el término "aril(alquilo)", arilo y alquilo son como se definen antes u el punto de unión se encuentra en el grupo alquilo. Este término incluye pero no se limita a bencilo, feniletilo y peperonilo. De igual manera en el término aril(carbohidrilo), arilo y carbohidrilo son como se definen antes y el punto de unión se encuentra en el grupo carbohidrilo, por ejemplo un grupo fenilpropen-1 -ilo. "Cicloalquilo" como se usa aquí indica grupos de anillo hidrocarburo saturados, que tienen un número específico de átomos de carbono, generalmente de aproximadamente 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo así como grupos de anillos saturados puenteados o enjaulados tales como norbornano o adamantano. "Cicloalquenilo" como se usa aquí indica un anullo hidrocarburo insaturado pero no aromático que tenga cuando menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos cicloalquenilo contienen de aproximadamente 4 a 8 átomos de carbono, generalmente de aproximadamente 4 a 7 átomos carbono. Ejemplos incluyen ciclohexenilo y clclobutenilo. En los términos "cicloalquil(alquilo)" , "cicloalquil(carbohidrilo)" , y "cicloalquil(alcoxi)" los términos cicloalquilo, alquilo, carbohidrilo y alcoxi son como se definan antes, y el punto de unión está en el grupo alquilo, carbohidrilo o alcoxi respectivamente. Esos términos incluyen ejemplos tales como ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclohexilpropenilo y ciclopentiletioxi. En los términos "cicloalquenil(alquilo)", "cicloalquenil(carbohidrilo)" y los términos cicloalquenilo, alquilo y carbohidrilo son como se definen antes y el punto de unión se encuentra en el grupo alquilo o carboxihidrilo respectivamente. Esos témrinos incluyen ejemplos tales como ciclobutenilmetilo, ciclohexenilmetilo y ciclohexilpropenilo.

" Haloalquilo" indica grupos hidrocarburos alifáticos saturados de cadena recta o ramificada que tiene ei n úmero especificado de átomos de carbono, substituido con 1 o más átomos de halógeno, generalmente hasta el número máximo permitido de átomos de halógeno. Ejemplos de haloalquilo incluyen pero sin lim itarse a trifluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo y penta-fluoroetilo. "Haloalcoxi" indica un grupo haloalquilo tal como se define antes unida a través de un puente de oxígeno. "Halo" o "halógeno" como se usa aqu í se refiere a flúor, cloro, bromo , o yodo . Como se usa aqu í "heteroarilo" indica un anillo monocíclico de 5 a 7 m iembros o un anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros que contiene cuando menos 1 anillo arom ático que contiene de 1 a 4, o preferentemente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo carbono los átomos restantes en el anillo. Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede 1 , esos heteroátomos no están adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo sea mayor a 2. Se prefiere en particular q ue el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es mayor a 1 . Un átomo de nitrógeno en el grupo heteroarilo puede opcionalmente cuaternizarse. Cuando se indique los grupos heteroarilo pueden además estar substituidos con átomos de carbono o no de carbono o grupos. Tal substitución puede incluir la fusión a un grupo cíclico saturado conde 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N , O y S, para formar por ejem plo un grupo [1 ,3]dioxolo[4,5-c]pirid¡lo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pero no se limitan a piridilo, indolilo, pirimidinilo, piridizinilo, pirazinilo, imidazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirrolilo, pirazolilo, benz[b]tiofenilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, isoindolilo, o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina. En los términos "heteroarilaquilo" y "heteroaril(carbohidrilo)", heteroarilo, alquilo y carbohidrilo son como se definen antes, y el punto de unión se encuentra en el grupo alquilo carbohidrilo respectivamente. Esos términos incluyen ejemplos tales como piridinilmetilo, tiofenilmetilo y pirrolil(l -etilo). El término heterocicloalquilo" indica un grupo cíclico saturado que contiene de aproximadamente 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo carbono los átomos restantes del anillo. Los grupos heterocicloalquilo tienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 átomos de canillo y más típicamente tienen de 5 a 7 átomos de carbono y cuando menos un átomo de anillo seleccionado de N, O y S. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen grupos morfolínilo, piperazinílo, piperidinilo y pirrolidinilo. Un nitrógeno en un grupo heterocicloalquilo puede opcionalmente estar cuaternizado. El término "grupo heterocíclico" indica un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático que contenga de 1 a aproximadamente 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo el resto de los átomos carbono o un sistema anular heterocíclico de 7 a 10 miembros bicíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático que contenga cuando menos 1 heteroátomo en el sistema de dos anillos seleccionado de N , O y S y conteniendo hasta aproximadamente 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y Sen cada anillo del sistema de dos anillos. A menos que sea indicado de otra forma, el anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de cómo resultado una estructura estable. Cuando se indique los anillos heterocíclicos descritos aquí puede estar substituidos en el carbono o un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un átomo de nitrógeno en el heterociclo puede ser opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que el número total de heteroátomos en un grupo heterocíclico no sea mayor a 4 y que el número total de átomos de S y O en un grupo heterocíclico no sea mayor a 2, más preferentemente mayor a 1 . Ejemplos, de grupos heterocíclicos incluyen piridilo, indolilo, pirimidinilo, piridizinilo, pirazinilo, imidazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirrolilo, pirazolilo, benz[b]tiofenilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, isoindolilo, dihidroisoindolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, y pirrolidinilo. Ejemplos adicionales de grupos heterocíclicos incluyen pero sin limitarse a ftalazinilo, oxazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoisoxolilo, dihidro-benzodioxinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinnolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanonilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotieni!o, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, 5 pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobenzisoxazinilo, benzisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, chromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirirnidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido deindolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo , N-óxido de benzotiazolilo , N-óxido de benzimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, y S,S-dióxido de benzotiopiranilo. Como se usa aquí "agentes activos" son compuestos que tienen utilidad farmacéutica, por ejemplo pueden usarse para tratar un paciente que sufre de una enfermedad o condición, o que pueden usarse profilácticamente para prevenir el inicio de una enfermedad o condición en un paciente, o puede ser usado para mejorar la actividad farmacéutica de otros compuestos. Las "sales" de los compuestos de la presente invención incluyen sales de ácidos de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas. Las sales de los presentes compuestos pueden sinterizarse a partir de un compuesto padre que contenga una porción básica o ácida por medio de cualquier método químico convencional. Generalmente, esas sales pueden prepararse al hacer reaccionar las formas de ácidos libres de esos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato o similares de Na, Ca, Mg, o K) o al hacer reaccionar las formas de ácido libe de esos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Esas reacciones típicamente son realizadas en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando sea práctico. Las sales de los presentes compuestos además incluyen solvatos de los compuestos y de las sales de los compuestos. "Sales farmacéuticamente aceptables" incluyen derivados de los compuestos descritos en los cuales el compuesto padre está modificado al producir con el una sal ácido o básica no tóxica, y además se refiere a solvatos farmacéuticamente aceptables de esos compuestos y esas sales. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen pero sin limitarse a sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternarias del compuesto padre formado, por ejemplo de los ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de los ácidos inorgánicos tales como clorh ídrico, bromhídrico, sulfúrico , sulfámico, fosfórico, n ítrico y sim ilares; y las sales preparadas de los ácidos orgánicos tales como acético, propiónico , succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico , hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, mesíico , esílico , besílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, ¡setiónico, HOOC-(CH2)n-COOH, en donde n es 0-4, y sim ilares. Listas de sales adecuadas adicionales pueden encontrarse por ejemplo en Remington's Farmaceutical Sciences, 1 7a. ed. , Mack Publishing Company, Easton, Pa. , p. 1418 (1985) . El término "profármaco" incluye cualquier compuesto que se convierta en com puesto de la fórmula I al administrarse a un mamífero, por ejemplo después del procesamiento metabólico del profármaco. Ejemplos de prbfármacos incluyen pero sin limitarse a acetato, formiato y benzoato y derivados similares de grupos funcionales tales como alcoholes o grupos de amina) en los compuestos de la fórmula I y de la fórmula I I . El término "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de esta invención significa una cantidad efectiva, a l administrarse a un paciente humano o no humano, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como una mejora de los síntomas, por ejemplo una cantidad efectiva para reducir los síntomas de una infección microbiana, y preferentemente una cantidad suficiente para reducir los síntomas de infección por bacterias, hongos o protozoos. En ciertas circunstancias un paciente que sufre de una infección microbiana puede no presentar los s íntomas de infección. As í una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto también es una cantidad suficiente para preven ir un aumento suficiente o reducir significativamente el nivel detectable del microorganismo o anticuerpos contra el microorganismo en la sangre, el suero, u otros fluidos corporales o tejidos de un paciente. La invención también incluye el uso de compuestos de la fórmula I y de la fórmula I I en terapias. En el contexto dei tratamiento profiláctico o preventivo un "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad suficiente para reducir significantemente el riesgo del animal bajo tratam iento a contraer una infección por microorgan ismos. Una reducción significante es cualquier cam bio negativo detectable que sea estadísticamente significante en una prueba paramétrica estándar de importancia estadística tal como la prueba T de Stundent, en la cual p<0.05. COMPUESTOS ANTI MICROBIANOS Para los propósitos de este documento el siguiente sistema de numeración se aplicará a la estructura núcleo 9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona (cuando A-i = azufre) o la estructura núcleo 9H-isoxazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona (cuando Ai = oxígeno). Los números 1 a 9 se refieren específicamente a posiciones dentro del sistema de anillo tricíclico mientras que las letras A, B y C se refieren a los anillos específicos de seis (anillos A y B) o de cinco (an illo C) miem bros tal como se muestra adelante.

Además de los compuestos de la fórmula I y de la fórmula I I , descritas antes, la invención también incluye los compuestos de la fórm ula I y de la fórm ula I I en las cuales las variables (por ejemplo A1 t R2, R3 , R4, etc.) tienen definiciones diferentes a las antes indicadas. La variable A-¡ En ciertas modalidades la invención incluye compuestos de la fórmula I y de la fórmula I I en las cuales A-i es azufre. En otras modalidades A-i es SO. La invención también incluye compuestos de la fórmula I y de la fórmula I I en las cuales A1 es S02. En todavía otras modalidades A-, es O. La variable Rz: En la invención incluye compuestos de la fórmula I en la cual R2 es hidrógeno o R2 es C 1-C6alquilo o C3-C7Cicloalquil(Co-C4alq uilo), cada uno de los cuales está substituido con cuando menos un substituyente seleccionado de h idroxi, amino, -COOH, -(C=O)NR10OR1 1 , y -CONH2; y está substituido con de 0 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi , amino, ciano, nitro, -COOH , -CON H2, (VC^alquilo, C-i-C alcoxi, Ci-C2haloalquílo , Ci-C2haloalcoxi, y mono- y di-C-i-C4alquilamino, y C2-C4alcanoilo.

Ciertas modalidades de la invención se refieren a compuestos de la fórmula I en la cual R2 es hidrógeno. La variable R3: La invención incluye compuestos y sales de la fórmula II en las cuales R3 es es C^-Cealquilo, Ci-C6alcanoilo, mono- o di-C^ C6alquilcarbamate, o C!-Cealquilsulfonate; cada uno está substituido con de 0 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, C1-C4alcoxi, mono- y di-C1-C4alquilamino, C1-C2haloalquilo, y C1-C2haloalcoxi. La invención también incluye compuestos y sales de la fórmula II en las cuales R3 es C1-C6alquilo o C1 -C6alcanoilo, cada uno está substituido con de 0 a 3 substituyentes seleccionados independientemente halógeno, hidroxi, amino, ciano, C1-C2alcoxi, mono- y di-C1-C2alquilamino, C1 -C2haloalquilo, y C1-C2haioa!cox¡. La invención también incluye compuestos y sales de la fórmula ? en las cuales R3 es C1-C6alqu¡lo o C1-C6alcanoilo. La variable R5: Ciertas modalidades de la invención se refieren a compuestos y sales de la fórmula I y la fórmula II en las cuales R5 es hidrógeno, amino, C -C2alquilo, Ci-C2alcox¡, mono- o di-(C -C4)alquilamino, o mono- o di-d-C4 alquilhidrazinilo. La invención también incluye compuestos y sales de la fórmula I y de la fórmula II en las cuales R5 es hidrógeno, amino, mono- o di-(C1-C2)alqu¡lamino, o mono- o di-C1-C2 alquilhidrazinilo. La invención también incluye compuestos y sales de la fórmula I y de la fórm ula I I en las cuales R5 es hidrógeno. La variable R6: La invención incluye compuestos y sales de la fórmula I y de la fórm ula II en las cuales R6 es hidrógeno, halógeno o am ino. En ciertas modalidades la invención se refiere a compuestos y sales de la fórmula I y la fórmula I I en las cuales R6 es flúor o hidrógeno. La variable R7: La invención incluye compuestos y sales de la fórmula 1 y la fórmula I I en las cuales R7 es bromo, yodo, -0(S02)CF3, o -N2BF4. Esos compuestos son particularmente útiles como intermediarios en la síntesis de compuestos antimicrobianos de la fórmula I y de la fórmula I I. La invención incluye compuestos y sales de la fórmula I y la fórm ula I I en las cuales R7 es XRA en donde X está ausente o es CH2-CH2--CH=CH-, o -C=C-¡ y RA es un grupo carbocílico de 7 a 1 0 miembros bicíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático; o RA es un grupo heterocíclico de 5-6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático unido por medio de un átomo de carbono cuando X está ausente o es -CH2-CH2-, o unido por medio de un átomo de carbono o nitrógeno cuando X es -CH=CH- o -C=C- o RA es un grupo heterocíclico de 7 a 1 0 miembros, bicíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático unido por medio de un átomo de carbono cuando X está ausente o es -CH2-CH2- o unido por medio de un átomo de carbono cuando X es CH=CH- o -C=C-; cada RA está substituido con 0 a 5 substituyeles independientemente seleccionados de (i) , (ii) y (iii), en donde: (i) se selecciona de halógeno, hidroxi , amino, ciano, y nitro; y (ii) se selecciona de Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, mono- y di-(C1-C4)alquilamino, Ci-C2haloalquilo, Ci-C2haloalcoxi, C3-C7cicloalquil(Co-C alquilo), C3-C7cicloalquil(Co-C4alcoxi), C4- C7cicloalquenil(C0-C4alquilo), aril(C0-C6carbohidrilo), aril(C1-C4alcoxi)I C2-C6heíerocicloalquil(C0-C4alquilo), heteroaril(C0-C6carbohidrilo), d-C6alquiltio, = NOR10l -(C0-C4alquil)(C=O)R10, -(C0-C4alquil)O(C=O)R10, -(C0- -(C0-C4alquil) (C=O)OR10, -(Co-C4alquil)NR10(C=0)R11, -(C0-C4alquil)NR10(C=O)OR11, -(C0-C4alquil)NR10(C = O)NR11R12, -(C0-C4alquil)NR10(C=O)(C1-C4alquil)NR11(C=0)0-R12, -(C0-C4alquil)NRi0(C=S)NR11R12, -(C0- C4alquil)NRi0NRiiRi2, -(C0-C4alquil)N = NR13, -(C0-C4alquil)S03Rio, -(C0-C4alquil)(S=O)OR10, -(C0-C4alquil)SO2Ri3, -(C0-C4alquií)SO2NR 0Rii, y -(C0-C4alquil)NR10SO2R13; y (iii) se selecciona de -ORD, -(C=0)RD, -S02RD, -S03RD, -NR 0SO2RD, en las cuales RD es C1-C4alquilo, C3-C7cicloalquil(C0-C2alqui!o), C2-C6heterocicloalquil(C0-C2alquilo), aril(C0-C2alquilo), o heteroaril(C0-C2alquilo). Estando cada (ii) y (iii) está substituido con 0 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH2l d-C^alquilo, C2-C4alquenilo, C2-C4alquinilo, C1-C4alcoxi, C1-C4alcoxicarbonílo, C3-C7cicloalquil(C0-C4alquilo), C3-C7cicloalquil(C0-C4alcoxi), mono- y di-(C1-C4)alquilamino, Ci-C2haloalquilo, ??-?S??T????????, C2-C4alcanoilo, y feniio. La invención también se refiere a compuestos y sales de la fórmula I y de la fórmula II en las cuales R7 es XRA, X está ausente, o es CH2-CH2-, -CH=CH-, o -C=C-; y RA es un grupo naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, benz[b]tiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoxazoülo, indolilo, dihidroindolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, isoindolilo, dihidroisoindolilo, tetrahidropiridiniio, tetrahidroisoquinoiinilo, o piperidin-4-ilo; cada uno está substituido con 0 a 5 substituyentes independientemente seleccionados de (i), (ii) y (iii) que son como se definen antes. La invención también incluye compuestos y sales de la fórmula I y de la fórmula II en las cuales R7 es XRA, X está ausente, o es CH2-CH2-, -CH=CH-, o -C=C-; y RA es un grupo naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, benz[b]tiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoxazoülo, indolilo, dihidroindolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, isoindolilo, dihidroisoindolilo, tetrahidropiridiniio, tetrahidroisoquinoiinilo, o piperidin-4-ilo; cada uno está substituido con 0 a 5 substituyentes independientemente seleccionados de (i), (ii) y (iii). En esta modalidad (i) , (ii) y (iii) tienen los siguientes significados: (i) se selecciona de halógeno, hidroxi, amino, ciano, y nitro, (ii) se selecciona de C-i-C alquilo, C2-C4alquenilo, Ci-C4alcoxi, mono- y di-(C1-C4)alquilamino, C^Czhaloalquilo, Ci-C2haloalcoxi, C3- C7cicloalquil(C0-C2al quilo), C3-C7cicloalquil(C0-C2alcoxi), fenil(C0-C2alquilo), fenil(C0-C2alcoxi), pirrolidin¡l(C0-C2a|quilo), piperidinil(C0-C2alquilo), piperazinil(C0-C2alquilo), morfolinil(C0-C2alquilo), tiomorfolinil(C0-C2alquilo), piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, benzofuranilo, pirrolilo, pirazoliio, imidazolilo, tienilo, Ci-C4alquiltio, =NOR10, -(Co-C alquil)(C=0)R10l -(Co-C4alquil)0(C=0)R10, -(C0- -(C0-C4alquil) (C0-C4alquil)NR10(C=O)NR11R12, -(C0-C4alquil)NR10(C=O)(C1-C4alquil)NR11(C=0)0-R12, -(C0-C4alquil)NR10(C=S)NR11R12, -(C0- C4alquil)NRNT)NR1iRi2, -(C0-C4alquil)N=NR13, -(C0-C4alquil)SO3R10, -(C0-C4alquil)(S=O)OR10L -(C0-C4alquil)SO2R13, -(C0-C4alquil)SO2NR10Rii, y -(C0-C4alquiI)NR10SO2R13; y (iii) se selecciona de -ORD, -(C=0)RD, -S02RD, -S03RD, -NR10SO2RD, en la cual RD es C1-C4alquilo, C3-C7cicloalqu¡l(C0-C2alquilo), pirro l¡dinil(C0-C2alqu¡lo), piperidinil(C0-C2alquilo), piperazinil(C0-C2alquilo), morfolinil(C0-C2alquilo), tiomorfolinil(C0-C2alquilo), fenil(C0-C2alquilo), naftil(C0-C2alquilo), piridil(C0-C2alquilo), pirimidinil(C0-C2alquilo), pirazinil(C0-C2alqu¡lo), furanil(C0-C2alquilo), benz[b]tiofenil(C0-C2alquilo), benzofuranil(C0-C2alquilo), quinolinil(C0-C2alquilo), isoquinolinil(C0-C2alquilo), quinazolin¡l(C0-C2alquilo), isoxazolil(C0-C2alquilo), indolil(C0-C2alquilo), dihidroindolil(C0-C2alquilo), pirrolil(C0-C2alquilo), pirazolil(C0-C2alquilo), imidazolil(C0-C2alqu¡lo), tienil(C0-C2alquilo), isoindolil(C0-C2alquilo), o dihidroisoindolil(C0-C2alquilo). En la cual cada uno de (ii) o (iii) está substituido con 0 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo , -COOH , -CON H2, C1 -C4alquilo, C2-C4alq uenilo, C2-C4alquinilo, C-i-C4alcoxi , C -C4alcoxicarbonilo, C3-C7cicloalquil(C0-C4alquilo) , C3-C7cicloalquil(Co-C4alcoxi), mono- y di-(Ci-C4)alquilamino, C-i-C2haloalquilo, Ci -C2haloalcox¡, C2-C4alcanoilo, y fenilo. La invención además incluye compuestos y sales de la fórmula I y de la fórmula I I en las cuales R7 es XRA, X está ausente o es CH2-C H2-, -CH=CH-, o -C=C-; y RA es un grupo naftilo, dihidronaptilo, tetrahidronaptilo, pirid ilo, pirimidinilo, pirazinilo, furaniio, benz[b]tiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoxazolilo, indolilo, dihidroindolilo, pirrolilo, pirazoiilo, imidazolilo, tienilo , isoindolilo, dihidroisoindolilo, tetrahidropiridinilo , tetrahidroisoquinolinilo, o piperidin-4-ilo; cada uno de los cuales está substituido con 0 a 5 substituyentes independientemente seleccionados de (i), (ii) y (iii) . En esta modalidad (i) se selecciona de halógeno, hidroxi, amino, ciano, y nitro, (¡i) se selecciona de C 1 -C4alqui lo, C2-C4alquenilo , C1 -C4alcoxi, mono- y di-(C 1 -C4)alquilamino, C 1 -C2haIoalquilo, C 1 -C2haloalcoxi, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), C3-C7cicloalquil(C0-C2alcoxi) , fenil (C0-C2alquilo) , fenil(C0-C2aIcoxi) , pirrolidinilo, piperidinilo, piperaziniío^ morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo, tienilo, C1-C4alquiItio, -(C=O)O R1 0 , y -(C = O)NR10Rn ; y (iii) se selecciona de -ORD, -(C=0)RD, -S02RD, -S03RD, y -NRI 0S O2RD, en los cuales RD es Ci-C4alquilo, C3-C7cicloalquil(Co-C2alquilo) , piperidinilo, piperazinilo, fenilo, naftilo, o piridilo. Cada uno de (ii) y (iii) está substituido con 0 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi , amino, ciano, nitro, oxo, -COOH , -CON H2, C -C4alq uilo, C1 -C4alcox¡, Cr C4alcoxicarbonilo, C3-C7cicloalqui l(C0-C2alquilo) , mono- y di-(C1 -C4)alquilamino, C 1 -C2haloalquilo, C1 -C2haloalcoxi, C2-C4alcanoilo, y fenilo. Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos y sales de la fórmula I y de la fórmula I I en las cuales R7 es XRA, X está ausente o es -CH2-, -CH=CH-, o -C=C-; y RA es un grupo naftilo, dihidronaptilo, tetrahidronaptilo, piridilo, pirim idinilo, pirazinilo, furanilo, benz[b]tiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo , quinoxalinilo, isoxazolilo, indolilo, dihidroindolilo, pirrolilo, pirazolilo , imidazolilo, tienilo, isoindolilo, dihid roisoindolilo, tetra hidropiridinilo tetrahidroisoquinolinilo, o piperidin-4-ilo; cada uno de los cuales está substituido con 0 a 5 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, Ci-C4alquilo , C2-C4alquenilo, C4alcoxi, mono- y di-(C -C4)alquilamino, C -C2haloalquilo, C^Cahaloalcoxi, C3-C7cicloalquil(Co-C2alquilo), C3-C7cicloalquil(Co-C2alcoxi), fenil(C0-C2alq uilo), feniI(C0-C2alcoxi), pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo, tienilo, Ci-C4alquiltio, - -S02 RD, -S03 Rd, y -NR10SO2RD. En esta modalidad RD es Ci-C4alqu¡lo, piperidinilo, fenilo, naftilo, o piridilo; y cada RD está substituida con 0 a 3 substituyentes seleccionados independ ientemente de halógeno, h idroxi, amino, ciano, C 1 -C2alquilo, C 1 -C2alcoxi , mono- y di-(C1 -C2)alquilamino , C1 -C2haloalquilo, y C1 -C2haloalcoxi .

La invención también incluye ciertos compuestos de la fórmula I y de la fórmula I I en las cuales R7 es XRA y está ausente. Otras modalidades de la invención se refiere a compuestos y sales de la fórmula I o II , en los cuales R7 es XRA y X está ausente o es -CH2-, -CH=CH-, o -C=C-; y RA es un grupo piridilo, pirimidinilo, furanilo, quinolinilo, indolilo, pirrolilo, isoindolilo, tetrahidroisoquinolinilo, o tienilo, cada uno de los cuales está substituido con 0 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, , C1-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, mono- y di-(Ci-C4)alquilamino, Ci-C2haloaIquilo, y Ci-C2haloalcoxi. La invención también incluye ciertos compuestos y sales de la fórmula I y de la fórmula I I en las cuales RA es pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidina-5-ilo, furan-3-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-5-i!o, quinolin-6-ilo, isoindol-5-ilo, tetrahidroisoquinolin-5-ilo, tetrahidroisoquinolin-6-ilo, tetrahidroisoquinolin-7-ilo, tetrahidroisoquinolin-8-ilo, o indol-5-ilo, cada uno de los cuales está substituido con 0 a 5 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, C1 -C2alquilo, y C1-C2alcoxi. Además se incluyen aquí ciertos compuestos y sales de la fórmula I y de la fórmula II en las cuales RA es piridil-3-ilo o pirid-4-ilo, cada uno de los cuales está substituido con 1 a 2 substituyentes independientemente seleccionados de flúor, amino, hidroxi, ciano, y metilo. La invención también provee compuestos y sales de la fórmula I y de la fórmula II en las cuales RA es tetrahidroisoquinolin-5-ilo, tetrahidroisoquinolin-6-ilo, tetrahidroisoquinolin-7-ilo, o tetrahidroisoq uinolin-8-ilo, cada uno de los cuales está substituido con 0 a 3 substituyentes i ndependientemente seleccionados de Ci-C3alquilo. Tam bién se incluyen compuestos y sales de la fórmula I y de la fórmula I I en las cuales RA es tetrahidroisoquinolin-6-ilo o tetrahidroisoquinolin-7-ilo, cada uno de los cuales está substituido con 0 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de Ci-C3alquilo. Se proveen aquí compuestos y sales de la fórmula I y de la fórmula I I en los cuales RA es tetrah idroisoquinolin-6-ilo substituido en las posiciones 1 , 2 y 3 con 0 a 3 substituyentes de metilo. Además se incluyen com puestos y sales de la fórmula I y de la fórmula I I en las cuales RA es isoindol-5-ilo su bstituido con 0 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de Ci-C3alquilo. En todavía otras modalidades la invención proporciona compuestos y sales de la fórmula I y de la fórmula I I , en los cuales RA es isoindoI-5-i!o substituido en las posiciones 1 , 2 o 3 con 0 a 3 substituyentes de metilo. Todavía otras modalidades de la invención incluyen compuestos y sales de la fórmula I y de la fórmula I I en las cuales R7 es XRB en donde X está ausente, o es CH2-CH2-, -CH=CH-, o -C=C-; y RB es fenilo; substituido con de 1 a 5 substituyentes independientemente seleccionados de (i) , (ii) y (iü), donde (i) se selecciona de halógeno, hidroxi , amino, ciano, y nitro, (ii) se selecciona de Ci-C4alquilo, C2-C4alquenilo, , mono- y di-(C1-C4)alquilamino, C- Cühaloalquilo, Ci-C2haloalcoxi , C3- C7cicloalquil(Co-C2alquilo), C3-C7Cicloalquil(Co-C2alcoxi), fenil(C0-C2alquilo), fenil(C0-C2alcox¡), pirro!idinil(C0-C2alquilo), piperidinil(C0-C2alquilo), piperazin¡l(C0-C2alquiio), morfolinil(C0-C2alqu¡lo), tiomorfol¡n¡l(C0-C2alqu¡lo), pirídilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, benzofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, Ci-C4alquiltio, C4alquil)(C=O)NR10Rn, -(C0-C4alquil)O(C=O)NR10R11, -(C0-C4alquil) (C=O)OR10, -(C0-C4alquil)NR10(C=O)R11, -(C0-C4alquil)NR10(C=O)OR11l -(C0-C4alquil)NR10(C = O)NR11R12, C4)NRn(C=0)OR12, -(C0-C4alquí!)NR10(C=S)NR11R12, -(C0- C4alquil)NRnoNR11R12, -(C0-C4alquil)N = NR13, -(C0-C4alquil)S03Rio, -(C0-C4aIquiI)(S=O)OR10l -(Co-C4alquii)S02Ri3, -(C0-C4alqu¡l)SO2NR10Rii, y -(Co-C4alquil)NR10S02R13; y (iii) se selecciona de -ORD, -(C=0)RD, -S02RD, -S03RD, -NR10SO2RD, en las cuales RD es C1-C4alqu¡lo, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), pirrolidinil(C0-C2alquilo), piperid¡nil(Co-C2alquilo), piperazin¡l(C0-C2alquilo), morfolinil(C0-C2alquilo), tiomorfolinil(C0-C2alquilo), fenil(C0-C2alquilo), nafí¡l(C0-C2alqu¡lo), piridil(Co-C2alqu¡lo), p'irimidin¡l(C0-C2alquilo), pirazin¡l(C0-C2alquilo), furaniI(C0-C2alqu¡lo), benz[b]tiofenil(C0-C2alquilo), benzofuranil(C0-C2alquilo), quinolinil(C0-C2alquilo), isoquinolin¡l(CQ-C2alquilo), quinazolinil(Co-C2alqu¡!o), ¡soxazolil(C0-C2alquilo), indolil(C0-C2alquilo), dihidroindolil(C0-C2alqu¡lo), pirrolil(C0-C2alqu¡lo), pirazolil(C0-C2alquilo), im¡dazolil(CG-C2alquilo), tienil(C0-C2alqu¡lo), isoindolil(C0-C2alquilo), y dih¡dro¡soindolil(C0-C2alquilo).

Cada una de (¡i) y (iii) está substituido con 0 a 3 substituyentes independientemene seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH2, C -C4alquilo, C2-C4alquen¡lo, C2-C4alquinilo, C-|-C4alcoxi, C1-C4alcoxicarbonilo, C3-C7cicloalquil(C0-C alqullo), C3-C7cicloalquil(Co-C4alcoxi), mono- y di-(C -C4)alquilam¡no, d-C2haloalquilo, C1-C2haloalcoxi, C2-C4alcano¡lo, y fenilo. La invención también incluye compuestos y sales de la fórmula I y de la fórmula I I en la cual R7 es XRB en donde X está ausente, o es CH2-CH2-, -CH=CH- o -C=C-; y RB es fenilo; y (i) se selecciona de halógeno, hidroxi, amino, ciano y nitro. (ii) se selecciona de C-|-C4alquilo, C2-C alquenilo, C1-C4alcoxi, mono- y di-(C1-C4)alquilamino, C -C2haloalcoxi, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), C3-C7cicloalquil(C0-C2alcoxi), fenil(C0-C2alquilo), fenil(C0-C2alcoxi), pirrolidiriilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo, tienilo, C1-C4alquiltlo, -(C=O)OR10, y (¡ii) se selecciona de -ORD, -(C=O)R0, -S02RD, -S03RD ) y -NRi0SO2RD, en las cuales RD es C1-C4alquilo, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), piperidinilo, piperazinilo, fenilo, naftilo, y piridilo. Cada una de (ii) y (iii) en esta modlaidad está substituida con 0 a 3 substituyentes independientemente seleccionado de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH2, C1-C4alquilo, C1-C4alcoxi, C1 -C4alcoxicarbonilo, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), mono- y di-(C1 -C4)alquilamino, C1 -C2haloalquilo, C1-C2haloalcoxi, C2-C4alcanoilo, y fenilo.

La invención además incluye compuestos y sales de la fórmula I y de la fórmula II en las cuales R7 es XRB en donde X está ausente, o es CH2-CH2-, -CH=CH-, o -C=C-; y RB es fenilo; substituido con de 0 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, C -C4alquilo, C2-C4alquenilo, C -C4alcoxi, mono- y di-(C1-C4)alquilamino, C -C2haloalquilo, C1-C2haloalcoxi, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), C3-C7cicloalquil(Co-C2alcoxi), fenil(Co-C2alquilo), fenil(C0~ C2alcoxi), pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo, tienilo, C1-C4alquiltio, -(C=O)OR10, y -(C=O)NR10Rn; y RB está substituido con de 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de -ORD, -(C=0)RD, -S02RD, -S03RD, y -NR10SO2RD, en las cuales RD es Ci-C4alquilo, piperidinilo, fenilo, naftilo, o piridil; y cada RD está substituido con 0 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, C1-C2alquilo, C1-C2alcoxi, mono- y di-(C1-C2)alquilamino, C1-C2haloalquilo, y C1-C2haloalcoxi. La invención incluye compuestos y sales de la fórmula I y de la fórmula II en las cuales R7 es XRB y X está ausente. La invención se refiere a ciertos compuesto de la fórmula I y de la fórmula II en las cuales R7 es XRB y RB es fenilo está substituido con de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, C1 -C4alquilo, C1-C4alcoxi, mono- y di-(C1-C4)alquilamino, C1 -C2haloaIquilo, y C1-C2haloalcoxi. Ciertas modalidades de la invención también se refieren a compuestos y sales de la fórmula I y la fórmula II en las cuales R7 es XRB y RB es fenilo está substituido con de 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, Ci-C2alquilo y Otras modalidades de la invención se refieren a compuestos y sales de la fórmula I y de la fórmula II en las cuales el fenilo está substituido con 1 o 2 substituyentes independientes seleccionado de flúor, amino, hidroxi, ciano y metilo. En otras modalidades la invención proporciona compuestos y sales de la fórmula I y de la fórmula I I en en las cuales R7 es XRD y RD es fenilo fusionado a un anillo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno u oxígeno, en donde RD está substituidoc on 0 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de (i), (ii) y (iii). (i) se selecciona de halógeno, hidroxi, amino, ciano, y nitro, (ii) se selecciona de Ci-C4alquilo, C2-C4alquenilo, C1-C4alcoxi, mono- y di-(C1-C )alquilamino, C^-Cahaloalquilo, C^-C-^haloalcoxi, C3-C7cicIoalquil(Co.-C2alquilo), C3-C7cicloalquil(Co-C2alcoxi), fenil(C0-C2alquilo), fenil(C0-C2alcox¡), pirrolidinil(C0-C2alquilo), piperidinil(C0-C2alquilo), piperazinil(C0-C2alquilo) , morfo mil(C0-C2alquilo), tiomorfolinil(C0-C2alquilo), piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, benzofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, Ci-C4alquiltio, i , -(C0-C4alquil) (C=O)OR10, -(C0-C4alquil)NR10(C=O)R1 1 , -(C0-C4alquil) NR10(C=O)OR11 , -(Co-C4alquil)NR10(C=0)NR1 1 R1 2, -(C0-C4alquil)NR10(C=O)(C1- C4alquil)NR11(C=0)0-R12,-(Co-C4alquil)NR1o(C=S)NR11R12, -(C0-C4alquil)NRi0NR11R12, -(C0-C4alquil)N=NR13, -(C0-C4alquil)SO3R10, -(C0-C4alquil)(S=O)OR10, -(C0-C4alqu¡l)SO2Ri3, -(Co-C4alquil)S02NR10Ri1, y -(Co-C4alquil)NR10S02Ri3; y (Mi) se selecciona de -ORD, -(C=0)RDl -S02RD, -S03RD, - NRI0SO2RD, en las cuales RD es Ci-C4alquilo, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), pirrolidinil(C0-C2alquilo), piperidinil(C0-C2alquilo), piperazinil(C0-C2alquilo), morfolinil(C0-C2alqu¡lo), tiomorfolinil(C0-C2alquilo), fenil(C0-C2alquilo), naftil(C0-C2alquilo), piridil(C0-C2aIquilo), pirimid¡nil(C0-C2alquilo), pirazinil(C0-C2alquilo), furanil(C0-C2alquilo), benz[b]tiofenil(C0-C2alquilo), benzofuranil(C0-C2alquilo), quinolinil(C0-C2alquilo), isoquinolinil(C0-C2alquilo), quinazolinil(C0-C2aIquilo), isoxazolil(C0-C2aIquilo), indolil(C0-C2alquilo), dihidroindolil(C0-C2alquilo), pirrolil(C0-C2alquilo), pirazolil(C0-C2alquilo), imidazol¡l(C0-C2alqu¡lo), tienil(C0-C2aIquilo), isoindolil(C0-C2alquilo), o dihidroisoindolii(C0-C2alquilo); Estando cada (ii) y (iii) substituidos con 0 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH2, Ci-C4alquiIo, C2-C4alquenilo, C2-C4alquinilo, Ci-C4alcoxi, C1-C4alcoxicarbonilo, C3-C7cicloalqu¡l(C0-C4alquilo), C3-C7cicloalquil(C0-C4alcoxi), mono- y di-(C1-C4)alquilamino, C1-C2haloalquilo, Cí-Cshaloalcoxi, C2-C4alcanoilo, y fenilo. En ciertas modalidades previstas aquí R7 es XRD y X está ausente. En ciertas modalidades previstas aquí R7 es XRD y X está ausente y RD es fusionado a un anillo heterocicloalquilo con 5 o 6 mimebros que contienen 1 o 2 átomos de nitrógeno u oxígeno, estando XRD substituido con 0 a 2 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, Ci-C2alquilo , y C- C2alcoxi. La variable A8 La invención incluye compuestos y sales de la fórm ula I y fórmula I I en las cuales A8 es nitrógeno. Ejemplos de esos compuestos incluyen , pero no se limitan a compuestos de la fórmula II I - fórmula IV Fórmula i il Fórm ula IV Fórmula V Fórm ula VI La invención también incluye compuestos y sales de la fórmula l y la fórmula I I en las cuales A8 es CR8. Los ejemplos de esos compuestos incluyen pero no se limiten a compuestos de la fórmula VII - fórmula X Fórmula X Las variables R2, R3, R4, R5, e, R7, Re, y 9 mostradas en la fórmula III - fórmula X tienen las definiciones indicadas aquí para esas variables. La invención incluye compuestos y sales de la fórmula I y la fórmula II en las cuales R8 es hidrógeno, halógeno, C1 -C2alquilo, C1-C2alcoxi, C1-C2haloalquilo, o C1-C2haloalcoxi. Ciertas modalidades de la invención se refieren a compuestos y sales de la fórmula I y la fórmula II en las cuales R8 es hidrógeno o metoxi. La variable R9 La invención incluye compuestos y sales de la fórmula I y fórmula II en las cuales Rg es Ci-C4alquilo, ciclopropilo, o fenilo, cada uno de los cuales está substituido con de 0 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, armiño, C1-C2alquilo, C1-C2alcoxi, mono- y di-(C1 -C2)alquilamino, C1-C2haloalquilo, y C1 -C2haloalcoxi. Otras modalidades de la invención se refieren a compuestos y sales de la fórmula l y de la fórmula I I en las cuales l l en las cuales R9 es C1-C4alquilo, ciclopropilo , o R9 es fenilo substituido con 2 substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi , amino , C1 -C2alquilo, C1 -C2alcoxi , mono- y di-(C1 -C2)alquilamino, C 1 -C2haloa!quilo , y C1 -C2haloalcoxi. Ciertas modalidades de la invención incluyen compuestos y sales de la fórmula I y de la fórmula I I en las cuales I I en las cuales R9 es etilo, t-butilo, ciclopropilo o 2,4-difluorofenilo y particularmente incluyen aquellos compuestos y sales en los cuales R9 es ciclopropilo. La invención incluye compuestos de la fórmula 1 y de la fórmula I I en las cuales las variables R2, R3 , R5, Re, R7 , A8 y R9 tienen cualquier combinación de las definiciones indicadas antes para esas variables. Ciertos compuestos de la fórmula 1 y de la fórmula I I presentan potente actividad antibacteriana, antifúngica y/o antiprotozoarios . Los compuestos particulares de la invención presentan Concentraciones Inhibidoras Mínimas MIC) de 64 pg/ml o menos frente a Stafiloccocus aureus y/o Eschericia coli en un estable ensayo para determinar el MIC de un compuesto contra esas bacterias, tales como el ensayo provisto en el ejemplo 1 0. Los compuestos preferidos de la fórmula l y I I se presentan valores M IC de 1 0 pg/ml o menos contra Stafiloccocus aureus y/o Eschericia coli. El compuesto más preferido de las fórmulas I y I I presenta valores MI C menores a 4 pg/ml, o aún más preferentemente 1 g/ml o menos, contra Stafiloccocus aureus y/ o Eschericia coli.

Ciertos compuestos de la fórmula I y de la fórmula I I son agentes antim icrobianos selectivos; que tienen la capacidad de matar o inhibir el crecimiento o la reproducción de organismos microbianos , mientras que tiene un efecto reducido o nulo sobre las células de peces , anfibios, reptiles, aves o mam íferos. La selectividad de los compuestos de la fórmula I y la fórmula I I pueden encontrarse al determinar el CC50 (la concentración a la cual se muere el 50% de las células) para células cultivadas de un animal superior, tales como peces, reptiles, anfibios , aves o mam íferos. Ciertos compuestos de la invención presentan un CC50 mayor a 100 micromoles para hepatocitos humanos cultivados, y también presenta valores MI C de 64 Mg/m l o menos, preferentemente 1 0 pg/ml o menos o más preferentemente 4 Mg/m l o menos, o aun más preferentemente 1 Mg/ml o menos contra Stafiloccocus aureus y/ o Eschericia col i. Sin desear quedar ligado una teoría en particular, se cree que las propiedades antimicrobianas de los compuestos de la fórmula I y de la fórmula I I se deben a la capacidad de esos compuestos para inhibir la actividad de las girasas de ADN microbiano, teniendo al mismo tiempo poco o nulo efecto sobre la enzima análoga topoisomerasa I I , presente en los organismos superiores. Ciertos compuestos preferidos de la invención son 1 00 veces o más, más selectivos para las girasas de ADN bacteriano que para la topo isomerasa I I de mam ífero en particular de hu manos. INTERMEDIARI OS S I NTETICOS La invención incluye nuevos intermediarios útiles para la síntesis de los com puestos antimicrobianos de la fórm ula I y de la fórmula II. Las reacciones de acoplamiento ocurren entre R-M y R-Y en la presencia del catalizador Q, en donde M es Li, Mg, B, Al, Si, Zn, Cu, Zr, o Sn; Y es I, Br, Cl, -0(S02)CF3, o -N2BF4; y Q es Fe, Ni, Cu, Pd, o Rh. En ciertas modalidades M es boro, disubstituido con OH, OG o G, siendo G un grupo alquilo recto, ramificado o cíclico opcionalmente substituido, u otro grupo adecuado; Y es Br y Q es Pd. Una revisión general de esta química puede encontrarse en Tamao, K y Miyaura, N. Topics in Current Chemistry 219: 1-9 (2002). Una revisión del uso de los reactivos de acoplamiento en los cuales M es boro con un listado de boronatos potenciales, catalizadores de paladio y condiciones de reacción pueden encontrarse en Miyaura, N. Topics in Current Chemistry 219: 11-59 (2002). Así la invención incluye intermedios de la fórmula XI y de la fórmula XII: Formula XI Formula XII En las cuales A^ A8, R2, R3, R5, Re, y Rg tienen las definiciones dadas antes, Y es I, Br, Cl, -0(S02)CF3, o -N2BF . Esos intermediarios están acoplados a compuestos de la fórmula R-M, en la cual R es XRA, X está ausente, o es CH2-CH2-, -CH=CH-, o -C=C-; y RA es C3-C6alquilo, C4-C7c¡cloalquiio, C -C7cicloalquenilo, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático unido por medio de un átomo de carbono cuando X está ausente o es o -CH2-CH2-, o por medio de un átomo de carbono o nitrógeno cuando X es -CH=CH- o -C=C- o una RA es un grupo heterocíciico de 7 a 10 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático unido por medio de un átomo de carbono cuando X está ausente o es -CH2-CH2-, o unido por medio de un átomo de carbono o nitrógeno cuando X Is -CH=CH- o -C=C-; cada RA está substituido con 0 to 5 substituyentes independientes seleccionados de (i), (ii), y (iii); o R es XRB, en la cual RB es fenilo está substituido con 1 to 5 substituyentes independientes seleccionados de (i), (ii), y (iii); o R es XRc, en la cual Rc es ciclopropilo está substituido con 0 to 5 substituyentes independientes seleccionados de (i), (ii), y (iii); con la condición de que Rc no esté substituido con amino, o mono- o d -(C^~ C4)alquilamino. Seleccionándose (i) de halógeno, hidroxi, amino, ciano, y nitro, (ii) se selecciona de Ci-C6alqu¡lo, C2-C6alquenilo, C2-Csalquinilo, mono- y di-(C1-C4)alquilamino, C-,-C2ha!oalquilo, <-C2haloalcoxi, C3-C7cicloalquil(Co-C4alquilo), C3-C7cicloalquil(C0-C4alcoxi), C4-C7cicloalquenil(C0-C4alquiIo), aril(C0-C6carbohidrilo), aril(C -C4alcoxi), C2-C6heterocicloalquil(C0-C4alquiIo), heteroaril(C0-C6carbohidrilo), C1-C6alquiltio, -(C0-C4alquil)O(C=O)NR10Rn, -(C0-C4alquil) (C=O)OR10, -(C0- C4alquil)NR10(C=O)R11, -(C0-C4alquil)NR10(C=O)OR11, -(C0- C alquil)NR10(C=O)NR11R12, -(C0-C4alquil)NR10(C=S)NR11R12, -(C0-C4alquil)NR10NR11R12, -(C0-C4alquil)N=NR13, -(C0-C4alquil)S03Rio, -(Co- C4alquil)(S=O)OR10, -(C0-C4alquil)SO2Ri3, -(C0-C4alquil)S02NR1oR11, y -(C0-C4alquiI)NR10SO2R13; y (ii¡) se selecciona de -ORD, -(C=0)RD, -S02RD, -S03RD, -NR10SO2RD, en la cual RD is C1-C4alquilo, C3-C7cicloalquil(Co-C2alquilo), C2-C6heterocicloalquil(Co-C2alquilo), aril(C0-C2aIquilo), o heteroaril(C0-C2alquil); en las cuales cada (i¡) y (¡i¡) está substituido con 0 to 3 substituyentes independientes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -(C=0)OCH3, -CONH2, C1-C4alquilo, C2-C4alquenilo, C2-C4alquinilo, d-C4alcox¡, C3-C7cicloalquil(C0-C4alquilo), C3-C7cicloalquiI(C0-C4alcox¡), mono- y di-(Ci-C4)alquilamino, C1-C2haloalquilo, C -C2haloalcoxi, y C2-C4alcanoilo. M es Li, Mg, B, Al, Si, Zn, Cu, Zr, o Sn; o M es boro, disubstituido con OH, OG o G, siendo G un grupo alquilo recto, ramificado o cíclico opcionalmente substituido, un grupo arilo o arilalquilo opcionalmente substituido, u otro grupo adecuado. La invención también incluye intermediarios de la fórmula XIII y de la fórmula XIV Fórmula Xllll Fórmula XIV En las cuales A8, R2, R3, s, R6, y Rg tienen las definiciones dadas antes y M es Li, Mg, B, Al, Si, Zn, Cu, Zr, o Sn; o M es boro, disubstituido con OH, OG o G, siendo G un grupo alquilo recto, ramificado o cíclico opcionalmente substituido, un grupo arilo o arilalquilo opcionalmente substituido, u otro grupo adecuado. Esos intermediarios se acoplan a los compuestos de la fórmula R-Y en la cual R porta las definiciones indicadas y Y es I, Br, Cl, -0(S02)CF3, o -N2BF4. PREPARACIONES FARMACEUTICAS Los compuestos y las sales de la fórmula I y de la fórmula I I pueden administrarse como un producto químico simple, pero preferentemente se administran como una composición o formulación farmacéutica. De acuerdo con esto la invención proporciona formulaciones farmacéuticas que presentan un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I o de la fórmula I I , junto con uno o mas portadores, excipientes, adyuvantes, diluyentes, excipientes u otros ingredientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula general I y de la fórmula I I pueden ser administrados oralmente, tópicamente, parenteralmente, por inhalación o rodio, sublinguaimente, transdérmicamente, por medio de administración bucal, rectalmente como solución oftálmica, o por otros medios, en formulaciones de dosis unitarias que contienen portadores, excipientes, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxico farmacéuticamente aceptables. Aquí se provee una composición farmacéutica que contiene un compuesto o sal de la fórmula I o de la fórmula I I en la cual la composición está formulado como un fluido inyectable, un aerosol, una crema, un gel, una pildora, una cápsula, una tableta, un jarabe, un parche transdérmico o una solución oftálmica.

Además del compuesto en cuestión, las composiciones de la invención pueden contener un portador farmacéuticamente aceptables, una o más substancias de relleno, diluyentes o encapsulantes sólidas o líquidas, que sean adecuados para la administración a un animal. Los portadores deben tener una pureza suficientemente alta y una toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para la administración al animal que está siendo tratado. El portador puede ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticos propios. La cantidad de portador empleado conjuntamente con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica del material para la administración por dosis unitaria del compuesto. Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables o de sus componentes son azucares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y de papa; celulosa y sus derivados; tal como carboximetil celulosa, etil celulosa y metil celulosa de sodio; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva y aceite de maíz; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol; ácido algínico; emulsificadores tales como TWEEN; agentes humectantes, tales como lauril sulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes para formar tabletas, estabilizadores; antioxidantes; conservadores; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; y soluciones salinas de fosfato.

En particular los portadores farmacéuticamente aceptables para la administración sistemática incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones amortiguadoras de fosfato, emulsificantes, solución salina isotónica y agua libre de pirógenos, Los portadores preferidos para la administración parenteral incluyen propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de ajonjolí. Los agentes activos opcionales pueden incluirse en una composición farmacéutica que no interfiera de forma substancial con la actividad del compuesto de la presente invención. Las concentraciones efectivas de uno o más de los compuestos de la invención incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, ésteres u otros derivados, sé mezclan con uno o más portadores, excipientes, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables. En casos en los cuales los compuestos presentan una insuficiente solubilidad, pueden utilizarse métodos para solubilizar los compuestos. Esos métodos son conocidos para aquellos expertos en la técnica, e incluyen pero sin limitarse al uso de cosolventes, tal como sulfóxido de dimetilo (DMSO), usando tensoactivos, tales como Tween, o disolución en bicarbonato de sodio acuoso. Los derivados de los compuestos tales como sales de los compuestos o profármacos de los compuestos pueden usarse al formular las composiciones farmacéuticas efectivas. Al mezclar o añadir el o los compuestos de la fórmula I y/o fórmula I I, la mezcla resultante puede se runa solución, suspensión, emulsión o similar. La forma de la mezcla resultante depende de varios factores, incluyendo la forma de administración pretendida y la solubi lidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva para mejorar los síntomas de la enfermedad, el problema o la condición tratada y puede determinarse em píricamente. Las com posiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórm ula general I y/o de la fórm ula general I I pueden tener una forma adecuada para el uso oral , por ejemplo como tabletas, trociscos, pastillas , suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granu lados dispersables , emulsiones, cápsulas duras o suaves, jarabes o elixires. Las composiciones que se pretenden para el uso oral pueden ser preparadas de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y esas composiciones pueden contener uno o más agentes, tales como agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, o para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de buen sabor. Las formulaciones orales contienen entre 0.1 y 99% de un compuesto de la invención y usualmente cuando menos aproximadamente 5% (% en peso) de un compuesto de la presente invención. Algunas modalidades contienen de aproximadamente 25% a 50% o de 5% a 75% de un com puesto de la invención. Formulaciones líquidas Los compuestos de la invención pueden incorporarse en preparaciones orales líquidas tales como suspensiones acuosas u aceitosas , soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, por ejemplo.

Además, las formulaciones que contienen esos compuestos pueden ser presentados como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Esas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, metil celulosa, glucosa/azúcar, jarabe, gelatina, celulosa hidroxietilo, carboximetil celulosa, gel de estearato de aluminio y grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsificantes (por ejemplo lecitina, monsoleato de sorbitano o acacia), vehículos no acuosos, que pueden incluir aceites comestibles (por ejemplo aceite de almebdras, aceite de coco fraccionado, ésteres de sililo, propilenglicol y alcohol etílico), y conservadores (por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo y ácido sórbico). Las composiciones administradas oralmente también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, polvos, granulados, elixires, tinturas, jarabes y similares. Los portadores farmacéuticamente aceptables para la preparación de esas composiciones son bien conocidos en la técnica. Las formulaciones orales pueden contener conservadores, agentes saborizantes, agentes endulzantes, tales como sacarosa o sacarina, agentes enmascadores del sabor y agentes colorantes. Los componentes típicos de los portadores para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, . glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Los jarabes y elixires pueden estar formulados con agentes endulzantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol y sacarosa. Esas combinaciones también pueden contener un demulcente.

Suspensiones Para uha suspensión, los agentes de suspensión típicas incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, AVICEL RC-591 , tragacanto y alginato de sodio; agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservadores típicos incluyen metilparabeno y benzoato de sodio. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la preparación de suspensiones acuosas. Esos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes; fosfatidos de origen natural, por ejemplo, lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de poiioxietileno, o productos de condensación con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tal como substitutos de sorbitol de poiioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo substitutos de sorbitano de polietileno. Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo. Las suspensiones aceitosas pueden formularse la suspender los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina l íquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Agentes endulzantes tales como los descritos antes y agentes saborizantes pueden agregarse para proporcionar preparaciones orales de buen sabor. Esas composiciones pueden conservarse por medio de la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Emulsiones Las com posiciones farmacéuticas de la invención también pueden presentar la forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal , por ejemplo un aceite de oliva o un aceite de cacahuate, un aceite mineral, por ejem plo parafina l íquida o mezclas de estos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas de origen natural , por ejemplo goma de acacia o goma de trag acanto, fosfatidos de origen natural, por ejemplo de fríjol de soya, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, ppor ejemplo monoleato de sorbitano, y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monoleato de polioxietilen sorbitano. Polvos dispersables Los polvos dispersables y los granulados adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por medio de la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agentes dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservadores. Agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión están ejemplificados por aquellos ya mencionados antes. Tabletas y Cápsulas Las tabletas típicamente incluyen adyuvantes farmacéuticamente aceptables convencionales como diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa, y celulosa; ligantes tales como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y croscaramelosa; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Deslizantes tales como dióxido de silicio pueden usarse para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Agentes colorantes, tales como pigmentos para alimentos y medicamentos pueden agregarse para mejorar la apariencia. Los endulzantes y agentes saborizantes, tales como aspartame, sacarina, "FrTéñtóT, ~" sábo rizantes de hierbabuena y fruta, son adyuvantes útiles para tabletas masticables. Las cápsulas (que incluyen formulaciones de liberación retardada y prolongada) típicamente contienen uno o más diluyentes sólidos descritos antes. La selección de los componentes portadores frecuentemente depende de las consideraciones secundarias como sabor, costo y estabilidad en el almacenamiento. Esas composiciones pueden también ser recubiertas por medio de métodos convencionales, típicamente con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de tal forma que el compuesto en cuestión se libera en el tracto gastrointestinal en la vecindad de la aplicación tópica, o en varios momentos para extender la acción deseada. Esas formas de dosificación típicamente incluyen, pero no se limitan a uno o varios de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidrixipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos Eudragit, ceras y shellac. Las formulaciones para le uso oral pueden presentarse en forma de cápsulas de gelatina dura, en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caol ín, o como cápsulas de gelatina suaves en las cuales el ingrediente activo se mezcla con ag ua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina l íquida o aceite de oliva. Las formulaciones inyectables y parenterales Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa o aceitosa inyectable estéril. Esta suspensión puede form ularse de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que han sido mencionados antes. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en una diluyente solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 ,3-butanodiol . Los vehículos y solventes aceptables incluyen agua, solución de Ringer, y una solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como solvente o med io de dispersión, Para este propósito puede utilizarse cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además los ácidos grasos tales como el ácido oléico son útiles en la preparación de productos inyectables. Los compuesto de la fórmula I y la fórm ula I I pueden administrarse parenteralmente en un medio estéril. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intratecales, o técnicas de infusión. El fármaco dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede suspenderse o disolverse en el vehículo. Ventajosamente, los adyuvantes tales como los anestésicos locales, conservadores y agentes amortiguantes pueden disolverse en el vehículo. En composiciones para la administración oral el portador representa cuando menos 90% en peso de la composición total. Supositorios Los compuestos de la fórmula I y de la fórmula II pueden también administrarse en la forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Esas composiciones pueden prepararse al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto fundirá en el recto para liberar el fármaco. Esos materiales son manteca de cacao y polietilenglicol. Formulaciones tópicas Los compuestos de la invención pueden formularse para la aplicación local o tópica, tal como para la aplicación tópica a la piel y las membranas mucosas, tal como por ejemplo en el ojo, en forma de geles, cremas y lociones y para la aplicación al ojo o para la aplicación intracisternal o intraespinal Las composiciones tópicas de la presente invención pueden presentar cualquier forma incluyendo por ejemplo soluciones, cremas, ungüentos, geles, lociones, leches, limpiadores, humectantes, rocíos, parches para la piel y similares.

Esas soluciones pueden estar formuladas como soluciones isotónicás al 0.01 pH de aproximadamente 5-7, con sales apropiadas. Los compuestos de la invención también pueden formularse para la administración transdérmica en forma de parche transdérmico. Las composiciones tópicas que contienen el compuesto activo pueden mezclarse con una variedad de materiales portadores bien conocidos en la técnica, tal como por agua, alcoholes, gel de sábila, alantoína, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propilenglicol, PPG-2 propionato de miristilo, y similares. Otros materiales adecuados para usarse en portadores tópicos incluyen por ejemplo emolientes, solventes, humectantes, espesantes, y polvos. Ejemplos de esos tipos de materiales que pueden usados individualmente o como mezclas de uno o más materiales, de la siguiente forma: Los emolientes tales como alcohol estearílico, monoricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo porpano-1 ,2-diol, butano-1 ,3-diol, aceite de visón, alcohol cetílico, isoestearato de iso-propilo, ácido esteárico, palmitato de iso-butílico, estearato de isocetilo, alcohol oléico, laureato de isopropilo, laureato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-oi, alcohol isocetilo, palmitato de cetilo, dimetilpolisiloxano, sebacato de di-n-butilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, esterarato de isopropilo, estearato de butilo, polietilenglicol, trietilengliol, lanolina, aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite derivado de cacahuate, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilados, petróleo, vaselina, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido palm ítíco, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo y miristato de miristilo; propelentes tales como propano, butano, iso-butano, éter de dimetilo, dióxido de carbono, y óxido nitroso; solventes, tales como alcohol etílico, cloruro de metileno, isopropanol, aceite de ricino, éter monoetílico de etilenglicol, éter monobutílico de dietilenglicol, éter monoetílico de etilenglicol, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, tetrahídrofurano; humectantes, tales como glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona-5-carboxilato de sodio, colágeno soluble, ftalato de dibutilo, y gelatina; y polvos tales como gis, talco, tierra Fulers, caolín, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal; poliacrilato de sodio, esmectitas de tetra alquil amonio, esmectitas de trialquil aril amonio, silicato de magnesio aluminio químicamente modificado, arcilla de montmorillonita orgánicamente modificado, silicato de aluminio hidratado, sílice ahumado, polímero carboxivinilo, carboximetil celulosa sodio y monoestearato de etilenglicol. Los compuestos de la invención pueden también administrarse tópicamente en la forma de sistema de suministro de liposomas, tal como por ejemplo vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes, y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse desde una variedad de fosfolipidos, tales como colesterol, estearilamina o colinas de fosfotadilo. Otras formulaciones Otras composiciones útiles para obtener el suministro sistémico de los compuestos en cuestión incluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Esas composiciones típicamente contienen una o más substancias llenadoras solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol, y ligantes tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximeti l celulosa y hidroxipropil metllcelulosa. Deslizantes, lubricantes , endulzantes, colorantes, antioxidantes y agentes saborizantes descritos antes, también se incluyen . Las composiciones para inhalación típicamente pueden estar provistas en forma de una solución, suspensión o emulsión que pueden también admin istrarse en forma de polvo seco o en la forma de aerosol usando un propelente convencional (por ejemplo diclorodifluorometano o triclofluorometano). Componentes adicionales Las composiciones de la presente invención también pueden contener opcionalmente un reforzador de la actividad. El reforzador de la actividad puede seleccionarse de una am plia variedad de moléculas que funcionan de diferentes formas para reforzar los efectos antimicrobianos de los compuestos de la presente invención. Las clases particulares de reforzadores de la actividad incluyen reforzadores de la penetración cutánea y los reforzadores de la absorción . Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden contener agentes activos adicionales seleccionados de una amplia variedad de moléculas que pueden funcionar de diferentes maneras para mejorar los efectos antim icrobianos o terapéuticos de un compuesto de la presente invención . Esos otros agentes activos opcionales, cuando están presentes típicamente se emplean en las composiciones de la invención en un nivel en el rango de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 15%. Alg unas modalidades contienen de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1 0% en peso de la composición . Otras modalidades contienen de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% en peso de la composición. Formulaciones Empacadas La invención incluye formulaciones farmacéuticas em pacadas .

Esas formulaciones empacadas incluyen una com posición farmacéutica que contenga uno o más compuestos o sales de la fórmula I o de la fórmula I I en un recipiente y opcionalmente incluyen instrucciones para usar la composición para tratar un animal (típicamente un paciente humano) que sufra de una infección por microorganismos o prevenir una infección con microorganismos en un animal . En ciertas modalidades las instrucciones son instrucciones para usar la composición para tratar un paciente que sufra de una infección bacteria na. En todas las modalidades anteriores el com puesto de la invención puede ser administrado solo o en mezcla y las composiciones además pueden incluir fármacos o excipientes adicionales según sea apropiado para la indicación. METODOS DE TRATAMI E NTO La invención incluye métodos para prevenir y tratar infecciones con microorganismos, particularmente infecciones bacterianas y por protozoarios, al administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la fórmula I y de la fórm ula I I a un animal en riesgo de sufrir una infección por microorganismos o que ya la padece. El anima l puede ser un pez, anfibio , reptil o ave , pero preferentemente es un mam ífero. Se prefieren en especial los métodos para tratar y prevenir infecciones por microorganismos en ganado, animales de compañía y pacientes humanos. Los compuestos descritos aquí son útiles para prevenir y tratar las infecciones bacterianas en animales. Además los compuestos de la invención pueden ser usados para tratar u na variedad de condiciones no atri buidas a las infecciones bacterianas . Estas incluyen enfermedades y problemas causados por infecciones por hongos , microplasma, protozoarios u otras condiciones q ue involucren a organismos infecciosos. En algunas circunstancias una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o de la fórmula I I puede ser una cantidad suficiente para reducir los síntomas de la infección por microorganismos . Alternativamente una cantidad efectiva de u n compuesto de la fórm ula I puede ser suficiente para reducir la cantidad de microorganismos o anticuerpos contra los detectables en el tejido o en los fluidos corporales de un paciente. Los métodos de tratamiento también incl uyen inhibir la reproducción de los microorganismos in vivo, en un animal en riesgo de sufrir o que ya sufre una infección por microorganismos al administrar una concentración suficiente de un compuesto de la fórmula I o de la fórmula I I para inhibir la sobrevivencia bacteriana in vitro. Por "concentración suficiente" de un compuesto administrado al paciente significa que la concentración del com puesto disponible en el sistema del animal para prevenir o combatir la infección. Tal concentración puede determinarse experimentalmente por ejemplo al realizar ensayos de la concentración del compuesto en la sangre, o teóricamente, al calcular la biodisponibilidad. La cantidad de un compuesto suficiente para inhibir la sobreviviencia bacteriana in vitro puede determinarse con un ensayo convencional para la sobrevivencia bacteriana tal como el ensayo de la Concentración Inhibidora Mínima (M IC) descrito en el siguiente ejemplo 10. La invención también incluye el uso de compuestos de la fórmula I y de la fórmula I I en terapias profilácticas. En el contexto del tratamiento profiláctico o preventivo, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención es una cantidad suficiente para disminuir suficientemente el riesgo del animal tratado de contraer una infección con microorganismos. Los compuestos de la invención son particularmente útiles para tratar y prevenir enfermedades infecciosas. Estas incluyen por ejemplo: las infecciones oculares tales como conjuntivitis; las infecciones del tracto urinario y genitales; tales como infecciones complicadas del tracto urinario, infecciones agudas del tracto urinario y genitales, tales como pielonefritis, infecciones cervicales por gonococos, cistitis, infecciones uretrales por chlamidia, infecciones cervicales por chlamidia, infecciones uretrales por gonococos y prostatitis, infecciones respiratorias, tales como infecciones del tracto respiratorio inferior, sinusitis aguda, exacerbaciones agudas de bronquitis crónica, neumonía adquirida comunitariamente, y neumonía de nosocomio, infecciones de la piel, tales como infecciones de la estructura de la piel, impétigo, foliculitis, furúnculos, síndrome de piel escaldada y celulitis, y otras infecciones tales como infecciones óseas, infecciones en las articulaciones, diarrea infecciosa, fiebre tifoidea, infecciones intra-abdom inales, infecciones ginecológicas, incluyendo síndrome de choque tóxico, infecciones pélvicas e infecciones post-quirúrgicas. Los compuestos descritos son útiles para tratar enfermedades causadas por los isguientes microorganismos : Microorgan ismos aeróbicos Gram positivos: incluyendo pero sin limitarse a: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus haemolyticus, y Staphylococcus hominis. icroorganimos aeróbicos G ram negativos: Including but not limited to Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophila, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Shigella fiexneri, Shigella sonnei. Acinetobacter lwoffi, Aeromonas hydrophila, Edwardsiella tarda, Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophila, Pasteurella multocida, Salmonella enteritidis, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica y H. Pyloril. Micoorganismos no bacterianos: Mycoplasma, Legionella y Chlamydia.

Los niveles de dosificación en el orden de aproximadamente 0.1 mg a 14 mg por kilogramo de peso corporal al día son útiles en el tratamiento de las condiciones antes indicadas (aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 7 g por paciente al día). La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación simple variará dependiendo del paciente tratado y de la forma de administración particular. Las formas de dosificación unitarias contendrán generalmente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. La frecuencia de dosificación también variará dependiendo del compuesto usado y de las enfermedades particularmente tratadas. Sin embargo para el tratamiento de enfermedades más infecciosas se preferirá un régimen de dosificación de 4 veces al día o menos y se prefiere en particular un régimen de dosificación de 1 o 2 veces al día. Sin embargo se entenderá que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específicamente empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, y la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad particular a la que se aplica la terapia. ADMI NISTRACION COMBINADA Los compuestos de la invención pueden también ser útiles en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos tales como agentes antibacterianos, agentes antivirales, agentes antimicóticos, anti- inflamatorios, interferon, inhibidores de bomba de expulsión, e inhibidores de beta-lactamasa. Los agentes antibióticos incluyen cualquier molécula que tienda a prevenir, inhibir o destruir la vida y como tal incluye agentes antibacterianos, anti-fungicidas, anti-virales y anti-parasitarios. Aquí se proporciona una composición que contiene un compuesto o al de la fórmula I o de la fórmula I en combinación con uno o más agentes antibacterianos, agentes antiprotozóicos, agentes antifúngicos, agentes antivirales, interferon, inhibidor de bomba de expulsión, o inhibidor de beta-lactamasa. Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen formas de dosificación individuales que contienen un compuestos de la fórmula I y/o de la fórmula I I y uno o más agentes activos adicionales, las formas de dosificación contienen más de un compuesto de la fórmula I y/o de la fórmula I I y administración separada de un compuesto de la fórmula I y/o de la fórmula II con otro agente activo. Los siguientes agentes activos, que son útiles en combinación de la invención pueden aislarse de un organismo que produzca el agente o que se sintetice por métodos conocidos para aquellos con experiencia en la técnica de la química medicinal o comprados de una fuente comercial. Los agentes antibióticos antibacterianos, incluyen pero no se limitan a penicilinas, cefalosporina, carbacefem, cefamicina carbapenem, monobactamos, aminoglicósidos, glicopéptidos, quinolonas, tetraciclinas, macrólidos y fluoroquinolonas (ver tabla adelante). Ejemplos de agentes antibióticos incluyen pero no se limitan a: penicilina G (No. de registro CAS: 61 -33-6); meticilina (no. de registro CAS: 61 -32-5); nafcilina (no. de registro CAS: 147-52-4); oxacilina (no. de registro CAS: 66- 79-5) ; cloxacilina (no. de registro CAS: 61 -72-3); dicloxacilina (no. de registro CAS: 31 16-76-5); ampicilina (no. de registro CAS: 69-53-4); amoxicilina (no. de registro CAS: 26787-78-0); ticarcilina (no. de registro cas : 34787-01 -4); carbenicilina (no. de registro CAS: 4697-36-3); mezlocilina (no. de registro CAS: 51481 -65-3); azlocilina (no. de registro CAS: 37091 -66-0) ; piperacilina (no. de registro CAS: 61477-96-1 ); imipenem (no. de registro CAS: 74431 -23-5); aztreonam (no. de registro CAS: 781 1 0-38-0); cefalotina (no. de registro CAS: 153-61 -7); cefazolina (no. de registro CAS: 25953-19-9); cefaclor (no. de registro CAS: 70356-03-5); formiato sódifco de cefamandola fórmate sodium (no. de registro CAS: 42540-40-9); cefoxitina (no. de registro CAS: 35607-66-0); cefuroxima (no. de registro CAS: 55268-75-2); cefonicid (no. de registro CAS: 61270-58-4); cefmetazola (no. de registro CAS: 56796-20-4); cefotetan (no. de registro CAS: 69712-56-7); cefprozilo (no. de registro CAS: 92665-29-7) ; loracarbef (no. de registro CAS: 121961 -22-6); cefetamet (no. de registro CAS: 65052-63-3); cefoperazone (no. de registro CAS: 62893-1 9-0); cefotaxima (no. de registro CAS: 63527-52-6); ceftizoxima (no. de registro CAS: 68401 -81 -0) ; ceftriaxona (no. de registro CAS: 73384-59-5); ceftazidima (no. de registro cas : 72558-82-8); cefepima (no. de registro CAS: 88040-23-7); cefixima (no. de registro CAS: 79350-37-1 ); cefpodoxima (no. de registro CAS: 80210-62-4); cefsulodin (no. de registro CAS: 62587-73-9); fleroxacina (no. de registro CAS: 79660-72-3);ácido nalidixico (no. de registro CAS: 389-08-2); norfloxacina (no. de registro CAS: 70458-96-7); ciprofloxacina (no. de registro CAS: 85721 -33- 1 ); ofloxacina (no. de registro CAS: 82419-36- 1 ); enoxacina (no. de registro CAS: 7401 1 -58-8); lomefloxacina (no. de registro CAS: 98079-51 -7); cinoxacina (no. de registro CAS: 28657-80-9); doxiciclina (no. de registro CAS: 564-25-0); minociclina (no. de registro CAS: 101 18-90-8); tetraciclina (no. de registro cas : 60-54-8); amikacina (no. de registro CAS: 37517-28-5); gentamicina (no. de registro CAS: 1403-66-3); kanamicina (no. de registro CAS: 8063-07-8); netílmicina (no. de registro CAS: 56391 -56-1 ); tobramicina (no. de registro CAS: 32986-56-4); estreptomicina (no. de registro CAS: 57-92-1 ); azitromicina (no. de registro CAS: 83905-01 -5); claritromicina (no. de registro CAS: 81 103-1 1 -9); eritromicina (no. de registro CAS: 1 14-07-8); estolato de eritromicina (no. de registro CAS: 3521 -62-8); succinato de etilo de eritromicina (no. de registro CAS: 41342-53-4); glucoheptonato de eritromicina (no. de registro CAS: 23067-13-2); lactobionato de eritromicina (no. de registro CAS: 3847-29-8); estearato de eritromicina (no. de registro CAS: 643-22-1 ); vancomicina (no. de registro CAS: 1404- 90-6); teicoplanina (no. de registro CAS: 61036-64-4); cloramfenicol (no. de registro CAS: 56-75-7); clindamicina (no. de registro CAS: 18323-44-9); trimetoprim (no. de registro CAS: 738-70-5); sulfametoxazola (no. de registro CAS: 723-46-6); nitrofurantoin (no. de registro CAS: 67-20-9); rifampin (no. de registro CAS: 13292-46-1 ); mupirocina (no. de registro CAS: 12650-69-0); metronidazola (no. de registro CAS: 443-48-1 ); cefalexina (no. de registro CAS: 15686-71 -2); roxitromicina (No. de registro CAS: 80214-83-1 ); amoxiclavuanato de Co; combinaciones de piperacilina y tazobactamo; y sus diferentes sales, ácidos, bases y otros derivados Agentes antifúngicos incluyen pero no se limitan a amfotericina B, candicidina, dermostatina, filipina, fungichromina, hachimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina, azaserina, griseofulvina, oligomicins, neomicina, pirrolnitrina, siccanina, tubercidina, viridina, butenafina, naftifina, terbinafina, bifonazol, butoconazol, clordantoina, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, cetoconazol, lanoconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol , sertaconazol, sulconazol, tioconazol, tolciclato, tolindato, tolnaftato, fluconawle, itraconazol, saperconazol, terconazol, acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromosalicil, cloranilida, buclosamida, propionato de calcio, clorfenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparaffinato, diamtazol, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina, loflucarban, nifuratel, yoduro de potasio, ácido propiónico, piritiona, salicilaniHda, propionato de sodio, sulbentina, tenonitrozol, triacetina, ujotion, ácido undecilénico, y propionato de zinc. Los agentes antivirales incluyen pero no se limitan a, aciclovir, cidofovir, citarabina, dideoxiadenosina, didanosina, edoxudina, famciclovir, floxuridina, ganciclovir, idoxuridina, inosina pranobex, lamivudina, madu, penciclovir, sorivudina, estavudina, trifluridina, valaciclovir, vidarabina, zaicitabina, zidovudina, acemannano, acetilleucina, amantadina, amidinomicina, delavirdina, foscarnet, indinavir, interferon-? , interferon-D , interferon-D , cetoxal, lisozima, metisazona, moroxidina, nevirapina, podofillotoxina, ribavirina, rimantadina, ritonavir2, saquinavir, stailimicina, estatolon, tromantadina, y ácido xenazóico. Los agentes anti-inflamatorios incluyen pero no se limitan a, ácido enfenámico, etofenamato, ácido fiufenámico, isonixina, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, talniflumato, terofenamato, ácido tolfenámico, aceclofenac, acemetacina, alclofenac, amfenac, amtolmetina guacilo, bromfenac, bufexamac, cinmetacina, clopirac, diclofenaco, etodolac, felbinac, ácido fenclozóico, fentiazac, glucametacina, ibufenac, indometacina, isofezolc, isoxepac, lonazolc, ácido metiazinico, mofezolc, oxametacina, pirazolc, proglumetacina, sulindac, tiaramida, tolmetina, tropesina, zomepirac, bumadizona, butibufeno, fenbufeno, xenbucina, clidanac, ketorolaco, tinoridina, aiminoprofeno, benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, ceíoprofeno, loxoprofeno, naproxen, oxaprozina, picetoprofeno, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, suprofeno, ácido tiaprofénico, ximoprofeno, zaltoprofeno, difenamizol, epirizol, apazona, benzpiperilona, feprazona, mofebutazona, morazona, oxifenbutazona, fenilbutazona, pipebuzona, propifenazona, ramifenazona, suxibuzona, tiazolinobutazona, acetaminosalol, aspirina, benorilaío, bromosaligenina, acetilsalicilato de calcio, diflunisal, etersalato, fendosal, ácido gentísico, salicilato de glicol, salicilato de ¡midazol, acetilsalicilato de licina, mesalamina, salicilato de morfolina, salicilato de i-naftilo, olsalazina, parsalmide, acetilsalicilato de feniio , salicilato de fenilo, salacetamida, ácido o-acético de salicilamida , ácido salicilsulfúricp, salsalato, sulfasalazina, ampiroxicam, droxicam, isoxicam, lornoxicam, piroxicam, tenoxicam, ácido epsilon-acetamidocapróico, s-adenosilmetionina, ácido 3-amino-4-hidroxibutiric, amixetrina, bendazac, benzidamina, alfa-bisabolol, bucolome, difenpiramide, ditazol, emorfazona, fepradinol, guaiazuleno, nabumetona, imesulida, oxaceprol, paranilina, perisoxal, proquazona, dismutasa de superóxido, tenidap, zileuton, 21 -acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonide, beclometasona, betametasona, budesonide, cloroprednisona, clobeiasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximatasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronide, flumetasona, flunisolide, acetonida de fluocinolona acetonida, fluocinonida, fluocortin butilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, acétalo de halopredona, hidrocortamato, hidrocortisona, etabonalo de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilamino-acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona , prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, tacetonida de acetonida de triamcinolona, benetonida de triamcinolona, y hexacetonida de triamcinolona. Los compuestos de la invención pueden combinarse con uno o más inhibidores de beta lactamasa al usarse en combinación con antibióticos de la clase de los beta-lactamos, tales como penicilina o cefalosporina. Los inhibidores de beta-iactamasa incluyen pero no se limitan a ácido clavulánico, sulbactam , sultamacilina y tazobactam. Los compuestos de la invención también pueden combinarse con uno o más inhibidores de la bomba de expulsión, tales como los inhibidores de la bomba de expulsión de quinazolinona, d-ornitina-d-homofenilalanina-3-aminoquinolina, Fe-Arg-b-naftilamida, propafenona, un inhibidor de la bomba de expulsión de fenotiazina o tioxaníeno, 1 -aza-9-oxafluorenos, N-[4-[2-(3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-2(1 H)-isoquinolinil)etil]-fenil]-9, 0-dihidro-5-metoxi-9-oxo-4-acridinocarboxamida, reserpina, milbemicina, cinquionina, verapamil, L-fenilalanil-N-2-naftalenil-L-argininamida (y análogos), 5'-metoxihidnocarpin-D, metilxantinas, FK506, un inhibidor de la bomba de expulsión de ciclosporina, nocardamina y otros sideroforos, amiodarona, ciclosporina A, Rol 1 -2933 (D DP), quinidina, y los isómeros ópticos de propranolol, quinina (SQ1 ) y quinidina, 1 0, 1 1-epóxido de quinina, quercetina, amitriptilina, derivados de taxuspina C, emodina, MC-002434; agosterol A; feoforbida; piridoquinolinas tales como 2,2'-[(2,8, 1 0-trimetilpirido[3,2-g]quinolin-4,6-diil)bis(oxi)]bis[N, N-dimetil-etanamina, gitonavir, y gemfibrozil. SINTESIS DE LOS COMPUESTOS Los compuestos de la invención se preparan de acuerdo con métodos bien conocidos para los expertos en la técnica de la síntesis química orgánica. Los materiales de partida usados para preparar los compuestos de la invención son conocidos, se preparan por medios conocidos, o están disponibles en el comercio. Se reconoce que el técnico experimentado en la química orgánica puede realizar manipulaciones estándar a compuestos orgánicos sin posterior dirección. Ejemplos de esas manipulaciones se describen en textos estándar tales como J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1992.

El técnico especializado apreciará fácilmente que ciertas fracciones se realizan mejor cuado otras funcionalidades están enmascaradas o protegidas en el compuesto, aumentando así el rendimiento y/o evitando reacciones secundarias indeseables. Frecuentemente un técnico especializado utiliza grupos de protección para obtener esos rendimientos elevados o para evitar las reacciones indeseadas. Esas reacciones se encuentran en la literatura y se encuentran dentro del alcance de un técnico especializado. Los ejemplos de muchas manipulaciones pueden encontrarse por ejemplo en T. Greene, Protecting Groups in oganic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981. Los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales. Como resultado se puede preparar selectivamente un isómero óptico, incluyendo diastereómeros y enantiómeros entre otros, por ejemplo por medio de materiales de partida quirales, catalizadores o solventes, o puede preparar dos estereoisómeros o ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros conjuntamente (una mezcla recémica). Ya que los compuestos de la invención pueden existir como mezclas racémicas, mezclas de isómeros ópticos, incluyendo diasterómeros y enantiómeros, o estereoisómeros pueden prepararse usando métodos conocidos, tales como por medio del uso de por ejemplo sales quirales y cromatografía guiral. Además se reconoce que un isómero óptico, incluyendo un diastereómero y enantiómero, o un estereoisómero, pueden tener propiedades favorables sobre el otro. Cuando se describe aquí una mezcla racémica, claramente se contempla que incluye ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, o un estereosiómero substancialmente libre del otro. La invención también incluye todos los isoméros de conformación y torsionales energéticamente accesibles de los compuestos descritos. Cuando el substituyente 7 en un compuesto de la fórmula I o de la fórmula 11 está unido por medio de un grupo alifático insaturado, por ejemplo cuando R7 es fenilo (C2-C6alquenilo), se incluyen todos los isómeros geométricos del compuesto. Esta invención se ilustra adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos que no pueden ser considerados limitantes. El contenido de todas las referencias, patentes y solicitudes de patente publicadas citadas a través de esta solicitud se incorporan aquí como referencia. EJEMPLOS Abreviaciones Las siguientes abreviaciones se usan en los esquemas de reacción y en los ejemplos sintéticos, que siguen. Esta lista no se pretende que sea una lista de abreviaturas que incluya toas las usadas en esta solicitud ya que abreviaciones estándar adicionales, que son fácilmente entendidas por aquellos con experiencia en la técnica de la síntesis orgánica, también pueden ser usadas en los esquemas y ejemplos de síntesis. (Boc)20 - dicarbonato de Di-f-butilo n-BuLi - ?-Butil litium D AP - 4-Dimetilaminopiridina DMF - ?,?-Dimetilformamida D SO - Sulfóxido de Dimetilo EtOAc - Acetato de Etilo NBS - N-bromosuccinamida NCS - N-Clorosuccinamida Pd(PF3)4 - Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) PTLC - Cromatografía por preparación de cadena delgada TF - Tetrahidrofurano TLC - Cromatografía de capa delgada METODOS GENERALES Todas las reacciones no acuosas se realizan bajo una atmósfera de gas argón seco (99.99%) usando recipientes de vidrio secados al horno o al fuego. Las síntesis asistidas con microondas se realizan en un reactor de microondas comerciales (Discover System, CE Corporation). El avance de las reacciones se monitorean usando cromatografía de capa delgada en placas de vidrio recubiertas con gel de sílice Merck 60 (F254) . La cromatografía de columna instantánea se realiza en gel de sílice Merck 60 (230-400 malla). Los puntos d efusión se registran en un aparato digital del punto de fusión Electrothermal Model II A9100: los valores reportados son el promedio de tres mediciones. Los espectros de RMN se registran a la temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker Avance 300 (1 H a 300.1 MHz, 13C a 75.5 MHz, y 19F a 282.4 MHz). Los desplazamientos químicos para H y 13C se reportan en partes por millón ( d) en relación al tetrametilsilano y se refieren como señales de protones residuales del solvente deuterado. Los desplazamientos químicos para 19F se reportan en partes por millón (d) en relación al fluorotriclorometano externo. La asignación de los datos de RMN H y 13C se basan en los experimentos de correlación bidimensionales extensos (1H-1H COSY, 1H - 13C HMQC, 1H -13C H BC y 1H - 1H NOESY) y los principios usuales de la espectroscopia por RMN (las magnitudes de las constantes de acoplamiento y desplazamientos químicos). La CLAP analítica se realiza usando una columna YMC Pack Pro C18 50 ? 4.6 mm 5 µ?? con una elución ¡socrática de 0.24 minutos á 90:10 H20:CH3CN conteniendo 0.1% de TFA seguido por una elución de gradiente lineal durante 10 minutos de 97:3 a 0:100 a una tasa de flujo de 18.0 ml/min con una detección UV de 254 nm. Los espectros de masa de baja resolución se registran en un instrumento Thermo Finnigan Surveyor MSQ (operando en modo APCI) equipado con un cromatógrafo de líquidos Gilson. A menos que se indique otra cosa los iones casi-moleculares [M+H]+ observadas en los espectros de masa de baja resolución son los picos base. Análisis espectrómetricos de masa de alta resolución (ESI usando yoduro de sodio como estándar interno) se realizan en el laboratorio W. M. Keck Foundation Biotechnology Resource Laboratory (Yale University, New Haven, CT); las masas exactas reportadas exactas son el promedio de de cinco mediciones. El análisis elemental se realiza en Prevalere Life Sciences, Inc. (Whitesboro, NY). Ejemplo 1. El método general para la preparación. de 9-ciclopropil-6-fluor-7-fenil-9H-isotiazolo[5,4-6]quinolin-3,4-dionas (9) 9-ciclopropil-6-fluor-7-fenil-9H-isotiazolo[5,4-jb]quinolin-3,4- dionas (9) se preparan con el esquema sintético indicado a continuación.

ETAPA A. PREPARACION DE ACI DO 4-BROMO-2.5-DIFLUOROBENZÓICO (2) n-butilo litio reción titulado (27.0 mi, 1 .39 M en hexano) se agrega lentamente (durante aproximadamente 30 minutos) a -78° C, una solución de éter de dietilo (90 mi) que contieen 1 ,4-dibromo-2,5-difluorobenceno (1 , 10.22 g, 0.038 mol). La solución amarilla resultante se agita a -78° durante 2 horas para dar una suspensión amarilla. Se agregan varios cubos (~10) de hielo seco se agregan a la suspensión, ue entonces se deja calentar lentamente a la temperartura ambiente a medida que se desgasifica (aproximadamente 40 minutos). La suspensión resultante se acidifica con solución acuosa 1 de ácido clorhídrico (500 mi), y el producto se extrae con éter de dietilo (5 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (4x 1 00 mi) y se filtran. La solución de éster se concentra a aproximadamente 200 mi bajo presión reducida, y el producto RMN 1H (300 Hz, DMSO-d6): ¿7.74 (dd, JH-F = 8.5 Hz, 6.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, JH-F = 10.0 Hz, 5.5 Hz, 1H), 13.7 (br, 1H, C02H). 9F{ H} RMN (282 MHz, DMSO-cfe): d -114.0 (d, JF_F = 17.0 Hz, 1F), -113.6 (d, JF_F = 17.0 Hz, 1F). 13C{ H} RMN (75 MHz, DMSO-ce): ¿ 113.6 (dd, JC-F = 23.5 Hz, 10.0 Hz), 118.4 (dd, C_F = 26.5 Hz, 2.5 Hz, CH), 120.0 (dd, JC-F = 19.0 Hz, 12.0 Hz), 122.2 (d, JC_F = 28.0 Hz, CH), 154.4 (dd, JC-F = 245.0 Hz, 5.5 Hz, CF), 156.8 (dd, JC_F = 251.5 Hz, 4.0 Hz, CF), 163.4 (m, C02H). ETAPA B. PREPARACIÓN DE ESTER DE ETILO DE ÁCIDO 3-(4-BROMO-2,5-DIFLUORO-FENIL)-3-OXO-PROPIÓNICO (3) Se prepara cloruro de 4-bromo-2,5-diflurobenzoilo se prepara a partir de 2 tal como se describió previamente. [Reuman, M.; et. al, J. Med. Chem. (1995) 38, 2531-2540]. Observar que se omite la adición de dimetilformamida de este procedimiento. El intermediario se usa para preparar 3 tal como se describe previamente [Wierenga, W.¡ Skulnick, H. I . J. org. Chem. 1979, 44, 310-31 1 ]. RMN 1 H (300 MHz, CDCI3): (enol, mayor) d 1 .32 (t, JH_H = 7.0 Hz, 3H, C02CH2CH3), 4.26 (q, JH-H = 7.0 Hz, 2H, C02CW2CH3), 5.85 (s, 1 H, CH3C(OH)=CH-C02CH2CH3), 7.34 (dd, JH_F = 10.5 Hz, 5.5 Hz, 1 H, aromático), 7.64 (dd, JH-F = 9-0 Hz, 6.5 Hz, 1 H , aromático), 12.65 (s, 1 H, OH). 19F{1H} RMN (282 MHz, CDCI3): £ -1 14.8 (d, JF_F = 1 7.0 Hz, 1 F), -1 12.6 (d, JF_F = 17.0 Hz, 1 F). 3 (ceto, menor): RMN 1 H (300 MHz, CDCl3): ¿ 1 .24 (t, JH-H = 7.0 Hz, 3H, C02CH2CH3), 3.93 (d, JH-F = 4.0 Hz, 2H, C Y2C02CH2CH3), 4.19 (q, JH-H = 7.0 Hz, 2H, C02CH2CH3), 7.40 (dd, JH-F = 9.5 Hz, 5.5 Hz, 1 H, aromático) , 7.68 (dd, JH-F = 8.5 Hz, 6.0 Hz, 1H, aromático). 19F{1H} RMN (282 Hz, CDCI3): 5-114.3 (d, JF_F = 17.0 Hz, 1F), -111.7 (d, JF-F = 17.0 Hz, 1F). ETAPA C. PREPARACIÓN DE ESTER DE ETILO DE ACIDO 2-(4-BROMO-2,5-DlFLUORO-BENZOIL)-3-CICLOPROPILAMINO-3-METILSULFANIL-ACRÍLICO (4) Se agrega tioisocianato de ciclopropilo (0.57 mi, 6.15 mmol, 1.7 equiv.) a una solución agitada de éster de etilo de ácido 3-(4-bromo-2,5-difluoro-fenil)-3-oxo-propiónico (3, 1.06g, 3.5 mmol) en DMF (anhidra, 10 mi) bajo argón a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría se enfría en un bañod y hielo y NaH (150 mg, 60% en aceite mineral, 3.7 mmol, 1.07 equiv.) se agrega en porciones a 0-5° C bajo argón. Después de la adición, la mezcla de reacción se deja calentar a la temperatura ambiente y se agita a esta temperatura hasta que el TLC indica que no existe material partida restante. Entonces se agrega CH3I (0.38 mi, 5.6 mmol, 1.7 equiv.) a la mezcla de reacción. La reacción se diluye con EtOAcx y se sofoca con solución NH4CI después de agitar a la temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas (TLC y LC MS se usan para determinar la finalización de la reacción). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y se concentra. El aceite crudo resultante (4, 1.6 g) se purifica por medio de cromatografía de columna (gel de sílice, 40% de EtOAc en hexanos, gradiente, 40 minutos) para producir 4 en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (CDCI3) &: 7.15 (m, 2H), 3.89 (q, 2H), 2.96 (m, H), 2.48 (s, 3H), 0.85 (m, 7H). ETAPA D. PREPARACION DE ESTER DE ETILO DE ACIDO 7-BROMO-1- CICLOPROPI L-6-FLUOR-2-METI LSULFANI L-4-OXO-1 ,4-DIHIDRO-QUINOLI N-3-CARBOXI LICO (5) Se agrega NaH (345 mg, 60% en aceite mineral, 8.6 mmol, 1.05 equiv.) a una solución agitada de éster de etilo de ácido 2-(4-bromo-2,5-difluoro-benzil)-3-ciclopropilamino-3-metilsulfanil-acrílico (4, 3.46 g, 8.2 mmol) en DMF (anhidra, 100 mi). La mezcla de reacción se agita a 75° C durante 18 horas (se usa TLC para indicar la finalización de la reacción). La mezcla de reacción se enfría, se diluye con solución de NH4CI, y se extracta con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera (4 x 30 ml), se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío para formar 5 en forma de un sólido amarillo claro. El intermediario se usa sin posterior purificación R N 1 H (CDCIa) indicado > 98% pureza). R N 1H (CDCI3) d: 8.09 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 4.35 (q, 2H), 3.22 (m, 1 H), 2.49 (s, 3H), 1 .3-1 .5 (m, 7H). ETAPA. E. PREPARACIÓN DE ESTER DE ETILO DE ACIDO 7-BROMO-1 -CICLOPROP)L-6-FLUORO-2- ERCAPTO-4-OXO-1 ,4-DI HI DROQUINOLI N-3-CARBOXILICO Se agrega hidrosulfuro de sodio (5 mg, 0.09 mmol, 1 .5 equiv.) a una solución agitada de éster de etilo de ácido 7-Bromo-1 -ciclopropil-6-fluoro-2-metilsulfanil-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (5, 24 mg , 0.06 mmol) en THF (tetrahidrofurano, 2 ml) bajo argón a la temperatura ambiente. La reacción entonces se agita a 45° C hasta que TLc indique la finalización. La mezcla de reacción se diluye con agu y se lava con éter de dietilo. La capa acuosa se acidifica con HCI 1 N hasta un pH de aproximadamente 2, y se extracta con EtOAc. La fase orgánica resultante se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. El producto crudo se purifica por medio de PTLC (20% CH3OH en CHCI3) para dar 6. Alternativamente, se agrega hidrosulfuro de sodio (20 mg, 0.36 mmol, 1 .5 equiv.) a una solución agitada de 5 (crudo, 96 mg, 0.24 mmol) en DMF (6 mi) bajo argón a la temperatura ambiente. La reacción entonces se agita a 40° C hasta que TLC indique la finalización. La mezcla de reacción se diluye con agua, se acidifica por medio de HCI 1 hasta un pH de aproximadamente 2, y se extracta con EtOAc. Las fases orgánicas resultantes se lavan con salmuera, se seca sobre Na2S0 y se concentran. El crudo se purifica por medio de PTLC (20 % CH3OH en CHCI3) para dar 6. RMN H (CDCI3) d: 8.40 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H) , 4.71 (q , 2H), 3.46 (m, 1 H), 1 .68 (m, 7H). ETAPA F. PREPARACIÓN DE 7-BROMO-9-CICLOPROPIL-6-FLUORO-9H-ISOTlAZOLO[5,4-B]QUINOLIN-3,4-DlONA (7) Una mezcla de solución de NaHC03 (51 mg, 0.9 mi de agua) y ácido hidroxilamino-O-sulfónico (27 mg, 0.24 mmol, 4.2 equiv), se agrega a una solución agitada de éster de etilo de ácido 7-bromo-1 -ciclopropilo-6-fluoro-2-mercapto-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (6, 22 mg, 0.057 mmol en THF (0.7ml). La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas hasta que se complete la reacción. La mezcla de reacción se acidifica por medio de la adición de HCI 0.5N y se filtra. El sólido resultante se lava con agua (3X) y se seca dando 7 . en forma de un sólido blanco. RMN 1H (DMSO-d6) d: 8.39 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 3.63 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.26 (m, 2H). RMN 19F (DMSO-d6) d: 114.9 (s, H). ETAPA G. PREPARACIÓN DE TERT-BUTI LO 7-BROMO-9-CICLOPROPI L- 6-FLUORO-3,4-DIOXOISOTIAZOLO[5,4-B]QUINOLIN-2(3H,4H,9H)-CARBOXILATO DE TERC. -BUTILO (8) 4-dimetilam¡nopir¡dina (DMAP, cantidad catalítica) y (Boc)20 (27 mg, 2 euqivalente, 0.12 mmol) se agregan a una solución agitada de 7-bromo-9-ciclopropil-6-fluoro-9h-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona (7.22 mg, 0.062 mmol) en DMF (0.75 mi) bajo nitrógeno. La reacción se agita a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega agua (1 mi) a la mezcla de reacción y el sólido se filtra, se lava con agua, y se seca para dar 8 un sólido blanco. RMN 1H (D SO-d6) d: 8.30 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 3.58 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.41 (m, 2H), 1.27 (m, 2H). 19F RMN (DMSO-d6)) £ 111.1 (s, 1H).

ETAPA H. PREPARACION DE 9-CICLOPROPIL-6-FLUOR-7-ARIL-9H-ISOTIAZOLO[5,4-B]QUINOLIN-3,4-DIONA (9) Pd(PF3)4 (6 a 10 mole %) se agrega a una solución agitada de éster terc-butíl'ico de ácido 7-bromo-9-ciclopropil-6-fluoro-3,4-dioxo-4,9-dihidro-3H-isotiazolo[5,4-b]quindin-2-carboxílico (8, 20 mg, 0.044 mmol) en DMF (1 mi), seguido por la adición de un ácido borónico (2 equivalentes, 0.088 mmol) y NaHC03 (1 . 0.2 mi, 4.5 equiv.) bajo argón a la temperatura ambiente. El tubo de reacción se sella y luego se agita en un microondas (100 W, 130° C) hasta la finalización (usualmente 10 minutos, aunque tiempos de reacción mayores pueden necesitarse para algunos ácidos borónicos). La mezcla de reacción se monitorea por LC MS hasta que no permanezca material restante. La mezcla de reacción entonces se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se lava con una mezcla de MeOH: éter de dietilo (aproximadamente 5:95, 3X). El producto sólido amarillo claro resultante se seca y analiza. Algunos productos requieren purificación por CLAP. PROCEDI M I ENTO ALTERNATIVO PARA LA SÍNTESI S DE 9-CICLO-PROPI L-6-FLUOR-7-ARI L-9tf-ISOTIAZOLO[5,4-B]QU I NOLIN-3 ,4-D IONA Pd (PPh3)4 (3.1 mg , 6% mol) , éster o ácido borónico (2 equiv. , 0.088 mmol) y solución de NaHC03 (1 , 0.2 mi, 4.5 equiv) bajo argón a la temperatura ambiente se agrega a la solución agitada de 7-bromo-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona (20 mg , 0.044 mmol) en DMF ( 1 ml). La mezcla de reacción se desgasifica al burbujear argón a través de el la durante 10 minutos a la temperatura ambiente. El tubo de reacción se sella y entonces se calienta en un microondas ( 1 00W, 1 30° C) hasta que la reacción llega a su finalización (1 0-20) . La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente y luego se filtra. El filtrado se concentra al vacío. El residuo se disuelve en una mezcla de DMF: CHCI3: MeOH (0.5:3:0.5) (4ml) y se precipita con éter de dietilo. Esta etapa de disolución y precipitación se repite 5 veces. El sólido amarillo claro resultante se lava con ag ua (3 mi) y se seca para dar el compuesto titular. EJ EMPLO 2. MÉTODO GENERAL PARA LA PREPARACIÓN DE 9-CICLO-PROPIL-8-METOXI-7-ARI L-9H-ISOTIAZOLO[5,4-B]QUI NOLIN-3,4-DI ONAS 9-Ciclopropil-8-metoxi-7-aril-9 -/-isotiazolo[5,4-b]quinoIin-3,4-dionas (18) se preparan de acuerdo con el esquema de síntesis descrito a continuación. 16 17 ETAPA A. PREPARACION DE 3-FLUORO-2-METOXIFENI LAMI A (1 1 ) Se agrega lentamente carbonato de potasio (59.25g, 0.43 mol) a una solución de de dimetilformamida (200 mi) que contiene 2-fluor-6-nitrofenol (10, 33.63g, 0.21 mol) y dimetilsulfato (41 .0 mi, 0.43 mol) a la temperatura ambiente. La mezcla anaranjada se agita a 80° C durante 6 horas. La mezcla amarilla resultante se enfría a la temperatura ambiente, se diluye con agua (500 mi), y se extrae con hexanos (3x500 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para dar 1 -fluor-2-metoxi-3-nitrobeceno como aceite amarillo. Este producto tiene la suficiente pureza (> 95% por espectroscopia por RMN) para usarse directamente en la siguiente etapa.

RMN 1H (CDCI3): d 4.08 (d, JH^F = 2.0 Hz, 3H, OCH3), 7.13 (t aparente de d, JH-H = 8.5 Hz, JH-F = 5.0 Hz, 1H, H-5), 7.34 (ddd, JH_F = 10.5 Hz, JH-H = 8.5 Hz, JH-H = 1.5 Hz, 1H, H-6), 7.58 (d de t aparente, JH_H = 8.5 Hz, JH_H = 1.5 Hz, JH-F = 1-5 Hz, 1H, H-4). 9F{1H} RMN (CDCI3): d -126.7 (s). 3C{ H} RMN (CDCI3): d 62.6 (d, JC-F = 5.5 Hz, OCH3), 120.2 (d, JC-F = 3.5 Hz, C-4), 121.1 (d, JC-F = 19.5 Hz, C-6), 123.2 (d, JC-F = 8.0 Hz, C-5), 142.2 (d, JC-F = 14.5 Hz, C-2), 144.8 (br, C-3), 156.2 (d, JC-F = 251.5 Hz, C-1). LCMS m/z cale, para C7H6FN03 ([ ]+) 171; encontrado 183 ([M -CH20 + H +CH3CN]+, 26%), 183 ([ - CH20 + H]+, 100%). Una mezcla que contiene 1-fluor-2-metoxi-3-nitrobenceno (36.30 g, 0.21 mol), paladio sobre carbono (10% p/p, ~8 g), y metanol (200 mi) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) para 27 horas. La mezcla se filtra y la solución resultante se evapora hasta la sequedad bajo presión reducida para dar 11 como aceite café. Este producto tiene la pureza suficiente (> 06% por espectroscopia de RMN) para usarse directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (CDCI3): d 3.75 (br, 2H, NH2), 3.91 (d, JH-F = 1.5 Hz, 3H, OCH3), 6.46 (m, 2H, H-4 traslapado y H-6), 6.79 (t aparente de d, JH-H = 8.0 Hz, JH-F = 5.5 Hz, 1H, H-5). 19F{1H} RMN (CDC ): d -132.5 (s). 13C{ H} RMN (CDCI3): d 60.7 (d, JC-F = 5.0 Hz, OCH3), 106.1 (d, JC-F = 9.5 Hz, C-4), 110.9 (d, JC-F = 2.5 Hz, C-6), 123.7 (d, JC-F = 9-5 Hz, C-5), 134.9 (d, JC-F = 13.0 Hz, C-2), 141.3 (d, JC_F = 5.0 Hz, C-1), 154.4 (d, JC-F = 244.0 Hz, C-3). LCMS m/z cale, para C7H8FNO ([M]+) 141; encontrado 142 ([M + H]+). ETAPA B. PREPARACION DE ACIDO 4-BROMO-2-FLUOR-3- METOXIBENZOICO (12). (a) Acido bromh ídrico (48% en agua, 140 mi) se agrega lentamente a una alícuota de 1 1 (14.33 g, 101.5 mmol) enfriado a 0° C. El sólido resultante se rompe con una barra de vidrio y se agita vigorosamente a 0° C durante 1 0 minutos. Una solución de nitrito de sodio (7.04 h, 107.2 mmol) en agua (50 mi) se agrega lentamente (~1 .5 horas) a la mezcla agitada que contiene 3-fluor-2-metoxifenilam¡na y ácido bromhídrico, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 5o C. Una solución morada de bromuro de cobre (9.62g, 67.1 mmol) en ácido bromhídrico (48& en agua, 50 mi) se agrega por goteo a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura por debajo de 5o C. La mezcla de reacción resultante se calienta 60° C hasta que cesa la evolución de gas (~2.5 h). La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente, y el producto se extracta con éter de dietilo (6x150 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (3x150 mi), se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida para da -bromo-3-fluor-2-metoxibenceno en forma de un aceite café. Este producto tiene la suficiente pureza (>95% por espectroscopia de RMN) para usarse directamente en la siguiente etapa de síntesis. RMN 1 H (CDCI3): d 3.95 (d, J H-F = 1 .5 Hz, 3H, OC H 3) , 6.88 (t aparente de d, JH_H = 8.0 Hz, JH-F = 5.5 Hz, 1 H, H-5), 7.04 (ddd, J H-F = 1 0.5 Hz, JH-H = 8.0 Hz, JH_H = 1.5 Hz, 1 H, H-4), 7.30 (d de t aparente, JH-H = 8.0 Hz, JH-H = 1 .5 Hz, JH_F = 1 .5 Hz, 1 H, H-6). 19F{1 H} RMN (CDCI3): d -127.7 (s). 13C{ H} RMN (CDCI3): d 61.4 (d, JC-F = 5.0 Hz, OCH3), 1 16.2 (d, JC-F = 1 9.5 Hz, C-4), 1 1 7.7 (d, JC_F = 3.0 Hz, C-1 ) , 124.5 (d , JC-F = 8.0 Hz, C-5), 128.5 (d , JC-F = 3.5 Hz, C-6) , 145.7 (d, J C-F = 12.5 Hz, C-2) , 156.2 (d, JC-F = 250.5 Hz, C-3) . (b) Düsopropilam ina de litio (LDA) se forma por medio de la adición por goteo de n-butil-litio (1 .6 en hexanos, 56.0 mi, 89.6 mmol) a una solución de düsopropilamina (1 3.7 m i, 96.9 mm ol) en tetrahidrofurano 81 50 mi) a -78° C. La solución resultante se agirta a -78° C durante 5 minitos, a 0o C durante 15 minutos, y luego se volvió a enfriar a -78° C. Una solución de 1 -bromo-3-f!uor-2-metoxibeceno (15.28 g, 74.5 mmol) en tetrahidrofurano (40 mi) se agrega por goteo a la solución previa durante un periodo de 40 minutos para dar una solución color ámbar. Después de agitar esta solución a -78° C durante 1 .5 horas, se agregó hielo seco (~1 hora) a la temperatura ambiente con agitación a medida que se desgasifica. La mezcla de reacción se acidifica a un pH de ~1 por medio de la adición de solución acuosa al 5% de ácido clorh ídrico (~ 500 mi) , el " producto se extrae con éter de dietilo (6x 1 00 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (100 mi) y el producto se extrae con una solución saturada de bircarbonato de sodio acuoso (3 x 100 mi). Los extractos acuosos combinados (pH ~9) se lavan con éter de dietilo (3 x 1 00 mi) y se acidifi a lentamente hasta un pH ~1 por medio de la adición de una solución acuosa al 37% de ácido clorh ídrico (~50 mñl) . El producto se extracta con éter de dietilo (3 x 200 m i) , y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera ( 1 00 m i) , se seca sobre sulfato de mag nesio anhid ro y se concentran bajo presión red ucida para dar 12 como sólido blanco. Este producto tiene la suficiente pureza (>95% por espectroscopia de R N) para usarse directamente en la siguiente etapa de síntesis. Punto de fusión 168-170° C. RMN H (CD3OD): d 3.92 (d, JH_F = 1.0 Hz, 3H, OCH3), 7.44 (dd, JH_H = 8.5 Hz, JH-F = 1.5 Hz, 1H, H-5), 7.55 (dd, JH-H = 8.5 Hz, JH-F = 7.0 Hz, 1H, H-6). 19F{1H} RMN (CD3OD): d -127.0 (s). 3C{ H} RMN (CD3OD): d 62.1 (d, JC-F = 4.5 Hz, OCH3), 121.5 (d, JC-F = 8.5 Hz, C-1), 123.6 (d, JC-F = 2.0 Hz, C-4), 128.0 (s, C-6), 129.0 (d, JC-F = 4.5 Hz, C-5), 147.7 (d, JC_F = 13.5 Hz, C-3), 157.1 (d, JC_F = 263.5 Hz, C-2), 166.3 (d, JC-F = 3.0 Hz, C02H). HRMS m/z cale, para C8Hs79BrFNa03270.9382 ([ + Na]+); encontrado 270.9377. ETAPA C. PREPARACION DE ETIL 3-(4-BROMO-2-FLUORO-3-METOXIFENIL)-3-OXOPROP10NATO (13) El compuesto 13 se preparar usando el método general de dos etapa de Wierenga y Skulnick (Wierenga, W.; Skulnick, H. I. J. org. Chem. 1979, 44, 310-311). (a) dimetilformamida (5 gotas) se agrega por medio de un pipeta de Pasteur a una mezcla que contiene 12 (5.30g, 21.3 mmol) y cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (2.0 M, 21.3 mi, 42.6 mmol) a la temperatura ambiente. La mezcla, de reacción se agita hasta que se forma una solución color ámbar y la evolución de gas cesa (1 hora), la solución se concentra bajo presión reducida para dar el cloruro de ácido intermedio en forma de un sólido blanco que se usa directamente en la siguiente etapa. (b) n-butil-litio (1.6 M en hexanos) se agrega a una solución fría (-78° C) de tetrahidrofurano (50 mi) conteniendo hidromalonato de etilo (562, 42.5 mmol) y 2,2 -piridilo (8.2 mg como indicador). La temperatura de reacción se deja elevar a ~0° C durante la adición de n-butil-litio. Suficiente n-butil-litio (~50 mi) se agrega hasta que permanece un color rosa a ~5° C durante 5-1 0 minutos. Una solución de cloruro ácido (ver arriba) en cloruro de metileno (20 mi) en una porción a la mezcla de reacción que ha sido enfriada a -78° C. La mezcla resultante se permite calentar 10° C (~30 minutos) y se sofoca con solución acuosa de ácido clorhídrico (1 M, 100 mi), la mezcla de reacción se extrae con éter de dietilo (3x100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 100 mi), seguido por salmuera (100 mi), se secas obre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo. Este material se purifica por medio de cromatografía de columna instantánea (eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1 :6 v/v); Rf 0.43) para dar 13 en forma de un aceite anaranjado pálido que solidifica después del reposo p.f. 52-53° C. El compuesto titular existe como una mezcla de tautómeros ceto (mayor) y enol (menor) a la temperatura ambiente en CDCI3, DMSO-d6, y CD3OD. RMN H (CDCI3): d 1 .27 (t, JH-H = 7.0 Hz, ceto C02CH2CH3) , 1 .34 (t, JH-H = 7.0 Hz, enol C02CH2CH3), 3.96 (m , ceto traslapado OCH3, enol OCH3l y ceto C(0)CH2C02CH2CH3), 4.22 (q, J H_H = 7.0 Hz, ceto C02CH2CH3), 4.27 (q, J H-H = 7.0 Hz, enol C02CH2CH3), 5.81 (d, J H-F = 0.5 Hz, enol C(OH)=CHC02CH2CH3), 7.39 (dd, J H-H = 8.5 Hz, JH-F = 1 .5 Hz, enol aromático H-5), 7.43 (dd, JH-H = 8.5 Hz, JH-F = 1 -5 Hz, ceto aromático H-5), 7.47 (dd, J H-H = 8.5 Hz, J H_F = 7.0 Hz, enol aromático H-6), 7.53 (dd, JH-H = 8.5 Hz, JH-F = 7.0 Hz, ceto aromático H-6), 12.67 (s, enol OH). 19F{1H} RMN (CDCI3): d -126.3 (s, enol), -125.9 (s, ceto). LCMS m/z cale, para C12H1279BrF04 ([M]+) 318; encontrado 319 ([M + H]+). HR S m/z cale, para C12H1279BrFNa04340.9801 ([M + Na]*); encontrado 340.9797. ETAPA D. PREPARACIÓN de 3-(4-BROMO-2-FLUOR-3-METOXIFENIL) -2-(CICLOPROPIL-IMINOMETILSULFANILMETIL)-3-HIDROXIACRILATO DE ETILO (14). Hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 73.7 mg, 1.92 mol) se agrega en porciones a una solución fría (0o C) que contiene 13 (569 mg, 1.78 mmol), isocianato de ciclopropilo (500 pl. 5.40 mmol) y dimetilformamida (5.0 mi). La mezcla resultante se deja, calentar a la temperatura ambiente agitando durante la noche (18.5 h). Se agrega yoduro de metilo (700 µ?, 11.22 mmol) a la solución resultante para dar un precipitado en pocos minutos. La mezcla se agita durante 24 horas adicionales. La mezcla de reacción se sofoca por emdi de la adición de solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mi) y se extracta con acetato de etilo (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (200 mi), se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bao presión reducida para dar el producto crudo. Este material se purifica por medio de cromatografía de columna instantánea (eluyendo con 10% en v/v de acetato de etilo en cloruro de metilo; Rf 0.59) para dar 596.0 mg (76% de rendimiento) de 14 como un aceite amarillo viscoso. RMN 1H (CDCI3): ¿0.86 (m, 2H, c-Pr CH2), 0.89 (t, JH-H = 7.0 Hz, C02CH2CH3), 0.98 (m, 2H, c-Pr CH2), 2.52 (s, 3H, S-CH3), 3.01 (m, 1H, c-Pr CH), 3.90 (q, JH-H = 7.0 Hz, 2H, C02C/-2CH3), 3.94 (d, JH_F = 1.5 Hz, 3H, OCH3), 6.97 (dd, JH-H = 8.5 Hz, H-F = 6.5 Hz, 1H, aromático H-6), 7.30 (dd, JH-H = 8.5 Hz, JH-F = 1-5 Hz, 1H, aromático H-5), 11.91 (br, 1H, OH). 9F{1H} RMN (CDCI3): d -130.4 (s). 13C{1H} RMN (CDCI3): S 8.6 (c-Pr CH2), 13.5 (C02CH2CH3), 18.1 (S-CH3), 28.5 (c-Pr CH), 60.3 (C02CH2CH3), 61.4 (d, JC-F = 5.0 Hz, OCH3), 104.2 (-C(OH) = C(C02CH2CH3)-), 118.3 (d, JC_F = 2.5 Hz, aromático C-4), 123.4 (d, JC-F = 3.5 Hz, aromático C-6), 127.6 (d, JC-F = 3.5 Hz, aromático C-5), 131.9 (d, JC_F = 14.5 Hz, aromático C-1), 145.1 (d, C-F = 13.5 Hz, aromático C-3), 152.6 (d, JC-F = 253.0 Hz, C-2), 167.7 (C02CH2CH3), 174.5 (-N=C(S-CH3)-), 185.5 (-C(OH)=C(C02CH2CH3)-). LCMS m/z cale, para C17H1979BrFN04S ([M]+) 431; encontrado 432 ([M + H]+). HRMS miz cale, para C17H2079BrFNO4S 432.0280 ([M + H]+); encontrado 432.0276. RMN 1H (CDCI3): 50.86 (m, 2H, c-Pr CH2), 0.89 (t, JH-H = 7.0 Hz, C02CH2CH3), 0.98 (m, 2H, c-Pr CH2), 2.52 (s, 3H, S-CH3), 3.01 (m, 1H, c-Pr CH), 3.90 (q, JH-H = 7.0 Hz, 2H, C02CH2CH3), 3.94 (d, H-F = 1.5 Hz, 3H, OCH3), 6.97 (dd, JH-H = 8.5 Hz, JH_F = 6.5 Hz, 1H, aromático H-6), 7.30 (dd, JH-H = 8.5 Hz, JH_F = 1.5 Hz, 1H, aromático H-5), 11.91 (br, 1H, OH). 19F{1H} RMN (CDCi3): 5 -130.4 (s). 13C{1H} RMN (CDCI3): d 8.6 (c-Pr CH2), 13.5 (C02CH2CH3), 18.1 (S-CH3), 28.5 (c-Pr CH), 60.3 (C02CHzCH3), 61.4 (d, JC_F = 5.0 Hz, OCH3), 104.2 (-C(OH)=C(C02CH2CH3)-), 118.3 (d, JC-F = 2.5 Hz, aromático C-4), 123.4 (d, JC-F = 3.5 Hz, aromático C-6), 127.6 (d, JC-F = 3.5 Hz, aromático C-5), 131.9 (d, JC-F = 14.5 Hz, aromático C-1), 145.1 (d, JC-F = 13.5 Hz, aromático C-3), 152.6 (d, C-F = 253.0 Hz, C-2), 167.7 (C02CH2CH3), 174.5 (-N=C(S-CH3)-), 185.5 (-C(OH)=C(C02CH2CH3)-). LCMS miz cale, para C17H1979BrFN04S ([M]+) 431; encontrado 432 ([ + H]+). HRMS miz cale, para C17H2o79BrFN04S 432.0280 ([M + H]+); encontrado 432.0276. ETAPA E. PREPARACIÓN DE 7-BROMO-1-C1CLOPROPIL-8-METOXI-2-METlLSULFANIL-4-OXO-1,4-DIHIDROQUINOLI -3-CARBOXILATO DE ETILO (15) Hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 51.9 mg, 1.30 mmol) se agrega en porciones a una solución de 14 (527.6 mg, 1.22 mmol) en dimetilformamida (5.0 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 75° C durante 75 horas, se enfría a la temperatura ambiente y se sofoca por medio de la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (75 ml). La mezcla se extracta con acetato de etilo (3x75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (75 ml) se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida para dar 15 crudo en forma sólida. El producto tiene la suficiente pureza (>95% por medio de espectroscopia de RMN) para usarse directamente en la siguiente etapa sintética. RMN 1H (CDCI3): d 0.70 (m, 2H, c-Pr CH2), 1.18 (m, 2H, c-Pr CH2), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H, C02CH2CH3), 2.63 (s, 3H, S-CH3), 3.68 (m, 1H, c-Pr CH), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H, C02C«2CH3), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromático H-6), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromático H-5). 13C{ H} RMN (CDCI3): ¿12.4 (br, c-Pr CH2), 14.2 (C02CH2CH3), 18.4 (S-CH3), 37.0 (c-Pr CH), 60.8 (OCH3), 61.8 (C02CH2CH3), 122.7 (CH, C-5), 123.1 (C-Br, C-7), 123.6 (C-3), 129.2 (C-4a), 129.3 (CH, C-6), 140.0 (C-8a), 147.9 (C-OCH3, C-8), 156.3 (C-S-CHs, C-2), 165.5 (C02CH2CH3), 173.6 (C=0, C-4). LCMS m/z cale, para C17H1879BrN04S ([M]+) 411; encontrado 412 ([M + H]+). HRMS miz cale, para C17H1879BrNNa04S 434.0038 ([M + Na]+); encontrado 434.0031. ETAPA F. 7-BROMO-1-CICLOPROPIL-2-METANESULFINIL-8-METOXI-4-OXO-1 ,4-DIHIDROQUI OLI -3-CARBOXI LATO DE ETILO (16) Acido m-clorperoxibenzóico (< 77%, 273.5 mg, 1.22 mmol) se agrega en una porción a una solución de etilo crudo 15 (de por encima de ~1.22 mmol) en cloruro de metileno (5.0 mi) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora, se diluye con cloruro de metileno (10 mi), y se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (25 mi). La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo. El material se purifica por medio de cromatografía de columna instantánea (eiuyendo con acetato de etilo; Rr" 0.37) para dar 290.9 mg de etlo puro 16 en forma de un sólido blanco. R N 1H (CDCI3): d 0.54 (m, 1H, c-Pr CH2 (A)), 0.93 (m, 1H, c-Pr CH2 (B)), 1.12 (m, 1H, c-Pr CH2 (A)), 1.28 (m, 1H, c-Pr CH2 (B)), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H, C02CH2CH3), 3.26 (s, 3H, S(0)-CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.92 (m, 1H, c-Pr CH), 4.40 (m, 2H, traslapando C02CHHCH3), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromático H-6), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H, aromático H-5). 13C{ H} RMN (CDCIs): d 10.8 (br, c-Pr CH2 (A)), 13.9 (br, c-Pr CH2 (B)), 14.1 (C02CH2CH3), 35.1 (c-Pr CH), 41.4 (S(0)-CH3), 61.1 (OCH3), 62.1 (C02CH2CH3), 118.9 (C-3), 122.8 (CH, C-5), 123.9 (C-Br, C-7), 129.5 (C-4a), 130.0 (CH, C-6), 138.2 (C-8a) , 148.3 (C-OCH3 l C-8), 164.0 (C02CH2CH3), 164.1 (br, C-S(0)-CH3, C-2), 174.6 (C=0, C-4). LCMS mlz cale, para C17H1879BrN05S ([M]+) 427; encontrado 428 ([M + H]+). HRMS miz cale, para C17H1879BrNNa05S 449.9987 ([M + Na]+); encontrado 449.9977. ETAPA G. PREPARACIÓN de 7-BROMO-9-CICLOPROPIL-8-METOXI-9H-ISOTIAZOLO[5,4-e]QUINOLIN-3,4-DIONA (17) (a) Hidrosulfuro de sodio anhidro (Alfa Aesar, 53.3 mg, 0.95 mmol) se agrega en una porción a una solución de dimetilformamida (4.0 mi) que contiene 16 (158.1 mg, 0.37 mmol) a la temperatura ambiente, la solución resultante se calienta a 50? C durante 1 hora y se deja enfriar a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sofoca por medio de la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 5% (50 mi) y se extrae con acetato de etilo 8100 mi) . El extracto orgánico se lava con salmuera (50 mi) y se evapora hasta la sequedad bajo presión reducida para dar el 7-bromo-1 -ciclopropil-2-mercapto-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo . Rf ~0 (acetato de etilo). LCMS miz cale, para C16H1679BrN04S ([M]+) 397; encontrado 398 ([M + H]+). (b) Una solución de bicarbonato de sodio (316.9 mg, 377 mmol) en agua (7.5 mi) se agrega a una solución de 7-bromo-1 -ciclopropil- 2-mercapto-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (de arriba, ~0.37 mmol) en tetrahidrofurano (7.5ml) a la temperatura ambiente. Acido hidroxilamina-O-sulfónico (214.7 mg, 1 .90 mmol) se agrega a un sólido y en una porción de esta mezcla. La solución color ámbar resultante se agita a la temperatura ambiente durante 2.5 horas y se sofoca por medio de la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 5% (50 mi). El sólido que se formó se recolecta por medio de filtrado, se lava con solución acuosa de ácido clorhídrico al 5% (3 x10 mi), se lava con agua destilada (3x10 mi) y se seca al vacío para dar 17 en forma de un sólido ocre. Este producto tiene una pureza suficiente (>95% por espectroscopia de RMN) para usarse directamente en la siguiente etapa de síntesis. RMN 1 H (D SO-oí6): 8 1 .00 (m, 2H, c-Pr CH2), 1 .20 (m, 2H, c-Pr CH2), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.85 (m , 1 H, c-Pr CH), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, aromático H-6), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, aromático H-5), 1 1.67 (br, 1 H). 3C{1 H} RMN (DMSO-de) : d 1 1.5 (c-Pr CH2), 35.1 (c-Pr CH), 61.9 (OCH3), 107.7, 122.9 (CH, C-5), 123.5 (C-Br, C-7), 127.9 (CH, C-6), 128.? (C-4a), 136.5 (C-8a), 146.6 (C-OCH3), 164.5, 171.1 (C=0, C-4), 171 .2 (br). LCMS miz cale, para C14H1 179BrN203S ([M]+) 366; encontrado 367 ([M + H]+). HRMS miz cale, para C^Hn^BrNz aOsS 388.9571 ([M + Na]+); encontrado 388.9577. ETAPA H METODO GENERAL PARA LA PREPARACION DE 9-CICLOPROPI L-8-METOXI-7-ARI L-9H-ISOTIAZOLO[5,4-B]QUI NOLI N-3,4-DIONAS (18) El compuesto 18 se prepara por medio de la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki de 17 y ácido aril borónico (R=H) o éster aril borónico (R= alquilo). Bajo una atmósfera de argón, un recipiente de reacción se carga con 17 (0.1 mmol), dimetil formamida (2 mi), tetrahidrofurano (2 mi), tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0) (0.01 -0.02 mmol), el ácido o éster borónico deseado (0.3-0.4 m moi) , y una solución acuosa 1 M de bicarbonato de sodio (1 -2 mmol) . La mezcla resultante se radia con microondas a 1 30° C durante 1 0-20 minutos, se deja enfría, y se evapora a la sequedad bajo presión reducida. Los residuos aislados se purifican usando CLPA preparativa para dar los productos deseados (95-99% de pureza) . Los productos purificados se aislan como sales TFA y se convierten a las correspondientes sales de clorhidrato por medio de la adición de una solución al 5% de ácido clorh ídrico seguido por la evaporación; este proceso se repite dos veces. EJEMPLO 3. PREPARACION DE 9-CICLOPROPI L-7-(2,6-DI METIL-PIRIDI N-4-IL)-6-FLUOR-9H-I SOTIAZOLO[5,4-B]QUI NOLIN-3,4-DIONA (XXI I I) (25) Se preapra 9-Ciclopropil-7-(2, 6-dimetil-piridin-4-il)-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-d¡ona (25) de acuerdo con el esquema sintético descrito adelante: ETAPA A. PREPARACION DE 1 -OXIDO DE 2,6-LUTADINA (20) Una solución de 2,6-lutidina (10, 23 mi , 200 mmol) y 50% de peróxido de hidrógeno (1 5 mi) en ácido acético glacial (100 mi) se refluja a 100° C durante 3 horas. La solución entonces se concentra al vacío a 40° C a aproximadamente 60 mi. Se agrega agua (20 mi) y luego se repite el proceso de concentración se repite tres veces. La solución concentrada se seca adicionalmente por medio de un liofilizador durante la noche, dando 26 g de 1-óxido de 2,6-lutidina (20) que contiene aproximadamente 10% de ácido acético. R N 1H (300 MHz, CDCI3) d 2.52 (s, 6H), 7.15 (m, 3H). US, m/z 124 (M+1), 247 (2M+1). ETAPA B. PREPARACION DE 1-ÓXIDO DE 4-NITRO-2, 6-LUTIDINA (21) Una mezcla de 1-óxido de 2,6-lutidina (20,15g, 110 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (98%, 30 mi) y ácido nítrico concentrado (70%, 12 mi) se calienta bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla se vierte en un gran exceso de hilo y se extrae con cloroformo (3 x 100 mi). Los extractos de cloroformo combinados se lavan con hídróxido de sodio acuoso y agua y se secan sobre sulfato de magnesio. El retiro del solvente produce 1-óxido de 4-nitro-2,6-lutidina (21) en forma de sólido amarillo puro. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 2.64 (s, 6H), 8.08 (s, 2H). MS, m/z 169 (M+1), 210 (M+MeCN). ETAPA C. PREPARACION DE 4-AMINO-2,5-LUTIDINA (22) Una mezcla de 1-oxido de 4-nitro-2,6-lutidina (21, 5.1 g, 30 mmol), carbón al paladio (10% Pd, 1g) y ácido acético (2 mi) en metanol (200 mi) se hidrogena bajo presión (40 psi) durante 10 horas usando un aparato de hidrogenación. La reacción continua con LC-MS. Después de la filtración, el filtrado se concentra. El aceite restante se seca adicionalmente por medio de liofilización, dando 4.5 g de 4-mino-2,6-lutidina (22) que contiene aproximadamente 15 % de ácido acético. RMN H (300 MHz, CDCI3) d 2.3 (s, 6H), 7.2 (s, 2H). MS, m/z 123 (M+1), 243 (2M-1). ETAPA D. PREPARACION DE 4-BROM02,6-LUTlDINA (23) Se agrega bromo (4g) con agitación durante 10 minutos a una mezcla de 4-amino-2,6-lutidina (22, 1g, aproximadamente 6.5 mmol) en 48% HBr /12) mi) a -10° C, seguido por el enfriamiento a -20° C. Una solución de nitrito de sodio (1.4g) en agua (4 mi) se agrega lentamente. La mezcla se agita a -20° C durante 1 hora, y luego se calienta y se deja a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se destila. La fracción aceitosa del destilado se extracta con cloroformo (3x10 mi). Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filtrado se neutraliza en un baño de hielo usando 2M butil litio en hexanos hasta que el pH llega a 7. Formándose una gran cantidad de sal. Después de la filtración, el filtrado se concentra y seca, dando un aceite de 4-bromo-2,6-lutidina (23). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) d 2.82 (s, 6H), 7.5 (s, 2H). MS, m/z 186 y 188 (M+1). ETAPA E. PREPARACION DE ACIDO 4-(2,6-DIMETILPlRIDIL) BORONICO (24) Butil litio (2M en hexanos, 0.6 mi, 1.2 mmol) se agrega a una solución de 4-bromo-2,6-lutidina (23, 0.2 g, 1 mmol) y borato de triisopropilo (0.28 mi, 1.2 mmol) en una solución de tolueno (1.6 mi) y THF (0.4 mi) durante 10 minutos a -40° C bajo helio. La reacción se agita a -40° C durante 30 minutos y luego se calienta a -20oC. Se agrega HCL 2N (1 mi) para sofocar la reacción. La mezcla se calienta a la temperatura ambiente. La capa acuosa se recolecta y neutraliza usando 5M Na OH. Se agrega NaC! (aproximadamente 0.4 g). La capa acuosa se extracta con THF (3x10 mi), y los extractos se evaporan hasta la sequedad, dando ácido 4-82,6-dimetilpiridil) borónico como sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 2.5 (s, 6H), 7.34 (s, 2H). MS, m/z 152 (M+1 ). ETAPA F. PREPARACION de 9-CICLOPROPIL-7-(2,6-DIMETIL-PIRI DIN-4-IL)-6-FLUOR-9H-ISOTIAZOLO[5,4-B]QUINOLIN-3,4-DIONA (25) Una mezcla de 7-bromo-9-ciclopropil-6-fluoro-3,4-dioxoisotiazolo[5,4-b]quinolin-2(3H,4H,9H)-carboxilato de ferf-butiio (8, 22 mg, 0.048 mmol), ácido 4-(2,6-Dimetilpiridil)borónico (5, 23 mg, 0.12 mmol) y Pd (PF3)4 (4 mg) en una solución de DMF (1 ml) y NaHC03 1 M (0.22 mi) se sella en un recipiente de reacción para microondas con un agitador. Después de llenar con helio, la mezcla se somete a microondas a 100 W, 130° C durante 1 0 minutos. La reacción es seguida por LC-MS . La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se evapora hasta la sequedad El residuo se lava con una solución de metanol y éter de etilo (5:95)(3x3 mi) y se seca al vació dando el producto puro 25. RMN 1H (300 MHz, DMSO-c/6) d 1 .1 - 1 .3 (m, 4H, -CH2-), 1 .53 (s, 1 H, -CH-), 2.47 (s, 6H, -CH3), 7.27 (s, 2H, Ar), 7.93, (d, 1 H, Ar), 8.2 (d, 1 H, Ar). 19F RMN (350 MHz, DMSO-d6) d 125 (s, 1 F). MS, m/z 382 (M + 1 ).

EJEMPLO 4. PREPARACION de 7-(1 ,2, 3,6-TETRAHI DRO-PIRIDIN-4-IL)-9- CICLOPROPIL-6-FLUORO-9tf-ISOTIAZOLO[5,4-6]QUINOLIN-3,4-DIONA (27) ETAPA A. PREPARACION de 1-ACETIL-4-TRIBUTILSTANNIL-1,2,3,6-TETRAHIDROPIRIDINA Precaución: los compuestos de oganotina son tóxicos (Buck, B.; ascioni, A.; Que, L, Jr., Veglia, G. J. Am. Chem. Soc. 2003, 725, 13316-13317, y referencias citadas allí). La 1-(4-hidrox¡-4-tributilstannanilpiperidin-1-il)etanona se prepara usando el procedimiento de dos etapas descrito previamente (Kieli, J. S.; Lesheski, L. E.; Schroeder, M. C. Preparación de ciertas Quínolonas /-Substituidas. Patente norteamericana 4,945,160, Julio 31, 1990). Ya que la formación de 1-(4-hidroxi-4-tributilstannanilpiperidin-1-il)etanona es reversible, este compuesto se usa inmediatamente después de su aislamiento (sin purificación) para generar 1-acetil-4-tributilstannil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina. El material crudo asilado se purifica por medio de cromatografía instantánea (eluyendo con 5% de metanol en cloruro de metileno; Rf 0.30 (inactivo ante UV)) para producir el producto titular en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (CDCI3, 50 °C): ¿0.89 (m, 15H, Bu), 1.33 (m, 6H, Bu), 1.50 (m, 6H, Bu), 2.07 (s, 3H, NC(0)CH3), 2.31 (m, 2H, H-2), 3.55 (m, 2H, H-3), 4.01 (m, 2H, H-6), 5.76 (m, 1H, H-5). Los datos espectroscópicós de RMN 1H recolectados a la temperatura ambiente coincidieron con los descritos en la literatura en donde se detectaron los dos isómeros. LCMS miz cale, para C19H37NO120Sn ([M]+) 415; encontrado 416 ([M + H]+). ETAPA B. Preparación de 7-( -Acetil-1 ,2,3,6-tetrahidro-pir¡din-4-il)-9-ciclopropil-6-fluor-9H-isotiazolo[5,4-)]quinol¡n-3,4-d¡ona (26). Una mezcla que contiene 7-bromo-9-cicIopropil-6-fluoro-9H-isot¡azolo[5,4-6]quinolin-3,4-diona (7, 100.0 mg, 0.28 mmol), 1-acet¡I-4~ tributilstannil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (190.0 mg, 0.46 mmol), tetrakis(trifenilfosfine)paladio(0) (16.0 mg, 0.014 mmol), y dimetilformamida (6.0 mi) se cubre con gas de argón y se irradia con meiroondas (5 radiaciones de 10 minutos a 130° C). (Para los experimentos de acoplamiento cruzado descritos previamente usando C con calentamiento térmico convencional, ver (a) (a) Laborde, E.; Kieli, J. S.; Culbertson, T. P.; Lesheski, L. E. J. Med. Chem. 1993, 36, 1964-1970. (b) Kieli, J. S.; Laborde, E.; Lesheski, L. E.; Bucsh, R. A. J. Heterociclic Chem. 1991, 28, 1581-1585. (c) Laborde, E.; Kieli, J. S.; Lesheski, L. E.; Schroeder, M. C. J. Heterociclic Chem. 1990, 28, 191-198). La solución amarilla resultante se evapora hasta la sequedad bajo presión reducida (~ 6 mm Hg, 60° C). El sólido recuperado se disuelve en una mezcla que contenga 10% de metanol en cloruro de metileno 810 mi), precipitado por medio de la adición de hexanos (100 mi), y se recolecta por medio de filtración. Este proceso se repite una vez. El producto se purifica adicionalmente por medio de cromatografía de columna instantánea (eluyendo con 10% de metanol en cloruro de metileno, Rf 0.50) para dar 26 en forma de sólido amarillo (98% de pureza por medio de CLAP). p.f. 243-244° C. RMN 1H (CDCI3/CD3OD (12:1 v/v), 50 °C): d 1.32 (m, 2H, c-Pr CH2), 1.45 (m, 2H, c-Pr CH2), 2.18 (s, 3H, NC(0)CH3), 2.65 (m, 2H, NCtf2CH2), 3.45 (m, 1H, c-Pr CH), 3.73 (m, 1H, NCH2Ctf2), 3.87 (m, 1H, NCH2CH2), 4.23 (m, 1H, NCH2CH), 4.31 (m, 1H, NCH2CH), 6.19 (m, 1H, NCH2CH), 7.88 (d, JH-F = 6.0 Hz, 1H, quinolona H-8), 8.08 (d, JH-F = 11-0 Hz, 1H, quinolona H-5). 19F{1H} RMN (CDCI3/CD3OD (12:1 v/v), 50 °C): d -119.4 (s). Los datos espectroscopio de RMN recolectados a la temperatura ambiente indicaron que estaban presentes dos isómeros.. LCMS miz cale, para C2oH18F 303S ([ ]+) 399; encontrado 400 ([M + H]+). HRMS miz cale, para C2oH18F 3 a03S ([M + Na]+) 422.0951; encontrado 422.0951. ETAPA C. PREPARACION DE 7-(1 ,2,3,6-TETRAHIDRO-PIRIDIN-4-IL)-9-CICLOPROPIL-6-FLUOR-9H-ISOTIAZOLO[5,4-S]QUINOLIN-3,4-DIONA (27) El compuesto 26 (11.1 mg, 0.028 mmol) se disuelve parcialmente en una solución acuosa de ácido clorhídrico (6M, 3.0 mi) en aire y se calienta 90° C para formar una solución ámbar. Después de 22 horas de calentamiento, el solvente se retira bajo presión reducida. El residuo se disuelve en agua (~3 mi) y se titula a un pH de 7 con hidróxido de sodio diluido. El sólido precipitado se recolecta por medio de filtración, se lavo con agua (2 x 10 mi), y se seco al vacío para dar 27 en forma de sólido amarillo (98% de pureza por medio de CLAP). p.f. >241-242° C descomposición. RMN H (DMSO-/6/ ácido acético-£/4 (5:1 v/v)): £1.19 (rn, 2H, c-Pr CH2), 1.29 (m, 2H, c-Pr CH2), 2.72 (m, 2H, NCH2CH2), 3.33 (m, 2H, NCH2CH2), 3.54 (m, 1H, c-Pr CH), 3.80 (m, 2H, NCtf2CH), 6.21 (m, 1H, NCH2CH), 7.87 (br, 1H, aromático), 7.91 (br, 1H, aromático). 19F{ H} RMN (DMSO-ayácido acét¡co-d4 (5:1 v/v)): d -121.4 (s). LC S m/z cale, para Ci8H16FN302S ([M]+) 357; encontrado 358 ([M + H]+). HRMS miz cale, para C18H16FN3Na02S ([M + Na]+) 380.0845; encontrado 380.0847. EJEMPLO 5. PREPARACION OF (R \C)-7-(6-AMINO-5, 6,7,8-TETRAHIDRO-NAFTALEN-2-IL)-9-CICLOPROPIL-6-FLUOR-9H-ISOTIAZOLO[5,4-_3]QUINOLIN-3,4-DIONA (31) ETAPA A. PREPARACION DE (f?¿C)-T"EK7"-BUTIL(6-BROMO- ,2,3,4-TETRAHIDRONAFTALEN-2-IL)CARBAMATO (29). (a) (rac)-6-bromo-1,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-ilamina se prepara a partir de 6-bromo-3,4-dihidro-1 H-naftalen-2-ona (28) por medio del procedimiento general descrito previamente para la aminación reductiva de cetonas usando NaBH3CN como agente reductor, (Borch,. R. F.; Bemstein, M. D.; Durst, H. D. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897-2904.). La pureza de este material (aceite café) fue >95%, determinado por espectroscopia por RMN H, y se uso sin posterior purificación. RMN 1H (CDCI3): ¿ 1.45 (br, 2H, NH2), 1.56 (m, 1H, H-3), 1.98 (m, 1H, H-3), 2.47 (dd, J = 16.0 Hz, 9.5 Hz, 1H, H-1), 2.82 (m, 2H, H-4), 2.93 (dd, J = 16.0 Hz, 4.5 Hz, 1 H, H-1 ) , 3.16 (m, 1 H, H-2), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, H-8), 7.22 (m, 2H, translapante H-5 y H-7). 13C RMN (CDCI3): ¿ 27.8 (CH2, C-4), 32.5 (CH2, C-3), 38.9 (CH2, C-1 ), 47.0 (CH, C-2), 1 19.3 (C-Br, C-6), 128.7 (CH, C-7), 130.9 (CH, C-8), 131 .4 (CH, C-5), 1 34.3 (C-8a), 138.2 (C-4a). LC S miz cale, para C10Hi2BrN ([M]+) 225; encontrado 226 ([M + H]+). (b) Carbonato de Di-terc-butilo (575.8 mg, 2.64 mmol) en cloruro de metileno (5.0 mi) se agrega en una porción a una solución de cloruro de metileno (7.0 mi) a la temperatura ambiente que contiene (rac)-6-Bromo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina (591 .6 mg, 2.62 mmol) y trietilamina (1 .1 mi, 7.89 mmol). Después de la agitación a la temperatura ambiente durante 19 horas al are, la solución ámbar resultante se diluye con cloruro de metileno (25 mi), se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (2x50 mi), se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora hasta la sequedad bajo presión reducida para dar el compuesto titular como un sólido amarillo pálido. La pureza de 29 aislado fue de >95%, determinado por medio de espectroscopia de RMN 1H, y se uso sin purificación posterior, p.f. 107-108° C. . RMN 1 H (CDCI3): d 1.45 (s, 9H, C(CH3)3), 1 .70 (m, 1 H, H-3), 2.04 (m, 1 H, H-3), 2.55 (dd, J = 16.5 Hz, 8.5 Hz, 1 H, H-1 ), 2.84 (pseudo t, J = 6.5 Hz, 2H, H-4), 3.05 (dd, J = 16.5 Hz, 5.0 Hz, 1 H, H-1 ), 3.94 (br, 1 H , H-2), 4.58 (br, 1 H, NH), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, H-8), 7.22 (m, 2H, translapante H-5 y H-7). 13C RMN (CDCI3): ¿ 27.1 (CH2, C-4), 28.4 (C(CH3)3), 28.7 (CH2, C-3), 35.6 (CH2l C-1 ), 46.0 (CH, C-2), 79.4 (C(CH3)3), 1 19.6 (C-Br, C-6), 128.9 (CH, C-7), 1 31 .0 (CH, C-8), 131 .5 (CH, C-5), 1 33.3 (C-8a), 1 37.8 (C-4a), 155.3 (NHCQ2). LCMS miz cale, para C15H20BrNO2 ([Mp 325; encontrado 311 ([M - C4H7 + CH3CN]+, 22%), 270 ([ - C4H7p 81%), 267 ([M - C5H702 + CH3CN]+, 43%), 226 ([ - C5H702]+, 100%), 209 ([M - C5H10NO2]+, .94%). Etapa B. Preparación de (rac)-íerí-Butil[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato (30) El compuesto titular, 30, se prepara por medio de reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio de 29 con bis(pinicolato)diboro usando procedimientos conocidos. (Ishiyama, T.; urata, M.; Miyaura, N. J. org. Chem. 1995, 60, 7508-7510). El producto crudo se purifica por medio de cromatografía de columna instantánea (eluyendo con 2% (v/v) metanol en cloruro de metileno; Rf 0.41) para dar (rac)-íerr-butil[6-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato puro como un sólido cristalino blanco, p.f. 53-54 °C. RMN 1H (CDCI3): d 1.33 (s, 12H, OC(CW3)2C(CH3)20), 1.45 (s, 9H, C(CH3)3), 1-73 (m, 1H, H-3), 2.06 (m, 1H, H-3), 2.64 (dd, J = 16.5 Hz, 8.0 Hz, 1H, H-1), 2.88 (pseudo t, J = 6.5 Hz, 2H, H-4), 3.12 (dd, J = 16.5 Hz, 5.0 Hz, 1H, H-1), 3.97 (br, 1H, H-2), 4.58 (br, 1H, NH), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H-8), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H-7), 7.56 (s, 1H, H-5). 13C RMN (CDCI3): d 24.8 (OC(CH3)2C(CH3)20), 26.9 (br, CH2, C-4), 28.4 (C(CH3)3), 29.1 (br, CH2, C-3), 36.3 (br, CH2, C-1), 46.1 (br, CH, C-2), 79.3 (br, C(CH3)3), 83.7 (OC(CH3)2C(CH3)20), 126.3 (br, C-B, C-6), 129.0 (CH, C-8), 132.1 (CH, C-7), 134.9 (C-4a), 135.4 (CH, C-5), 137.8 (C-8a), 155.3 (NHC02). LCMS miz cale, para C21H32BN04 ([M]+) 373; encontrado 359 ([M - C4H7 + CH3CN]+, 21 %), 318 ([M - C4H7]+, 37%), 315 ([M - C5H702 + CH3CN]+, 100%), 274 ([ - C5H702]+, 82%), 257 ([M - C5H1 0NO2]+, 72%). Etapa C. Preparación de (rac)-7-(6-Amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-9 -/-isotiazoio[5,4-6]quinolin-3,4-diona (31) (a) Una mezcla que contiene 7-bromo-9-cicIopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-6]quinolin-3,4-diona (8) (31 .8 mg, 0.090 mmol), 30 (68.0 mg, 0.182 mmol), tetrakis(trifen¡lfosfina)paladio(0) (7.2 mg, 0.006 mmol), dimetilformamida (1 .5 mi) y una solución acuosa 1 M de bicarbonato de sodio (360 µ?, 0.360 mmol) se cubre con gas argón y se radia con microondas (radiación durante 5 minutos a 120° C). La mezcla verde gelatinosa se filtra y evapora a la sequedad bajo presión reducida (6 mm Hg, 40 °C). El residuo recuperado (aceite anaranjado) se lava con éter de dietilo (10 mi) para dar un sólido amarillo. Este material se disuelve en una mezcla que contiene 25% de metanol en cloroformo (2.0 mi), se precipita por medio de adición de éter de dietilo (1 1 0 mi), y se colecta por medio de filtración; este procedimiento se repite una vez. El producto se lava posteriormente con agua (2x10 mi) y se seca al vacío para dar (rac)-íerí-Butil[6-(9-ciclopropil-6-fluoro-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrahidro-isotiazolo[5,4-jb]quinolin-7-iI)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato como sólido amarillo (93% de pureza por CLAP; el material restante es 9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-i ]quinol¡n-3,4-diona). RMN H (CDCI3/CD3OD (12:1 v/v), 50 °C): d 1 .10 (m, 2H, c-Pr CH2), 1.21 (m , 2H, c-Pr CH2) , 1 .48 (s, 9H, C(CH3)3), 1 .76 (m, 1 H, H-3), 2.1 0 (m, 1 H, H-3), 2.68 (m, 1 H, H-1 ), 2.86 (m, 2H, H-4), 3.08 (m , 1 H, c-Pr CH), 3.12 (m, 1 H, H-1 ), 3.94 (m, 1 H, H-2), 7.11 (m, 1H, aromático), 7.20 (m, 2H, aromático), 7.71 (m, 1H, aromático), 7.92 (m, 1H, aromático). 9F{1H} RMN (CDCI3/CD3OD (12:1 v/v), 50 °C): d -123.8 (s). Los espectros de RMN recolectados a la temperatura ambiente contenían señales amplias sin resolver. LCMS miz cale, para C28H28FN304S ([M]+) 521; encontrado 522 ([M + H]+). (b) En el aire una solución de cloruro de hidrogeno en ácido acético (1M, 1.8 mi) se agrega a la temperatura ambiente a una solución de cloruro de metileno (0.6 mi) que contiene (rac)-ferf-Butil[6-(9-ciclopropiI-6-fluoro-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrahidro-isotiazolo[5,4-jb]quinolin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato (11.4 mg, 0.022 mmol). Un precipitado amarillo empieza a aparecer después de minutos de la adición de la solución de cloruro de hidrógeno. Después de agita la mezcla a la temperatura ambiente durante 18 horas, se agrega cloruro de metilo (2 mi). El precipitado se colecta por medio de filtrado, se lava con cloruro de metileno (4 x 5 mi) y se seca la vacío para dar 31 puro (97% de pureza en peso por análisis por CLAP) en forma de polvo amarillo, p.f. > 257-258° C descomposición. RMN 1H (DMSO-cf6, 60 °C): 51.21 (m, 2H, c-PrCH2), 1.29 (m, 2H, c-Pr CH2), 1.80 (m, 1H, H-3), 2.12 (m, 1H, H-3), 2.83 (dd, J = 17.0 Hz, 10.0 Hz, 1H, H-1), 2.90 (m, 2H, H-4), 3.13 (dd, J= 17.0 Hz, 6.0 Hz, 1H, H-1), 3.46 (m, 1H, H-2), 3.57 (m, 1H, c-Pr CH), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, H, H-8), 7.37 (s, H, H-5), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H-7), 7.93 (d, JH-F = 10.5 Hz, 1H, ITQ H-5), 8.01 (d, JH_F = 6.5 Hz, 1H, ITQ H-8). 19F{1H} NM (DMSO-cfe, 60 °C): d -123.3 (s). Los espectros de RMN recolectados a la temperatura ambiente contenían señales amplias sin resolver. LCMS miz cale, para C23H20FN3O2S ([Mf) 421; encontrado 422 ([M + H]+). HRMS miz cale, para C23H20FN3NaO2S ([ + Na]*) 444.1158; encontrado 444. 152. Ejemplo 6. Preparación de 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(2-(piridin-2-il)etinil) isot¡azolo[5,4-b]quinolin-3 ,4(2H, 9H)-diona (Compuesto 60) Se agrega Pd (PF3)4 (4.5 mg) a una solución agitada de 7-bromo-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazo!o[5,4-b]quinolin-3,4-diona (23 mg , 0.065 mmol) en DMF (1 ml) , seguido por la adición de 2-etinilpiridina (2 equivalentes, 0.1 3 mmol) y diisopropilo amina (0.15 m i) bajo argón a la temperatura ambiente. El tubo de reacción se sella y entonces se agita en un microondas (1 00W, 90° C) hasta que se completa monitoreado por medio de LC/MS . La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se disuelve en una mezcla de DMF: CHCI3: eOH (1 :8: 1 ) y se precipita al agregar éter de dietilo (1 -2 mi). Este proceso se repita de tres a cinco veces. El sólido resultante, 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(2-(piridin-2-il)etinil) isotiazoIo[5,4-b]quinolin-3,4(2H , 9H)-diona, se lava con ag ua para retirar la sal. El producto se seca y se analiza. CLAP puede ser necesaria para obtener un producto adecuadamente puro. EJEMPLO 7. PRE PARACI ON DE 6-FLUORO-9H-lSOXAZOLO[5 ,4-B]QU I NOLIN-3,4-DI ONAS SU BSTITU I DO CON 9-CICLOPROPI L-7 Una solución de éster de etilo de ácido 6-fluoro-2- metanesulfinil-4-oxo-1 ,4-dih¡dro-quinolin-3-carboxílico substituido con 1 - cic!opropil-7 (X) (10 mg , 0.023 mmol), hidroxiurea (3 mg, 0.039 mmol) y 1 ,8-diazabiciclo[5,4, 0]undec-7-eno (DBU) (6 µ?, 0.04 mmol) en metanol (5 mi) se agita durante la noche a la temperatura ambiente . La mezcla se evapora hasta la sequedad al vacío. El residuo resultante se lavó con 2% de ácido acético. El sólido remanente 6-fluoro-9H-isoxazolo[5,4- 6]quinolin-3,4-diona substituido con 9-Ciclopropil-7 , (Y) se recolecta y seca al vacío. EJEMPLO 8. PROCEDI ENTO PARA LA N- Y O-ALQ U I LACION DE ISOTIAZOLOQU I NOLONAS Carbonato de cesio (0.25 mmol) y haluro de alquilo (0.10-0.50 mmol) se agregan secuencialmente a una solución de isotiazoloquinolona (A) (0.10 mmol) en dimetilformamida (20ml) a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se sofoca con agua 81 00 mi), y el producto se extracta con acetato de etilo (3 x 150 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (100 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron bajo presión reducida para formar las isotiazoquinolonas O- (B, mayor) y N-alquiladas (C, menor). La mezcla se separa en los productos O- y N-alquilados individuales por medio de cromatografía de columna. EJEMPLO 9. COMPUESTOS ADICIONALES DE LA FORMULA i Y DE LA FORMULA I I Los compuestos siguientes mostrados en la tabla I se preparan por medio de los métodos descritos en los ejemplos 1 a 8. Aquellos con una experiencia ordinaria en la técnica reconocerán que los procedimientos y los materiales de partida pueden variarse para obtener los compuestos descritos aquí.

Estructura Nombre S RMN H RMN F 82 RMN 1H (DMSO-c6): ¿1.08 (m, 2H, c-Pr CH2), 1.25 (m, 2-(9-Ciclopropil-6- LCMS miz 2H, c-PrCH2), 3.43 (m, 1H, fluor-3,4-dioxo- cale, para c-Pr CH), 7.64 (d, J = 7.20 2,3,4,9-tetrahidro- C20H13F 2O3S RMN 19F{1H} Hz, 1H, Ar), 7.73 (t,J= 7.27 isotiazolo[5,4- ([M]+)380, (DMSO-c6): Hz, 1H, Ar), 7.86 (t, J= 8.11, D]quinol¡n-7-il)- encontrado ¿-124.1 (s) 1H, Ar), 7.95-8.06 (m, 3H, benzaldehido 381 ([M + H]+) Aryquin.), 9.94 (s, 1H, 0 aldehido). 83 RMN 1H (DMSO-c6): ¿1.20 (m, 2H, c-PrCH2), 1.29 (m, 3-(9-Ciclopropil-6- LCMS miz 2H, c-PrCH2), 3.48 (m, 1H, fluor-3,4-dioxo- cale, para c-Pr CH), 7.80 (t, J = 7.7 Hz, 2,3,4,9-tetrahidro- C20H13F 2O3S RMN 19F{1H} 1H, Ar), 8.03 (m, 3H, Ary isotiazolo[5,4- ([M]+) 380, (DMSO-dB): quin.), 8.11 (d, 1H, Jw-F = 6]quinolm-7-il)- encontrado ¿-125.9 (s) 6.45 Hz, 1H,quin.), 8.20 (s, benzaldehido 381 ([M + Hf) 1H, Ar), 8.5 (s, 1H, NH), 10.12 (s, 1H, aldehido). 84 RMN 1H (DMSO-cfe): ¿1.20 JL S (m, 2H, c-PrCH2), 1.28 (m, 4-(9-Ciclopropil-6- LCMS miz 2H, c-PrCH2), 3.47 (m, 1H, fluor-3,4-dioxo- cale, para c-Pr CH), 7.92 (d, J=12.8 2,3,4,9-tetrahidro- C20H-13FN2O3S RMN 19F{1H} Hz, 1H, Ar), 7.96 (d, JH. isotiazolo[5,4- (IM]+) 380, (DMSO-de): F=15.1 Hz, 1H, quin.), 8.1 ¿b]quinol¡n-7-il)- encontrado ¿-125.4 (s) (m, 3H, Aryquin.), 8.5 (s, benzaldehido 381 ([M + H]+) 1H, NH), 10.11 (s, 1H, H aldehido).

Estructura Nombre MS RMN H RMN F 103 RMN 1H (DMSO-d6): 51.19 (m, 2H, c-PrCH2), 1.28 (m, 2H, c-PrCH2), 3.01 (m, 4H, LCMS m/z 9-C'tclopropil-6- CH2), 3.45 (m, 5H, c-Pr CH calc. para fluor-7-(2-mor ol¡n- y CH2), 7.08 (dd, J = 4.84y CZ2H19FN403S RMN 19F{1H} 4-¡l-piridin-3-il)-9H- 2.6 Hz, 1H, Ar), 7.70 (d, J = ([M]+) 438, (DMSO-d6): isotiazolo[5,4- 5.9 Hz, 1H, Ar), 7.98 (d, JH.F encontrado 5-121.7 (s) ó]quinolin-3,4-d¡ona = 10.25 Hz, 1H, quin.), 8.11 439 ([M + H]+) (d, JH-F= 6.07 Hz, 1H, quin.), 8.33 (d, J = 6.55 Hz, 1H, NCH). 104 RMN 1H (DMSO-ds) d 8.05 LCMS (APCl): (d, 1H, JH,F= 7.2Hz), 7.97 (d, 7-(4-tert-Butil-fenil)- m/z calc. para 1H, JH,F= 10.3Hz), 7.25 (m, RMN 19F 9-ciclopropil-6-fluor- C23H21 FN2O2S 2H), 6.75 (m, 2H),4.13(m, (DMSO-de) 9H-isotiazolo[5,4- ([M]+) 409; 1H, ciclopropilo), 1.32(s, d -125.71 (s, 6]quinolin-3,4-diona encontrado 9H), 1.19 (m, 4H, 1F) 410 ([M + H]+) ciclopropilo) 105 RMN 1H (DMSO-cfe) d 7.91 9-Ciclopropil-6- (d, 1H, JHF = 11.1Hz), 7.69 f!uor~7-(2,4,6- (d, 1H, JHF = 6.2HZ), 7.00 RMN 19F trimet¡l-fenil)-9/V- (s, 2?), 3.47 (m, 1H, (DMSO-c/6) isotiazolo[5,4- ciclopropilo), 2.39 (s, 6?), 5-122.6(s, £>]quinolin-3,4-diona 1.99 (s, 3H), 1.15 (m, 4H, 1F) ciclopropilo) Estructura Nombre S RMN H RMN F 132 RMN H (DMSO-CÍR): 51.19 (m, 2H, c-PrCH2), 1.28 (m, LC S miz 2H, c-PrCH2), 1.35-1.55 9-Ciclopropil-6- cale, para (m, 4H, CH2), 2.36 (m, 2H, fluor-7-(3-piperidin- C25H24F 302S CH2), 3.3 (m, 4H, NCH2), RMN 19F{1H} 1-ilmetil-fenil)-9H- 50 (m, 3H, c-PrCH y (DMSO-d6): isotiazolo[5,4- mt) 450, 3. encontrado NCH2), 7.4-7.62 (m, 4H, 5-125.5 (s) ó]quinolin-3,4-diona 451 ([M + H]+) Ar), 7.98 (d, JH.F= 10.82 Hz, 1H, quin.), 8.05 (d, JH.F = 6.48 Hz, 1H, quin.). 133 RMN 1H (DMSO-d6): 51.20 (m, 2H, c-PrCH2), 1.28 (m, 2H, c-PrCH2), 2.32 (m, 4H, LCMS miz 9-Ciclopropil-6- NCH2), 2.68 (m, 4H, NCH2), cale, para fluor-7-(3-p¡perazin- 3.48 (m, 1H, c-PrCH), 3.53, C24H23F 4O2S RMN 19F{ H} 1-¡lmetil-fenil)-9H- (s, 2H, NCH2), 7.41 (d, J = ([ D 450, (DMSO-de): ¡sotiazolo[5,4- 7.24, 1H, Ar), 7.50 (t, J = encontrado 5-125.6 (s) ¿>]quinolin-3,4-diona 7.44, 1H, Ar), 7.55-7.60 (m, 451 ([ + H]+) 2H, Ar), 7.97 (d, JH.F= 10.97 Hz, 1H, quin.), 8.04 (d, JH-F = 6.45 Hz, 1H, quin.). 134 RMN 1H (DMSO-d6): 51.21 LCMS miz (m, 2H, c-PrCH2), 1.30 (m, 9-Ciclopropil-6- cale, para 2H, c-PrCH2), 2.40 (m, 2H, f!uor-7-(3-morfol¡n- C2 H22F 3O3S NCH2), 3.49 - 3.59 (m, 8H, RMN 19F{1H} 4-ilmetil-fenil)-9H- ([M]+) 451, morfolina), 7.45-7.62 (m, (DMSO-cfe): isotiazolo[5,4- encontrado 4H, Ar), 7.98 (d, JH.F= 10.91 5-125 (s) b]quinolin-3,4-diona 452 ([M + Hf) Hz, 1H, quin.), 8.36 (d, JH.F = 15.71 Hz, 1H, quin.).

Estructura Nombre MS N H RMN F 188 Ester de butilo tere. de ácido 4-{2-[4-(9- RMN 1 H (DMSO-c/g) d 8.09 Ciclopropil-6-fiuor- (d, 1H, JH F = 6.6HZ), 7.90(d, 3,4-dioxo-2,3,4,9- 1 H, JH F= 10.8Hz), 7.52 (d, RMN 19F tetrahidro- 2H, J=8.6Hz), 6.94 (d, 1 H, (DMSO-d6) isotiazolo[5,4- J=8.6 Hz), 3.86 (m, 2H), 5 -122.75(s, ¿>]quinolin-7-il)- 3.35-2.50 (m, 10H), 1.40 (s, 1 F) fenoxi]-etil}- 9H), 1.20 (m, 4H) piperazina-1 - carboxílicoo 189 LCMS miz cale, para RMN H (DMSO-c/e/ácido C18H16FN302S acético-c (5:1 v/v)): ¿ 1.19 ([M]+) 357; 7-(1 ,2,3,6- (m, 2H, c-Pr CH2), 1.29 (m, encontrado RMN 19F{1H} tetrahidro-piridin-4- 2H, c-Pr CH2), 2.72 (m, 2H, 358 ([M + H]+). (DMSO- il)-9-ciclopropil-6- NCH2CH2), 3.33 (m, 2H, HRMS miz c/e/ácido fluor-9/-/- NCH2CH2), 3.54 (m, 1 H, c-Pr cale, para acético-d4 isotiazolo[5,4- CH), 3.80 (m, 2H, NCH2CH), C18H16FN3NaO (5:1 v/v)): S ¿)]quinolin-3,4-diona 6.21 (m, 1 H, NCH2CH), 7.87 2S ([M + Na]+) -121.4 (s) (br, H, aromático), 7.91 (br, 380.0845; 1 H, aromático) encontrado 380.0847 Estructura Nombre MS RMN H RMN F 197 Ester de butilo tere. RMN H (DMSO de ácido 4-[3-(9- -de) d 8.09 LCMS (APCI): (d, 1H, JH,f = 8.5Hz), 7.84 (d, II ° Ciclopropil-6-fluor- miz cale, para RMN 19F 3,4-dioxo-2, 3,4,9- 1H, JHF= 10.3Hz), 6.80 (d, C20H20FN3O3S 1H, J=17.0Hz), 6.60 (d, 1H, (DMSO-d6) tetrahidro- ([M]+) 500; 17.0Hz), 4.10 (d, 2H, 5.8Hz), 6-126.59(s, isotiazolo[5,4- encontrado 3.4-2.5 (m, 8H), 1.379s, 1F) A ¿>]quinolin-7-il)-allil]- 501 ([M + H]+) 9H), 1.15 (m, 4H) piperazina-1- carboxílico 198 Ester de butilo tere. RMN 1H (DMSO-d6) d 10.20 de ácido [5-(9- (s, br, 1H), 9.00 (s, br, 1H), Ciclopropil-6-fluor- 8.53 (d, 1H, JHF = 6.2HZ)„ RMN 19F 3,4-dioxo-2, 3,4,9- 8.23 (d, 1H, =6.3Hz), 7.93 (DMSO-d6) tetrahidro- (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 3.61 5-117.49(s, isot¡azolo[5,4- (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.44 1F) ¿)]quinolin-7-i]etinil)- (m, 4H, ciclopropilo) H piridin-2-il]- carbamico 199 RMN H (DMSO- 6); 51.26 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 3.59 X 3-(9-Ciclopropil-6- LCMS miz (m, 1H), 7.69 (dd, J= 10.0 RMN 19F{1H} fluor-3,4-dioxo- cale, para Hz, J = Q.O Hz, 1H), 8.05 (d, (DMSO-d6): Jl 2,3,4,9-tetrahidro- C20H11F2 3O2S JL jCNH J= 10.0 Hz, 1H), 8.13 (ddd, 5-121.3 (m, isotiazolo[5,4- ([M]+) 395; J=9.0 Hz, J=5.0 Hz, J = 1F), -105.4 b]quinolin-7-il)-4- ? A encontrado 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.0 (d, J=20.Q fluorbenzonitrilo 396 ([M + H]+) Hz, 1H), 8.25 (dd, J=6.5 Hz, 1F) Hz, J = 2.0 Hz, 1H) Estructura Nombre MS RMN H RMN F 200 X 0 LCMS miz RMN 1H (DMSO-d6): ¿1.28 9-C¡clopropil-6- calc. para (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 3.71 RMN 19F{1H} fluor-7-t¡azol-2-¡l- C16H10FN3O2S2 (m, 1H), 8.10 (m,2H), 8.19 (DMSO-d6): 9H-isotiazolo[5,4- ([M]+) 359; (m, 1H), 8.96 (d, J = 6.0 Hz, £-119.7(s) 6]qu¡nolin-3,4-diona encontrado H) 360 ([M + H]+) 201 RMN (DMSO-d6) d 8.04 LCMS (APCI): (d, 1H, JH)F=7.2 HZ), 7.97 RMN 19F 7-(4- m/z calc. para (d, 1H, JH,F= 11.6 Hz), 7.63 (DMSO-d6) Aminometilfenil)-9- C20H16FN3O2S. (d, 2H,J = 8.2 Hz), 7.52 (d, 5-125.39(s, ciclopropil-6-fluor- TFA ([M]+) 2H, J = 8.2Hz), 3.82 (s, 9H-isotiazolo[5,4- 381; 1F),- 2H), 3.62 (m, 1H, 74.35(s, i]quinol¡n-3,4-diona encontrado ciclopropllo), 1.19 (m, 4H, TFA) 382 ([M + H]+) ciclopropilo) 202 RMN H (DMSO-d6): ? 1.10 X (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 2.69 í 9-Ciclopropil-6- LCMS m/z (m, 4H), 2.69 (m, 4H), 2.82 fluor-7-(2-fenetil- calc. para (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.65 RMN 19F 1 ,2,3,4-tetrahidro- C30H26F 3O2S (s, 2H), 7.08-7.24 (m, 6H), (DMSO-c/6): isoquinolin-6-ii)-9/-/- ([M]+)511; 7.31-7.38 (m, 2H), 7.88 (d, d 123.37 (s) isotiazolo[5,4- encontrado J= 0.9H, 1Hz),7.93 (d, ó]qu¡nolin-3,4-diona 512 ([M+H]+) J=6.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H) Estructura Nombre MS RMN H RMN F 228 Clorhidrato RMN 1H (DMSO- /6) d 8 /° 9-Ciclopropil-7-[3,5- LCMS miz 8.91 (s, 2H), 7.76 (d, 1 H, JHlF dimetil-4-(2- cale, para = 10.4Hz), 7.19 (s, 2H), 4.10 RMN 19F{1H} ?? JC NH piperazin-1-il- C28H31FN404S (m 2H), 3.79 (m,3H), 3.77- etoxi)fenil]-6-fluor- ([M]+) 538; (DMSO-c/g): 3.31 (m, 8H), 2.34 (s, 6H), c?-118.3 (s) 8-metoxi-9H- encontrado 1.11 (m, 4H, ciclopropilo) isotiazolo[5,4- 539 ([M + H]+) £)]qu¡nolin-3,4-diona 229 [4-(9-Ciclopropil-6- LCMS miz RMN 1H (DMSO-de): ¿0.94 fluor-8-metoxi-3,4- (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 3.33 cale, para dioxo-2, 3,4,9- (s, 3H), 3.67 (m, 1 H), 4.14 RMN 19F{1H} tetrahidroisotiazolo[ (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.56 (DMSO-de): 5,4-b]quinolin-7- (m, 2H), 7.78 (d, J = 10.0 Hz, ¿-120.6 (s) il)fenil]acetonitrilo 1 H) 230 RMN 1H (DMSO-d6) d 8.06 i P 3-(9-CiclopropiI-6- LCMS miz (s, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.91 fluor-8-metox¡-3,4- cale, para (m, 1 H), 7.83 (d, 1 H, JH,F = RMN 9F dioxo-2, 3,4,9- C21H14FN303S 9.2Hz), 7.79 (d, 1H, J= (DMSO-de) tetrahidroisotiazolo[ ([M]+) 407; 8.3Hz), 3.83 (m, 1 H, 5 -119.19(s, 5,4-o]quinolin-7- encontrado ciclopropilo), 3.39 (s, 3H), 1 F)) ¡l)benzonitrilo 408 ([M + H]+) 1.14 (m, 4H, ciclopropilo) 231 RMN H (DMSO-d6): ¿ 1.09 o o (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 3.35 3-(9-Ciclopropil-8- LCMS miz (s, 3H), 3.85 (m, 1 H), 7.48 metoxi-3,4-d¡oxo- cale, para (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.74 (t 2,3,4,9-tetrahidro- C21H15 3O3S isotiazolo[5,4- ([M]+) 389; aparente, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 8.00 (m, 1 H), ¿]quinolin-7- encontrado Á 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 il)benzonitrilo 390 ([M + H]+) (m, 1 H) EJEMPLO 10. ACTIVIDAD ANTI MICROBIA A DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION La actividad antimicrobiana de los compuestos de la invención puede evaluarse por medio de múltiples métodos, incluyendo el siguiente ensayo de concentración inhibidora mínima visual (MIC). Este ensayo determina la concentración mínima del compuesto requerida para inhibir el crecimiento de una cepa bacteriana. ENSAYO DE MINIMA CONCENTRACION INHIBIDORA (MIC) La actividad antibacteriana de las células enteras se determina por medio de microdiluciones de caldos usando las condiciones recomendadas por los NCCLS (ver National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2001. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing: 11°· suplemento informativo. Vol. 21, no. 1, M100-S 11. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA). Los compuestos de prueba se disuelven en en DMSO y se diluyen a 1:50 en caldo Mueller-Hinton II (Becton-Dickindon) para producir 256 pg/ml de solución de caldo. En una placa de microtitulación de 96 pozos, la solución del compuesto se diluye dos veces en serie en el caldo de Mueller-Hinton II. Después de que los compuestos han sido diluidos, se agrega una alícuota de 50 µ? del organismo de prueba (~1 ? 106 cfu/mL) a cada pozo de la placa de microtitulación, Las concentraciones de prueba finales se encuentran en el rango de 0.15-128 pg/ml. Las placas de inoculación se incuban al aire ambiental a 37° C durante 18 a 24 horas. Los organismos seleccionados para las pruebas incluyen cepas de laboratorio S. aureus ATCC 29213 y E. coli ATCC 25922 (cepas compradas de American Type Culture Collection, Manassas, VA). La concentración inhibidora mínima (MIC) se determino como la concentración más baja del compuesto que inhibe el crecimiento visible del organismos de prueba. Los compuestos 104, 106-117, 119-153, 155-159, 161 yy 163- .250 mostrados en la tabla I, se examinaron en este ensayo y se encontró que tienen un mlC de 1pg/ml o menos contra cuando menos una de S. aureus y E. coli y se encontró que ciertos compuestos más preferidos tienen un MIC de 10 ng/ml o menos contra cuando menos una de S. aureus y E. coli. La tabla II a continuación muestra la concentración inhibidora requerida para matar células de S. aureus y E. coli para diferentes compuestos de la fórmula I.

EJEMPLO 11. TEÑIDO DE VIABILIDAD CELULAR CON AZUL ALAMAR Para determinar si el efecto microbicida observada contra S. aureus y E. coli es especifico para las células bacterianas, se estudian los compuestos con respecto a los efectos de viabilidad celular en varios tipos de células humanas. La densidad celular óptima primero se determina al plantarlas células en placas de cultivo de tejidos estériles estándares de 96 pozos en 100 µ? de medio, 10% FBS con seis densidades celulares de 500 células/pozo a 15000 células/pozo. Un pozo libre de células que contienen solo medio se usan como control, las células se incuban a 37° C en un incubador con 5% de C02 durante 24 horas. Entonces se agrega 10% del volumen del cultivo (10 ul) de azul Alamar (biosource, DAL1100, 100 mi). Las células se incuban a 37° C en un incubador de C02 al 5% y se lee en un lector de placas Víctor V, excitación de 544 nm, emisión de 590 nm, a 3, 4 y 24 horas para determinar la linearidad de la señal vs. el número de células. La densidad óptima varia entre 500-15,000 células/pozo dependiendo del tipo específico de célula. La densidad óptima se selecciona en base al número más alto de células que aún se encuentra en el rango de respuesta lineal. Determinación de la Citotoxicidad del Compuesto Las células se inoculan con una densidad celular óptima en una placa de cultivo estándar de tejidos estériles con 96 pozos y se incubo a 37° C O/N en un incubador al 5% de C02. 12 a 8 horas después se retira el medio de post-inoculación. Las células se lavan 1 o 2 veces con 1X PBS y se reemplaza con medio fresco que contiene el compuesto de prueba n 1% de DMSO.24 a 72 horas después de la adición del compuesto el medio de retira y las células se lavan 1 a 2 veces con 1X PBS. Entonces se agrega el medio fresco que contiene 1/10 en volumen de azul Alamar.

Las placas se incuban durante 4 horas a 37° C en un incubador con 5% de C02 y se lee en un lector de placas Víctor V, excitación de 544 nm, em isión de 590 nm. Los compuestos se diluyen a 20 micromolar en 1 % DMSO y medio y se examinaron en duplicado para obtener los datos de citotoxicidad con u na única concentración . Se usan ocho puntos de ocncentración de 0.78 micromolar a 1 00 m icromolar, por dupl icado, para determinar los valores de citotoxicidad CC50. Las células con 1 % de DMSO y medios se usan como control negativo, los compuestos que tienen un CC50 conocido contra un tipo particular de cél ulas se usan com o controles positivos. El cambio de fluorescencia vs. concentración del compuesto de prueba se g ráfica para determinar la citotoxicidad del compuesto. Las condiciones de los med ios de prueba, las densidades de inoculación óptimas, y los com puestos de control positivos para dos tipos de células exa minadas se presentan en la tabla I I I. Los compuestos preferidos descritos en el ejemplo 1 a 7 presentan valores CC50 m ayores a 1 0 uM contra cada u na de las fam ilias celulares indicadas a continuación. Otros tipos de células pueden usarse pero no se limitan a Balb/3TC, CEM-SS , He La , HepG2 , HT-29 , MRC-5, SK-N-SH , U-87 MG, 293T, y Huh-7. Más preferidos son los compuestos con un valor CC50 mayor a a 50 u M. Los compuestos más preferidos son aquellos con un valor CC50 mayor a 1 00 uM. TABLE III EJEMPLO 12. FORMULACIONES FARMACEUTICAS Los ejemplos 12A a 12G son ejemplos de composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la fórmula I. La abreviación "A.M." representa un compuesto antirnicrobiano de la presente invención. Ejemplo 12A. Gotas orales 5 gramos de A.M. se disuelven en 5 mi de ácido 2- hidroxipropanóico y 15 mi de polietilenglicol a aproximadamente 60-80°C. Después de enfriar a aproximadamente 30°-40° C, se agregan 350 mi de polietilenglicol y la mezcla se agita bien. Se agrega entonces una solución 17.5 g de sacarina de sodio en 25 mi de agua purificada. Se agregan saborizantes y polietilenglicol q.s (cantidad suficiente) hasta un volumen de 500 mi mientras se agita para proporcionar una solución de gotas orales que contiene 10 mg/ml de A.M. Ejemplo 12B. Cápsulas 20 gramos de A.M., 6 gramos de lauril sulfato de sodio, 56 gramos de almidón, 56 gramos de lactosa, 0.8 gramos de dióxido de silicio coloidal, y 1.2 gramos de estearato de magnesio se agitan vigorosamente. La mezcla resultante se llena subsecuentemente en 1000 cápsulas de gelatina duras adecuadas que contienen cada una 20 mg de ingrediente activo. Ejemplo 12C: Tabletas recubiertas con película Preparación del núcleo de la tableta: Una mezcla de 10 gramos del A.M., 57 gramos de lactosa y 20 gramos de almidón se mezclan y luego se humidifican con una solución de sulfato dodecilo de sodio y 1.0 gramos de polivinilpirrolidona (KOLLIDON K- 90) en aproximadamente 20 mi de agua. La mezcla en polvo húmeda se tamiza, se seca y se vuelve a tamizar. Entonces se agregan 100 gramos de de celulosa microcristalina (AVICEL) y se agregan 15 gramos de aceite vegetal hidrogenado (STEROTEX). Todo se mezcla bien y se comprima en tabletas, obteniéndose 1000 tabletas que contienen 10 mg de ingrediente activo. Recubrimiento: etil celulosa (0.5 gramos, ETHOCEL 22 CPS) en 15 mi de diclorometano se agrega a la solución de 1.0 gramos de metil celulosa (Methocel 60 HG.RT .) en 7.5 mi de etanol desnaturalizado. Entonces se agregan 7. 5ml de diclorometano y 0.25 mi de 1,2,3-propanotriol. El políetilengl icol (1.0 gramo) se funde y se disuelve en 7.5 mi de diclorometano y se agrega a la solución que contiene celulosa. Se agregan octadecanoato de magnesio (0.25 gramos), 0.5 gramos de polivinilpirrolidona, y 3.0 mi de suspensión colorante concentrada (OPASPRAY K-1-2109) y la mezcla se homogeneiza. Los núcleos de las tabletas se recubren con esta mezcla en un aparato de recubrimiento. Ejemplo 12D. Soluciones inyectables (i) 1.8 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0.2 gramos de 4-hidroxibenzoato de etilo se disuelven en aproximadamente 0.5 litros de agua hirviendo. Después de enfriar a aproximadamente 50° C, se agregan 4 gramos de ácido láctico, 0.05 gramos de propilenglicol y 4 gramos de A. . con agitación. La solución se enfría a la temperatura ambiente y se suplementa con agua para inyección q.s. dando una solución que contiene 4 mg/ml de A.M. La solución se esteriliza por medio de filtración y se rellena en recipientes estériles. (ii) 100.0 g de una sal ácida de un A.M. de la invención, se disuelve en agua hirviendo. Después de enfriar a aproximadamente 50° C, se agregan 37.5 gramos de ácido láctico (90% en peso) mientras se agita. La solución se enfría a la temperatura ambiente y se agrega agua hasta formar 1 litro. La solución se esteriliza por medio de filtración y se introduce en recipientes estériles. (¡ii) 5.00 g de una sal ácida de un A.M. de la invención se disuelven en agua hirviendo. Después de enfriar a aproximadamente 50°C, se agregan 2.20 gramos de ácido láctico (90% en peso) mientras se agita.

La solución se enfría a la temperatura ambiente y se agrega agua para formar 100 mi. Ejemplo 12E. Gel Un compuesto o sal de la invención puede formarse como gel para la aplicación tópica.

Se prepara un gel ai suspender A.M. (0.2g-0.5 h) en alcohol bencílico a la temperatura ambiente Una mezcla de hidroxiproil celulosa (2.5 gramos) y agua desmineralizada (q.s. 100 g) se agrega a la solución mientras se agita. Ejemplo 12F. Crema La fase I contiene monoestearato de sorbitano (2.0 g), polieoxietileno (20), monoestearato de sorbitano (1.5 g), espermaceti sintético (3.0 g) alcohol cetil esterarílico (10.0 g) y 2-octildodecanol (13.5 g). La mezcla de la fase I se calienta a 75° C, se agita y se mezcla. La fase II contiene A.M. (1.0 g). La fase II se agrega a la fase I, se. agita y se suspende. La fase III contiene alcohol bencílico (1.0 g) y agua desmineralizada (q.s. 100 g) . La fase III se calienta 75° C y se agrega a la fase II. La crema se mezcla intensamente y se enfría lentamente a la temperatura ambiente, continuando con la agitación. Después de enfría a la temperatura ambiente la crema se homogeneiza. Ejemplo 12 G. Rocíos Las soluciones o suspensiones de compuesto activo preparados de acuerdo con el ejemplo 12 también pueden procesarse para formar rocíos. Para este propósito, por ejemplo una solución del compuesto activo al 60-90% se mezcla con 20 a 40% de propelentes usuales, por ejemplo N2, N20, C02, propano, butano, hidrocarburos halogenados y similares

Claims

REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula I fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual R2 es hidrógeno, o R2 es Ci-C8alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C7cicloalquil(C0-C4carbohidrilo), C4-C7cicloalquenil(Co-C4carbohidrilo), aril(C0-C4carbohidrilo), C2-C6heterocicloalquil(C0-C4carbohidrilo) cada uno de los cuales está substituido con de 0 a 5 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, d-C2haloalquilo, C1-C2haloalcox¡, mono- y di-C1-C4alquilamino, C2-C4alcanoilo, C -C4alquiltio, =NOR10l =NR10, - -NR10(C = O)Rnil -NR10(00)ORin, -NR10(C = O)NR11R12, -NR10(C=S)NR11R12, -NR10NRnR12, -SO3R10, -(S=O)OR10, -S02R13, -SO2NR10Rn, y -NR10SO2R 3; son R 0, R , y R12 son independientemente hidrógeno, C1-C4alquilo, o arilo, y R13 es C1-C alquilo o arilo; R5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, o -NHNH2,o R5 es C1-C alquilo, Ci-C4alcoxi, mono- o di-(Ci-C4)alquilamino, mono-, di- o tri-d-C4 alquilhidrazinilo, C2-C4alcanoilo, éster de d-C4alquilo, C1-C2haloalquilo, o C1-C2haloalcoxi; cada uno de los cuales está substituido con 0 a 3 substituyentes independientemente seleccionados hidroxi, amino, halógeno, oxo, C1-C4alcoxi, C-i- C2haloalquilo, C1-C2haloalcoxi, y mono- y di-C1-C4alquilamino. R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, C1-C4alquilo, C- C4alcoxi, mono- o di-(C1-C4)alquilamino, -SO3R10, -SO2Ri0, o -SO2NR 0R ; en donde R10y tienen los significados antes dados. R7 es bromo, yodo, -0(S02)CF3, o -N2BF4, o R7 es XRA, en la cual X está ausente o es -CH2-CH2-, -CH=CH-, -(C=0)-, -(C=0)NH-, o -C=C-, y RA es C3-C6alquilo, C4-C7cicloalquilo, C -C7cicloalquenilo, un miembro bicíclico con 7 a 10 miembros saturado, parcialmente saturado o un carbocíclico aromático, un grupo hetecocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático unido por medio de un átomo de carbono cuyo X está ausente o es -CH2-CH2-, o está unido por medio de un átomo de carbono o nitrógeno cuyo X es -CH=CH-, o -C=C- o RA es un grupo heterocíclico de 7-10 miembros bicíclico, saturado, parcialmente saturado, o aromático unido por medio de carbono unido por medio de un átomo de carbono cuyo X está ausente o es -CH2-CH2-, o está unido por medio de un átomo de carbono o nitrógeno cuyo X es -CH=CH-, o -C=C-, cada RA está substituido con de 0 a 5 substituyentes independientemente seleccionado de (i), (¡i) o (iii); o R7 es XRB, en donde RB es fenilo substituido con 1 a 5 substituyentes independientes seleccionados de entre (i), (¡i) o (iii), o R7 es XRD, en donde RD es fenilo fusionado a un anillo heterocicioalquilo con 5 o 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno o de oxígeno, esto RD substituido con 0 a 3 substituyentes independientes seleccionados de entre (i), (ii) o (iii), en los cuales: (i) se selecciona de halógeno, hidroxi, amino, ciano y nitro, (¡i) se selecciona de CVCealquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C!-Cahaloalcoxi, C3-C7cicioaiquil(Co-C4carbohidrilo), C3-C7cicloalquil(C0- C4carbohidrilo-0-), C4-C7cicloalquenil(C0-C4carbohidrilo), aril(C0- C6carbohidrilo), aril(C1-C4alcoxi), C2-C6heterocicloalquil(C0-C4carbohidrilo), heteroaril(C0-C6carboh¡drilo), Ci-Cealquiltio, =NOR10, =NR10( -(C0- C alquil)(C=O)R10l -(C0-C4alqu¡l)O(C=O)R10, -(C0-C4alqu¡l)(C=O)NR10R11, - C4alquil)NR 0(C=O)R11, -(C0-C4alquil)NR10(C=O)OR11 , -(C0- C4alqu¡l)NR10(C = O)NR11R12, -(C0-C4alquil)NR10(C = O)(C1-C4alquil)NR11(C=0)0-R12, -(C0-C4alqu!l)NR10(C=S)NR11Ri2, -(C0- C4alquil)NRi0NRiiRi2f -(C0-C4alquil)N=NR13, -(C0-C4alqu¡l)SO3R10, -(C0-C4alquil)(S=O)OR10, -(C0-C4a[quil)SO2R13, -(C0-C4alqu¡l)SO2NR10Ri1, y -(C0-C4alquil)NR10SO2R13; y (iii) se selecciona de -ORD, -(C=0)RD, -S02RD, -S03RD) -NR10SO2RD, en las cuales RD · es C1-C4alquilo, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), C2-C6heterocicloalquil(C0-C2alquilo), aril(C0-C2alquilo), o heteroaril(Co-C2alquilo), cada una de (ii) y (iii) está substituida con de 0 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH2, C C alquilo, C2-C4alquenilo, C2-C4alquinilo, C1-C alcoxi, C1-C4alcoxicarbonilo, C3-C7cicloalquil(C0-C4carbohidnlo), C3-C7cicIoalquil(C0-C4alcox¡), mono- y di-(C1-C4)alquilaminol d- C2haloalqui!o, d-C^haloalcoxi, C2-C4alcanoilo y fenilo; A8 es nitrógeno o CR8, en donde R8 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, o -NHNH2, o R8 es Ci-C4alquilo, 0,-0 3100 1, mono- o di-(C -C4)alqu¡lamino, mono-, di-, o tri-C1-C4 alquilhidrazinilo, C2-C alcanoilo, éster de C1-C4alquilo, C^Cahaloalquilo, o C1-C2haloalcoxi; cada uno substituido con de O a 3 substituidos independientemente de hidroxi, amino, halógeno, oxo, Ci-C4alcox¡, C1-C2haloalquilo, Ci-C2haloalcoxi, y mono- y di-C,-C4alquilamino. R9 es C-i-C8alquilo, C3-C7cicloalquil(Co-C4alquilo), o fenilo, cada uno substituido con de O a 3 substituidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, C1-C4alquilo, C2-C alquenilo, C2-C4alqu¡nilo, C -C4alcox¡, C3-C7c¡cloaiquil(C0-C4alquilo), C3-C7cicloalquil(C0-C alcoxi), mono- y di-(C1-C )alquiIamino Ci-C2haloalquilo, Ci-C2haloalcoxi, y C2-C alcanoilo.
2. Un compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual A, es S, O, SO, o S02. R3 es CVCealquilo, C^Cealcanoilo, mono- o di-CVCealquilcarbamato, o Ci-Cealquilsulfonato; cada uno de ios cuales está substituido con 0 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, C^dalcoxi, mono- y di-C-i-C4alquilamino, C-i- C2haloalquilo, y R5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, o -NHNH2, o R5 es C1-C4alquilo, C1-C4alcoxi, mono- o di-(C1-C )alquilamino, mono-, di- o tri-C1-C4 alquilhidrazinilo, C2-C4alcanoilo, éster de C4alquilo, Ci-C2haloalquilo, o C1-C2haloalcoxi; cada uno de los cuales está substituido con O a 3 substituyentes independientemente seleccionados hidroxi, amino, halógeno, oxo, Ci-C4alcoxi, Ci~ C2haloalquilo, C,-C2haloalcox¡, y mono- y di-Ci~C4alquilamino. R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, C1-C4alquilo, C4alcoxi, mono- o di-(C -C4)alquilamino, -SO3R10, -SO2R10, o -SOa R^R-u; R7 es bromo, yodo, -0(S02)CF3, o -N2BF , o R7 es XRA, en la cual X está ausente o es -CH2-CH2-, -CH=CH-, -(C=0)-, -(C=0)NH-, o -C=C-, y RA es C3-C6alquilo, C4-C7cicloalquilo, C4-C7cicloalquenilo, un miembro bicíclico con 7 a 10 miembros saturado, parcialmente saturado o un carbocíclico aromático, un grupo hetecocíclico de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático unido por medio de un átomo de carbono cuyo X está ausente o es -CH2-CH2-, o está unido por medio de un átomo de carbono o nitrógeno cuyo X es -CH=CH-, o -C=C- o RA es un grupo heterocíclico de 7-10 miembros bicíclico, saturado, parcialmente saturado, o aromático unido por medio de carbono unido por medio de un átomo de carbono cuyo X está ausente o es -CH2-CH2-, o está unido por medio de un átomo de carbono o nitrógeno cuyo X es -CH=CH-, o -C=C-, cada RA está substituido con de 0 a 5 substituyentes independientemente seleccionado de (i), (ii) o (iii): o R7 es XRB, en donde RB es fenilo substituido con 1 a 5 substituyentes independientes seleccionados de entre (i), (ii) o (iii): o R7 es XRD, en donde RD es fenilo fusionado a un anillo heterocicloalquilo con 5 o 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno o de oxígeno, esto RD substituido con 0 a 3 substituyentes independientes seleccionados de entre (i), (ii) o (iii), en los cuales (i) se selecciona de halógeno, hidroxi, amino, ciano y nitro. (ii) se selecciona de C^Cealquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-C6alcoxi(C0-C4alquilo), mono- y di-(C1-C4)alquilamino, C -C2haloalquilo, C -C2haloalcoxi, C3-C7CÍcloalqu¡l(Co-C4carbohidrilo), C3-C7cicloalquil(C0-C4carbohidrilo-0-), C4-C7cicloalquenii(C0-C4carbohidrilo), aril(C0-Cecarbohidrilo), aril(Ci-C4alcoxi), C2-C6heterocicloalquil(Co-C4carbohidrilo), heteroaril(C0-C6carbohidrilo), d-Cealquiltio, =NOR10, =NR10, -(C0-C4alquil)(C=O)R10, -(C0-C4alquil)O(C=O)R10, -(C0-C4alquil)(C=O)NR10Rn, -(C0-C4alquil)O(C = O)NR10R11, -(C0-C4alquil)(C=O)OR10, -(C0-C4alquil)NR10(C=O)R11, -(C0-C4alquil)NR10(C = O)OR11, -(C0- C4alquil)NR11(C = 0)0-R12, -(C0-C4alquil)NR10(C=S)NR11 R12, -(C0- C4alquil)NR10NR11R12, -(C0-C4alquil)N=NR13, -(C0-C4alquil)SO3R10, -(C0-C4alquil)(S=O)OR10, -(C0-C4alquil)SO2Ri3, -(Co-C4alquil)S02NR10Rii, y -(C0-C4alquil)NR10SO2Ri3; y (¡ii) se selecciona de -ORD, -(C=0)RD, -S02RD, -S03RD, - NRI0SO2RD, en las cuales RD es C1-C4alquilo, C3-C7cicloalquil(C0- C2alquilo), C2-C6heterocicloalquil(C0-C2alquilo), aril(C0-C2alquilo), o heteroaril(C0-C2alquilo); cada una de (ii) y (iii) está substituida con de 0 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH2, C1-C4alquilo, C2-C4alquenilo, C2-C4alquinilo, C1-C4alcoxi, C1-C4alcoxicarbonilo, C3-C7cicloalquil(C0-C4carbohidrilo), C3-C7cicloalquil(C0-C4alcoxi), mono- y di-(d-C4)alquilamino, Ci-C2haloalquilo, C -C2haloalcox¡, C2-C4alcanoilo y fenilo; A8 es nitrógeno o CR8, en la cual R8 hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, o -NHNH2, o R8 es C1-C alquilo, C1-C4alcoxi, mono- o di-(C -C4)a!quilamino, mono-, di-, o tri-C1-C alquilhidrazinilo, C2-C4alcanoilo, éster de C1-C4alquilo, C-|-C2haloalquilo, o C1-C2haloalcoxi; cada uno substituido con de 0 a 3 substituidos independientemente de hidroxi, amino, halógeno, oxo, C -C4alcoxi, C1-C2haloalquilo, C1-C2haloalcoxi, y mono- y di-Ci-C alquilamino; RG es Ci-Cgalquilo, C3-C7cicloalquil(Co-C alquilo), o fenilo, cada uno substituido con de 0 a 3 substituidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, C1-C alquilo, C2-C4alquenilo, C2-C4alquinilo, C1-C4alcoxi, C3-C7cicloalquil(Co-C4alquilo), C3-C7cicloalquii(C0-C4alcoxi), mono- y di-(C1-C4)alquilamino C -C2haloalquilo, Ci-C2haloalcoxi, y C2-C4alcanoilo.
3. Un compuesto o una sal de la reivindicación 1 o 2, en los cuales A^ es S.
4. Un compuesto o una sal de la reivindicación 1 o 2, en los cuales A-i es SO. 5
5. Un compuesto o una sal de la reivindicación 1 o 2, en los cuales A-¡ es SOz.
6. Un compuesto o una sal de la reivindicación 1 o 2, en los cuales Ai es O.
7. Un compuesto o una sal de cualquiera de las 10 reivindicaciones 3 a 6, en los cuales R2 es hidrógeno o R2 es C1-C6alquilo o C3-C7c¡cloalquil(Co-C4alquilo), cada uno de los cuales está substituido con cuando menos un substituyente seleccionado de hidroxi, amino, -COOH, -(C=O)NR 0ORn, y-CONH2; y está 15 substituido con de 0 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, C1-C4alquilo, G-\~CAa\cox\, C1-C2haloalquilo, C^-Cahaloalcoxi, y mono- y di-C,- C4alquilamino, y C2-C4alcanoilo.
8. Un compuesto o una sal de la reivindicación 7, en los cuales '20 R2 es hidrógeno.
9. Un compuesto o una sal de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en los cuales R5 es hidrógeno, amino, C^Caalquilo, C1-C2alcoxi, mono- o di-(Ci-C4)a)qu¡lamino, o mono- o di-Ci-C4 alquilhidrazinilo. 25
10. Un compuesto o una sal de la reivindicación 9, en los cuales R5 es hidrógeno, amino, mono- o di-(C1-C2)alquilamino, o mono- o di-C 1 - C2 alquiihidrazinilo.
11. Un compuesto o una sal de la reivindicación 10, en los cuales R5 es hidrógeno.
12. Un compuesto o una sal de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11, en ios cuales: R6 es hidrógeno, halógeno o amino.
13. Un compuesto o una sal de la reivindicación 12, en los cuales R6 es flúor o hidrógeno.
14. Un compuesto o una sal de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 13, en los cuales A8 es nitrógeno.
15. Un compuesto o una sai de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 13, en los cuales A8 es CR8.
16. Un compuesto o una sal de la reivindicación 15, en los cuales R8 es hidrógeno, halógeno, C1-C2alquilo, C1-C2alcoxí, C-i-C2haloalquilo, o C-|-C2haloalcox¡.
17. Un compuesto o una sal de la reivindicación 16, en los cuales R8 es hidrógeno o metoxi.
18. Un compuesto o una sal de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 17, en los cuales R9 es C1-C4alquilo, ciclopropilo, o fenilo, cada uno de los cuales está substituido con de 0 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, Ci- C2alquiIo, CT-Czalcoxi, mono- y di-(C -C2)alquilamino, C1-C2haloalqu¡lo, y C -C2hal03lC0XÍ.
19. Un compuesto o una sal de la reivindicación 18, en los cuales R9 es C1-C4alquilo o ciclopropilo, o R9 es fenilo substituido con 2 substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, C1-C2alqu¡lo, C1-C2alcoxi, mono- y á\-(C^- C2)alquilamino, C -C2haloalquilo, y C1-C2halo3lcoxi.
20. Un compuesto o una sal de la reivindicación 19, en los cuales R9 es etilo, t-butilo, ciclopropilo o 2,4-difluorofenilo.
21. Un compuesto o una sal de la reivindicación 19, en los cuales R9 es ciclopropilo.
22. Un compuesto o una sal de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 21, en los cuales R7 es bromo, yodo, -0(S02)CF3, o -N2BF4.
23. Un compuesto o una sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en los cuales o R7 es XRA. En donde X está ausente o es -CH2-CH2-, -CH=CH-, -(C=0)-, -(C=0)NH-, o -C=C-. RA es un grupo carbocílico de 7 a 10 miembros bicíciico saturado, parcialmente insaturado o aromático; o RA es un grupo heterocíclico de 5-6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático unido por medio de un átomo de carbono cuando X está ausente o es -CH2-CH2-, o unido por medio de un átomo de carbono o nitrógeno cuando X es -CH=CH- o - C=C- o RA es un grupo heterocíclico de 7 a 10 miembros, bicíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático unido por medio de un átomo de carbono cuando X está ausente o es -CH2-CH2- o unido por medio de un átomo de carbono cuando X es -CH=CH- o -C=C-; cada RA está substituido con 0 a 5 substituyentes independientemente seleccionados de (i), (ii) y (iii).
24. Un compuesto o una sal de la reivindicación 23, en los cuales RA es un grupo naftiio, dihidronaftiio, tetrahidronaftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, benz[b]tiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoxazolilo, indolilo, dihidroindolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, isoindolilo, dihidroisoindolilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, o piperidin-4-ilo; cada uno está substituido con 0 a 5 substituyentes independientemente seleccionados de (i), (ii) y (iii).
25. Un compuesto o una sal de la reivindicación 24, en los cuales RA es un grupo naftiio, dihidronaftiio, tetrahidronaftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, benz[b]tiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoxazolilo, indolilo, dihidroindolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, isoindolilo, dihidroisoindolilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, o piperidin-4-ilo; cada uno está substituido con 0 a 5 substituyentes independientemente seleccionados de (i), (ii) y (iii). En esta modalidad (i), (ii) y (iii) tienen los siguientes significados: (i) se selecciona de halógeno, hidroxi, amino, ciano, y nitro, (ii) se selecciona de C1-C4alquilo, C2-C4alquen¡lo, Ci-C4alcoxi, mono- y di-(C -C4)alquilamino, C1-C2haloalquilo, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), C3-C7cicloalquil(Co-C2alcoxi), fenil(C0-C2alquilo), fenil(C0-C2alcoxi), pirrolidinil(C0-C2alquilo), piperid¡nil(C0-C2alquilo), piperazinil(C0-C2alquilo), morfolinil(Co-C2alquilo), tiomorfolinil(C0-C2alquilo), piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, benzofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, ¡midazolilo, tienilo, d-C4alqu¡lt¡o, =NOR1D, -(Co-C4alqu¡l)(C=0)R10, -(C0-C4alquiI)O(C = O)R10, -(C0- , -(C0-C4alquil) (C=O)OR10, -(C0-C4alquil)NR10(C = O)R11, -(C0-C4alquil)NR10(C=O)OR11, -(Co-C4alquil)NR1o(C = 0)NR11R12, -(C0-C4alquil)NR10(C=O)(C1-C4alquil)NR11(C = 0)0-R12, -(C0-C4alquil)NR10(C=S)NRi1R12, -(C0-C4alquil)NR10NR11R12, -(C0-C4alquil)N = NR13, -(C0-C4alquil)SO3R10, -(C0-C4alquil)(S = O)OR10, -(C0-C4alquil)SO2R13, -(C0-C4alquil)SO2NR10R11, y -(CD-C4alqu¡l)NR10SO2Ri3; y (iii) se selecciona de -ORD, -(C=0)RD, -S02RD, -S03RD, -NR10SO2RD, en la cual RD es C -C4alquilo, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), pirrolidinil(C0-C2alquilo), piper¡dinil(C0-C2alquilo), piperazinil(C0-C2alqu¡lo), morfolinil(C0-C2alquilo), tiomorfolinil(C0-C2alquilo), fenil(C0-C2alquilo), naftil(C0-C2alquilo), piridil(C0-C2alquilo), pirimidinil(C0-C2alqu¡lo), p¡raz¡nil(C0-C2alquilo), furanil(C0-C2alquilo), benz[b]tiofenil(C0-C2alquilo), benzofuranil(C0-C2alquilo), quinolin¡l(C0-C2alqu¡Io), isoquinolinil(C0-C2alquilo), quinazo!inil(C0-C2alquilo), isoxazolil(Co-C2alquilo), indolil(C0- C2alquilo), dihidroindolil(C0-C2alquilo), pirrolil(C0-C2alquilo), pirazolil(C0- C2alquilo), imidazolil(C0-C2alquilo), tienii(C0-C2alquilo), isoindolil(CQ- C2alquilo), o dihidroisoindolil(C0-C2alquilo), cada uno de (ii) o (iii) está substituido con 0 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH2, C1-C4alquilo, C2-C4alquenilo, C2-C4alquinilo, C1-C alcoxi, Ci-C4alcoxicarbonilo, C3-C7cicloarquil(C0-C4alquilo), C3-C7cicloalquil(Co-C4alcoxi), mono- y di-(C1-C4)alquilamino, Ci-C2haloalquilo, Cí-C^haloalcoxi, C2-C4alcanoilo, y fenilo.
26. Un compuesto o una sal de la reivindicación 25, en los cuales RA es un grupo naftilo, dihidronaptilo, tetrahidronaptilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, benz[b]tiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoxazolilo, indolilo, dihidroindolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, isoindolilo, dihidroisoindolilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, o piperidin-4-ilo; cada uno de los cuales está substituido con 0 a 5 substituyentes independientemente seleccionados de (i), (ii) y (iii); en los cuales (i) se selecciona de halógeno, hidroxi, amino, ciano, y nitro, (ii) se selecciona de C -C4alquilo, C2-C4alquenilo, Ci-C4alcoxi, mono- y di-(C-i-C )alquilamino, C1-C2haloalquilo, C -C2haloalcoxi, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), C3-C7cicloalquil(Co-C2alcoxi), fenil(C0-C2alquilo), fenil(C0-C2alcoxi), pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo, tienilo, C-rC4alquiltio, -(C=O)OR 0, y -(C=O)NR10Rn; y (¡i¡) se selecciona de -ORD, -(00)RD, -S02RD, -S03RD, y - NR-I0SO2RD, en los cuales RD es Ci-C alquilo, C3-C7c¡cloalqu¡l(C0- C2alquilo), piperidinilo, piperazinilo, fenilo, naftilo, o piridilo. Cada uno de (ii) y (iii) está substituido con 0 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH2, C1-C4alquilo, C -C4alcoxi, Cr C4alcoxicarbonilo, C3-C7cicloalquil(Co-C2alquilo), mono- y d -(C-- C4)alquilamino, C1-C2haloalquilo, C-|-C2haloalcoxi, C2-C4alcanoilo, y fenilo.
27. Un compuesto o una sal de la reivindicación 26, en los cuales RA es un grupo naftilo, dihidronaptilo, tetrahidronaptilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, benz[b]tiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoxazolilo, indolilo, dihidroindolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tieni'lo, isoindolilo, dihidroisoindolilo, tetrahidropiridinilo tetrahidroisoquinolinilo, o piperidin-4-ilo; cada uno de los cuales está substituido con 0 a 5 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, C1-C4aiquilo, C2-C4alqusnilo, Ci-C4alcoxi, mono- y di-(C1-C4)alquilamino, C1-C2haloalquilo, C1-C2haloalcoxi, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), C3-C7cicloalquil(C0-C2alcoxi), fenil(C0-C2alquilo), fenil(Co-C2alcoxi), pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo, tienilo, C1-C4alquiltio, -(C=O)OR10, -(C = O)NR10Rii; -ORD, -(C = O)R0, -SOZRD, -S03RD, y -NR10SO2RD; y RD es C1-C4alquilo, piperidinilo, fenilo, naftilo, o piridilo; y cada RD está substituida con 0 a 3 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, C1 -C2alquilo, C1- C2alcoxi, mono- y di-(C1-C2)alquilamino, C1-C2haloalquilo, y C1- C2haloalcoxi.
28. Un compuesto o una sal de la reivindicación 26 o 27 en los cuales X está ausente.
29. Un compuesto o una sal de la reivindicación 28, en los cuales RA es un grupo piridilo, pirimidinilo, furanilo, quinolinilo, indolilo, pirrolilo, isoindolilo, tetra idroisoquinolinilo, o tienilo, cada uno de los cuales está substituido con 0 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, C1-C4alquilo, Cn-C4alcoxi, mono- y di-(C1-C4)alquilamino, C -C2haloalquilo, y C^-C2haloalcoxi.
30. Un compuesto o una sal de la reivindicación 29, en los cuales RA es pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidina-5-ilo, furan-3-??, quinolin-3-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, isoindol-5-ilo, tetrahidroisoquinolin-5-ilo, tetra hidroisoquinolin-6-i lo, tetrahidroisoquinolin-7-ilo, tetrahidroisoquinolin-8-ilo, o indol-5-ilo, cada uno de los cuales está substituido con 0 a 5 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, d-Csalquilo, y Ci-C2alcoxi.
31. Un compuesto o una sal de la reivindicación 30, en los cuales RA es piridil-3-ilo o pirid-4-ilo, cada uno de los cuales está substituido con 1 a 2 substituyentes independientemente seleccionados de flúor, am ino, hidroxi, ciano, y metilo.
32. U n com puesto o una sal de la reivindicación 30, en los cuales RA es tetrahid roisoquinolin-5-ilo, tetrahidroisoquinolin-6-ilo, tetrahid roisoquin olin-7-ilo, o tetrahidroisoquinolin-8-ilo , cada uno de los cuales está substituido con 0 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de C^-Csalquilo .
33. Un compuesto o una sal de la reivindicación 32, en los cuales RA es tetrahidroisoquinolin-6-ilo o tetrah idroisoq uinolin-7-ilo, cada uno de los cuales está substituido con 0 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de C1-C3alquilo.
34. U n compuesto o una sal de la reivindicación 33, en los cuales RA es tBtrahidroisoquinolin-6-ilo s ubstituido en las posiciones 1 , 2 y 3 con 0 a 3 substituyentes de metilo.
35. Un com puesto o una sal de la reivindicación 30, en los cuales RA es isoindol-5-ilo substituido con 0 a 3 substituyentes seleccionados independ ientemente de C^Caalq uilo.
36. Un com puesto o una sal de la reivindicación 35, en los cuales RA es isoindol-5-ilo substituido en las posiciones 1 , 2 o 3 con 0 a 3 substituyentes de metilo.
37. U n com puesto o una sal de cua lquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en los cuales R7 es XRB en donde X está ausente, o es CH2-CH2-, -CH=CH-, o -C=C-; y RB es fenilo; substituido con de 1 a 5 substituyentes independientemente seleccionados de (i), (ii) y (ii¡), donde (ii) se selecciona de halógeno, hidroxi, amino, ciano, y nitro, (¡i) se selecciona de Ci-C4alquilo, C2-C4alquenilo, Ci-C4alcoxi, mono- y di-(C-i-C4)alquilamino, C-i-C2haloalquilo, C -C2haloa!coxi, C3-C7c¡cloalquil(C0-C2alqu¡lo), C3-C7cicloalquil(C0-C2alcoxi), fenil(C0-C2alquilo), fenil(C0-C2alcoxi), pirrolidinil(C0-C2alquilo), piperidinil(C0-C2alquilo), p¡perazinil(C0-C2alquilo), morfolinil(C0-C2alquilo), tiomorfolinil(C0-C2alquilo), piridilo, pirimid ¡nilo, pirazinilo, furanilo, benzofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, C -C4alquiltio, = NOR10, -(Co-C4alquil)(C = 0)R10, -(C0- O)NR10R11, -(C0-C4alquil) (C0-C4alquil)NR10(C=O)NR R12, -(C0C4alquil)NR10(C=O)(C1-C4)NR 1(C=0)OR12l -(C0-C4alquil)NR10(C=S)NR11Ri2, -(C0- C4alquil)NR10NR11R12, -(C0-C4alquil)N = NR13, -(C0-C4alquil)S03Rio, -(C0-C4a!quil)(S=O)OR10, -(C0-C4alquil)SO2R13, -(C0-C4alquil)SO2NR10Rii, y -(Co-C4alquil)NR10S02R13; y (Mi) se selecciona de -ORD, -(C=O)R0, -S02RD, -S03RD, -NRI0SO2RD> en las cuales RD es C -C4alquilo, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), pirrolidinil(C0-C2alquilo), piperidinil(C0-C2alquilo), piperazinil(C0-C2alquilo), morfolinil(C0-C2alquilo), tiomorfolinil(C0-C2alquilo), fenil(C0-C2alquilo), naftil(C0-C2alquilo), piridil(C0-C2alquilo), pirimidinil(Co-C2alquilo), pirazinil(C0-C2alquilo), furanil(CD-C2alquilo), benz[b]tiofenil(C0-C2alquilo), benzofuranil(C0-C2alquilo), quinolinil(C0-C2alquilo), isoquinolinil(C0-C2alquilo), quinazolinil(C0-C2alquilo), isoxazolil(C0-C2alquilo), indolil(Co-C2alquilo), dihidroindolil(Co-C2alquilo), pirrolil(C0-C2alquilo), pirazolil(C0-C2alquilo), !midazoIil(CD-C2alquilo), tienil(C0-C2alquilo), isoindolil(C0-C2alquilo), y dihidroisoindolil(C0- C2alquilo), cada una de (i¡) y (¡ii) está substituido con 0 a 3 substituyentes independientemene seleccionados de . halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH2, Ci-C4alquilo, C2-C4alquenilo, C2-C alquinilo, Ci-C4alcoxi, C -C4alcoxicarbonilo, C3-C7Cicloalquil(Co-C4alquilo), C3-C7cicloalquil(C0-C4alcoxi), mono- y di-(C1-C4)alquilamino, C1-C2haloalcoxi, C2-C4alcanoilo, y fenilo.
38. Un compuesto o una sal de la reivindicación 37, en los cuales (i) se selecciona de halógeno, hidroxi, amino, ciano y nitro. (ii) se selecciona de C -C4alquilo, C2-C4alquenilo, C^-Calcoxi, mono- y di-(C -C4)alquilamino, C-|-C2haloalquilo, Ci-C2haloalcox¡, C3-C7ciclcalquil(C0-C2alquilo), C3-C7cicloalquil(C0-C2alcoxi), fenil(C0-C2alquilo), fenil(C0-C2alcoxi), pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo, tienilo, d-C alquiltio, -(C=O)OR10, y - (iii) se selecciona de -ORD, -(C=0)RD, -S02RD, -S03RD, y -NR10SO2RD, en las cuales RD es C3-C7cicloalqu¡l(C0-C2alquilo), piperidinilo, piperazinilo, fenilo, naftilo, y piridilo. Cada una de (¡i) y (iii) en esta modlaidad está substituida con 0 a 3 substltuyentes independientemente seleccionado de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, -CONH2, C1-C4alqullo, C4alcoxi, C1-C4alcoxicarbonilo, C3-C7cicloalquil(Co-C2alquilo), mono- y di-(C1-C4)alquilamino, C,-C2haloalquilo, Ci-Cahaloalcoxi, C2-C4alcanoilo, y fenilo.
39. Un compuesto o una sal de la reivindicación 38, en los cuales RB es fenilo; substituido con de 0 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, C1-C4alquilo, C2-C4alquenilo, Ci-C alcoxi, mono- y di-(C1-C4)alquilamino, C^C^aloalquilo, Ci-C2haloalcox¡, C3-C7cicloalquil(C0-C2alquilo), C3-C7cicIoalquil(C0-C2alcoxi), fenil(C0-C2alquilo), fenil(C0-C2alcoxi), pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo, tienilo, C1-C4alquiltio, - substituido con de 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de -ORD, -(C=0)RD, -S02RD, -S03RD, y -NR10SO2RD, en las cuales RD es C -C4alquilo, piperidinilo, fenilo, naftilo, o piridil; y cada RD está substituido con 0 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, C^Csalquilo, C-,-C2alcoxi, mono- y di-(C -C2)alquilamino, C1-C2haloalquilo, y Ci-C2haloalcoxi.
40. Un compuesto o una sal de la reivindicación 38 o 39, en los cuales X está ausente.
41. Un compuesto o una sal de la reivindicación 40, en los cuales RB es fenilo está substituido con de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, Cf C4alquilo, C1-C4alcoxi, mono- y di-(C1-C4)alquilamino, Ci-C2haloalquilo, y Ci-C2haloalcoxi.
42. Un compuesto o una sal de la reivindicación 41, en los cuales RB es fenilo está substituido con de 1 o 3 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, ciano, C C2alquilo y C-,-C4alcoxi.
43. Un compuesto o una sal de la reivindicación 41, en los cuales RB es fenilo substituido con 1 o 2 substituyentes independientes seleccionado de flúor, amino, hidroxi, ciano y metilo.
44. Un compuesto o una sal de las reivindicaciones 1 a 21, en los cuales R7 es XRD y RD es fenilo fusionado a un anillo heterocicloalquilc de 5 o 6 miembros, que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno u oxígeno, en donde RD está substituido con 0 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de (i), (i¡) y (iii).
45. Un compuesto o una sal de la reivindicación 44, en los cuales X es ausente.
46. Un compuesto o una sal de la reivindicación 45, en los cuales RD es fusionado a un anillo heterocicloalquilo con 5 o 6 mimebros que contienen 1 o 2 átomos de nitrógeno u oxígeno , estando XRD substituido con 0 a 2 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, h idroxi, am ino, d-C2alquilo , y C,-C2alcox¡.
47. Una composición antibacteria na que contiene un compuesto o una sal de alguna de las reivindicaciones 1 a 46 junto con un portador, diluyente o excipiente.
48. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto o una sal de acuerdo con alg una de las reivind icaciones 1 a 46 junto con u n portador, diluyente o excipiente farm acéuticamente aceptable.
49. U na composición farmacéutica de la reivindicación 48, en la cual la com posición está formulada como un fluido inyectable, u n aerosol, una crema, un gel , una pildora , una cá psu la, u na tableta, un jarabe, un parche transdermal o una solución oftálm ica.
50. Una com posición que contiene un compuesto o una sal de alg una de las reivindicaciones 1 a 46 en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos tales como agentes antibacterianos, agentes antivirales , agentec antimicóticos, anti-inflam atorios, interferon , inhibidores de bomba de expulsión , e inhibidores de beta-lactamasa .
51 . Un paquete q ue contiene u na com posición farmacéutica de la reivindicación 38 en un recipiente e instrucciones para usar la composición para tratar un paciente que sufra de una infección con microorganismos.
52. .El paquete de la reivindicación 51 en el cua l las instrucciones son instrucciones de uso de la composición para tratar un paciente que sufra de ü na infección bacteriana.
53. Un método para tratar o preven ir una infección bacteriana o protozóica en un animal que consista en adm inistrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un com puesto o sai de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 46.
54. El método de la reivindicación 53 en el cual la infección causada por bacterias o protozoarios es una infección del tracto urinario, pielonefritis, infección del tracto respiratorio inferior, infección de la piel, infección de la estructura de la piel, infección uretral por gonococos, infección cervical por gonococos, infección uretral por chlamidia, infección cervical por chlam idia, infección ósea , infección de las articulaciones, infección por bacterias gram negativas, diarrea infecciosa , fiebre tifoidea, prostatitis, sinusitis aguda , exacerbación aguda de bronquitis crónica, neumonía , infección intra-abdominal , infección ginecológica , o infección pélvica.
55. El método de la reivind icación 53, en el cual el animal es un pez, anfibio, reptil, ave o mam ífero.
56. El método de la reivindicación 53 en el cual el animal es un mam ífero.
57. El método de la reivindicación 56 en el cual el m am ífero es un hum ano.
58. U n compuesto o sa l de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 46 q ue presenta un M I C de 1 0 pg/m l o menos contra S. aureus o E. coli.
59. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46 que presenta un MIC de 1 pg/ml o menos contra S. a u re us o E. col i.
60. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el compuesto es 9-ciclopropil-6-fluor-7-fenii-9 --¡sotiazolo[5,4-)]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-pir¡din-3-il-9/-/-isotiazolo[5,4-£)]quinolin-3,4-diona; ácido 3-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-dioxo-2,3 S-tetrahidro-isotiazolo^^- benzoico; 9-ciclopropil-7-(3-etoxi-fenil)-6-fluor-9/-/-isotiazolo[5,4-£>]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-tiofen-3-¡l-9H-isotiazolo[5,4-¿i]quinolin-3,4-d¡ona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(4-metoxi-piridin-3-il)-9H-isotiazolo[5,4-ó]quinolin- 3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(3-trifiuormetoxi-fenil)-9H-isotiazolo[5,4-)]quinolin- 3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(3-pirrolidin-1 -¡I-fenil)-9/-/-isot¡azolo[5,4-b]quinolin- 3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-furan-3-il-9H-isotiazolo[5,4-0]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-piridin-4-il-9/-/-isotiazolo[5,4-fe]quino!in-3,4-diona; 7-benzo[b]tiofen-2-il-9-ciclopropil-6-fluor-9H-isotiazolo[5,4-)]quinol¡n-3,4- diona; 7-benzofuran-2-il-9-ciclopropil-6-fluor-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4- diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-pirimidina-5-il-9H-isotiazolo[5,4-0]quinolin-3,4-cliona; 9-cicloprop¡l-6-fluor-7-quinol¡n-8-il-9H-isotiazolo[5,4-ó]quinolin-3,4-d¡ona; 9-ciclopropi!-6-fluor-7-(2-fluor-piridin-3-il)-9/--isotiazolo[5,4-ib]quinolin-3,4- diona; 9-ci'clopropil-7-(4-dimetilamino-fenil)-6-fluor-9H-isotiazolo[5,4-jb]quinolin- 3,4-diona; 9-ciclopropil-7-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-6-fluor-9H-isotiazolo[5,4- ¿>]quinol¡n-3,4-diona; 9-ciclo pro piI-6-fluo r-7-(6-metoxi-piridin-3-il)-9H-isotiazolo [5, 4-t»]quino lin- 3,4-diona; 9-ciclopropii-7-(2,4-dimetoxi-pir'im'idina-5-il)-6-fluor-9-/-isotiazoIo[5,4-£>]quinolin-3,4-diona; 7-(2-amino-fenil)-9-cicloprop¡l-6-fluor-9/-/-isotiazolo[5,4-í)]quinolin-3,4- diona; 9-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-p¡ridin-4-il)-6-fluor-9/--isot¡azolo[5,4-ó]quinolin- 3,4-diona; 9-ciclo pro pil-6-fluo r-7-(5-metox¡-p¡r¡din-3-¡l)-9H-isotiazolo[5,4-ó]qu ¡noli n- 3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7~(1 H-indol-2-il)-9/-/-isotiazolo[5,4-/b]quinolin-3,4-diona; 7-(3-Amino-fenil)-9-ciclopropil-6-fluor-9/-/-isotiazolo[5,4-)t>]quinolin-3,4- diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-[4-(piperidina-1-carbonil)-fenil]-9-/-isotiazolo[5,4-¿b]qu¡nol¡n-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-[4-(pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-9/-/-isotiazolo[5,4-)]quinolin-3,4-diona; 7-(1 -bencenos ulfoni 1-1 H-¡ndol-3-il)-9-c¡clopropil-6-fluor-9H-isotiazolo[5 ,4- ó]quinolin-3,4-diona; 9-ciciopropil-6-fluor-7-quinolin-5-il-9H-isotiazolo[5,4-5]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor~7-[ 1 -(toluen-4-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-9H-isotiazolo[5,4-6]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(4-fenox¡-fen¡l)-9/-/-isotiazolo[5 ,4-ó]qu¡nolin-3,4-diona; 3-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-dioxo-2,3,4, 9-tetrah¡dro-isotiazolo[5 ,4-jb]quinolin-7-il)-benzonitrilo; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(1 H~indol-5-il)-9H-isotiazolo[5,4-6]quinolin-3 ,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(4-trifluormetoxi-fenil)-9 -/-isot¡azolo[5,4-ó]qu¡nolin-3,4-diona; [3-(9-c¡clopropii-6-fluor-3,4-dioxo~2, 3 de ácido 5-dimetilamino-naftalen-1 -sulfon'ic; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(4-metanesulfonil-fenil)-9 -isotiazolo[5, 4-£)]quinolin-3,4-diona; N-[3-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-dioxo-2,3 ,4 ,9-tetrahidro-isotiazo!o[5,4-ó]quinolin-7-il)-feniI]-metanesulfonamida; 9-cicloprop¡l-6-fluor-7-(4-fluor-fenil)-9/-/-isotiazolo[5,4-ó]quinolin-3 ,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(2-met¡l-p¡r¡d¡n-3-¡!)-9H-isotiazolo[5,4-ó]qu¡nol¡n-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(2-morfolin-4-il-fenil)-9 -/-isotiazolo[5 ,4-ib]quinolin-3 ,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(1 H-pirrol-2-il)-9H-isotiazolo[5,4-6]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(3-hidroxi-fenil)-9H-isot¡azolo[5,4-6]quinolin-3,4- diona; 4-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrahidro-isotiazolo[5,4- j_>]quinolin-7~¡l)-benzonitrilo; 9-ciclopropiI-6-fluor-7-(4-met¡Isulfanil-fen¡l)-9W-isot¡azolo[5,4-ó]quinol¡n- 3,4-diona; 9-c¡cloprop¡l-6-fluor-7-(4-hidrox¡mat¡l-fenil)-9H-¡sotiazolo[5,4-6]quínolin-3,4-diona; 9-ciclopropii-6-fluor-7-piridin-3-iletinil-9H-isotiazolo[5,4-6]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(3-piperidin-1-il-fenil)-9H-isotiazolo[5,4-6]quinolin-3,4-diona; 7-(2-Cloro-pir¡din-3-il)-9-cicloprop¡l-6-fiuor-9 --¡sot¡azolo[5,4-ó]qu¡nol¡n-3,4-diona; 9-c¡ciopropil-6-fluor-7-piridin-4-¡letinil-9H-isotiazolo[5,4-6]quinolin-3,4-diona; 3-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-d¡oxo-2,3,4,9-tetrah¡dro-isot¡azolo[5,4-£)]quinol¡n-7-il)-tiofene-2-carbaldehido; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(4-metil-piridin-2-il)-9/-/-isotiazolo[5,4-¿)]quinolín-3,4-diona; 2- (9-ciclopropil-6-f!uor-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrahidro-isot¡azolo[5,4-6]quinolin-7-il)-benzaldehido; 3- (9-c¡clopropil-6-fluor-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrahidro-isotiazolo[5,4-£>]qu¡nolin-7-il)-benzaldehido; 4-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrahidro-isotiazolo[5,4- /)]quinolin-7-il)-benzaldehido; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(6-fluor-piridin-3-il)-9H-isotiazolo[5,4-)b]quinolin-3,4- diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(5-metil-piridin-2-il)-9H-isotiazolo[5,4-6]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(6-metoxi-piridin-2-il)-9/-/-isotiazoio[5,4-jb]quinolin-3,4-diona; 9-c¡clopropil-7-(2,5-d¡fiuor-fenil)-6-fluor-9/-/-isotiazolo[5,4-¿i]qu¡nolin-3,4-diona; éster tere, butilico de ácido 4-[5-(9-cicloprop¡l-6-fluor-3,4-dioxo-2,3,4, 9-tetrahidro-isotiazolo[5,4-ó]quinolin-7-il)-piridin-2-il]-piperazine-1 -carboxílico; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(4-hidrox¡-fenil)-9/-/-isot¡azolo[5,4-ib]qu¡nolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-[4-(morfol¡na-4-carbon¡l)-fen¡l]-9 -/-¡sot¡azolo[5,4-6]qu¡nolin-3,4-diona; 2-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-dioxo-2, 3,4, 9-tetrahidro-¡sot¡azolo[5,4-£>]quinolin-7-i!)-benzonitr¡lo; 9-c¡clopropil-6-fluor-7-(1 -metil-1 H-indol-6-il)-9H~isot¡azolo[5,4-/ ]quinol¡n-3,4-diona; 7-(4-Amino-fenil)-9-ciclopropil-6-fiuor-9/-/-isotiazolo[5,4-ib]qu¡nolin-3,4-diona; 7-Bifen¡l-4-¡l-9-cicloprop¡l-6-fluor-9H-¡sotiazolo[5,4-ó]quinolin-3,4-diona; 7-Benzo[1 ,3]dioxol-5-i!-9-ciclopropil-6-fluor-9/--isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-[2-(4-fluor-fen¡l)-vinil]-9H-isotiazolo[5,4-ó]qu¡nolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-p-tolil-9-/-isotiazolo[5,4-ib]quinolin-314-diona; 7-(3-Cloro-pirid¡n-4-il)-9-cicloprop¡l-6-fluor-9-/-isot¡azolo[5,4-ó]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(2-metoxipirimidina-5-il)-9H-isotiazolo[5,4-i ]quino m-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(3-trifluormetil-fenil)-9H-isotiazolo[5,4-£i]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-7-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-6-fluor-9H-isotiazolo[5,4-£>]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(2-morfolin-4-il--piridin-3-il)-9-/-isotiazolo[514-6]quinolin-3,4-diona; 7-(4-tert-Butil-fenil)-9-ciclopropil-6-fluor-9H-isotiazolo[5,4-ib]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(2,416-trimetil-fenil)-9 -/-isotiazolo[5,4- ]quinolin-3,4-diona; 9-ciciopropil-7-(2,4-dimetil-fenil)-6-fluor-9H-isotiazolo[5,4-/)]quinoIin-3,4-diona; 9-ciclopropil-7-(3,4-dimetil-fenil)-6-fluor-9H-isotiazolo[5,4-ib]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-9W-isotiazolo[5,4-ib]qu!nolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-7-(3,4-difluorfen¡l)-6-fluor-9H-isotiazolo[5,4-b]qu¡nol¡n-3,4- diona; 9-ciclopropil-7-(3 ,5-difluorfeni!)-6-fluor-9H-isotiazolo[5,4-5]quinolin-3,4- diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(4-hidrox¡-3,5-dimetilfenil)-9W-isotiazolo[5,4-ó]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(4-hidroxi-3-metoxifen¡l)-9H-¡sot¡azolo[5,4-ó]qu¡nol¡n-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-qu¡nolin-6-i!-9 - -isot¡azolo[5,4-ó]qu¡nolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-7-(3-dimetilam¡nofenil)-6-fluor-9/-/-isotiazolo[5,4-J ]quinolin-3,4-diona; 7-(3-Amino-4-fluorfenil)-9-ciclopropil-6-fluor-9H-isotiazolo[5,4-ó]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropi!-6-fluor-7-(4-tr¡fiuormetil-fen¡l)-9 /-isotiazolo[5,4-ó]quinolin-3,4-diona; 9-c¡clopropil-6-fluor-7-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-9H-isotiazolo[5,4-6]quinolin-3,4-diona; 9-cicloprop¡I-7-(2-etoxi-fen¡l)-6-fluor-9H-¡sotiazolo[5,4-ib]quinol¡n-3,4-diona; 9-cicloprop¡l-G-fluor-7-quinoxalin-6-¡l-9W-isotiazolo[5,4-ó]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-quinolin-3-il-9 -/-isotiazolo[5,4-ib]quinolin-3,4-diona; 9-cicloprop¡l-6-fluor-7-(4-morfolin-4-il-fen¡l)-9H-isot¡azolo[5,4- }]quinolin- 3,4-diona; 6-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-dioxo-2, 3,4, 9-tetrahidro-isoti azoto [5,4-¿b]qu¡nolin~7-il)-hex-5~inon¡trilo; 9-ciclopropil-6-fluor-7-stiril-9W-isotiazolo[5,4-i.)]quinolin-3,4-cliona; 9-ciclopropil-7-(3,4-dimetoxifenil)-6-fluor-9/--isotiazolo[5,4-ó]quinol¡n-3,4- diona; 3-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrahidro-isotiazolo[5,4- ¿>]quinoi¡n-7-¡l)benzam¡da; 9-ciclopropil-6-fluor-7-naftalen-2-il-9H-isotiazolo[5,4-£)]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-7-(4-etox¡fen¡l)-6-fluor-9H-isot¡azolo[5,4-&]quinol¡n-3,4-d¡ona; 9-c¡clopropil-7-(2,5-dimetoxi-fenil)-6-fluor-9H-isot¡azolo[5,4-ib]quinol¡n-3,4-diona; 9-c¡clopropil-6-fluor-7-(4-p¡perid¡n-1-¡lmet¡l-fenil)-9 -/-¡sotiazo!o[5,4-6]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(4-metoxi-feniletinil)-9H-isotiazolo[5,4-?]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-7-(3-dimetilaminometil-fenil)-6-fluor-9 /-isotiazoio[5,4-6]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-9--isotiazolo[5,4-6]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(3-piperazin-1-ilmetil-fenil)-9 --isotiazolo[5,4-¿>]qu¡noiin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-9W-isotiazolo[5,4-¿]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-7-(4-etilaminometil-fenil)-6-fluor-9f/-isotiazolo[5,4-)]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-7-(4-dimetilaminometil-fenil)-6-fluor-9H-isotiazolo[5,4-6]quinolin-3,4-diona; 9-ciclo ropil-6-fluor-7-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-9-/-isotiazolof5,4-£)]quinolin-3,4-diona; 9-cicloprop¡l-7-(3-et¡laminometil-fenil)-6-fluor-9/--¡sot¡azolo[5,4-jt)]quinolin-3,4-diona; 7-(4-Amino-feniletiniI)-9-ciclopropil-6-fluor-9/7-isotiazolo[5,4-ib]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(2-fluor-piridin-4-il)-9H-isotiazolof5,4-6]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-7-(3,5-d¡metilfen¡l)-6-fluor-9-/-¡sotiazoio[5,4-¿)]quinolin-3,4-diona; 7-(3-acetilfenil)-9-ciclopro il-6-fluor-9H-isotiazoio[5,4-5]quinoIin-3,4-diona; 9-ciclopropil-7-(2,6-dimetilfenil)-6-fluor-9H-isotiazolo[5,4-£)]quinolin-3,4-diona; 9-c¡cloprop¡l-6-fluor-7-(2-fluorfenil)-9H-isotiazolo[5,4-ó]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(2-metoxifenil)-9/-/-¡sot¡azolo[5,4-b]qu¡nolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(4-metoxifenil)-9H-isotiazolo[5,4-6]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(3-metoxifenil)-9-/-isotiazoio[5,4-£)]quinolin-3,4-diona; 7-(3-amino-4-metilfenil)-9-ciclopropil-6-fluor-9 --isotiazolo[5,4-fa]quinolin-3,4-diona; 7-(1-Benzil-1 H-pirazol-4-il)-9-ciclopropil-6-fluor-9i,-isotiazolo[5,4-6]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(3-fluor-4-met¡l-fenil)-9H-¡sotiazolo[5,4-ó]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(2-p-tolil-vinil)-9H-isotiazolo[5,4-6]quinolin-3,4-diona; 9-cicloprop¡l-6-fluor-7-[2-(4-tr¡fluormetil-fenil)-vinil]-9H-¡sotiazolo[5,4-£>]quinolin-3,4-diona; N-[3-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-d¡oxo-2,3,4,9-tetrahidro-ísot¡azolo[5,4-6]quinolin-7-il)-fen¡l]-acetam¡da; 9-ciclopropil-7-(2,6-dimetoxifen¡l)-6-fluor-9/--isot¡azoIo[5,4-¿)]quinol¡n-3,4-diona; 9-c¡clopropil-6-fluor-7-(3-fluorfen¡l)-9--isotiazolo[5,4-ó]qu¡nol¡n-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(3-isopropox¡fen¡l)-9H-¡sot¡azolo[5,4-ó]quinolin-3,4-diona; 9-c¡clopropil-6-fluor-7-(3-hidroximatilfenil)-9/-/-isotiazolo[5,4-ó]quinolin-3,4-diona 9-ciclopropil-7-(2-dimetilamino-fenil)-6-fluor-9H-isot¡azolo[5,4-j->]quinolin-3,4-diona 9-c¡clopropil-7-(2-dimetilamino-4-metil-fenii)-6-fluor-9H-¡sotiazolo[5,4-b]quinol¡n-3,4-diona 9-cicloprop¡l-7-[6-(1,3-dioxo-1,3-dih¡dro-¡soindol-2-il)-hex-1-inil]-6-fluor-9H-isot¡azolo[5,4-6]quinolin-3,4-diona 9-c¡clopropil-6-fluor-7-p-toliletinil-9--isot¡azolo[5,4-jb]quinolin-3,4-diona 9-ciclopropil-6-fluor-7-feniletin¡l-9H-isotiazolo[5,4-¿)]quinolin-3,4-diona 9-cicloprop¡l-6-fluor-7-(2-metoxi-4-metilfenil)-9H-isotiazolo[5,4-ó]quinolin-3,4-diona 9-cicloprop¡l-7-(2,3-d¡metoxifenil)-6-fluor-9-/-isotíazolo[5,4-ib]quinol¡n-3,4- diona 9-ciclopropil-6-fluor-7-o-tolil-9H-¡sotiazolo[5,4-ó]quinol¡n-3,4-d¡ona 3-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrah¡dro-¡sot¡azolo[5,4- 6]quinol¡n-7-il)-5-metoxi-1 -metil-piridinio 9-ciclopropiI-7-(2,6-d¡metil-p¡r¡d¡n-3-il)-6-fluor-9/-/-isotiazolo[5,4-ó]qu¡nol¡n- 3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-¡soquinol¡n-4-¡l-9--¡sotiazoio[5,4-jb]quinol¡n-3,4-diona; 9-c¡clopropil-6-fluor-7-(2-metil-p¡ridin-3"-¡l)-9H-isot¡azolo[5,4- 5]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(6-metil-p¡ridin-3-¡l)-9H-¡sot¡azolo[5,4-jb]qu¡nol¡n-3,4-diona; 9-cicloprop¡I-7-(2,6-dimetox¡-pir¡din-3-¡l)-6-fluor-9H-isot¡azolo[5,4-J ]quinolin-3,4-d¡ona; 9-cicloprop¡l-6-fluor-7-(1 ,2,3,4-tetrah¡dro-qu¡nol¡n-6-¡l)-9 --isotiazolo[5,4-/>]quinolin-3,4-diona; 7-[4-(2-Amino-etil)-fenil]-9-c¡clopropi!-6-fluor-9 -/-¡sotiazolo[5,4-£)]qu¡nol¡n-3,4-diona; 7-(3-Benziloxi-fen¡l)-9-c¡clopropil-6-fluor-9/-/-¡sotiazolo[5,4-fe]qu¡nol¡n-3,4-diona; N-[4-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrah¡dro-¡sot¡azolo[5,4-6]quinol¡n-7-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamida; N-[4-(9-ciclopropil-6-f!uor-3,4-d¡oxo-2,3,4,9-tetrahidro-isotiazolo[5,4-6]qumolin-7-il)-fen i l]-2-morfol i ?-4-i l-aceta mida; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinorin-5-il)-9H-isotiazolo[5,4-¿>]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopro il-6-fluor-7-¡soqu¡nol¡n-5-il-9-/-¡sotíazolo[5,4-6]qu¡nolin-3,4-diona; éster de bencilo de ácido {2-[4-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrahidro-isotiazolo[5,4-ó]quinolin-7-il)-fenilcarbamoil]-et¡l}-carbámico; 9-ciclopropil-6-fluor-7-[3-(2-piperazin-1 -il-etoxi)-fenil]-9H-isotiazoio[5,4-6]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-7-[3,5-dimetil-4-(2-piperazin-1-il-etoxi)-fenil]-6-fluor-9H-isotiazolo[5,4-ó]quinolin-3,4-diona; 7-(1-Acetil-1l2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-9-ciclopropil-6-fluor-9^-isotiazolo[5,4-jb]quinolin-3,4-diona; 2-Butilamino-N-[4-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-dioxo-2,3,4,9-íetrahidro-isotiazolo[5,4-6]quinolin-7-il)-feniI]-acetamida; N-t4-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrah¡dro-isotiazolo[5,4-£>]quinol¡n-7-il)-fenil]-2-piperazin-1-il-acetamida; 4-{[4-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-d¡oxo-2,3 9-tetrahídro-isotiazoio[5,4-i ]quinolin-7-il)-feniIcarbamoil]-met¡l}-p¡peraz¡ne~1-^^ acid tert-butilo ester 3-Amino-N-[4-(9-ciciopropil-6-fiuor-3,4-dioxo-2)3,4,9-tetrahidro-isotiazolo[5,4-ó]quinoiin-7-il)-fenil]-propionamida éster de tere, butilo de ácido {2-[4-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-d¡oxo-2,3,4,9-tetrahidro-isotiazolo[5,4 )]quinolin-7-il)-fenilcarbamoil]-etil}-carbámico: éster de tere, butilo de ácido 4-{2-[4-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-dioxo- 2,3,4,9-tetrahidro-isotiazolo[5,4-0]quinolin-7-il)-fenoxi]-etil}-piperazine-1-carboxílico; 7-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-9-ciclopropil-6-fluor-9H-isotiazolo[5,4-ó]quinolin-3,4-diona; (rac)-ferí-Butil[6-(9-c¡clopropil-6-fluor-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrahidro-isotiazolo[5,4-ó]quinolin-7-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(3-morfolin-4-il-propenil)-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona; (rac)-7-(6-Amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-9-ciclopropil-6-fluor-9/--¡sot¡azolo[5,4-¿>]quinolin~3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-isoquinolin-6-il-9/-/-isotiazolo[5,4-ó]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(1,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-6-il)-9H-isotiazolo[5,4-¿>]quinolin-3,4-diona; éster de tere, butilo de ácido 5-(9-ciclopropil-6-fluor-3, 4-dioxo-2, 3,4,9-tetrahidro-isotiazolo[5,4-6]quinolin-7-il)-1 ,3-dihidro-isoindole-2-carboxílico; 9-ciclopropil-7-(2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-6-fluor-9H-isotiazolo[5,4- 6]quinolin-3,4-diona, éster de tere, butilo de ácido 4-[3-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-dioxo-2, 3,4,9-tetrahidro-isot¡azolo[5,4-ít)]quinol¡n-7-il)-allil]-pi erazine-1-carboxíl¡co; éster de tere, butilo de ácido [5-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrah¡dro-¡sotiazolo[5,4-ó]quinolin-7-iletinil)-piridin-2-il]-carbámico; 3-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrahidro-isotiazolo[5,4-)]quinolin-7-il)-4-fluorbenzonitrilo; 9-ciclopropil-6-fluor-7-tiazol-2-il-9/-/-isotiazolo[5,4-]b]quinolin-3,4-diona; 7-(4-am¡nometilfenil)-9-c¡cloprop¡l-6-fluor-9H-¡sot¡azolo[5,4-/b]quinol¡n-3,4- diona; 9-c¡clopropil-6-fluor-7-(2-fenetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-9W- isot¡azolo[5,4-£>]quínol¡n-3,4-diona; 9-cicIopropil-6-fluor-7-(2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il)-9H- ¡sotiazolo[5,4-ó]quinol¡n-3,4-diona; 9-cicloprop¡l-6-fluor-7-(2-metil-2,3-d¡hidro-1H-iso¡ndol-5-il)-9/-/-isotiazolo[5,4-jb]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(1,2,3,4,5,6-hexahidro-[2,3']bipiridinil-5'-il)-9W-¡sotiazolo[5,4-¿)]qu¡nol¡n-3,4-d¡ona; 9-c¡clopropil-6-fluor-7-(3-piper¡d¡n-2-il-fen¡l)-9H-isotiazolo[5,4-ó]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(4-piperid¡n-2-il-fenil)-9H-isotiazolo[5,4-d]quinolin-3,4-diona; 9-c!clopropil-7-[5-(4,5-dihidro-1H-¡m¡dazol-2-il)-p¡r¡din-3-il]-6-fluor-9/L-¡sotiazolo[5,4-¿)]qu¡nol¡n-3,4-d¡ona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(5-pirrolidin-2-il-piridin-3-il)-9H-isotiazolo[5,4-jt>]quinolin-3,4-díona; 9-cicloprop¡l-6-fluor-7-(4-pirrolidin-2-il-fenil)-9H-isotiazolo[5,4-¿)]quino!in-3,4-diona; 7-(4-Azepan-2-il-fen¡l)-9-ciclopropil-6-fluor-9H-isot¡azolo[5,4-6]qu¡nol¡n-3,4-diona; 9-c¡clopropil-6-fluor-7-(4-pirrol-1-¡l-fenil)-9/--isot¡azolo[5,4-ó]quinol¡n-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(3-pirrol-1 -il-fenn)-9W-isotiazolo[5,4-í)]quinol¡n-3,4- diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(6-pirrol-1 -il-piridin-3-il)-9W-isotiazolo[5,4-6]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(1-metil-2,3-dihidro-1 H-isoindoi-5-il)-9H-¡sotiazolo[5,4-¿>]quinolin-3,4-diona; 7-(3-aminomet¡lfenil)-9-c¡cloprop¡l-6-fluor-9H-¡sotiazolo[5,4-6]quinoIin-3,4-diona; Clorhidrato de 7-(6-aminometilpir¡din-3-il)-9-ciclopropil-6-fluor-9H-isotiazolo[5,4-<b]quinolin-3,4-diona; Clorhidrato de 7-(4-Aminometilfenil)-9-ciclopropil-6-fluor-8-metoxi-9 isotiazolo[5,4-6]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-[4-(2-piperazin-1 -il-etoxi)-fenil]-9H-isotiazolo[5,4-¿>]quinolin-3,4-diona; 9-c¡clopropil-7-(4-hid oxi-3-metoxifenil)-8-metoxi-9 y-isotiazolo[5,4-¿>]quinol¡n-3,4~diona; 7-(4-aminometilfenil)-9-ciclopropil-8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-£)]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(4-hidroxi-3-metox¡fenil)-8-metoxi-9-/-isot¡azolo[5,4-ó]qu¡nolin-3,4-d¡ona; Clorhidrato de 9-ciclopropii-8-metoxi-7-piridin-4-il-9H-isotiazolo[5,4-6]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-7-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-8-metoxi-9H-¡sotiazolo[5,4-í)]quinolin-3,4-.diona; 9-ciclopro il-8-metoxi-7-(4-morfolin-4-ilmet¡lfen¡l)-9/--isotiazolo[5,4-£>]quinol¡n-3,4-diona; Clorhidrato de 9-ciclopropil-8-metox¡-7-(6-metilpirid¡n-3-il)-9H- isotiazolo[5,4-)]quinol¡n-3,4-d¡ona; 9-ciclopropil-6-fluor-8-metoxi-7-piridin-4-il-9/-/-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona; Clorhidrato de 9-ciclopropi)-7-[3,5-dimetil-4-(2-píperazin-1 -il-etoxi)fenil]-6-fluor-8-metoxi-9/-/-isotiazolo[5,4-¿)]quinol¡n-3,4-d¡ona; [4-(9-cicloprop¡l-6-fluor-8-metoxi-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrahidroisotiazolo[5,4-6]quinoiin-7-il)fenil]acetonitrilo; 3-(9-c¡clopropil-6-fluor-8-metox¡-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrahidroisotiazolo[5,4-6]qu¡nol¡n-7-¡l)benzonitrilo; 3-(9-ciclopropil-8-metoxi-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrahidro-isotiazolo[5,4-6]quinolin-7-il)benzonitr¡lo; [4-(9~ciclopropM-8-metoxi-3,4-dioxo-2,3 S-tetrahidro-ísotiazolofS^-óJquinoiin^-i fenillacetonitrilo; Clorhidrato de 9-ciclopropil-8-metox¡-7-qu¡nolin-6-¡l-9H-isotiazolo[5,4-j ]quinolin-3,4-diona; Clorhidrato de 9-ciclopropil-8-metoxi-7-(1-metil-2,3-dihidro-1 /--isoindol-5-il)-9H-¡sotiazolo[5,4-ó]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-7-(2-fluorpiridin-3-il)-8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-¿»]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-7-(6-fluorpiridin-3-il)-8-metoxi-9/-/-isotiazolo[5,4-¿)]quirioliri-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-8-metoxi-7-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)-9/--isotiazolo[5,4- 6]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-8-metoxi-7-quinolin-6-il-9/-/-isotiazolo[5,4-jb]quinolin- 3,4-diona; 9-ciciopropil-6-fluor-8-metoxi-7-[4-(2-piperazin-1 -il-etoxi)-feniI]-9/ -isotiazolo[5,4-£>]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-8-metoxi-7-[3-(2-piperazin-1 -M-etoxi)-fenil]~9H-isotiazolo[5,4-6]quinolin-3,4-diona; Clorhidrato de 9-ciclopropil-8-metoxi-7-[4-(2-piperazin-1-il-etoxi)fenil]-9H-isotiazolo[5,4-£>]quinolin-3,4-diona; Clorhidrato de 9-ciclopropil-7-[3,5-dimetil-4-(2-piperazin-1 -il-etoxi)fenil]-8-metoxi-9/-/-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-7-(2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)-8-metoxi-9/--isotiazolo[5,4-ib]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-8-metoxi-7-(2-metil-piridin-3-il)-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-8-metoxi-7-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-9/--isotiazolo[5,4-6]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-6-fluor-8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-0]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-isoquinolin-6-il-8-meto i-9H-isotiazolot514-¿>]qu¡nol¡n-3,4-d¡ona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-8-metoxi-9/-/-isotiazolo[5,4-6]quinolin-3,4~diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(4-hidroxi-fenil)-8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-£>]quinolin-3,4-diona; 7-(3-Amino-4-fluor-fenil)-9-cicloprop¡l-6-fluor-8-metox¡-9H-¡sot¡azolo[5,4-jb]quinolin-3,4-diona; éster 9-c¡clopropil-6-fluor-4-oxo-7-pir¡d¡n-4-il-4,9-di ¡dro-isot¡azolo[5,4-b]quinol¡n-3-ilo ester de ácido acético 9-c¡clopropil-6-fluor-7-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-9H-isotiazolo[5,4-£>]qu¡nolin-3,4~diona; [4-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrahidroisotiazolo[5,4-5]quinolm-7-il)fenil]acetonitrilo; íerí-But¡l[3-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-d¡oxo-2,3,4,9-tetrah¡dro-¡sotiazolo[5,4-ó]quinolin-7-i!)pirídin-2-il]carbamato; 9-ciclopropil-6-fluor-7-pirazin-2-il-9H-¡sotiazolo[5,4-t)]quinolin-3,4-diona; ácido 4-(9-cicioprop¡l-6-fluor-3,4-dioxo-7-pir¡din-4-il-4,9-dihidro-3H-isot¡azolo[5,4-b]quinolin-2-il)-but frico; 9-ciclopropil-7-(2,6-dimetil-p¡rid¡n-4-il)-6-fluor-5-(N'-metil-hidraz¡no)-9H-isotiazolo[5,4-b]quinoiin-3,4-diona; 9-ciclopropii-6-fluor-8-metoxi-7-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)-9H-isotiazolo[5,4-£>]quinol¡n-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-8-metoxi-7-quinolin-6-il-9/--isotiazolo[5,4-¿)]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fiuor-8-meíoxi-7-[4-(2-piperazin-1-il-etoxi)-fen¡I]-9H-isotiazo!o[5,4-ó]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-8-difluormetoxi-7-(3-metil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5~il)-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona; 3-[6-Fluor-9-(2-fluor-ciclopropil)-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrahidro-isotiazolot5,4 b]quinolin-7-il]-benzon¡trilo; 9-ciclopropil-6-fluor-7-(4-vinilfenil)-9H-isotiazolo[5,4-i5]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-7-(2,4-d¡fluorfen¡l)-6-fluor-9H-¡sotiazolo[5,4-jb]qu¡nolin-3,4- diona; 9-c¡cloprop¡l-6-fluor-7-(1 ,2,3,4~tetrahidro-quinolm-5-il)-9 -/-isotiazolo[5,4-6]qu¡nolin-3,4-diona; 9-cíciopropil-7-(2,6-d¡metil-piridin-4-il)-6-fluor-1 ,1-dioxo-1 ,2-dih¡dro-9H-116 isotiazolo[5,4-b]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-piperidin-4-il-9H-¡sotiazolo[5,4-b]qu¡nol¡n-3,4-diona; 9-(2,4-D¡fluor-fenil)-7-(4-dimetilam¡no-fenil)-6-fluor-9H-isotiazoio[5,4-b]quinolin-3,4-d¡ona; 9-ciclopropil-7-(piperazin-1 ilcarboxi)-6-fluor-9H-isotiazolo[5,4~b]quinolin-3,4-diona; 9-cicloprop¡l-6-fluor-2,3,4,9-tetrahidro-3,4-dioxo-N-fenil¡sotiazolo[5,4-b]qu¡nol¡n-7-carboxamida; 9-ciclopropil-7-[3-(4,5-dihidro-3H-pirrol-2-il)-fenil]-6-fluor-9/-/-isotiazolo[5,4 £>]qu¡nol¡n-3,4-d¡ona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-[2-(toluen-4-sulfonil)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il]-9W isot¡azolo[5,4-6]quinolin-3,4-diona; éster de étilo de ácido [4-(9-ciclopropil-6-fluor-3,4-dioxo-2,3,4,9-tetrahidro-¡sotiazolo[5,4-¿)]quinol¡n-7-¡l)-fenil]-carbámico; 9-ciclopropil-6-fluor-7-[4-(2-morfolin-4-il-etox¡)-feni!]-9H-¡sotiazolo[5,4-6]quinolin-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluor-7-[4-(2-oxo-oxazolidin-4-ilmetil)-fenil]-9H- isotiazolo[5,4-¿>]quinol in-3,4-d¡ona; • éster de tere-butilo de ácido {[4-(9-c!clopropil-6-fluor-3,4-dioxo-2, 3,4, 9- tetrahidro-isotiazolo[5,4-ó]quinolin-7-il)-fenilcarba moil]-metil}-carbám ico ; 2-amino-N-[4-(9-ciclopropi!-6-fluor-3 ,4-dioxo-2, 3,419-tetrahidro- isotiazolo[5,4-£)]quinolin-7-ii)-fenil]-acetamida ; 7-[4-(2-amino-3-hidroxi-propil)-feni l]-9-ciclopropil-6-fluor-9f-/-isotiazolo[5,4- ib]qu¡nolin-3,4-diona; o 9-ciclopropil-7-[3-(4, 5-dihidro-3H-pirrol-2-il)-fen¡l]-6-fluor-9H-¡sotiazolo[5,4- 6]qu¡noiin-3,4-d¡ona .
61 . El uso de un co m puesto de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 46 o 55 para producir un medicamento para prevenir infeccioens por bacterias o protozoarios en un animal.