CN1867570A - 作为抗感染试剂的异噻唑喹诺酮及其相关化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I和式II的化合物和盐，该化合物具有抗微生物活性。本发明也公开了用于制备化合物I和化合物II的新颖的合成中间体。本发明对变量A1、R2、R3、R5、R6、R7、A8和R9进行了定义。本发明公开的式I和式II的化合物是很好的细菌DNA合成和细菌复制的抑制剂。本发明也涉及包括药物组合物的抗微生物组合物，其中含有一种或多种式I或式II化合物，以及一种或多种载体、赋形剂或稀释剂。这种组合物可以仅含有式I或式II化合物作为活性试剂，或可以含有式I或式II化合物的组合，以及一种或多种其它或许试剂。本发明也涉及治疗动物感染微生物的方法。

Description

作为抗感染试剂的异噻唑喹诺酮及其相关化合物
技术领域
本发明涉及具有抗微生物活性的异噻唑(isothiazolo)[5，4-b]并喹诺酮和其相关化合物。本发明所公开的化合物具有很好的抗菌、抗原生动物、抗真菌的活性。本发明所公开的具体化合物也是有效的和/或选择性的原核DNA合成和原核复制的抑制剂。本发明涉及的抗菌组合物包括含有一种或多种载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明涉及的药物组合物含有异噻唑[5，4-b]并喹诺酮或其相关化合物作为唯一活性剂，或含有异噻唑[5，4-b]并喹诺酮或其相关化合物及其它一种或多种活性剂，如一种或多种其它抗菌或抗真菌试剂。本发明涉及治疗或预防真核细胞特别是动物的微生物感染的方法，该方法通过对已经遭受或易于遭受细菌感染的真核细胞服用有效量的异噻唑[5，4-b]并喹诺酮或其相关化合物。本发明也涉及通过使用有效量的异噻唑[5，4-b]并喹诺酮或其相关化合物抑制细菌生长和存活的方法。
本发明也涉及用于合成异噻唑[5，4-b]并喹诺酮或其相关化合物的新颖的中间体。本发明也涉及合成异噻唑[5，4-b]并喹诺酮或其相关化合物的方法。
背景技术
抗微生物化合物是指能够破坏或抑制微生物如细菌、原生动物、支原体、酵母和真菌生长的化合物。抗微生物化合物的作用机理是不同的。不过，它们通常被认为是按照下述一种或多种方式作用的：抑制细胞壁的合成或修复；改变细胞壁的渗透性；抑制蛋白质的合成；或者抑制核酸的合成。例如，β-内酰胺抗菌剂抑制了细菌中用于细胞壁合成的必要的青霉素结合蛋白质(PBPs)。喹诺酮至少部分通过抑制DNA的合成阻止了细胞的复制。
许多研究人员试图生产出具有同样效果的改进的抗微生物试剂。事实上，根据光谱和药理学，很少有抗微生物试剂真正具有临床上可接受的、不产生细菌抵抗力的抗微生物活性。因而，仍然需要宽光谱范围的抗微生物剂和有效对抗细菌抵抗力的抗微生物试剂。
一般都知道，病原性细菌可以通过几种不同的机理获得抵抗力，这些机理包括：通过细菌酶(如水解青霉素和头孢菌素的β-内酰胺酶)灭活抗生素；用外排泵(efflux pump)除去抗菌素；用突变和基因重组对抗菌素有目的的诱发变异(如淋病双球菌中的青霉素的抵抗力)；以及从外源获取传递基因，从而产生抵抗力目的(resistanttarget)(如葡萄状球菌中有抵抗力的甲氧苯青霉素)。有一些革兰氏阳性病原体，如万古霉素-抵抗粪肠球菌(Enterococcus faecium)，可以对所有商业得到的抗生素具有抵抗力。
特别有名的有抵抗力的有机体包括有抵抗力的甲氧苯青霉素、万古霉素-有抵抗力的葡萄状球菌、青霉素-有抵抗力的肺炎链球菌、万古霉素-有抵抗力的肠球菌、氟喹诺酮-有抵抗力的E.大肠杆菌、头孢菌素-有抵抗力的好氧革兰氏阴性杆菌和亚胺硫霉素-有抵抗力的绿浓杆菌。这些有机体是医院感染的重要原因，并明显和增加的发病率和死亡率相关。越来越多的高龄和免疫差的病人特别容易感染这些病原体。因此现实上医学非常需要开发新的抗微生物试剂。
发明内容
本发明公开的化合物如式I和式II如下所示，其包括具有抗微生物活性的异噻唑[5，4-b]并喹诺酮或其相关化合物。本发明式I和式II的化合物具有有效的和/或选择性的抗菌、抗原生动物或抗真菌活性。本发明的抗菌组合物含有一种或多种式I或式II的化合物、或其盐、或其溶剂化物、或其酰化的前体，以及一种或多种载体、赋形剂或稀释剂。
本发明进一步涉及治疗或预防微生物感染、特别是细菌和原生动物感染的方法，该方法通过对已经遭受或易于遭受微生物感染的真核细胞服用有效量的式I或式II的化合物。这些微生物感染包括细菌感染如E.大肠杆菌感染、葡萄状球菌感染、沙门氏菌感染和原生动物感染如衣原体感染。本发明特别包括预防或治疗哺乳动物包括人的微生物感染的方法，也包括预防或治疗其它动物如鱼、鸟、爬行动物和两栖动物的微生物感染的方法。
治疗方法包括单独服用式I或式II的化合物作为唯一活性剂，或服用式I化合物和一种或多种其它治疗试剂如抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、干扰素、外排泵抑制剂、β-内酰胺酶抑制剂，或式I或式II的另一种化合物。
本发明包括一种应用异噻唑[5，4-b]并喹诺酮或其相关化合物抑制微生物生长和存活的方法。例如，本发明包括应用含有式I或式II化合物的组合物来抑制医疗设备或食物制备表面的微生物生长和存活的方法。
因此，本发明包括式I或式II化合物。
Figure A20048002995500421
式I                                                            式II
式I所述的化合物和其药学上可接受的盐，其中：
A1为S、O、SO或SO2；
R2为氢；
或者，R2是C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基(C0-C4烃基(carbohydryl))、C4-C7环烯基(C0-C4烃基)、芳基(C0-C4烃基)、C2-C6杂环烷基(C0-C4烃基)，其中每种基团被0-5个分别选自下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷硫基、＝NOR10、＝NR10、-O(C＝O)R10、-(C＝O)NR10R11、-O(C＝O)NR10R11、-(C＝O)OR10、-(C＝O)NR10OR11、-NR10(C＝O)R11、-NR10(C＝O)OR11、-NR10(C＝O)NR11R12、-NR10(C＝S)NR11R12、-NR10NR11R12、-SO3R10、-(S＝O)OR10、-SO2R13、-SO2NR10R11和-NR10SO2R13；其中R10、R11和R12分别是氢、C1-C4烷基或芳基，R13是C1-C4烷基或芳基。
R3是C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、单-和二-C1-C6烷氨基甲酸盐、或C1-C6烷基硫酸盐；每种基团被0-3个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
R5为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基或-NHNH2。
或者，R5为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷氨基、单-和二-或三-C1-C4烷肼基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷酯基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；每种基团被0-3个分别选自羟基、氨基、卤素、氧基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和单-和二-(C1-C4)烷氨基的取代基取代。
R6为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷氨基、-SO3R10、-SO2R10或-SO2NR10R11；其中R10和R11如上述定义。
R7为溴、碘、-O(SO2)CF3或-N2BF4，或者R7为XRA。
其中，X为没有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-C≡C-。
RA为C3-C6烷基，C4-C7环烷基，C4-C7环烯基，7-10元饱和双环、部分不饱和、或芳基碳环，或5-6元饱和、部分不饱和、或芳基杂环，当没有X或X为-CH2-CH2-时通过碳原子连接；或者，当X为-CH＝CH-或-C≡C-时通过碳原子或氮原子连接；或者，RA为7-10元饱和双环、部分不饱和、或芳基杂环，当没有X或X为-CH2-CH2-时通过碳原子连接；或者，当X为-CH＝CH-或-C≡C-时通过碳原子或氮原子连接；RA被0-5个分别选自(i)、(ii)和(ii i)的取代基取代。
或者，R7为XRB，其中RB为1-5个分别选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代的苯基。
或者，R7为XRc，其中Rc为0-5个分别选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代的环丙基，条件是Rc没有被氨基或单-或二-(C1-C4)烷氨基取代。
或者，R7为XRD，其中RD为稠环到含有1或2个氮或氧原子的5-或6-元杂环上的苯基，其中RD被0-3个分别选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代。
其中：
(i)是选自卤素、羟基、氨基、氰基和硝基；
(ii)是选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基(C0-C4烷基)、单-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烃基-O-)、C4-C7环烯基(C0-C4烃基)、芳基(C0-C6烃基)、芳基(C1-C4烷氧基)、C2-C6杂环烷基(C0-C4烃基)、杂芳基(C0-C6烃基)、C1-C6烷硫基、＝NOR10、＝NR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)(C0-C4烷基)NR11(C＝O)O-R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；以及
(iii)选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD为C1-C4烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C2-C6杂环烷基(C0-C2烷基)、芳基(C0-C2烷基)，或杂芳基(C0-C2烷基)。
其中，每种(ii)和(iii)中的每一种被0-3个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、单-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基的取代基取代。
A8为氮或CR8。
其中，R8为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基或-NHNH2，或者
R8为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷氨基、单-或二-或三-C1-C4烷肼基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷酯基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；每种基团被0-3个分别选自羟基、氨基、卤素、氧基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和单-或二-(C1-C4)烷氨基的取代基取代。
R9为C1-C8烷基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)或苯基；每种基团被0-3个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和C2-C4烷酰基的取代基取代。
本发明包括用于合成式I和式II的抗微生物化合物的新颖的中间体。这些中间体是式I和式II的化合物，其中R7是溴、碘、-O(SO2)CF3或-N2BF4。本发明提供的合成式I和式II化合物的方法包括将本发明的中间体连接到合适的芳基或杂芳基硼酸、芳基或杂芳基硼酸酯上，或者是连接点被Li、Mg、B、Al、Si、Zn、Cu、Zr或Sn取代的化合物。
具体实施方式
化学定义和术语
在详细说明本发明之前，先对本发明中用的术语和定义进行说明。本发明中的化合物通常用标准命名法进行命名。
在一些情况下，式I和式II化合物可以含有一种或多种不对称元素，如立体中心(stereogenic center)、立体轴和类似物，如不对称碳原子，从而化合物可以不同的立体异构形式存在。例如，这些化合物可以是外消旋物或旋光型的。对于具有两个或多个不对称元素的化合物，这些化合物还可以是非对映异构体的混合物。对于具有不对称中心的化合物，应该理解为包括所有的光学异构体和其混合物。另外，碳碳双键的化合物可以是Z-和E-形式，所有的异构体都包括在本发明的范围内。在这些情况中，单对映体即旋光型可以通过不对称合成、纯旋光前体的合成或外消旋物的溶解得到。外消旋物的溶解也可以通过现有技术合成，如在溶解试剂中结晶或如用手性HPLC柱子中的层析法。
另外，化合物存在多种互变异构体，本发明不限于任何一种具体的互变异构体，而是包括所有的互变异构体。
本发明中的化合物包括所有同位素原子。同位素即原子的原子序数相同，但原子量不同。例如，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11C、13C和14C。
本发明通式表示的化合物包括变量如A1、R2、R3、R5、R6、R7、A8和R9。除非特别说明，分子式中的变量和其它变量不相关。因此，如果一个基团被如O-2R*取代，则所述基团可以被最多2个R*取代，每次取代都分别单独从R*中选择。另外，取代基和/或变量的组合也是允许的，只要这种组合得到稳定的化合物。
此处所用的术语“取代的”表示的是指定的原子或基团上的任意一个或多个氢原子被所述的基团代替，假如没有超过指定原子的化合价。当取代基是“oxo”(即＝O)、亚胺(如＝NHR)或肟(如＝NOR)时，原子上的2个氢原子被取代。芳基或杂芳基上的取代基“oxo”、亚胺或肟破坏了这种基团的芳香性能，如oxo取代的吡啶为吡啶酮。取代基和/或变量的组合是可以的，只要这种组合得到稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定的结构意味着该化合物可以从反应混合物中分离出来，随后配制成医疗有效的试剂。除非特别说明，取代基进入核心结构。例如，可以理解的是，当环烷基(烷基)作为一种可能的取代基，则取代基连接到核心结构的连接点成为烷基部分。
不是两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
本发明中的“烷基”包括直链或支链、具有特定数目的碳原子的饱和脂肪烃基团。因此，本发明中的短语C1-C6烷基包括碳原子为1-6的烷基基团。当C0-Cn烷基和其它基团连接时，比如，芳基C0-C4烷基，此时芳基要么直接以共价键(C0)连接，要么通过具有特定碳原子数目的烷基链连接，其中碳原子数目为1-4个。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、t-丁基、正戊基和sec-戊基。优选的烷基是碳原子数约为1-8个的较低的烷基，如C1-C8和C1-C6烷基。
本发明中的“烯基”包括支链或直链结构的烃链，具有一个或多个碳碳双键，碳碳双键可以在沿着链的稳定点上。烯基的例子如乙烯基和丙烯基。
本发明中的“炔基”包括支链或直链结构的烃链，具有一个或多个碳碳三键，碳碳三键可以在沿着链的稳定点上，如乙炔基和丙炔基。
本发明中的“听基”包括支链或直链、具有特定数目碳原子的饱和或不饱和烃基。例如，当本发明中的C0-Cn烷基和其它基团连接，如芳基C0-C4烷基，指定的基团即这种情况下的芳基要么直接以共价键(C0)连接，要么通过烃基连接，如具有特定碳原子数目的烷基链，这种情况下的碳原子数目为1-4个。例子包括C1-C6烷基，如甲基或5-丁基；C2-C6炔基如己炔基和C2-C6烯基如1-丁烯基。
本发明中的“烷氧基”表示的是上述烷基通过氧桥和特定碳原子连接的基团。烷氧基基团的一些实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、t-丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基己氧基。
“烷酰基”表示的上述烷基通过酮桥(-(C＝O)-)连接。烷酰基有一定数目的碳原子，其中酮基的碳原子也包括在内。例如，一个C2烷酰基是乙酰基，分子式为CH3(C＝O)-。
本发明中的术语“单-或二-烷氨基”或“单-和二-烷氨基”表示的是次级或三级烷氨基团，其中烷基如上所述，具有一定数目的碳原子。烷氨基基团的连接点为氮原子。单-和二-烷氨基基团包括乙胺基、二甲胺基和甲-丙胺基。
术语“单-或二-烷氨基”表示的是上述1或2个分别选择的烷基通过氨基甲酸盐(-O(C＝O)NRR)而连接，其中R表示的是烷基。单-烷氨基甲酸盐基团的分子式为(-O(C＝O)NHR。
术语“烷基酯”表示的是上述烷基通过酯基连接，即烷基酯的分子式为-O(C＝O)烷基。
术语“单-或二-或三-C1-C4烷肼基”表示的是上述1-3个单独选择的烷基通过氮氮单键连接。其中至少一个烷基连接到末端氮上(氮没有连接到核心结构上)。当使用术语单-或二-烷肼基时，只有末端氮烷基取代。烷肼基的实例包括2-丁基-1-肼基、2-丁基-2-甲基-1-肼基和1，2-二甲基-2-丙基-1-肼基。
术语“烷硫基”表示的是上述烷基通过硫连接，即分子式为烷基-S-。实例包括乙基硫和戊基硫。
本发明中的术语“芳基”表示的是只有碳原子在芳香环中的芳香基团。典型的芳基含有1到3个分开的、稠环的或6到18个原子的环，并且环中没有杂原子。这种芳基可以进一步被碳原子或非-碳原子取代。这种取代可以包括稠环到5-7元饱和环，饱和环选择性的含有1或2个杂原子，杂原子分别选自N、O和S，从而形成一个3，4-亚甲基二氧基-苯基。芳基包括苯基、萘基，如1-萘基、2-萘基和联苯。
在术语“(芳基)烷基”中，芳基和烷基如上所述，连接点在烷基上。该术语包括但不限于苯基、苯乙基和胡椒基。同样，在术语芳基(烃基)中，芳基和烃基如上所述，连接点在烃基上，如苯丙烯-1-基。
本发明中的“环烷基”表示的饱和的烃基环，有一定数目的碳原子，通常是3-8个环碳原子，或3-7个碳原子。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基，乙基桥式或笼式的饱和环如降莰烷或三环癸烷。
本发明中的“环烯基”表示的是不饱和、非芳香的烃环，该烃环至少有一个碳碳双键。环烯基含有4-8个碳原子，通常为4-7个碳原子。如包括环己烯即和环丁烯基。
在术语“环烷基(烷基)”、“环烷基(烃基)”和“环烷基(烷氧基)”中，术语环烷基、烷基、烃基和羰基如上所述，连接点分别在烷基、烃基或烷氧基上。这些术语的实例包括环丙基甲基、环己基甲基、含己基丙烯基和环戊基乙氧基。在术语“环烯基(烷基)”、“环烯基(烃基)”中，术语环烯基、烷基和烃基如上述。连接点分别在烷基或烃基上。这些术语的实例包括环丁烯甲基、环己烯甲基和环己烯丙烯基。
“卤烷基”表示的是一定碳原子数目的支链和直链的饱和脂肪烃，被1或多个卤原子取代，通常可以允许最多的卤原子。卤烷基的例子包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“卤烷氧基”表示的是上述的卤烷基通过氧桥连接。
本发明中的“卤”或“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。
本发明中使用的“杂芳基”表示的是稳定的5-7元单环或7-10元的双杂环，含有至少一个芳香环，并含有1-4个选自N、O、S的杂原子，优选为1-3个，环中其余的原子是碳原子。当杂芳基中全部的S和O原子数目超过1个时，这些杂原子彼此不相邻。优选的是，杂芳基中全部的S和O原子数不超过2个。特别优选的是杂芳基中全部的S和O原子数不超过1个。杂芳基中的氮原子可选择的季铵化。需要时，这种杂芳基可以进一步被碳或非碳原子或基团取代。这种取代可以包括稠环到5-7元饱和环，该环选择性的含有1或2个分别选自N、O和S的杂原子，从而形成[1，3]二氧[4，5-c]吡啶基。杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡地嗪基、吡嗪基、咪唑基、呃唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、三唑基、四唑基、异唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、苯并[b]苯硫基、异喹啉基、喹唑啉基、喹肟啉基、噻吩基、异氮杂茚基和5，6，7，8-四氢异喹啉。
在术语“杂芳烷基”和“杂芳基(烃基)”中，杂芳基、烷基和烃基如上所述，其中的连接点分别在烷基或烃基上。这些术语包括但不限于吡啶甲基、苯硫甲基和吡咯(1-乙基)。
术语“杂环烷基”用于表示含有1到3个选自N、O、S的杂原子的饱和环，剩下的环原子是碳原子。杂环烷基有3到8个环原子，通常是5到7个环原子。C2-C7的杂环烷基含有2到7个碳原子和至少一个选自N、O、S的杂原子。杂环烷基的例子包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。杂环烷基上的氮可选择性的季铵化。
本发明中使用的“杂环基”表示的是稳定的5-6元饱和环、部分不饱和环、或含有1-4个选自N、O、S的杂原子的芳香环，剩下的环原子为碳原子；或者是7-10元饱和双环、部分不饱和双环、或在量个环中至少含有1个选自N、O、S的杂原子的芳香杂环，两个环中的每个环最多含有4个选自N、O、S的杂原子。除非特别说明，杂环可以连接到杂原子或碳原子的侧基形成稳定的结构。如果得到的化合物是稳定的，所述的赚可以在碳原子或氮原子上取代。杂环烷基上的氮可选择性的季铵化。优选的，杂环上的杂原子数不超过4个，杂环上的S和O不超过2个，特别优选不超过1个。杂环的例子包括吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡地嗪基、吡嗪基、咪唑基、呃唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、三唑基、四唑基、异唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、苯并[b]苯硫基、异喹啉基、喹唑啉基、喹肟啉基、噻吩基、异氮杂茚基、二氢异氮杂茚基、5，6，7，8-四氢异喹啉、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、(2-或3-)吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。
杂环基的其它例子包括但不限于二氮杂萘基、呃唑基、氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并二氮杂茂基、苯并呋喃基、benzoisoxolyl、二氢-苯并二氧芑基、氧杂二唑基、硫杂二唑基、三唑基、四唑基、噁唑嘧啶基、咪唑嘧啶基、异噻唑基、naphthyridinyl、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃4酮基、异苯并二氢吡喃基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并嘧啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二氧基、三嗪基、吩嗪基、噻吩嗪基、5-蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑嘧啶基、咪唑噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、香豆素基、异香豆素基、苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、isoindolinonyl、苯并二噁烷基、苯并噁嗪酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、达嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、二氢吲哚基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹肟啉基N-氧化物、二氮杂萘基N-氧化物、二氮杂茂基N-氧化物、异唑基N-氧化物、唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、恶二唑N-氧化物、硫代二唑基N-氧化物、四唑N-氧化物、苯并硫代吡喃基S-氧化物和苯并硫代吡喃基S，S-氧化物。
本发明中的“活性试剂”是具有药物实用性的化合物，如可以用作治疗病人，或可以用作预防疾病，或者用于提高其它化合物的药物活性。
本发明化合物的“盐”包括有机和无机酸盐以及碱式盐。本发明的盐可以通过常规化学方法，用含有碱基或酸基的母化合物进行合成制得。通常，这些盐可以通过这些化合物的酸的形式和合适的化学计量的碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物，碳酸盐，重碳酸盐)进行反应制备，或者通过这些化合物的碱的形式和合适的化学计量的酸进行反应制备。这些反应通常在水中或有机酸溶剂中进行，或水和有机酸的混合物中进行。通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙氰是优选的。本发明的化合物可以进一步包括化合物的溶剂化物和化合物盐的溶剂化物。
“药学上可接受的盐”包括公开的化合物的衍生物，其中母化合物通过无毒的酸和碱盐改性，该药学上可接受的盐进一步指的是这些化合物和盐的药学上可接受的溶剂化物。药学上可接受的盐的例子包括但不限于矿物或有机酸盐的碱性残渣如胺；碱或有机盐的酸性残余物如羧酸；以及类似物。药学上可接受的盐包括常见的无毒盐和通过无毒的无机或有机酸形成的母化合物的季铵盐。例如，常见的无毒酸盐包括从无机酸中得到的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磺胺盐、磷酸盐、硝酸盐；从有机酸得到的盐包括乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、乙二酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、维生素C盐、哌酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯乙酸盐、谷氨酸盐、安息香酸盐、水杨酸盐、甲磺酰盐、esylic、besylic、磺胺酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、反丁烯二酸盐、甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷二磺酸盐、酢浆草盐、羟乙基磺酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0-4。所有列出的合适的盐可以在兄弟出版公司出版的雷明顿的第17版的药物科学(1985)的第1418页中找到。
术语“前驱物”包括任何在给哺乳动物服用时通过代谢作用变成式I化合物的化合物。前驱物的例子包括但不限于式I和式II化合物中的官能团(如醇基或胺基)的乙酸盐、甲酸盐、和安息香酸盐的衍生物。
本发明中的术语化合物的“治疗有效量”指的是病人或其它病体服用有效量时能够改善病症，如有效量可以降低病毒感染的症状，优选的有效量足以降低细菌、真菌和原生动物感染的症状。在某些情况下，病毒感染的病人不会出现感染的症状。在某些实例中，遭受微生物感染的病人不会出现被感染的症状。因而，化合物的治疗有效量也是防止大量增加或极度降低病体血液、血清或组织中微生物可测水平或对抗微生物抗体的足够量。本发明也包括在预防治疗中使用式I和式II化合物。在预防或预防性治疗的内容中，“治疗有效量”是能够极大的降低被治疗动物微生物感染的足够量。
极大降低是任何可测的阴性变化，该变化在统计显著性的标准参数测试如Student’s的T-测试中是显著的，其中p＜0.05。
抗微生物化合物
对于本发明，下述计数方法将应用到9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(当A1为硫)核心结构中，或核心9H-异唑酮[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(当A1为氧)核心结构中。从1到9的数字具体指代三个环的位置，其中字母A、B、C表示下述具体的6(环A和环B)或5(环C)元环。
Figure A20048002995500541
除了本发明上述的式I和式II化合物，本发明也包括式I和式II化合物中变量(如A1、R2、R3、R4，等)和上述定义不同的化合物。
A1变量
在某些实施例中，本发明包括I和式II化合物，其中A1为硫。
在另外的一些实施例中A1为SO。
本发明包括I和式II化合物，其中A1为SO2。
在另外的一些实施例中A1为O。
R2变量
本发明包括式I化合物，其中R2为氢，或
R2为C1-C6烷基或C3-C7环烷基(C0-C4烷基)，每种基团至少被一种选自羟基、氨基-COOH、-(C＝O)NR10OR11和CONH2的取代基取代；并且被0-3个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、单-和二-(C1-C4)烷氨基和C2-C4烷酰基的取代基取代。
本发明中一些实施例中相关的式I化合物中的R2为氢。
R3变量
本发明包括式I化合物和其盐，其中R3为C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、单-或二-C1-C6烷氨基甲酸盐、或C1-C6烷基硫酸盐；每种基团被0-3个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
本发明也包括式II化合物和其盐，其中R3为C1-C6烷基或C1-C6烷酰基；每种基团被0-3个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C2烷氧基、单-或二-C1-C2烷氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
本发明也包括式II化合物和其盐，其中R3为C1-C6烷基或C1-C6烷酰基。
R5变量
本发明与式I、式II化合物和其盐相关的一些实施例中，R5为氢、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷氨基，或单-或二-(C1-C4)烷肼基。
本发明也包括式I、式II化合物和其盐，其中R5为氢、氨基、单-或二-(C1-C2)烷氨基，或单-或二-(C1-C2)烷肼基。
本发明也包括式I、式II化合物和其盐，其中R5为氢。
R6变量
本发明包括式I、式II化合物和其盐，其中R6为氢、卤素或氨基。
本发明与式I、式II化合物和其盐相关的一些实施例中，R6为氟或氢。
R7变量
本发明包括式I、式II化合物和其盐，其中R7为溴、碘、-O(SO2)CF3或-N2BF4。这些化合物是合成式I、式II抗菌化合物有益的中间体。
本发明包括式I、式II化合物和其盐，其中R7为XRA，其中，X为没有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；RA为7-10元饱和双环、部分不饱和、或芳基杂环，当没有X或X为-CH2-CH2-时通过碳原子连接，或者，当X为-CH＝CH-或-C≡C-时通过碳原子或氮原子连接；或者，RA为7-10元饱和双环、部分不饱和、或芳基杂环，当没有X或X为-CH2-CH2-时通过碳原子连接；或者，当X为-CH＝CH-或-C≡C-时通过碳原子或氮原子连接；每个RA被0-5个分别选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代。
其中：
(i)是选自卤素、羟基、氨基、氰基和硝基；以及
(ii)是选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、单-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、C4-C7环烯基(C0-C4烷基)、芳基(C0-C6烃基)、芳基(C1-C4烷氧基)、C2-C6杂环烷基(C0-C4烃基)、杂芳基(C0-C6烃基)、C1-C6烷硫基、＝NOR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)(C0-C4烷基)NR11(C＝O)O-R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；以及
(iii)选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD为C1-C4烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C2-C6杂环烷基(C0-C2烷基)、芳基(C0-C2烷基)，或杂芳基(C0-C2烷基)。
其中，(ii)和(iii)中的每一种被0-3个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基的取代基取代。
本发明包括式I、式II化合物和其盐，其中：
R7为XRA，其中，X为没有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；以及
RA为萘基，如萘基、二氢萘基、四氢萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹肟啉基、异唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、异吲哚基、二氢异吲哚基、四氢吡啶基、四氢异喹啉或哌啶-4-基；每种基团被0-5个分别选自上述(i)、(ii)和(iii)的基团取代。
本发明包括式I、式II化合物和其盐，其中：
R7为XRA，其中，X为没有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；以及
RA为萘基、二氢萘基、四氢萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹肟啉基、异唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、异吲哚基、二氢异吲哚基、四氢吡啶基、四氢异喹啉或哌啶-4-基；每种基团被0-5个分别选自上述(i)、(ii)和(iii)的基团取代。在本实施例中，(i)、(ii)和(iii)定义如下：
(i)是选自卤素、羟基、氨基、氰基和硝基；以及
(ii)是选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C3-C7环烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、吗啉基(C0-C2烷基)、硫吗啉基(C0-C2烷基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、C1-C4烷硫基、＝NOR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)(C0-C4烷基)NR11(C＝O)O-R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；以及
(iii)选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD为C1-C4烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、吗啉基(C0-C2烷基)、硫吗啉基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷基)、萘基(C0-C2烷基)、吡啶基(C0-C2烷基)、嘧啶基(C0-C2烷基)、吡嗪基(C0-C2烷基)、呋喃基(C0-C2烷基)、苯并[b]苯硫基(C0-C2烷基)、苯并呋喃基(C0-C2烷基)、喹啉基(C0-C2烷基)、异喹啉基(C0-C2烷基)、喹唑啉基(C0-C2烷基)、异唑基(C0-C2烷基)、吲哚基(C0-C2烷基)、二氢吲哚基(C0-C2烷基)、吡咯基(C0-C2烷基)、吡唑基(C0-C2烷基)、咪唑基(C0-C2烷基)、噻吩基(C0-C2烷基)、异吲哚基(C0-C2烷基)，或二氢异吲哚基(C0-C2烷基)。
其中，(ii)和(iii)中的每一种被0-3个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基的取代基取代。
本发明进一步包括包括式I、式II化合物和其盐，其中R7为XRA，X为没有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；以及RA为萘基、二氢萘基、四氢萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹肟啉基、异唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、异吲哚基、二氢异吲哚基、四氢吡啶基、四氢异喹啉或哌啶-4-基；每种基团被0-5个分别选自上述(i)、(ii)和(iii)的基团取代。
在本实施例中，(i)选自卤素、羟基、氨基、氰基和硝基；(ii)选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C3-C7环烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡啶基、噻吩基、C1-C4烷硫基、-(C＝O)OR10和-(C＝O)NR10R11；以及(iii)选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD和-NR10SO2RD，其中RD为C1-C4烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、哌啶基、哌嗪基、苯基、萘基或吡啶基。
(ii)和(iii)中的每一种分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基的取代基取代。
本发明的另一实施例包括式I、式II化合物和其盐，其中R7为XRA，X为没有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；以及RA为萘基、二氢萘基、四氢萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹肟啉基、异唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、异吲哚基、二氢异吲哚基、四氢吡啶基、四氢异喹啉或哌啶-4-基；每种基团被0-5个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、噻吩基、C1-C4烷硫基、-(C＝O)R10、-(C＝O)NR10R11、-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD和-NR10SO2RD的取代基取代。
在本实施例中，RD为C1-C4烷基、哌啶基、苯基、萘基或吡啶基；每个RD分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、单-和二-(C1-C2)烷氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
本发明包括式I、式II化合物，其中R7为XRA，X为没有。
本发明的其它实施例包括式I、式II化合物和其盐，其中R7为XRA，X为没有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；以及RA为吡啶基、嘧啶基、呋喃基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、异吲哚基、四氢异喹啉或噻吩基；每种基团分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基的取代基取代。
本发明也包括式I、式II化合物和其盐，其中RA为吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、异吲哚-5-基、四氢异喹啉-5-基、四氢异喹啉-6-基、四氢异喹啉-7-基、四氢异喹啉-8-基或吲哚-5-基；每种基团分别被0-2个选自卤素、羟基、氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
本发明也包括式I、式II化合物和其盐，其中RA为吡啶-3-基或吡啶-4-基；每种基团分别被1或2个选自氟、羟基、氨基、氰基和甲基的取代基取代。
本发明也包括式I、式II化合物和其盐，其中RA为四氢异喹啉-5-基、四氢异喹啉-6-基、四氢异喹啉-7-基或四氢异喹啉-8-基；每种基团分别被0-3个选自C1-C3烷基的取代基取代。
本发明也包括式I、式II化合物和其盐，其中RA为四氢异喹啉-6-基或四氢异喹啉-7-基；每种基团分别被0-3个选自C1-C3烷基的取代基取代。
本发明也包括式I、式II化合物和其盐，其中RA为1、2和3位被甲基取代基取代的四氢异喹啉-6-基。
本发明进一步包括式I、式II化合物和其盐，其中：
RA为分别被0-3个选自C1-C3烷基的取代基取代的异吲哚-5-基。
仍在其它一些实施例中，本发明式I和式II化合物和其盐中，RA为1、2和3位被0-3个甲基取代基取代的异吲哚-5-基。
仍在其它一些实施例中，本发明式I和式II化合物和其盐中，R7为XRB，X为没有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；RB为苯基；分别被1-5个选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代，其中：
(i)是选自卤素、羟基、氨基、氰基和硝基；以及
(ii)是选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C3-C7环烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、吗啉基(C0-C2烷基)、硫吗啉基(C0-C2烷基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、C1-C4烷硫基、＝NOR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)(C0-C4烷基)NR11(C＝O)O-R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；以及
(iii)选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD为C1-C4烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、吗啉基(C0-C2烷基)、硫吗啉基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷基)、萘基(C0-C2烷基)、吡啶基(C0-C2烷基)、嘧啶基(C0-C2烷基)、吡嗪基(C0-C2烷基)、呋喃基(C0-C2烷基)、苯并[b]苯硫基(C0-C2烷基)、苯并呋喃基(C0-C2烷基)、喹啉基(C0-C2烷基)、异喹啉基(C0-C2烷基)、喹唑啉基(C0-C2烷基)、异唑基(C0-C2烷基)、吲哚基(C0-C2烷基)、二氢吲哚基(C0-C2烷基)、吡咯基(C0-C2烷基)、吡唑基(C0-C2烷基)、咪唑基(C0-C2烷基)、噻吩基(C0-C2烷基)、异吲哚基(C0-C2烷基)，或二氢异吲哚基(C0-C2烷基)。
其中，(ii)和(iii)中的每一种被0-3个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基的取代基取代。
本发明也包括式I和式II化合物和其盐，其中R7为XRB，X为没有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；RB为苯基，其中：
(i)是选自卤素、羟基、氨基、氰基和硝基；
(ii)是选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C3-C7环烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡啶基、噻吩基、C1-C4烷硫基、-(C＝O)OR10和-(C＝O)NR10R11；以及
(iii)选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD为C1-C4烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、哌啶基、哌嗪基、苯基、萘基和吡啶基。
其中，本实施例中(ii)和(iii)的每一种被0-3个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基的取代基取代。
本发明进一步包括式I和式II化合物和其盐，其中R7为XRB，X为没有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；RB为苯基；分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C3-C7环烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡啶基、噻吩基、C1-C4烷硫基、-(C＝O)OR10和-(C＝O)NR10R11的取代基取代；以及
RB被1或2个分别选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD和-NR10SO2RD取代，其中RD为C1-C4烷基、哌啶基、苯基、萘基和吡啶基；每个RD分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、单-和二-(C1-C2)烷氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
本发明包括式I和式II化合物和其盐，其中R7为XRB，X为没有。
本发明中的式I和式II化合物和其盐，其中R7为XRB，RB为苯基，并分别被1-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
本发明一些实施例中的式I和式II化合物和其盐，其中R7为XRB，RB为苯基，并分别被1或2个选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。
本发明一些实施例中的式I和式II化合物和其盐，其中苯基分别被1或2个选自氟、氨基、羟基、氰基和甲基的取代基取代。
在本发明其它的实施例的式I和式II化合物和其盐中：
R7为XRD其中RD为稠环到含有1或2个氮或氧原子的5-或6-元杂环上的苯基，其中RD分别被0-3个选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代。
(i)是选自卤素、羟基、氨基、氰基和硝基；
(ii)是选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C3-C7环烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、吗啉基(C0-C2烷基)、硫吗啉基(C0-C2烷基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、C1-C4烷硫基、＝NOR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)(C0-C4烷基)NR11(C＝O)O-R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10；以及
(iii)选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD为C1-C4烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、吗啉基(C0-C2烷基)、硫吗啉基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷基)、萘基(C0-C2烷基)、吡啶基(C0-C2烷基)、嘧啶基(C0-C2烷基)、吡嗪基(C0-C2烷基)、呋喃基(C0-C2烷基)、苯并[b]苯硫基(C0-C2烷基)、苯并呋喃基(C0-C2烷基)、喹啉基(C0-C2烷基)、异喹啉基(C0-C2烷基)、喹唑啉基(C0-C2烷基)、异唑基(C0-C2烷基)、吲哚基(C0-C2烷基)、二氢吲哚基(C0-C2烷基)、吡咯基(C0-C2烷基)、吡唑基(C0-C2烷基)、咪唑基(C0-C2烷基)、噻吩基(C0-C2烷基)、异吲哚基(C0-C2烷基)，或二氢异吲哚基(C0-C2烷基)。
其中，(ii)和(iii)中的每一种分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基的取代基取代。
在一些实施例中，R7为XRD，X为没有。
在一些实施例中，R7为XRD，X为没有。RD为稠环到含有1或2个氮或氧原子的5-或6-元杂环上的苯基，其中RD分别被0-2个选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。
A8变量
本发明包括式I和式II化合物和其盐，其中A8为氮。这些化合物包括但不限于式III-VI所述的化合物。
式III                                         式IV                                 式V
Figure A20048002995500662
式VI
本发明包括式I和式II化合物和其盐，其中A8为CR8。这些化合物包括但不限于式VII-X所述的化合物。
式VII                                         式VIII                                 式IX
Figure A20048002995500664
式X
式III-X中的R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9在本发明中的定义一致。
本发明包括式I和式II化合物和其盐，其中R8为氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基。
本发明一些实施例中的式I和式II化合物和其盐中的R8为氢或甲氧基。
R9变量
本发明包括式I和式II化合物和其盐，其中R9为C1-C4烷基、环丙基或苯基，每种基团分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、单-和二-(C1-C2)烷氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
本发明其它一些实施例中相关的式I和式II化合物和其盐中，R9为C1-C4烷基或环丙基，或者A9为被2个选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、单-和二-(C1-C2)烷氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代的苯基。
本发明一些实施例包括式I和式II化合物和其盐，其中R9为乙基、t-丁基、环丙基或2，4-二氟苯基，特别包括R9为环丙基的化合物。
本发明包括式I和式II化合物和其盐，其中变量A1、A2、R3、R5、R6、R7、A8和R9如上定义。
式I和式II所示的一些化合物具有很好的抗菌、抗真菌和/或抗原生动物的活性。在测试化合物对抗细菌的最小抑菌浓度的标准试验中，本发明中一些化合物对抗金黄色葡萄球菌和/或E.大肠杆菌的最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentrations；MIC)为64ug/ml或更小。这些试验如实例10所示。式I和式II所示的优选化合物对抗金黄色葡萄球菌和/或E.大肠杆菌的MIC值为10ug/ml或更小。式I和式II所示的特别优选的化合物对抗金黄色葡萄球菌和/或E.大肠杆菌的MIC值为4ug/ml或更小。
式I和式II的一些化合物是选择性的抗菌试剂；具有杀死或抑制微生物复制或生长的能力，同时对鱼、两栖生物、爬行动物、鸟类或哺乳动物的细胞具有很小的影响或没有影响。式I和式II化合物的选择性可以通过测试高级动物如鱼、两栖生物、爬行动物、鸟类或哺乳动物的培育细胞的CC50(50％细胞被杀死时的浓度)进行评价。本发明一些化合物对哺乳动物细胞的CC50大于100微摩尔。本发明一些化合物对培育的人类肝细胞的CC50大于100微摩尔，其对抗抗金黄色葡萄球菌和/或E.大肠杆菌的MIC值为64ug/ml或更小，优选为10ug/ml或更小，特别优选为4ug/ml或更小，进一步优选为1ug/ml或更小。
不受然和特定理论的限制，可以确信的是，本发明式I和式II化合物的抗菌性能是因为这些化合物具有抑制微生物DNA活性的能力；同时，对较高级有机体中出现的类似酶、拓扑异构酶II没有或有很小的影响。和对哺乳动物、特别是人类、拓扑异构酶II相比，本发明优选化合物对细菌DNA旋转酶的选择性为100倍或更大。
合成的中间体
本发明包括用于合成式I和式II抗菌化合物的新颖的中间体。在催化剂Q存在的情况下，偶联反应在R-M和R-Y之间发生；其中M为Li、Mg、B、Al、Si、Zn、Cu、Zr或Sn；其中Y为I、Br、Cl、-O(SO2)CF3或-N2BF4；Q为Fe、Ni、Cu、Pd或Rh。在一些实施例中，M为硼，被OH、OG或G双取代，其中G可选择性的为直链、支链或环烷基，或其它合适的基团；Y为Br；Q为Pd。有关此部分内容可以在Tamao，K和Miyaura，N.等人的“当前化学主题”的219：1-9(2002)。偶联试剂中的M为硼酸盐、钯催化剂，反应条件见Miyaura，N.的“当前化学主题”的219：11-59(2002)。
因此，本发明包括式XI和式XII的中间体：
Figure A20048002995500691
式XI                                                                    式XII
其中A1、A8、R2、R3、R5、R6和R9如上述定义。Y为I、Br、Cl、-O(SO2)CF3或-N2BF4。这些中间体偶联到式R-M的化合物上，其中：
R为XRA，X为没有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-C≡C-；RA为C3-C6烷基，C4-C7环烷基，C4-C7环烯基，5-6元饱和、部分不饱和、或芳基杂环，当没有X或X为-CH2-CH2-时通过碳原子连接；或者，当X为-CH＝CH-或-C≡C-时通过碳原子或氮原子连接；或者，RA为7-10元饱和、部分不饱和、或芳基杂环，当没有X或X为-CH2-CH2-时通过碳原子连接；或者，当X为-CH＝CH-或-C≡C-时通过碳原子或氮原子连接；每个RA分别被0-5个选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代。
R为XRB，其中RB分别被0-5个选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代的苯基；或者
R为XRc，其中Rc为0-5个分别选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代的环丙基，条件是Rc没有被氨基或单-或二-(C1-C4)烷氨基取代。
或者，R7为XRD，其中RD为稠环到含有1或2个氮或氧原子的5-或6-元杂环上，其中RD被0-3个分别选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代。
其中：
(i)是选自卤素、羟基、氨基、氰基和硝基；
(ii)是选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基(C0-C4烷基)、单-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、C4-C7环烯基(C0-C4烷基)、芳基(C0-C6烷基)、芳基(C1-C4烷氧基)、C2-C6杂环烷基(C0-C4烷基)、杂芳基(C0-C6烷基)、C1-C6烷硫基、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；以及
(iii)选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD为C1-C4烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C2-C6杂环烷基(C0-C2烷基)、芳基(C0-C2烷基)，或杂芳基(C0-C2烷基)。其中，每种(ii)和(iii)中的每一种分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-(C＝O)OCH3、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、单-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和C2-C4烷酰基的取代基取代。
M为Li、Mg、B、Al、Si、Zn、Cu、Zr或Sn；或者M为硼，被OH、OG或G双取代，其中G可选择性的为取代的直链、支链或环烷基，选择性取代的芳基或芳烷基，或其它合适的基团。
本发明也包括式XIII和式XIV所示的中间体，
Figure A20048002995500711
式XIII                                                                     式XIV
其中，A1、A8、R2、R3、R5、R6和R9如上述定义。M为Li、Mg、B、Al、Si、Zn、Cu、Zr或Sn；或者M为硼，被OH、OG或G双取代，其中G可选择性的为取代的直链、支链或环烷基，选择性取代的芳基或芳烷基，或其它合适的基团。这些中间体偶联到式R-Y的化合物上，其中R如上述。Y为I、Br、Cl、-O(SO2)CF3或-N2BF4。
药物制备
式I和式II化合物和其盐可以作为纯的化学物质服用，但是优选作为药物组合物或制剂服用。相应的，本发明提供的药物制剂包括式I或式II的化合物或其药物上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、助剂、稀释剂或其它组分。
通式I和II所述的化合物可以口服、皮下注射、肠胃外的服用，以及通过吸入或喷雾，舌下、真皮、口腔服用、直肠、滴眼液或其它方式服用，一个剂量单位的制剂含有常规的没有毒性的可接受载体、赋形剂、助剂和媒介物。
药物组合物包括式I或式II所述的化合物或其盐，其中组合物可以式注射液体、气雾剂、膏状物、胶体、药丸、胶囊、药片、糖浆、皮肤贴或滴眼液的形式。
除了主要化合物外，本发明的组合物可以含有药学上可接受的载体，一种或多种相容的固体或液体填充稀释剂或形成胶囊的物质，这些物质适于动物服用。载体的纯度要足够高，毒性足够低，从而适于被治疗动物的服用。载体可以是惰性或其本身具有药物活性。载体和化合物的量对每剂量化合物的实际应用是足够的。
药学上可接受的载体或组分的例子包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和甲基纤维素；研磨的黄芪胶；麦芽；白明胶；云母；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；多羟基化合物，如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；褐藻酸；乳化剂，如非离子活性剂(TWEENS)；润湿剂，如月桂醇硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原纯水；等张生理食盐水；以及磷酸缓冲液。
特别的，系统服用的药学上可接受的载体包括糖类，淀粉，纤维素和其衍生物，麦芽，白明胶，云母，硫酸钙，植物油，合成油，多羟基化合物，褐藻酸，磷酸缓冲液，乳化剂，等张生理食盐水和无热原纯水。肠胃外投药的优选载体包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。
可选择的活性试剂可以包含在药物组合物中，该活性试剂对本发明化合物的活性没有影响。
本发明中有效浓度的一种或多种化合物，包括药学上可接受的盐、酯或其衍生物，和一种或多种合适的药物载体、赋形剂、辅剂或媒介物混合。在一些实例中，化合物的溶解度不够，要使用用于溶解化合物的方法。本领域公知的方法包括但不限于使用助溶剂如二甲亚砜，使用表面活性剂如非离子活性剂，或在碳酸氢钠水溶液中溶解。化合物的衍生物，如化合物的盐或化合物的前驱物可以在有效药物组合物的制剂中使用。
混合或加入本发明式I和/或式II的化合物时，得到的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液或类似物。得到的混合物的形式取决于许多因素，包括服用的方式和化合物在选择的载体或防腐剂中的溶解性。用于改善疾病、失常或治疗状态下的症状的有效浓度靠经验进行决定。
含有通式I和/或式II化合物的药物组合物可以是适于口服的制剂，例如，药片、片剂、锭剂、水溶液或油状悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳状液、硬的或软的胶囊或糖浆或西也剂。用于口服用的组合物可以通过本领域公知的药物组合物的制备方法进行制备。为了使药物的口感和药效更好，该药物组合物可以含有一种或多种试剂，如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。
口服制剂含有0.1-99％的本发明化合物，通常至少约5％(wt％)的本发明化合物。一些实施例中，通常含有约25％-50％或5％-75％的本发明化合物。
液体制剂
本发明的化合物可以加入到口服液体制剂如水溶液或口服悬浮液、溶液、乳液、糖浆或西也剂中。而且，含有这些化合物的制剂在使用前可以是干燥的固体和水或其它合适的媒介物一起构成的形式。这种液体制备可以含有常规的添加剂如：悬浮剂(如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖、糖浆、白明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化可食用脂肪)；乳化剂(如卵磷脂、山梨聚糖(sorbitanmonsoleate)或阿拉伯树胶)；可以含有食用油的非水媒介物(如杏仁油、分馏的椰子油、甲硅烷基酯、丙二醇和乙二醇)；以及防腐剂(如甲基或丙基p-羟基安息香酸盐和山梨酸)。
口服组合物也包括液体溶液、乳液、悬浮液、粉末、颗粒、西也剂、酊剂、糖浆和类似物。适于该组合物制备的药学上可接受的载体也是本领域公知的。口服制剂可以含有防腐剂、调味剂、甜味剂如乳糖或糖精、掩饰味觉的试剂和着色剂。
用于糖浆、西也剂、乳液和悬浮液的典型组分包括乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖和水。糖浆和西也剂可以和甜味剂如丙三醇、丙二醇、山梨糖或蔗糖一起配制。这些制剂中也可以含有润肤剂。
悬浮液
悬浮液的典型悬浮试剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICELRC-591、胶黄芪和藻酸钠；典型润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；以及典型的防腐剂包括甲基帕拉胶(paraben)和安息香酸钠。
水悬浮液含有和合适的水悬浮液生产的赋形剂混合的活性物质。这些赋形剂为：悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂；赋形剂可以是自然生成的磷脂如卵磷脂或者是脂肪酸烷撑的凝聚物如硬脂酸聚氧乙烯，或者长链脂肪醇乙烯撑的凝聚物如十七烷乙烯氧化十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或具有脂肪酸和己糖醇如聚氧乙烯山梨糖醇取代物反应得到的偏酯的乙烯撑凝聚物，或具有脂肪酸和己糖醇酐如聚乙烯山梨聚糖取代物反应得到的偏酯的乙烯撑凝聚物。水悬浮液可以含有一种或多种防腐剂，如乙荃或正丙基p-羟基安息香酸盐。
油悬浮液可以通过将活性组分悬浮在植物油中配制，植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油中配制如液体石蜡。油悬浮液可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。如上所述的甜味剂和调味剂可以加入其中改善口服制剂的味道。这些组合物可以通过加入的抗氧化剂如抗坏血酸进行防腐。
乳液
本发明的药物组合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油如橄榄油或花生油或矿物油如液体石蜡或上述化合物。合适的乳化剂可以是自然生成的树脂如黄蓍胶，自然生成的磷脂如大豆、卵磷脂，以及脂肪酸和己糖醇反应得到的酯或偏酯，酐如山梨聚糖含油酸基化合物，以及所述乙撑氧偏酯的凝聚物如聚氧乙烯山梨聚糖含油酸基化合物。
可分散的粉末
适于通过加入水制备水悬浮液的可分散的粉末和颗粒使分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂与活性组分混合。合适的分散或润湿剂和悬浮剂如上所述。
药片和胶囊
药片通常含有常见的药学上相容的辅剂：惰性稀释剂如硫酸钙、硫酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘结剂如淀粉、白明胶和蔗糖；分解质如淀粉、褐藻酸和交联羧甲纤维素(croscarmelose)；滑润剂如硬脂酸镁、硬脂酸和云母。助流剂如二氧化硅能用于改善粉末混合物的流动性。着色剂如FD&C染色剂可以加入改善外观。甜味剂和调味剂如阿斯巴甜糖、糖精、薄荷醇、薄荷油和水果味剂对咀嚼的药片是有益的辅剂。胶囊(包括延时和缓释制剂)通常包括一种或多种上述的固体稀释剂。载体组分的选择通常取决于第二因素如味觉、成本和保藏期。
这些组合物也可以用常规的方法进行涂敷，通常用pH或延时包衣(time-dependent coatings)，从而使主要的物质在接近治疗部分时释放，或者多次释放，从而扩展疗效。这些配料形式通常包括但不限于一种或多种纤维素醋酸邻苯二甲酸盐、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸盐、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和紫胶。
口服制剂可以是硬的白明胶胶囊，其中活性组分和惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；口服制剂或者是软的白明胶胶囊，其中活性组分和水或油介质如花生油、液体蜡或橄榄油混合。
可注射的和不经肠道的制剂
药物组合物可以是灭菌的注射水液或油质悬浮液。这种悬浮液可以根据使用上述合适的分散或润湿剂和悬浮剂的现有技术进行配制。灭菌注射液的制备也可以是灭菌注射液或无毒稀释剂或溶剂如1，3-丁二醇中的悬浮液。这些可以使用的可接受媒介物和溶剂是水、Ringer’s溶液和等张氯化钠溶液。此外，灭菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。因此，可以使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的单-或二-甘油酯。此外，脂肪酸如油酸在注射液的制备中也是有益的。
本发明的式I和式II化合物可以在灭菌介质中不经肠胃服用。不经肠胃服用包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、腱鞘注射或其它注射技术。本发明的药物根据媒介物和所使用的浓度可以是悬浮的或溶于媒介物。有利的是，辅剂如麻醉剂、防腐剂和缓释剂可以溶于媒介物中。对于许多肠胃外投药的组合物，载体至少占约全部组合物的90wt％。
栓剂
本发明的化合物也可以栓剂的剂型在直肠使用。这些组合物可以通过将药物和合适的非-刺激性赋形剂混合制备，该赋形剂在常温时是固体，在直肠的温度下是液体，从而可以在直肠中熔化并释放出药物。这种物质是可可油和聚乙二醇。
局部使用的制剂
本发明的化合物可以是局部应用的制剂，如在皮肤和黏膜的局部应用，比如在眼睛中，其形态为凝胶体、膏状物和洗剂的形式用于眼睛，或用于脑池内或脊柱内。本发明局部使用的组合物可以是包括溶液、膏状物、药膏、凝胶体、洗剂、乳状液、清洁剂、润湿剂、喷雾剂、皮肤贴或其它类似的形式。
这种溶液可以是0.01％-10％的等张溶液，pH约为5-7，同时含有合适的盐。本发明的化合物也可以是皮肤上使用的皮肤贴的形式。
局部用制剂使用的组合物含有的活性化合物可以和许多本领域公知的载体物质混合，如水、乙醇、芦荟膏、尿囊素、丙三醇、维他命A和E油、矿物油、丙二醇、PPG-2、十四烷丙酸酯及其类似物。
其它适合局部用制剂的载体物质包括润肤剂、溶剂、保湿剂、增稠剂和粉末。这些物质可以单独或混合使用。这些物质的典型物质如下所示：
润肤剂，如硬脂醇、丙三基蓖麻醇酸酯、丙三基硬脂酸、丙基-1，2-二醇、丁基-1，3-二醇、貂油、十六醇、异丙基硬脂酸盐、硬脂酸、异丁基棕榈酸盐、十六烷基硬脂酸盐、油醇、异丙基月桂酸酯、己基月桂酸酯、癸基油酸盐、十八烷-2-醇、异十六烷基醇、鲸蜡、二甲基聚硅醚、二-n-丁基癸二酸酯、异丙基十四酯、异丙基棕榈酸酯、异丙基硬脂酸盐、丁基硬脂酸盐、聚乙二醇、三乙二醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰羊毛脂醇、石油、矿物油、丁基十四酸酯、异硬脂酸、棕榈酸、异丙基亚油酸酯、月桂醇乳酸盐、十四烷基乳酸盐、癸基油酸盐和十四烷基十四酸酯；挥发剂，如丙烷、丁烷、异丁烷、二甲基乙醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶剂，如乙醇、二氯甲烷、异丙烷、蓖麻油、乙基乙二醇一乙基醚、二甘醇一丁基醚、二甘醇一乙基醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃；保湿剂，如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、可溶胶原质、二丁基邻苯二甲酸酯和白明胶；以及粉末，如白垩、云母、漂白土、高岭土、淀粉、树脂、胶状二氧化硅、丙烯酸钠、四烷基氨蒙脱石、三烷基芳基氨蒙脱石、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱粘土、水合硅酸铝、煅制氧化硅、羧乙基聚合物、羧甲基纤维素钠和乙基乙二醇单硬脂酸盐。
本发明的所述的化合物也可以脂质体输送系统的形式局部用药，如小的薄片囊、大的薄片囊和多层薄片囊。脂质体可以是多种磷脂，如胆固醇、十八胺或卵磷脂。
其它的剂型
其它用于输送所述化合物的组合物包括舌下的、口腔的和鼻腔的剂型。这些组合物通常包括一种或多种可溶填充物如蔗糖、山梨醇和甘露醇，以及粘结剂如阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。本发明公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧剂和调味剂也包括在内。
吸入的组合物的形式通常是溶液、粉末在常用挥发剂(如二氯二氟甲烷或氯氟甲烷)中形成的悬浮液或乳液。
其它组分
本发明公开的组合物可选择性的包括活性增强剂。活性增强剂可以大范围的从不同作用方式的分子中选择，从而增强本发明化合物的抗菌效果。具体的活性增强剂包括皮肤渗透增强剂和吸收增强剂。
药物组合物也可以含有从大范围分子选择的附加活性试剂，这些试剂以不同的方式增强本发明化合物的抗菌或治疗效果。当含有这些选择性的其它活性试剂时，这些活性试剂通常在所述药物组合物中的含量范围约为0.01％-15％。在一些实施例中，这些活性试剂的含量占组合物重量的百分比约为0.1％-10％。在另一些实施例中，这些活性试剂的含量占组合物重量的百分比约为0.5％-5％。
包装的剂型
本发明公开了药物包装的剂型。这些包装的剂型的试剂盒里包括含有一种或多种式I或式II化合物或其盐的药物组合物，以及选择性的含有使用该组合物的说明书，该组合物用于治疗遭受微生物感染或失常的动物(通常是病人)或防止病体的微生物感染。和药物组合物包装相关的实施例中包括试剂盒里的含有使用该组合物治疗遭受微生物感染的病人的说明书。
所有前述的本发明化合物可以单独服用，作为混合物服用或说明书中指明的其它药物或赋形剂一起服用。
治疗方法
本发明包括预防和治疗微生物感染的方法，特别是细菌和原生动物感染的方法，该方法通过对处于微生物感染风险或遭受微生物感染的动物服用治疗有效量的一种或多种式I和式II化合物。动物可以式鱼、两栖动物、爬行动物或鸟类，优选为哺乳动物。优选为治疗和预防家畜、家禽和人体的微生物感染。
本发明公开的化合物适合预防和治疗动物的细菌感染。本发明的化合物进一步用于治疗除了细菌感染之外的其它情况。这些情况包括真菌感染引起的疾病和失常，支原体感染、原生动物感染或其它有机体的感染。
在一些情况下，式I或式II化合物的有效量足以降低微生物感染的症状。相应的，式I化合物的有效量足以极大的降低病体组织或体液中的微生物的数量或可测抗体的数量。
本发明的治疗方法也包括抑制有机体内、处于微生物感染风险和已遭受微生物感染的动物体内微生物的复制，该方法通过服用足够浓度的式I或式II化合物抑制细菌在有机体内的生存。病人服用“足够浓度”的化合物指的是该化合物在动物体内可以预防和抗击感染。这种浓度可以通过试验测试血液中化合物的浓度确定，或者理论上计算该化合物的生物利用度加以确定。足以抑制细菌在体内存活的化合物足够的量可以通过细菌存活的常规试验进行测定，如下述实例10中公开的最小抑菌浓度(MIC)试验。
本发明也包括在预防治疗中使用式I和式II的化合物。在预防治疗汇总，本发明化合物的有效量足以极大的降低被治疗动物微生物感染的风险。
本发明的化合物特别适用于治疗和预防感染失常。这些失常包括：眼睛感染，如结膜炎；尿道和生殖器感染，如并发性的尿道感染，急性尿道感染和生殖器感染，如肾盂肾炎、子宫颈球菌感染、膀胱炎、尿道衣原体感染、子宫颈衣原体感染、尿道球菌感染和前列腺炎；呼吸道感染，如较低的呼吸道感染、急性窦炎、慢性支气管炎的急剧恶化、流行性肺炎和医院内肺炎；皮肤感染，如皮肤结构感染、脓疱病、毛囊炎、疔疮、皮肤烫伤综合症和脂肪团炎；以及其它感染，如骨骼感染、关节感染、传染性痢疾、伤寒症、腹内感染、妇科感染，包括中毒性综合症、骨盆感染和手术后感染。
本发明公开的化合物适于治疗下述微生物引起的感染：
需氧型革兰氏阳性微生物：包括但不限于排泄物肠球菌、粪便肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、肺炎葡萄球菌、生脓原葡萄球菌、溶血葡萄球菌和人葡萄球菌。
需氧型革兰氏阴性微生物：包括但不限于空肠曲状杆菌、克氏柠檬酸杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、埃希氏肠杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、克雷白氏肺炎菌、卡他莫拉菌、Morganellamorganfi、奈瑟氏淋病双球菌、奇异变型杆菌、普通变形杆菌、雷氏普罗威登斯菌、斯图普罗威登菌、绿脓杆菌、嗜麦芽黄杆菌、沙氏杆菌症、粘质沙雷菌、鲍氏志贺菌、痢疾杆菌、弗氏志贺菌、宋内氏志贺杆菌、Acinetobacter Iwoffi、嗜水气单胞菌、迟钝爱德华氏菌、产气肠杆菌、产酸克雷伯菌、嗜肺军团菌、巴氏德杆菌、肠炎沙门菌、就霍乱弧菌、副溶血性弧菌、Vibrio vulfzificus、耶耳辛氏肠炎杆菌和H.Pylorii。
非细菌微生物：支原体，军团菌和衣原体。
对于治疗上述病况(每个病体每天约0.5mg-7g)的剂量水平约为每公斤体重0.1mg-140mg是有效的。可以和载体物质结合产生单一剂量形式的活性组分的量根据治疗对象和服药方式的不同而不同。剂量单位通常含有约1mg-500mg的活性组分。
给药频率根据使用的化合物和具体治疗的疾病不同而不同。不过，对于治疗大多数传染性失常，每天四次或更少的给药方案是优选的，每天1或2次的给药方案是特别优选的。
然而，可以理解的是，任何具体病人的具体剂量水平取决于很多因素，包括具体使用的化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、服药时间、服药途径、排泄速度、药物组合和所治疗具体疾病的严重性。
联合给药
本发明中的化合物也可以和其它药物活性试剂联合使用，如抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗发炎剂、干扰素、外泵抑制剂和β-内酰胺酶抑制剂。抗生素试剂包括任何可以防止、抑制或破坏包括抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂和抗寄生物剂的分子。
本发明提供的一种组合物中含有式I和式II化合物或其炎，以及其它一种或多种抗菌剂、抗原生动物试剂、抗真菌剂、抗病毒剂、干扰素、外泵抑制剂或β-内酰胺酶抑制剂。
本发明单独剂量形式的药物组合物含有式I和/或式II化合物，以及一种或多种其它活性试剂，剂量形式含有超过一种式I和/或式II化合物，以及和其它活性试剂分开服用式I和/或式II化合物。
下述和本发明联合使用的活性试剂可以从有机体内分离，也可以用医药化学领域一般技术人员公知的方法进行合成，或从商业途径购买。
抗菌剂包括但不限于青霉素、头孢菌素、碳头孢烯类、头霉素、碳青霉烯类、单杆菌、氨基糖苷类、糖肽、喹诺酮、四环素、大环内酯物和氟化喹诺酮(如下表所述)。抗菌剂的实例包括但不限于青霉素G(化学文摘服务处登记号：61-33-6)；二甲氧基苯青霉素(化学文摘服务处登记号：61-32-5)；乙氧萘胺青霉素(化学文摘服务处登记号：147-52-4)；苯甲异噁唑青霉素(化学文摘服务处登记号：66-79-5)；邻氯青霉素(化学文摘服务处登记号：61-72-3)；双氯青霉素(化学文摘服务处登记号：3116-76-5)；氨比西林(化学文摘服务处登记号：69-53-4)；羟氨苄青霉素(化学文摘服务处登记号：26787-78-0)；羧噻吩青霉素(化学文摘服务处登记号：34787-01-4)；羧苄青霉素(化学文摘服务处登记号：4697-36-3)；梅兹洛西林(化学文摘服务处登记号：51481-65-3)；阿洛西林(化学文摘服务处登记号：37091-66-0)；哔哌青霉素(化学文摘服务处登记号：61477-96-1)；亚胺培南(化学文摘服务处登记号：74431-23-5)；噻肟单酰胺菌素(化学文摘服务处登记号：78110-38-0)；头孢菌素(化学文摘服务处登记号：153-61-7)；头孢菌素V(化学文摘服务处登记号：25953-19-9)；氯氨苄青霉素(化学文摘服务处登记号：70356-03-5)；头孢羟唑甲酸钠(化学文摘服务处登记号：42540-40-9)；头孢甲氧霉素(化学文摘服务处登记号：35607-66-0)；头孢氨呋肟(化学文摘服务处登记号：55268-75-2)；头孢尼西(化学文摘服务处登记号：61270-58-4)；头孢氮烯(化学文摘服务处登记号：56796-20-4)；头孢双硫唑甲氧(化学文摘服务处登记号：69712-56-7)；头孢丙烯(化学文摘服务处登记号：92665-29-7)；氯碳头孢(化学文摘服务处登记号：121961-22-6)；头孢美特酯(化学文摘服务处登记号：65052-63-3)；头孢哌酮(化学文摘服务处登记号：62893-19-0)；头孢噻肟(化学文摘服务处登记号：63527-52-6)；头孢去甲噻肟(化学文摘服务处登记号：68401-81-0)；头孢三嗪噻肟(化学文摘服务处登记号：73384-59-5)；头孢噻甲羧肟(CAS RegistryNo.：72558-82-8)；头孢吡肟(化学文摘服务处登记号：88040-23-7)；头孢克肟(化学文摘服务处登记号：79350-37-1)；头孢泊肟(化学文摘服务处登记号：80210-62-4)；磺吡下头孢霉素(化学文摘服务处登记号：62587-73-9)；氟罗沙星(化学文摘服务处登记号：79660-72-3)；萘啶酮酸(化学文摘服务处登记号：389-08-2)；诺氟沙星(化学文摘服务处登记号：70458-96-7)；卷须霉素(化学文摘服务处登记号：85721-33-1)；吡啶羧酶(化学文摘服务处登记号：82419-36-1)；依诺沙星(化学文摘服务处登记号：74011-58-8)；洛美沙星(化学文摘服务处登记号：98079-51-7)；噌恶星(化学文摘服务处登记号：28657-80-9)；强力霉素(化学文摘服务处登记号：564-25-0)；二甲胺四环素(化学文摘服务处登记号：10118-90-8)；四环素(化学文摘服务处登记号：60-54-8)；氨基羟丁基卡那霉素A(化学文摘服务处登记号：37517-28-5)；庆大霉素(化学文摘服务处登记号：1403-66-3)；卡那徽素(化学文摘服务处登记号：8063-07-8)；乙基西梭霉素(化学文摘服务处登记号：56391-56-1)；拓扑霉素(化学文摘服务处登记号：32986-56-4)；链霉素(化学文摘服务处登记号：57-92-1)；阿奇霉素(化学文摘服务处登记号：83905-01-5)；克拉霉素(化学文摘服务处登记号：81103-11-9)；红霉素(化学文摘服务处登记号：114-07-8)；丙酸红霉素(化学文摘服务处登记号：3521-62-8)；红霉素乙基琥珀酸酯(化学文摘服务处登记号：41342-53-4)；红霉素葡萄糖酸盐(化学文摘服务处登记号：23067-13-2)；红霉素乳酸盐(化学文摘服务处登记号：3847-29-8)；红霉素硬脂酸盐(化学文摘服务处登记号：643-22-1)；万古霉素(化学文摘服务处登记号：1404-90-6)；壁霉素(化学文摘服务处登记号：61036-64-4)；氯霉素(化学文摘服务处登记号：56-75-7)；氯洁霉素(化学文摘服务处登记号：18323-44-9)；甲氧苄氨嘧啶(化学文摘服务处登记号：738-70-5)；磺胺甲氧唑(化学文摘服务处登记号：723-46-6)；呋喃妥英(化学文摘服务处登记号：67-20-9)；甲哌力复霉素(化学文摘服务处登记号：13292-46-1)；莫匹罗星(化学文摘服务处登记号：12650-69-0)；甲硝哒唑(化学文摘服务处登记号：443-48-1)；头孢氨苄(化学文摘服务处登记号：15686-71-2)；聚酰胺纤维(化学文摘服务处登记号：80214-83-1)；Co-amoxiclavuanate；氧哌嗪青霉素和他唑巴坦钠的组合；以及它们不同的盐、酸、碱，以及其它衍生物。
抗真菌试剂包括但不限于两性霉素B、杀念珠菌素、制皮菌素、菲律宾菌素、制霉色基素、抗滴虫霉素、哈霉素、鲁斯霉素、美帕曲星、游霉素、制真菌素、表霉素、重氮丝氨酸、灰黄霉素、寡霉素、新霉素、硝吡咯菌素、干蠕孢菌素、杀结核菌素、绿胶霉素、布替萘芬、焦油不饱和烃、特比萘芬、联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯米达唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、托西拉酯、托林达酯、托萘酯、Fluconawle、伊曲康唑、沙康唑、特康唑、吖啶琐辛、阿莫罗芬、珍尼柳酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、氯苯甘油醚、环匹罗司、Cloxyquin、科帕腊分纳特、地莫康唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、哈利他唑、合克替啶、氯氟卡班、硝呋拉太、碘化钾、丙酸、羟基吡啶硫酮、N-水杨酰苯胺、丙酸钠、舒苯汀、替诺尼唑、甘油醋酸酯、下硫噻二嗪乙酸、十一碳烯酸和丙酸锌。
抗病毒试剂包括但不限于无环鸟苷、西多福韦、阿糖胞苷、二脱氧腺苷、去羟肌苷、依度尿苷、泛昔洛韦、氟尿苷、更昔洛韦、疱疹净、异丙肌苷、拉米夫定、MADU、喷昔洛韦、索立夫定、司他夫定、三氟尿苷、伐西洛韦、阿糖腺苷、扎西他宾、叠氮胸苷、乙醯多甘露糖、乙酰亮氨酸、三环癸胺、米霉素、地拉韦定、膦甲酸钠、克滤满、干扰素-、干扰素-、干扰素-、乙氧二羟丁酮、溶霉菌、甲吲噻腙、吗啉双胍、内维拉平、鬼臼霉素、病毒唑、金刚乙胺、Ritonavir2、沙奎那维、Stailimycin、甫枝青霉菌素、醋胺金刚烷和珍那佐酸。
抗炎药包括但不限于Enfenamic Acid、依托芬那酯、氟灭酸、异尼克辛、甲氯灭酸、甲灭酸、尼氟灭酸、他尼氟酯、特罗芬那酯、托芬那酸、醋氯芬酸、醋炎痛、阿氯芬酸、氨基苯酰基苯乙酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯乙肟、吲哚拉斯、氯吡酸、环氟拉嗪、依托度酸、联苯乙酸、氯苯噻唑乙酸、双苯噻酸、葡美辛、异丁苯乙酸、茚甲新、三苯唑酸、异肟、氯那唑酸、甲吩噻嗪乙酸、莫苯唑酸、草氨酸乙酯、吡拉唑酸、丙谷美辛、苏灵大、噻拉米特、甲苯酰吡酸、Tropesin、氯苯酰二甲基吡咯乙酸、丁丙二苯肼、Butibufen、联苯丁酮酸、联苯丁酸、氯环茚酸、酮咯酸、替诺立定、阿明洛芬、苯恶洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、卡洛芬、苯氧苯丙酸、氟诺洛芬、氟联苯丙酸、对异丁基苯异丙酸、异丁普生、吲哚洛芬、酮丙酸、氯索洛芬、甲氧萘丙酸、恶丙嗪、吡酮洛芬、吡丙芬双吡苯丙酸、吩噻嗪丙酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托布洛芬、双苯咪唑、甲嘧啶唑、炎爽痛、Benzpiperylon、戊烯保泰松、布他酮、吗拉宗、羟保泰松、苯基保泰松、哌保松、丙炔制剂、异丙基氨基比林、琥保松、Thiazolinobutazone、水杨酸对乙酰氨苯酯、阿司匹林、扑炎痛、溴水杨醇、乙酰水杨酸钙、二氟苯水杨酸、依特柳酯、芬多沙、龙胆酸、水杨酸乙二醇酯、咪唑水杨酸酯、赖氨酸乙酰水杨酸酯、美沙拉嗪、水杨吗啉、I-萘基水杨酸酯、奥沙拉嗪、帕沙米特、苯基乙酰水杨酸酯、水杨酸苯酯、邻氨甲酰基苯氧乙酸、水杨酸硫酸酯、双水杨酯、柳氮磺胺吡啶、氨必罗赫、屈噁昔康、异索昔康、氯诺昔康、吡氧噻嗪、替诺昔康、E-阿撒米酸、S-腺苷甲硫氨酸、3-氨基-4-羟基丁酸、阿米曲林、苯吲酸、苄达明、α-没药醇、丁基环己基巴比妥、联苯吡胺、双苯唑醇、依莫法宗、非普地醇、愈创烯、萘丁美酮、尼美舒利、奥沙西罗、瑞尼托林、哌立索唑、普罗喹宗、过氧歧化酶、替尼达普、齐留通(Zileuton)、21-乙酰氧基娠、阿氯米松、阿尔孕酮、醋酸环戊、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯强的松、氯倍他索、氯氟美松酮、氯可托龙、氯泼尼醇、肾上腺酮、皮质酮、可的伐唑、地氟可特、地索奈德、去羟米松、地塞米松、双醋二氟松、双氟米松、双氟泼尼酯、甘草次酸、氟恶米松、氟氯奈德、氟甲松、9-去氟肤轻松、氟轻松、氟新诺龙酯、氟考丁酯、氟考龙、氟甲龙、氟培龙乙酸酯、氟泼尼定乙酸酯、氟氢化泼尼松、氟氢缩松、氟替卡松丙酸酯、醛基缩松、氯氟松、卤倍他索丙酸酯、卤甲松、卤泼尼松缩醇、氢可的松-21-二乙氨基醋酸酯、皮质醇、Loteprednol Etabonale、马泼尼酮、甲羟孕酮、甲泼尼松、甲基去氢氢化可的松、糠酸莫米他松、对氟米松、泼尼卡酯、氢化泼尼松、氢化泼尼松25-二乙氨基-乙酸酯、强的松龙磷酸钠、强的松、Prednival、泼尼立定、利美索龙、氢可的松、醋酸去炎松、丙炎松、苯曲安缩松和己曲安缩松。
当在和β-内酰胺如青霉素或头孢菌素联合使用时，本发明的化合物可以和一种或多种β-内酰胺酶抑制剂联合使用，β-内酰胺酶包括但不限于克拉布兰酸、舒巴坦酸、Sultamacillin和他唑巴坦酸。
本发明的化合物也可以和一种或多种外泵抑制剂联合使用，如喹唑啉酮外泵抑制剂、d-鸟氨酸-d-苯基丙氨酸-3-氨基喹啉、苯-精氨酸-b-萘氨基化合物、丙胺苯丙酮、吩噻嗪或噻吨外泵抑制剂、1-氮杂-9-氧芴、N-[4-[2-(3，4-二氢-6，7-二甲氧基-2(1H)-异喹啉)乙基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-氮蒽羧酰胺、利血平、杀螨菌素、弱金鸡纳碱、戊脉安、L-苯丙氨酰-N-2-萘基-L-精氨酸乙酯(和类似物)、5’-甲氧基大风子品-D、甲基黄嘌呤、FK506、环孢霉素外泵抑制剂、诺卡胺素和其它含铁细胞、乙胺磺呋酮、环孢菌素A、Ro11-2933(DMDP)、奎纳定，以及萘异丙仲胺的光学异构体、奎宁(SQ1)和奎纳定、奎宁-10、11-环氧化物、槲皮酮、阿米替林、Taxuspine C衍生物、大黄素、MC-002434；Agosterol A、脱镁叶绿酸；吡啶并喹啉，如2，2’-[(2，8，10-三甲基[3，2-g]喹啉-4，6-二基)二(氧)]二[N，N-二甲基-乙胺、Gitonavir和吉非罗齐。
化合物的合成
本发明的化合物可以根据本领域技术人员公知的方法进行有机合成。制备本发明化合物的反应物是公知的，通过常规方法制备，或从商业渠道购买。
可以认识到，本领域技术人员在没有进一步指示的情况下可以通过标准有机合成方法得到本发明的化合物。这些标准的方法在J.March，高级有机化学，John Wiley & Sons，1992中进行了公开。
本领域的技术人员容易理解，将化合物其它功能团保护起来后进行反应，能够增加反应效率和/或避免不必要的副反应。通常，本领域技术人员利用保护基团实现增加效率或避免副反应的发生。这些反应在文献中已经公开，也被本领域技术人员知晓。例如，这些信息可以在T.Greene，有机合成的保护基团，John Wiley & Sons，1981中找到。
本发明化合物可以有一个或多个手性中心。因此，可以选择性的通过手性反应物、催化剂或溶剂制备光学异构体，包括非对映异构体和对映异构体，或者制备立体异构体或光学异构体，包括非对映异构体和对映异构体(外消旋混合物)。因此，本发明的化合物可以是外消旋混合物、光学异构体混合物，包括非对映异构体和对映异构体，或者用公知的方法分离立体异构体，如用手性盐和手性层析法。
此外，可以意识到，光学异构体，包括非对映异构体和对映异构体或立体异构体，具有很好的性能。此处讨论的外消旋混合物包括光学异构体，包括非对映异构体和对映异构体，或立体异构体。
本发明也包括公开化合物的可能的构想和异构体。
式I或式II化合物中的取代基R7通过不饱和脂肪族基团连接时，如取代基R7为苯基(C2C6烯基)，本发明的所有几何异构体都包括在内。
本发明进一步通过下述实例进行说明，但不受实例的限制。本发明引用的参考文献和专利文献都作为本发明的参考。
实例
缩写词
下述缩写词用于反应方程式和合成的实例中。这些缩写词并没有完全包括本申请中所有的缩写。对于本领域技术人员可以理解的标准缩写词，也用于反应式和实例中。
(Boc)2O：二-t-丁基碳酸氢钠
n-BuLi：n-丁基锂
DMAP：4-二甲基氨基嘧啶
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
EtOAc：乙酸乙酯
NBS：N-溴代琥珀酰胺
NCS：N-氯代琥珀酰胺
Pd(PPh3)4：四(三苯基磷)钯(O)
PTLC：制备薄层色谱法
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱法
常规方法
所有的无水反应在干氩气(99.99％)、1个大气压下进行，使用的玻璃器皿用烘箱或火焰烘干。微波辅助合成法在商业购买的微波反应器(Discover System，CEM公司)中进行。在涂敷有Merck硅胶60(F254)的玻璃盘上进行的反应过程用薄层色谱法进行监测。快速柱层析法在Merck硅胶60(230-400目)上进行。用电热Model IA9100数字熔点仪器对熔点进行记录；报告的数值是三次测量值的平均值。NMR色谱用Bruker Avance 300分光计(300.1MHz处的1H，75.5MHz处的13C，282.4MHz处的19F)在邻近温度处进行记录。相对于外部四甲基硅烷，1H和13C的化学位移以部分每百万(δ)记录，并被参考为含重氢溶剂残余质子的信号。相对于外部氟三氯甲烷，19F的化学位移以部分每百万(δ)记录。1H和13C的数据转化以广义两维相关试验(1H-1H COSY，1H-13C HMQC，1H-13CHMBC和1H-1H NOESY)和NMR光谱理论(耦合常数和化学位移的量级)为基础。分析HPLC采用YMC Pack Pro C18 50×4.6mm 5um色谱柱，在含有0.1％TFA的90∶10的H2O∶CH3CN中等度洗脱0.24分钟，接着在90∶10到10∶90中进行线形梯度洗脱4分钟，流速为2.5ml/min，254nm处测试UV。预备的HPLC采用YMC Pack Pro C18 150×20.0mm 5um色谱柱，在含有0.1％TFA的97∶3的H2O∶CH3CN中等度洗脱0.24分钟，接着在97∶3到0∶100中进行线形梯度洗脱10分钟，流速为18.0ml/min，254nm处测试UV。低分辨率的质谱用Thermo FinniganSurveyor MSQ设备(在APCI模式下操作)和Gilson液体色谱进行记录。除非特别说明，在低分辨率质谱中观测到的准分子离子[M+H]+作为基准峰。高分辨率光谱分析(采用碘化钠作为内部标准的ESI)在W.M.Keck Foundation Biotechnology Resource Laboratory(YaleUnivers ity，New Haven，CT)下使用；记录的确切的质量是五次测量值的平均值。试验分析在Prevalere Life Sciences，Inc.(Whitesboro，NY)进行。
实例1：常规方法制备9-环丙基-6-氟-7-苯基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(9)
9-环丙基-6-氟-7-苯基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(9)按照下述合成路线制备。
Figure A20048002995500911
步骤A：4-溴-2，5-二氟安息香酸(2)的制备
刚滴定的n-丁基锂(27.0ml，己烷中的浓度为1.39M)缓慢(超过30分钟)加入含有1，4-二溴-2，5二氟代苯(1，10.22g，0.038mol)的二乙醚的-78℃的溶液中。得到的黄色溶液在-78℃搅拌2小时，生成黄色悬浮液。在悬浮液中加入几颗(～10)干冰球，然后随着脱瓦斯(约40分钟)慢慢升至室温。得到的悬浮液用1M盐水溶液(200ml)进行酸化，产品用二乙醚(5×200ml)萃取。合并的有机物用水(4×100ml)清洗并过滤。乙醚溶液在减压下浓缩至200ml，产品萃取至饱和碳酸氢钠(3×200ml)水溶液中。合并的水溶液萃取液用二氯甲烷(3×100ml)清洗，并用盐酸酸化。产品用二乙醚(3×200ml)萃取，合并的有机萃取液用水(2×200ml)清洗，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，生成浅黄色固体(2)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.74(dd，JH-F＝8.5Hz，6.5Hz，1H)，7.84(dd，JH-F＝10.0Hz，5.5Hz，1H)，13.7(br，1H，CO2H)。19F{1H}NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-114.0(d，JF-F＝17.0Hz，1F)，-113.6(d，JF-F＝17.0Hz，1F)。13C{1H}NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ113.6(dd，JC-F＝23.5Hz，10.0Hz)，118.4(dd，JC-F＝26.5Hz，2.5Hz，CH)，120.0(dd，JC-F＝19.0Hz，12.0Hz)，122.2(d，JC-F＝28.0Hz，CH)，154.4(dd，JC-F＝245.0Hz，5.5Hz，CF)，156.8(dd，JC-F＝251.5Hz，4.0Hz，CF)，163.4(m，CO2H)。
步骤B：3-(4-溴-2，5-二氟-苯基)-3-氧-丙酸乙酯(3)的制备
4-溴-2，5-二氟苯甲酰氯通过上述(2)制备[Reuman，M.等人，J.Med.Chem.(1995)38，2531-2540]。注意，这个过程没有加入二甲基甲酰胺。该中间体在以前[Wierenga，W.；Skulnick，H.I.J.Org.Chem.，1979，44，310-311]用于制备(3)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：(烯醇，主要)δ1.32(t，JH-H＝7.0Hz，3H，CO2CH2CH3)，4.26(q，JH-H＝7.0Hz，2H，CO2CH2CH3)，5.85(s，1H，CH3C(OH)＝CH-CO2CH2CH3)，7.34(dd，JH-F＝10.5Hz，5.5Hz，1H，芳香)，7.64(dd，JH-F＝9.0Hz，6.5Hz，1H，芳香)，12.65(s，1H，OH)。19F{1H}NMR(282MHz，CDCl3)：δ-114.8(d，JF-F＝17.0Hz，1F)，-112.6(d，JF-F＝17.0Hz，1F)。3(酮，少量)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.24(t，JH-H＝7.0Hz，3H，CO2CH2CH3)，3.93(d，JH-F＝4.0Hz，2H，CH2CO2CH2CH3)，4.9(q，JH-H＝7.0Hz，2H，CO2CH2CH3)，7.40(dd，JH-F＝9.5Hz，5.5Hz，1H，芳香)，7.68(dd，JH-F＝8.5Hz，6.0Hz，1H，芳香)。19F{1H}NMR(282MHz，CDCl3)：8-114.3(d，JF-F＝17.0Hz，1F)，-111.7(d，JF-F＝17.0Hz，1F)。
步骤C：2-(4-溴-2，5-二氟-苯甲酰)-3-环丙基氨-3-甲基亚磺酰基(Methylsulfanyl)-丙烯酸乙酯(4)的制备
环丙基硫代异氰酸酯(0.57ml，6.15mmol，1.7当量)在室温、氩气氛围下加入到DMF(无水，10ml)中的搅拌的3-(4-溴-2，5-二氟-苯基)-3-氧-丙酸乙酯(3，1.06g，3.5mmole)中。反应混合物在冰浴中冷却，NaH(150mg，在矿物油中的比例为60％，3.7mmole，1.07当量)在0-5℃、氩气的氛围中逐步加入。加完后，反应混合物升温至室温，并在室温搅拌，直至TLC显示没有起始物料剩下。然后在反应混合物中加入CH3I(0.38ml，5.6mmole，1.7当量)。在室温下搅拌约4小时后(TLC和LC MS用于测试反应的完成度)后，反应用EtOAc稀释，并用NH4Cl溶液停止。有机物用盐水清洗，在Na2SO4上干燥浓缩。得到的原油(4，1.6g)用色谱柱(硅胶，EtOAc在己烷中的比例为40％，梯度，40分钟)提纯，从而得到黄色的油4。1H NMR(CDCl3)δ：7.15(m，2H)，3.89(q，2H)，2.96(m，1H)，2.48(s，3H)，0.85(m，7H)。
步骤D：7-溴-1-环丙基-6-氟-2-甲基亚磺酰基-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(5)的制备
NaH(345mg，在矿物油中的比例为60％，8.6mmole，1.05当量)加入到DMF(无水，100ml)中的搅拌的2-(4-溴-2，5-二氟-苯甲酰)-3-环丙基氨-3-甲基亚磺酰基-丙烯酸乙酯(4，3.46g，8.2mmole)中。反应混合物在75℃下搅拌18小时(TLC用于指示反应完成度)。冷却反应混合物，用NH4Cl溶液稀释，并用EtOAc萃取。有机物用盐水(4×30ml)清洗，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩后，得到淡黄色固体5。该中间体不进一步纯化就使用，1H NMR(CDCl3)显示的纯度＞98％。1H NMR(CDCl3)δ：8.09(d，1H)，7.90(d，1H)，4.35(q，2H)，3.22(m，1H)，2.49(s，3H)，1.3-1.5(m，7H)。
步骤E：7-溴-1-环丙基-6-氟-2-巯-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(6)的制备
硫氢化钠(5mg，0.09mmole，1.5当量)在室温、氩气氛围下加入到THF(四氢呋喃，2ml)中的搅拌的7-溴-1-环丙基-6-氟-2-甲基亚磺酰基-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(5，24mg，0.06mmole)溶液中。然后反应物在45℃下搅拌，直至TLC显示反应完成。反应混合物用水稀释，并用二乙醚清洗。水层用1N HCL酸化，使pH值约为2，并用EtOAc萃取。得到的有机物用盐水清洗，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。粗产品用PTLC(20％的CH3OH，在CHCl3中)提纯后得到6。可选择的，硫氢化钠(20mg，0.36mmole，1.5当量)在室温、氩气氛围下加入到DMF(6ml)中的搅拌的5(粗产品，96mg，0.24mmole)的溶液中。然后反应物在40℃下搅拌，直至TLC显示反应完成。反应混合物用水稀释，用1N HCL酸化，使pH值约为2，并用EtOAc萃取。得到的有机物用盐水清洗，用Na2SO4干燥，并浓缩。粗产品用PTLC(20％的CH3OH，在CHCl3中)提纯后得到6。1H NMR(CDCl3)δ：8.40(d，1H)，8.06(d，1H)，4.71(q，2H)，3.46(m，1H)，1.68(m，7H)。
步骤F：7-溴-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(7)的制备
NaHCO3溶液(51mg，0.9ml水)和羟胺-O-磺酸(27mg，0.24mmole，4.2当量)的混合物加入到THF(0.7ml)中的搅拌的7-溴-1-环丙基-6-氟-2-巯-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(6，22mg，0.057mmole)中。反应物在室温下搅拌约3小时，直至TLC显示反应完成。反应混合物用加入0.5N HCL酸化并过滤。得到的固体用水(3X)清洗，干燥后得到白色固体7。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.39(d，1H)，8.06(d，1H)，3.63(m，1H)，1.41(m，2H)，1.26(m，2H)。19F NMR(DMSO-d6)δ：114.9(s，1H)。
步骤G：7-溴-9-环丙基-6-氟-3，4-二氧异噻唑(Dioxoisothiazolo)[5，4-B]喹啉-2(3H，4H，9H)-羧酸酯(8)的制备
4-二甲氨基吡啶(DMAP，催化量)和(Boc)2O(27mg，2当量，0.12mmole)在氮气氛围、加入到DMF(0.75ml)中的搅拌的7-溴-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(7，22mg，0.062mmole)的溶液中。反应在室温下搅拌18小时。在反应混合物中加入水(1ml)，固体过滤，用水清洗，干燥后得到白色固体8。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.30(d，1H)，7.91(d，1H)，3.58(m，1H)，1.57(s，9H)，1.41(m，2H)，1.27(m，2H)。19F NMR(DMSO-d6))δ：111.1(s，1H)。
步骤H：9-环丙基-6-氟-7-芳基-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(9)的制备
Pd(PPh3)4(6～10mole％)加入到DMF(1ml)中的搅拌的7-溴-9-环丙基-6-氟-3，4-二氧异噻唑[5，4-B]喹啉-2(3H，4H，9H)-羧酸酯(8，20mg，0.044mmole)中，接着在室温、氩气氛围下加入硼酸(2当量，0.088mmole)和NaHCO3溶液(1M，0.2ml，4.5当量)。密封反应管，然后在微波(100W，130℃)中搅拌，直至反应完成(通常10分钟，尽管较长的反应时间可能需要一些硼酸)。反应混合物用LC MS监测，直至没有起始物料剩下。然后过滤反应混合物，滤液在真空下浓缩。残留物用甲醇∶二乙醚(约5∶95，3X)的混合物进行清洗。干燥和分析得到的淡黄色固体产品。有些产品需要用HPLC提纯。
9-环丙基-6-氟-7-芳基-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮的另一种合成工艺
Pd(PPh3)4(3.1mg，6％mole)、硼酸或酯(2当量，0.088mmole)和NaHCO3溶液(1M，0.2ml，4.5当量)在室温、氩气氛围下加入到DMF(1ml)中的搅拌的7-溴-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(20mg，0.044mmole)中。反应混合物在室温下通过氩气气泡除瓦斯10分钟。密封反应管，然后在微波(100W，130℃)中加热，直至反应完成(10-20分钟)。反应混合物冷却到室温后过滤。滤液在真空下浓缩。残留物用DMF∶CHCl3∶MeOH(0.5∶3∶0.5)(4ml)溶解，并用二乙醚沉淀。重复上述溶解和沉淀5次。得到的淡黄色固体产品用水(3ml)清洗，干燥后得到题述的化合物。
实例2：常规方法制备9-环丙基-8-甲氧基-7-芳基-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮
9-环丙基-8-甲氧基-7-芳基-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(18)通过下述合成路线进行制备。
Figure A20048002995500971
步骤A：3-氟-2-甲氧基苯胺(11)的制备
碳酸钾(59.25g，0.43mol)在室温下缓慢加入到含有2-氟-6-硝基酚(10，33.63g，0.21mol)和二甲基硫酸酯(41.0ml，0.43mol)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液中。橙色混合物在80℃下搅拌6小时。得到的黄色化合物冷却到室温，用水(500ml)稀释，并用己烷(3×500ml)萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，减压蒸馏，得到黄色油状的1-氟-2-甲氧基-3-硝基苯。该产品的纯度(通过NMR光谱的纯度≥95％)能够直接用在下一步合成中。1H NMR(CDCL3)：δ4.08(d，JH-F＝2.0Hz，3H，OCH3)，7.13(d的表观t，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝5.0Hz，1H，H-5)，7.34(ddd，JH-F＝10.5Hz，JH-H＝8.5Hz，JH-H＝1.5Hz，1H，H-6)，7.58(表观t的d，JH-H＝8.5Hz，JH-H＝1.5Hz，JH-F＝1.5Hz，1H，H-4)。19F{1H}NMR(CDCl3)：δ-126.7(s)。13C{H}NMR(CDC13)：δ62.6(d，JC-F＝5.5Hz，OCH3)，120.2(d，JC-F＝3.5Hz，C-4)，121.1(d，JC-F＝19.5Hz，C-6)，123.2(d，JC-F＝8.0Hz，C-5)，142.2(d，JC-F＝14.5Hz，C-2)，144.8(br，C-3)，156.2(d，JC-F＝251.5Hz，C-1)。C7H6FNO3([M]+)的LCMS m/z计算值为171；([M-CH2O+H+CH3CN]+，26％)的测试值为183，([M-CH2O+H]+，100％)的测试值为183。
含有1-氟-2-甲氧基-3-硝基苯(36.30g，0.21mol)、负载钯的碳(10％W/W，～8g)和甲醇(200ml)的混合物在氢气压力为latm的情况下搅拌27小时。过滤该混合物，得到的溶液在减压下蒸发干燥，生成褐色油状的11。该产品的纯度(≥95％，NMR光谱测定)足够直接用于下一步的合成。1H NMR(CDCl3)：δ3.75(br，2H，NH2)，3.91(d，JH-F＝1.5Hz，3H，OCH3)，6.46(m，2H，H-4和H-6重叠)，6.79(d的表观t，JH-H＝8.0Hz，JH-F＝5.5Hz，1H，H-5)。19F{1H}NMR(CDCl3)：δ-132.5(s)。13C{1H}NMR(CDCl3)：δ0.7(d，JC-F＝5.0Hz，OCH3)，106.1(d，JC-F＝19.5Hz，C-4)，110.9(d，JC-F＝2.5Hz，C-6)，123.7(d，JC-F＝9.5Hz，C-5)，134.9(d，JC-F＝13.0Hz，C-2)，141.3(d，JC-F＝5.0Hz，C-1)，154.4(d，JC-F＝244.0Hz，C-3)。C7H8FNO([M]+)的LCMS m/z计算值为141；([M+H]+)的测试值为142。
步骤B：4-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲酸(12)的制备
(a)氢溴酸(48％水溶液，140ml)慢慢加入到等份的11(14.33g，101.5mmol)中，冷却到0℃。得到的固体用玻璃棒捣碎，在0℃下猛烈搅拌10分钟。溶于水(50ml)中的硝酸钠(7.40g，107.2mmol)溶液慢慢加入(～1.5小时)到含有3-氟-2-甲氧基苯胺和氢溴酸的浆料中，保持反应温度低于5℃。溴化亚铜(9.62g，67.1mmol)的紫色氢溴酸(48％的水溶液，50ml)溶液逐滴加入到反应混合物中，保持反应温度低于5℃。得到反应混合物在60℃下加热，直至气体挥发停止(～2.5小时)。反应混合物冷却到室温，产品用二乙醚(6×150ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(3×150ml)清洗，用硫酸镁干燥，减压蒸发后得到褐色油状的1-溴-3-氟-2-甲氧基苯。该产品的浓度(≥95％，NMR光谱测定)可以直接用于下一步的合成反应。1H NMR(CDCl3)：δ3.95(d，JH-F＝1.5Hz，3H，OCH3)，6.88(d的表观t，JH-H＝8.0Hz，JH-F＝5.5Hz，1H，H-5)，7.04(ddd，JH-F＝10.5Hz，JH-H＝8.0Hz，JH-H＝1.5Hz，1H，H-4)，7.30(d的表观t，JH-H＝8.0Hz，JH-H＝1.5Hz，JH-F＝1.5Hz，1H，H-6)。19F{1H}NMR(CDCl3)：δ-127.7(s)。13C{1H}NMR(CDCl3)：δ61.4(d，JC-F＝5.0Hz，OCH3)，116.2(d，JC-F＝19.5Hz，C-4)，117.7(d，JC-F＝3.0Hz，C-1)，124.5(d，JC-F＝8.0Hz，C-5)，128.5(d，JC-F＝3.5Hz，C-6)，145.7(d，JC-F＝12.5Hz，C-2)，156.2(d，JC-F＝250.5Hz，C-3)。
(b)在-78℃、搅拌的二异丙基胺(13.7ml，96.9mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中逐步加入n-丁基锂(在正己烷中的浓度为1.6M，56.0ml，89.6mmol)，得到二异丙基胺锂(LDA)。得到的溶液在-78℃下搅拌5分钟，0℃下搅拌15分钟，然后再次冷却到-78℃。1-溴-3-氟-2-甲氧基苯(15.28g，74.5mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液逐滴加入到前述的溶液中，经过30分钟后，得到琥珀色的溶液。在-78℃下搅拌该溶液1.5小时，加入干冰(～125g)，得到的混合物在搅拌的同时慢慢加热(～1小时)到室温，并伴随着出去瓦斯。反应混合物加入5％的盐酸水溶液(～500ml)进行酸化至pH～1，产品用二乙醚(6×100ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(100ml)清洗，该产品用饱和碳酸氢钠(3×100ml)溶液萃取。合并的水提物(pH～9)用二乙醚(3×100ml)清洗，加入37％的盐酸水溶液(～50ml)慢慢使其酸化为pH～1。该产品用二乙醚(3×200ml)萃取，合并的有机萃取液用盐水(100ml)清洗，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到白色固体12。该产品的浓度(≥95％，NMR光谱测定)可以直接用于下一步的合成反应。熔点为168-170℃。1H NMR(CD3OD)：δ3.92(d，JH-F＝1.0Hz，3H，OCH3)，7.44(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝1.5Hz，1H，H-5)，7.55(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝7.0Hz，1H，H-6)。19F{1H}NMR(CD3OD)：δ-127.0(s)。13C{1H}NMR(CD3OD)：δ62.1(d，JC-F＝4.5Hz，OCH3)，121.5(d，JC-F＝8.5Hz，C-1)，123.6(d，JC-F＝2.0Hz，C-4)，128.0(s，C-6)，129.0(d，JC-F＝4.5Hz，C-5)，147.7(d，JC-F＝13.5Hz，C-3)，157.1(d，JC-F＝263.5Hz，C-2)，166.3(d，JC-F＝3.0Hz，CO2H)。C8H6 79BrFNaO3([M+Na]+)的HRMS m/z计算值为270.9382；测试值为270.9377。
步骤C：乙基3-(4-溴-2-氟-3-甲氧苯基)-3-氧代丙酸酯(13)的制备
化合物13通常用Wierenga和Skulnick的两步法(Wierenga，W.；Skulnick，H.I.J.Org.Chem.1979，44，310-311)进行制备。
(a)二甲基甲酰胺(5滴)用巴斯特吸管在室温下加入到含有12(5.30g，21.3mmol)和乙二酰胺的二氯甲烷(2.0M，21.3ml，42.6mmol)混合物中。搅拌得到的混合物，直至形成琥珀色溶液和其它蒸发停止(1h)。溶液在减压下浓缩，生成白色固体的酰基氯中间体，并直接用于下述反应中。
(b)n-丁基锂(1.6M，己烷)加入到含有乙基氢化丙二酸(5.62，42.5mmol)和2，2’-二吡啶(8.2mg，指示剂)的冷却的(-78℃)四氢呋喃(50ml)溶液中。反应混合物的温度在加入正丁基锂的过程中升至～0℃。加入足够的正丁基锂(～50ml)，直至在～5℃下保持品红色5-10分钟。酰基氯(见上)的亚甲基氯(20ml)溶液作为一部分加入到再次冷却为-78℃的反应混合物中。得到的混合物加温至10℃(～30分钟)，用盐酸(1M，100ml)水溶液停止反应。反应混合物用二乙醚(3×100ml)萃取。合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠(3×100ml)水溶液清洗，接着用盐水(100ml)清洗，用硫酸镁干燥，减压蒸发后得到粗产品。该物质用快速柱层析法提纯(乙酸乙酯/己烷1∶6V/V洗提，Rf0.43)，得到浅橙色油状的纯13，标准熔点为52-53℃。室温时，题述化合物在CDCl3、DMSO-d6和CD3OD中以酮(主要)和烯醇(次要)的互变异构体的混合物形式存在。1H NMR(CDCl3)：δ1.27(t，JH-H＝7.0Hz，酮CO2CH2CH3)，1.34(t，JH-H＝7.0Hz，烯醇CO2CH2CH3)，3.96(m，酮OCH3，烯醇OCH3和酮C(O)CH2CO2CH2CH3重叠)，4.22(q，JH-H＝7.0Hz，酮CO2CH2CH3)，4.27(q，JH-H＝7.0Hz，烯醇CO2CH2CH3)，5.81(d，JH-F＝0.5Hz，烯醇C(OH)＝CHCO2CH2CH3)，7.39(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝1.5Hz，烯醇芳香基H-5)，7.43(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝1.5Hz，酮芳香基H-5)，7.47(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝7.0Hz，烯醇芳香基H-6)，7.53(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝7.0Hz，酮芳香基H-6)，12.67(s，烯醇OH)。19F{1H}NMR(CDCl3)：δ-126.3(s，烯醇)，-125.9(s，酮)。C12H12 79BrFO4([M]+)的LCMS m/z计算值为318；测试值为319([M+H]+)。C12H12 79BrFNaO4([M+Na]+)的HRMS m/z计算值为340.9801；测试值为340.9797。
步骤D：乙基3-(4-溴-2-氟-3-甲氧苯基)-2-(环丙基亚胺甲基亚磺酰甲基)-3-羟基丙烯酸酯(14)的制备
氢化钠(在矿物油中的比例为60％，73.7mg，1.92mmol)逐步加入到含有13(569mg，1.78mmol)、环丙基异硫氰酸酯(500ul，5.40mmol)和二甲基甲酰胺的冷却的(0℃)溶液中。得到的化合物搅拌过夜(18.5小时)的情况下升温至室温。甲基碘(700ul，11.22mmol)加入到该溶液中，在数分钟内产生沉淀。该混合物再搅拌24小时。反应用饱和氯化铵水溶液(50ml)停止，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(200ml)清洗，用硫酸镁干燥，减压蒸发后得到粗产品。该物质用快速柱层析法(乙酸乙酯/二氯甲烷10％V/V洗提，Rf0.59)提纯，得到586.0mg(76％的产率)的黄色粘油状的14。1H NMR(CDCl3)：δ0.86(m，2H，c-PrCH2)，0.89(t，JH-H＝7.0Hz，CO2CH2CH3)，0.98(m，2H，c-PrCH2)，2.52(s，3H，S-CH3)，3.01(m，1H，c-PrCH)，3.90(q，JH-H＝7.0Hz，2H，CO2CH2CH3)，3.94(d，JH-F＝1.5Hz，3H，OCH3)，6.97(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝6.5Hz，1H，芳香的H-6)，7.30(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝1.5Hz，1H，芳香的H-5)，11.91(br，1H，OH)。19F{1H}NMR(CDCl3)：δ-130.4(s)。13C{1H}NMR(CDCl3)：δ8.6(C-PrCH2)，13.5(CO2CH2CH3)，18.1(S-CH3)，28.5(c-PrCH)，60.3(CO2CH2CH3)，61.4(d，JC-F＝5.0Hz，OCH3)，104.2(-C(OH)＝C(CO2CH2CH3))，118.3(d，JC-F＝2.5Hz，芳香的C-4)，123.4(d，JC-F＝3.5Hz，芳香的C-6)，127.6(d，JC-F＝3.5Hz，芳香的C-5)，131.9(d，JC-F＝14.5Hz，芳香的C-1)，145.1(d，JC-F＝13.5Hz，芳香的C-3)，152.6(d，JC-F＝253.0Hz，C2)，167.7(CO2CH2CH3)，174.5(-N＝C(S-CH3)-)，185.5(-C(OH)＝C(CO2CH2CH3)-)。C12H12 79BrFO4([M]+)LCMS m/z的计算值为431；([M+H]+)的测试值为432。Cl7H20 79BrFNO4S([M+H]+)的HRMS m/z计算值为432.0280；测试值为432.0276。
步骤E：乙基7-溴-1-环丙基-8-甲氧基-2-甲基亚磺酰-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯(15)的制备
氢化钠(在矿物油中的比例为60％，51.9mg，1.30mmol)在室温下逐步加入到14(527.6mg，1.22mmol)的二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中。反应混合物在75℃时加热75小时，冷却到室温，加入饱和氯化铵(75ml)溶液停止反应。混合物用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(75ml)清洗，用硫酸镁干燥，减压蒸发后得到棕褐色粗产品15。该产品的纯度(≥95％，NMR光谱测定)足以直接在下一步的合成反应中使用。1H NMR(CDCl3)：δ0.70(m，2H，c-PrCH2)，1.18(m，2H，c-PrCH2)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H，CO2CH2CH3)，2.63(s，3H，S-CH3)，3.68(m，1H，c-PrCH)，3.80(s，3H，OCH3)，4.40(q，J＝7.0Hz，2H，CO2CH2CH3)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H，芳香的H-6)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H，芳香的H-5)。13C{1H}NMR(CDCl3)：δ12.4(br，c-PrCH2)，14.2(CO2CH2CH3)，18.4(S-CH3)，37.0(c-PrCH)，60.8(OCH3)，61.8(CO2CH2CH3)，122.7(CH，C-5)，123.1(C-Br，C-7)，123.6(C-3)，129.2(C-4a)，129.3(CH，C-6)，140.0(C-8a)，147.9(C-OCH3，C-8)，156.3(C-S-CH3，C-2)，165.5(CO2CH2CH3)，173.6(C＝O，C-4)。C17H18 79BrNO4S([M]+)的LCMS m/z计算值为411；([M+H]+)的测试值为412。C17H18 79BrNNaO4S([M+Na]+)的HRMS m/z计算值为434.0038；测试值434.0031。
步骤F：乙基7-溴-1-环丙基-2-甲亚磺酰-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯(16)
m-氯过氧苯甲酸(≥77％，273.5mg，1.22mmol)在室温下一齐加入到粗乙基15(大于～1.22mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中。反应混合物搅拌1小时，用二氯甲烷(10ml)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)清洗。有机层用硫酸镁干燥，减压蒸发后得到粗产品。该物质用快速柱层析法(用乙酸乙酯洗提，Rf 0.37)提出，得到290.9mg的白色固体纯乙基16。1H NMR(CDCl3)：δ0.54(m，1H，c-PrCH2(A))，0.93(m，1H，c-PrCH2(B))，1.12(m，1H，c-PrCH2(A))，1.28(m，1H，c-PrCH2(B))，1.38(t，J＝7.0Hz，3H，CO2CH2CH3)，3.26(s，3H，S(O)-CH3)，3.83(s，3H，OCH3)，3.92(m，1H，c-PrCH)，4.40(m，2H，重叠CO2CH2CH3)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H，芳香的H-6)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H，芳香的H-5)。13C{1H}NMR(CDCl3)：δ10.8(br，c-PrCH2(A))，13.9(br，c-PrCH2(B))，14.1(CO2CH2CH3)，35.1(c-PrCH)，41.4(S(O)-CH3)，61.1(OCH3)，62.1(CO2CH2CH3)，118.9(C-3)，122.8(CH，C-5)，123.9(C-Br，C-7)，129.5(C-4a)，130.0(CH，C-6)，138.2(C-8a)，148.3(C-OCH3，C-8)，164.0(CO2CH2CH3)，164.1(br，C-S(O)-CH3，C-2)，174.6(C＝O，C-4)。C17H18 79BrNO5S([M]+)的LCMS m/z计算值为427；([M+H]+)的测试值为428。C17H18 79BrNNaO5S449.9987([M+Na]+)计算的HRMS m/z；发现449.9977。
步骤G：7-溴-9-环丙基-8-甲氧基-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(17)的制备
(a)无水硫氢化钠(Alfa Aesar，53.3mg，0.95mmol)在室温下一齐加入到含有16(158.1mg，0.37mmol)的二甲基甲酰胺(4.0ml)溶液中。得到的溶液在50℃下加热1小时，病冷却到室温。反应混合物通过加入5％的盐酸水溶液停止反应，并用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机萃取液用盐水(50ml)清洗，在减压下蒸发干燥，得到粗的乙基7-溴-1-环丙基-2-巯基-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯。Rf～0(乙酸乙酯)。C6H16 79BrNO4S([M]+)397计算的LCMS m/z；发现398([M+H]+)。
(b)碳酸氢钠(316.mg，3.77mmol)的水溶液(7.5ml)在室温下加入到乙基-溴-1-环丙基-2-巯基-8-甲氧基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯(～0.37mmol)的四氢呋喃(7.5ml)溶液中。羟胺-O-磺酸(214.7mg，1.90mmol)作为固体一齐加入到该混合物中。得到的琥珀色溶液在室温下搅拌2.5小时，加入5％盐酸水溶液(50ml)停止反应。通过过滤收集得到的固体，并用5％的盐酸(3×10ml)溶液清洗，用蒸馏水(3×10ml)清洗，并真空干燥，得到棕褐色固体17。该产品的浓度(≥95％，1H NMR测定)可以直接在下一步的合成中应用。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.00(m，2H，c-PrCH2)，1.20(m，2H，c-PrCH2)，3.79(s，3H，OCH3)，3.85(m，1H，c-PrCH)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H，芳香的H-6)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H，芳香的H-5)，11.67(br，1H)。13C{1H}NMR(DMSO-d6)δ11.5(c-PrCH2)，35.1(c-PrCH)，61.9(OCH3)，107.7，122.9(CH，C-5)，123.5(C-Br，C-7)，127.9(CH，C-6)，128.0(C-4a)，136.5(C-8a)，146.6(C-OCH3)，164.5，171.1(C＝O，C-4)，171.2(br)。C14H11 79BrN2O3S([M]+)的LCMS m/z计算值为366；([M+H]+)的测试值为367。C14H11 79BrNNaO3S([M+Na]+)的HRMS m/z计算值为388.9571；测试值为388.9577。
步骤H：制备9-环丙基-8-甲氧基-7-芳基-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(18)的常规方法
化合物18用17和芳基硼酸(R＝H)或芳基硼酸酯(R＝烷基)的Suzuki交叉耦合反应进行制备。
在1大气压的氩气氛围下，反应器中充入17(0.1mmol)、二甲基甲酰胺(2ml)、四氢呋喃(2ml)、四(三苯基膦)钯(O)(0.01-0.02mmol)、所需的硼酸或酯(0.3-0.4mmol)和1M的碳酸氢钠水溶液(1-2mmol)。得到混合物用微波在130℃下辐射10-20分钟，冷却，减压下蒸发干燥。分离的残留物用准备好的HPLC提纯，得到所需的产品(95-99％纯度)。提纯的产品作为TFA盐分离，并通过加入5％的盐水水溶液转化程相应的盐酸盐，然后蒸发；上述过程重复两次。
实例3：9-环丙基-7-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(XXIII)(25)的制备
9-环丙基-7-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(25)通过下述技术方案制备。
Figure A20048002995501061
步骤A：2，6-二甲基吡啶1-氧化物(20)的制备
2，6-二甲基吡啶(19，23ml，200mmol)和50％的过氧化氢(15ml)的冰醋酸(100ml)溶液在110℃下回流3个小时。然后溶液在真空、40℃下浓缩至约60ml。加入水(20ml)，然后重复进行三次浓缩过程。浓缩后的溶液进一步用冻干器干燥过夜，得到26g的2，6-二甲基吡啶1-氧化物(20)，其中含有约10％的乙酸。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.52(s，6H)，7.15(m，3H)。MS，m/z 124(M+1)，247(2M+1)。
步骤B：4-硝基-2，6-二甲基吡啶1-氧化物(21)的制备
2，6-二甲基吡啶1-氧化物(20，15g，110mmol)、浓硫酸(98％，30ml)和浓硝酸(70％，12ml)的混合物一起加热，冰回流3小时。混合物倒入到大量的冰中，并氯仿(3×100ml)萃取。合并的氯仿萃取液用氢氧化钠水溶液和水清洗，用硫酸镁干燥。除去溶剂得到纯黄色固体4-硝基-2，6-二甲基吡啶1-氧化物(21)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.64(s，6H)，8.08(s，2H)。MS，m/z 169(M+1)，210(M+MeCN)。
步骤C：4-氨基-2，6-二甲基吡啶(22)的制备
4-硝基-2，6-二甲基吡啶1-氧化物(21，5.1g，30mmol)、负载钯的碳(10％Pd，1g)和乙酸的混合物在甲醇(2ml)中在加压(40psi)下用加氢设备氢化10小时以上。反应后进行LC-MS。过滤后，浓缩滤液。剩下的油进一步通过冻干进行干燥，得到4.5g含有约15％的乙酸的4-氨基-2，6-二甲基吡啶(22)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.3(s，6H)，7.2(s，2H)。MS，m/z 123(M+1)，243(2M-1)。
步骤D：4-溴2，6-二甲基吡啶(23)的制备
在4-氨基-2，6-二甲基吡啶(22，1g，约6.5mmol)的48％HBr(12ml)混合物中加入溴(4g)，搅拌10分钟以上，接着冷却到-20℃。慢慢加入亚硝酸钠(1.4g)水(4ml)溶液。混合物在-20℃下搅拌约1小时，然后加热，在室温下保留3小时。蒸馏混合物。蒸馏物的油相用氯仿(3×100ml)萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥。过滤后，滤液在冰浴中用2M丁基锂的己烷溶液中性化，直至pH达到7。形成大量的盐。过滤后，浓缩并干燥滤液，得到4-溴2，6-二甲基吡啶(23)油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.82(s，6H)，7.5(s，2H)。MS，m/z 186和188(M+1)。
步骤E：4-(2，6-二甲基吡啶)硼酸(24)的制备
丁基锂(己烷中的浓度为2M，0.6ml，1.2mmol)在氦气氛围、-40℃下、经过10分钟以上加入到4-溴2，6-二甲基吡啶(23，0.2g，1mmol)和三异丙基硼酸盐(0.28ml，1.2mmol)的甲苯()和THF()的溶液中。反应在-40℃下搅拌30分钟，然后升温至-20℃。加入2N的HCL(1ml)结束反应。收集水层，并用5M的NaOH中性化。加入NaCl(约0.4g)。水层用THF(3×10ml)萃取，萃取液蒸发干燥，得到白色固体4-(2，6-二甲基吡啶)硼酸(24)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.5(s，6H)，734(s，2H)。MS，m/z 152(M+1)。
步骤F：9-环丙基-7-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(25)的制备
叔-丁基7-溴-9-环丙基-6-氟-3，4-二氧代噻唑[5，4-b]喹啉-2(3H，4H，9H)-羧酸酯(8，22mg，0.048mmol)、4-(2，6-二二甲基吡啶)硼酸(5，23mg，0.12mmol)和Pd(PPh3)4(4mg)的DMF(1ml)溶液和1M的NaHCO3(0.22ml)的混合物密封在带有搅拌器的微波反应器中。充满氦气后，混合物在100W的微波、130℃下保持10分钟。接着进行LC-MS。过滤反应混合物，滤液蒸发干燥。残余物用甲醇和乙醚(5∶95)(3×3ml)的溶液进行清洗，然后在真空中干燥，得到纯的产品25。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.3(m，4H，-CH2-)，1.53(s，1H，-CH-)，2.47(s，6H，-CH3)，7.27(s，2H，Ar)，7.93，(d，1H，Ar)，8.2(d，1H，Ar)。19F NMR(350MHz，DMSO-d6)δ125(s，1F)。MS，m/z 382(M+1)。
实例4：7-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(27)的制备
Figure A20048002995501091
步骤A：1-乙酰基-4-三丁基甲锡烷基-1，2，3，6-四氢吡啶的制备注意：有机金属化合物是有毒的(Buck，B.；Mascioni，A.；Que，L，Jr.，Veglia，G.J.Am.Cheem.Soc.2003，125，13316-13317，此处作为参考)。1-(4-羟基-4-三丁基甲锡烷基哌啶-1-基)乙酮用之前公布的两步法(Kiely，J.S.；Lesheski，L.E.；Schroeder，M.C.Preparation of Certain 7-Substituted Quinolones.U.S.Patent4，945，160，July 31，1990)进行制备。由于1-(4-羟基-4-三丁基甲锡烷基哌啶-1-基)乙酮的反应是可逆的，该化合物分离后立即使用(不提纯)，生成1-乙酰基-4-三丁基甲锡烷基-1，2，3，6-四氢吡啶。分离后的粗产品通过快速柱层析法(用5％的二氯甲烷甲醇溶液洗提；Rf0.30(UV惰性))提纯，得到题述的黄色油状产品。1H NNM(CDCl3，50℃)：δ0.89(m，15H，Bu)，1.33(m，6H，Bu)，1.50(m，6H，Bu)，2.07(s，3H，NC(O)CH3)，2.31(m，2H，H-2)，3.55(m，2H，H-3)，4.01(m，2H，H-6)，5.76(m，1H，H-5)。1H NMR室温收集的分光数据和以前文献中公开的一致，其中测试出两种构象异构体。C19H37NO120Sn([M]+)的LCMS m/z计算值为415；([M+H]+)的测试值为416。
步骤B：7-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-YL)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(26)的制备
含有7-溴-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(7，100.0mg，0.28mmol)、1-乙酰基-4-三丁基甲锡烷基-1，2，3，6-四氢吡啶(190.0mg，0.46mmol)、四(三苯基磷)钯(O)(16.0mg，0.014mmol)和二甲基甲酰胺(6.0ml)的混合物和氩气一起喷射，并用微波(在130℃下辐射5×10分钟)辐射(现有技术用C和常规的热加热进行交叉耦合试验，参看：(a)Laborde，E.；Kiely，J.S.；Culbertson，T.P.；Lesheski，L.E.J.Med.Chez.1993，36，1964-1970。(b)Kiely，J.S.；Laborde，E.；Lesheski，L.E.；Bucsh，R.A.J.Heterocyclic Chem.1991，28，1581-1585。(c)Laborde，E.；Kiely，J.S.；Lesheski，L.E.；Schroeder，M.C.J Heterocyclic Chem.1990，23，191-198)。得到的黄色溶液在减压(-6mmHg，60℃)下蒸发干燥。得到的固体溶于含有10甲醇的二氯甲烷(10ml)混合物中，加入己烷(100ml)沉淀，并过滤收集。该过程重复一次。产品进一步用快速柱层析法(用甲醇的10％的二氯甲烷溶液洗提；Rf 0.50)提纯，得到纯的黄色固体26(HPLC的纯度为98％)。熔点范围为243-244℃。1H NMR(CDCl3/CD3OD(12∶1v/v)，50℃)：δ1.32(m，2H，c-PrCH2)，1.45(m，2H，c-PrCH2)，2.18(s，3H，NC(O)CH3)，2.65(m，2H，NCH2CH2)，3.45(m，1H，c-PrCH)，3.73(m，1H，NCH2CH2)，3.87(m，1H，NCH2CH2)，4.23(m，1H，NCH2CH)，4.31(m，1H，NCH2CH)，6.19(m，1H，NCH2CH)，7.88(d，JH-F＝6.0Hz，1H，喹诺酮H-8)，8.08(d，JH-F＝11.0Hz，1H，喹诺酮H-5)。19F{1H}NMR(CDCl3/CD3OD(12∶1v/v)，50℃)δ-119.4(s)。NMR室温收集的分光数据显示存在两种构象异构体。C20H18FN3O3S([M]+)的LCMS m/z计算值为399；([M+H]+)的测试值为400。C20H18FN3NaO3S([M+Na]+)的HRMS m/z计算值422.0951；测试值为422.0951。
步骤C：7-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(27)的制备
化合物26(11.1mg，0.028mmol)在空气中部分溶于盐酸水溶液(6M，3.0ml)中，在90℃下加热，得到琥珀色溶液。加热22小时后，在减压下除去溶剂。残留物溶于水(～3ml)中，用稀释的氢氧化钠将pH滴定到7。过滤沉淀的固体，用水(2×10ml)清洗，真空干燥，得到黄色固体的27(HPLC浓度为98％)。熔点为241-242℃。1H NMR(DMSO-d6/乙酸-d4(5∶1 v/v))：δ1.19(m，2H，c-PrCH2)，1.29(m，2H，c-PrCH2)，2.72(m，2H，NCH2CH2)，3.33(m，2H，NCH2CH2)，3.54(m，1H，c-PrCH)，3.80(m，2H，NCH2CH)，6.21(m，1H，NCH2CH)，7.87(br，1H，芳香)，7.91(br，1H，芳香)。19F{1H}NMR(DMSO-d6/乙酸-d4(5∶1 v/v))：δ-121.4(s)。C18H16FN3O2S([M]+)的LCMS m/z计算值为357；([M+H]+)的测试值为358。C18H16FN3NaO2S([M+Na]+)的HRMS m/z计算值为380.0845；测试值为380.0847。
实例5：(RAC)-7-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘基-2-基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(31)的制备
Figure A20048002995501121
步骤A：(RAC)-叔丁基(6-溴-1，2，3，4-四氢萘基-2-基)羧酸酯(29)的制备
(a)(rac)-6-溴-1，2，3，4-四氢萘基-2-基胺通过现有技术中公开的以NaBH3CN作为还原剂还原酮的工艺(Borch，R.F.；Bernstein，M.D.；Durst，H.D.J.Am.Chez.Soc.1971，93，2897-2904)、并由6-溴-3，4-二氢-1H-萘基-2-酮(28)制得。该物质(褐色油)的纯度大于95％，用1H NMR光谱测定，使用时没有进一步提纯。1H NMR(CDCl3)：δ1.45(br，2H，NH2)，1.56(m，1H，H-3)，1.98(m，1H，H-3)，2.47(dd，J＝16.0Hz，9.5Hz，1H，H-1)，2.82(m，2H，H-4)，2.93(dd，J＝16.0Hz，4.5Hz，1H，H-1)，3.16(m，1H，H-2)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H，H-8)，7.22(m，2H，H-5和H-7重叠)。13C NMR(CDCl3)：δ27.8(CH2，C-4)，32.5(CH2，C-3)，38.9(CH2，C-1)，47.0(CH，C-2)，119.3(C-Br，C-6)，128.7(CH，C-7)，130.9(CH，C-8)，131.4(CH，C-5)，134.3(C-8a)，138.2(C-4a)。C10H12BrN([M]+)的LCMS m/z计算值为225；([M+H]+)的测试值为226。
(b)二-叔丁基碳酸氢钠(575.7mg，2.64mmol)的二氯甲烷(5.0ml)在室温下一齐加入到二氯甲烷(7.0ml)溶液中，该溶液中含有(rac)-6-溴-1，2，3，4-四氢萘基-2-基胺(591.6mg，2.62mmol)和三乙胺(1.1mL，7.89mmol)。室温下空气中搅拌19小时后，得到琥珀色溶液用二氯甲烷(25ml)稀释，用氯化钠(2×50ml)的饱和水溶液清洗，用硫酸镁干燥，并在减压下蒸发干燥得到题述浅黄色的固体化合物。分离的29的纯度大于95％，用1H NMR光谱测定，使用时不用进一步提纯。熔点为107-108℃。1H NMR(CDCl3)：δ1.45(s，9H，C(CH3)3)，1.70(m，1H，H-3)，2.04(m，1H，H-3)，2.55(dd，J＝16.5Hz，8.5Hz，1H，H-1)，2.84(pseudo t，J＝6.5Hz，2H，H-4)，3.05(dd，J＝16.5Hz，5.0Hz，1H，H-1)，3.94(br，1H，H-2)，4.58(br，1H，NH)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H，H-8)，7.22(m，2H，H-5和H-7重叠)。13CNMR(CDCl3)：δ27.1(CH2，C-4)，28.4(C(CH3)3)，28.7(CH2，C-3)，35.6(CH2，C-1)，46.0(CH，C-2)，79.4(C(CH3)3)，119.6(C-Br，C-6)，128.9(CH，C-7)，131.0(CH，C-8)，131.5(CH，C-5)，133.3(C-8a)，137.8(C-4a)，155.3(NHCO2)。C15H20BrNO2([M]+)的LCMS m/z计算值为325；[M-C4H7+CH3CN]+，22％)的测试值为311，([M-C4H7]+，81％)为270，([M-C5H7O2+CH3CN]+，43％)为267，([M-C5H7O2]+，100％)为226，([M-C5H10NO2]+，94％)为209。
步骤B：(RAC)-叔丁基[6-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢萘基-2-基]羧酸酯(30)的制备
题述化合物30，用现有技术通过29和bis(pinicolato)diboron一起的钯催化交叉耦合反应制备(Ishiyama，T.；Murata，M.；Miyaura，N.J.Org.Chem.1995，60，7508-7510)。粗产品用快速柱层析法(用甲醇2％(v/v)的二氯甲烷溶液洗提；Rf 0.41)提纯，得到纯的米色的晶体RAC)-叔丁基[6-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢萘基-2-基]羧酸酯。熔点为53-54℃。1H NMR(CDCl3)：δ1.33(s，12H，OC(CH3)2C(CH3)2O)，1.45(s，9H，C(CH3)3)，1.73(m，1H，H-3)，2.06(m，1H，H-3)，2.64(dd，J＝16.5Hz，8.0Hz，1H，H-1)，2.88(pseudo t，J＝6.5Hz，2H，H-4)，3.12(dd，J＝16.5Hz，5.0Hz，1H，H-1)，3.97(br，1H，H-2)，4.58(br，1H，NH)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H，H-8)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H，H-7)，7.56(s，1H，H-5)。13C NMR(CDCl3)：δ24.8(OC(CH3)2C(CH3)2O)，26.9(br，CH2，C-4)，28.4(C(CH3)3)，29.1(br，CH2，C-3)，36.3(br，CH2，C-1)，46.1(br，CH，C-2)，79.3(br，C(CH3)3)，83.7(OC(CH3)2C(CH3)2O)，126.3(br，C-B，C-6)，129.0(CH，C-8)，132.1(CH，C-7)，134.9(C-4a)，135.4(CH，C-5)，137.8(C-8a)，155.3(NHCH2)。C21H32BNO4([M]+)得LCMS m/z计算值为373；([M-C4H7+CH3CN]+，21％)的测试值为359，([M-C4H7]+，37％)为318，([M-C5H7O2+CH3CN]+，100％)为315，([M-C5H7O2]+，82％)为274，([M-C5H10NO2]+，72％)为257。
步骤C：(RAC)-7-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘基-2-基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(31)的制备
(a)含有7-溴-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(8)(31.8mg，0.090mmol)、30(68.0mg，0.182mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(7.2mg，0.006mmol)、二甲基甲酰胺(1.5ml)和1M碳酸氢钠水溶液(360uL，0.360mmol)的混合物和氩气一起喷射，并与微波辐射(120℃下辐射5分钟)。过滤得到的绿色、凝胶状的混合物，在减压(-6mmHg，40℃)下蒸发干燥。得到的残留物(黄色油)用二乙醚(10ml)清洗，得到黄色的固体。该物质溶于含有25％甲醇的氯仿(2.0ml)混合物中，通过加入二乙醚(10ml)沉淀，过滤收集；重复上述过程一次。产品进一步用水(2×10ml)清洗，真空干燥，得到黄色固体的(rac)-叔丁基[6-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-1，2，3，4-四氢萘基-2-基]氨基甲酸酯(HPLC纯度93％；剩下的物质为9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮)。1H NMR(CDCl3/CD3OD(12∶1 v/v)，50℃)：δ1.10(m，2H，c-PrCH2)，1.21(m，2H，c-PrCH2)，1.48(s，9H，C(CH3)3)，1.76(m，1H，H-3)，2.10(m，1H，H-3)，2.68(m，1H，H-1)，2.86(m，2H，H-4)，3.08(m，1H，c-Pr CH)，3.12(m，1H，H-1)，3.94(m，1H，H-2)，7.11(m，1H，aromatic)，7.20(m，2H，aromatic)，7.71(m，1H，aromatic)，7.92(m，1H，aromatic)。19F{1H}NMR(CDCl3/CD3OD(12∶1 v/v)，50℃)：δ-123.8(s)。室温下收集的NMR光谱含有宽的、未知的信号。C28H28FN3O4S([M]+)的LCMS m/z计算值为521；([M+H]+)的测试值为522。
(b)在空气和室温的情况下，氯化氢的乙酸(1M，1.8mL)溶液加入到含有(rac)-叔丁基[6-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-1，2，3，4-四氢萘基-2-基]氨基甲酸酯(11.4mg，0.022mmol)的二氯甲烷溶液(0.6ml)中。随着氯化氢溶液的加入，在数分钟内开始出现黄色沉淀。在室温下搅拌混合物18小时后，加入二氯甲烷(2ml)。过滤收集沉淀，用二氯甲烷(4×5ml)清洗，真空干燥得到纯的、黄色粉末31(HPLC的分析纯度为97％)。熔点为257-258℃。1H NMR(DMSO-d6，60℃)：δ1.21(m，2H，c-PrCH2)，1.29(m，2H，c-PrCH2)，1.80(m，1H，H-3)，2.12(m，1H，H-3)，2.83(dd，J＝17.0Hz，10.0Hz，1H，H-1)，2.90(m，2H，H-4)，3.13(dd，J＝17.0Hz，6.0Hz，1H，H-1)，3.46(m，1H，H-2)，3.57(m，1H，c-PrCH)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H，H-8)，7.37(s，1H，H-5)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H，H-7)，7.93(d，JH-F＝10.5Hz，1H，ITQ H-5)，8.01(d，JH-F＝6.5Hz，1H，ITQ H-8)。19F{1H}NMR(DMSO-d6，60℃)：δ-123.3(s)。室温下收集的NMR光谱含有宽的、未知的信号。C23H20FN3O2S([M]+)的LCMS m/z计算值为421；([M+H]+)的测试值为422。C23H20FN3NaO2S([M+Na]+)的HRMS m/z计算值为444.1158；测试值为444.1152。
实例6：9-环丙基-6-氟-7-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮(化合物60)的制备
Pd(PPh3)4(4.5mg)加入到7-溴-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(23mg，0.065mmole)的DFM(1ml)搅拌溶液中，接着在室温、氩气氛围下加入2-乙炔基吡啶(2当量，0.13mmole)和二异丙基胺(0.15mL)。密封反应管，在微波(100W，90℃)中搅拌，直至LC/MS监测显示反应完成。过滤反应混合物，滤液在真空中浓缩。残留物溶于DMF∶CHCl3∶MeOH(1∶8∶1)混合物中，通过加入二乙醚(1-2ml)沉淀。上述过程重复3-5次。得到的固体，9-环丙基-6-氟-7-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮用水清洗，除去盐。对产品干燥、分析。得到足够纯度的产品需要使用HPLC。
实例7：9-环丙基-7-取代的-6-氟-9H-异噁唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮的制备
Figure A20048002995501171
1-环丙基-7-取代的-6-氟-2-甲烷亚磺酰-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(X)(10mg，0.023mmol)、羟基脲(3mg，0.039mmol)和1，8-二氮二环[5，4，0]未分解的-7-烯(DBU)(6ul，0.04mmol)的甲醇(5ml)溶液在室温下搅拌过夜。混合物在真空中蒸发干燥。得到的残留物用2％的乙酸清洗。收集剩下的固体(9-环丙基-7-取代的-6-氟-9H-异噁唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮，(Y)，真空干燥。
实例8：异噻唑喹诺酮的N-和O-烷基化过程
碳酸铯(0.25ml)和烷基氯化物(0.10-0.50mmol)在室温时顺序加入到异噻唑喹诺酮(A)(0.10mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。得到的混合物搅拌18小时。加入水(100ml)停止反应，产品用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并的有机萃取物用溴(100ml)清洗，用硫酸镁干燥，减压蒸发，得到O-(B，主要)和N-烷基化(C，少量)异噻唑喹诺酮的混合物。混合物用柱层析法分离出单独的O-和N-烷基化产品。
实例9：式I和式II的其它化合物
表1中显示的化合物是用实例1-8中的方法制备的。本领域的普通技术人员能够清楚的意识到不同的产物需要的反应物和工艺会有所不同。
表I：
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实例10：本发明化合物的抗微生物活性
本发明化合物的抗微生物活性可以用很多方法测定，包括下述直观的最小抑菌浓度(MIC)试验。该试验测定了化合物抑制菌株生长需要的最小浓度。
最小抑菌浓度(MIC)试验
全细胞(Whole-cell)抗微生物活性用微量肉汤稀释法测定，条件为NCCLS(参照：临床试验标准国家委员会，2001，抗菌感受性试验执行标准：第十一次信息增刊，21卷，第一本，M100-S11；临床试验标准国家委员会，Wayne，PA)中推荐的。测试的化合物溶于DMSO，并在Mueller-Hinton II肉汤(Becton-Dickinson)中以1∶50稀释，生成256ug/ml的储备溶液。在96孔的微量滴定板中，化合物溶液在Mueller-Hinton II肉汤中连续两倍稀释。化合物稀释后，50ul约数的测试有机体(～1×106cfu/mL)加入到微量滴定板的每个孔中。最终的测试浓度范围为0.125-128ug/mL。接种盘在37℃的空气氛围中培育18-24小时。选择用于测试的有机体包括实验室菌株S.aureus ATCC 29213和E.大肠杆菌ATCC 25922(菌株从American Type Culture Collection，Manassas，VA购得)。最小抑菌浓度(MIC)作为化合物抑制测试有机体的直观生长的最低浓度。
表I中的化合物104、106-117、119-153、155-159、161和163-250在本试验中进行测试，并发现它们对抗至少S.aureus和E.大肠杆菌中的一种的MIC为1ug/ml或更小。表中公开的一些优选的化合物在本试验中测试的对抗至少S.aureus和E.大肠杆菌中的一种的MIC为100ng/ml或更小，另外一些更加优选的化合物对抗至少S.aureus和E.大肠杆菌中的一种的MIC为10ng/ml或更小。
下述表II中列出了式I所示的一些化合物杀死S.aureus和E.大肠杆菌所需的最小抑菌浓度。
                    表II
化合物   MIC S.aureus(ug/ml)   MIC E.coli(ug/ml)
  32   0.007   0.06
  33   0.007   0.003
  34   0.125   1
  35   0.03   1
实例11：Alamar蓝着色的细胞成活力
为了测试观察到的对抗S.aureus和E.大肠杆菌的微生物效应是否具体针对细菌细胞，筛选了对人体不同细胞类型细胞成活力影响的化合物。
优选地细胞密度首先通过在96孔标准无菌组织培养板上确定，每孔含100ul培养基和10％FBS，共有6个细胞密度，从500细胞/孔到15,000细胞/孔。仅含有培养基的无细胞孔作为对照。细胞在5％的CO2培养箱中、37℃下培养24小时。然后加入Alamar Blue(Biosource，DAL1100，100mL)10％体积的培养基(10ul)。细胞在5％的CO2培养箱中、37℃下培养，从Victor V板阅读器读数，加入Alamar Blue后在3、4和24小时时，544nm激发，590nm喷射。细胞数和荧光变化绘成曲线，计算信号和细胞数的线形。优选的密度在500-15000细胞/孔之间变化，取决于具体的细胞类型。优选密度的选择取决于最多的细胞数，并仍在线形响应的范围内。
化合物细胞毒性的测定
细胞在标准无菌组织培养96孔板中获得理想的细胞密度，并在37℃O/N、5％的CO2培养箱中培育。12-48小时后除去平板培养基。细胞用1×PBS清洗1或2次，并被1％DMSO中的含有测试化合物的新鲜培养基取代。加入化合物24-72小时后，除去培养基，细胞用1×PBS清洗1或2次。然后加入含有体积比10％的Alamar Blue新鲜培养基。板用5％的CO2培养箱、在37℃下培养，从Victor V板阅读器读数，544nm激发，590nm喷射。
化合物在培养基和1％DMSO中稀释成20微摩尔，筛选两次，得到单一浓度的细胞毒性数据。从0.78微摩尔到100微摩尔之间的8个浓度点，重复试验，用于测定细胞毒性的CC50值。细胞、1％DMSO和培养基作为阴性对照，对抗特殊细胞类型的已知CC50的化合物作为阳性对照。
荧光性的变化和测试化合物浓度的曲线决定了化合物的细胞毒性。
样品培养基条件、优选的板密度和筛选的两种细胞类型的阳性对照化合物在表III中列出。
和下述每种细胞系相比，实例1到7公开的优选化合物显示的CC50值大于10uM。其它可以使用的细胞类型包括但不限于Balb/3TC、CEM-SS、HeLa、HepG2、HT-29、MRC-5、SK-N-SH、U-87MG、293T和Huh-7。更加优选的化合物的CC50值大于50uM。最优选的是CC50值大于100uM的化合物。
表III
  细胞系   培养基   板密度   阳性对照
  CHO(中国仓鼠细胞)   1.F-12营养混合物(Gibco#11765-054)含有10％FBS，1％的青链霉素混合液，1.5g/L碳酸氢钠2.McCoy’s 5a培养基，10％FBS和PS/Gln   7,000细胞/孔   特非那定CC50＝4.3-6.5uM
  Hep 2(喉癌)   最低必要培养基-α培养基(Gibco# 12571-063)含有10％FBS，1％的青链霉素混合液，1.5g/L碳酸氢钠   7,000细胞/孔   特非那定CC50＝3-5M
实例12：药物制剂
实例12A到12G是含有式I化合物的药物组合物的实例。缩写“A.M.”表示的是本发明抗菌化合物。
实例12A：口服滴剂
5g A.M.在60℃-80℃下溶于5ml的羟丙酸和15ml的聚乙二醇中。冷却到30℃-40℃后，加入350ml的聚乙二醇，充分搅拌混合物。然后加入溶于25ml纯水的17.5g糖精钠溶液。加入体积至500ml的调味剂和聚乙二醇，搅拌，得到含有10mg/ml A.M.的丁基溶液。
实例12B：胶囊
一起剧烈搅拌20g的A.M.、6g月桂基硫酸钠、56g淀粉、56g乳糖、0.8g胶状二氧化硅和1.2g硬脂酸镁。得到的混合物随后填充到1000个合适的硬胶状胶囊中，每个含有20mg的活性组分。
实例12C：涂膜药片
药片核的制备：10g的A.M.、57g乳糖核20g淀粉充分混合，随后用0.5g十二基硫酸钠溶液和1.0g聚乙烯吡咯烷酮(KOLLIDON-K90)的20ml水溶液使其潮湿化。将湿的粉末混合物过筛、干燥、再次过筛。然后加入100g微晶纤维素(AVICEL)和15g的氢化植物油(STEROTEX)。全部混合好后，压入药片，得到1000粒药片，每个含有10mg的活性组分。
涂膜：乙基纤维素(0.5g，ETHOCEL 22 CPS)溶于15ml的二氯甲烷中加入到1.0g的甲基纤维素(Methocel 60 HG.RTM.)的7.5ml变性乙醇溶液中。然后加入7.5ml的二氯甲烷和0.5ml的1，2，3-丙三醇。熔化聚乙二醇(1.0g)，将其溶于7.5ml的二氯甲烷，并加入到含有纤维素的溶液中。加入辛癸酸镁(0.25g)、0.5g聚乙烯吡咯烷酮和3.0ml浓缩的着色悬浮液(OPASPRAY K-1-2109)，整个混合物均匀化。药片核在涂敷机中涂敷上该混合物。
实例12D：注射液
(i)1.8g甲基4-羟基安息香酸盐和0.2g丙基4-羟基安息香酸盐溶于约0.5升的开水中。冷却到约50℃后，4g乳酸、0.05g丙二醇和4g A.M.边搅拌边加入。溶液冷却到室温，加入足量的水，使溶液中含有4mg/ml A.M.。溶液过滤灭菌后装入灭菌的容器中。
(ii)100.0g本发明的A.M.酸盐溶于开水中。冷却到50℃后，37.5g的乳酸(90wt％)边搅拌边加入。溶液冷却到室温，加水至1L。溶液过滤灭菌后装入灭菌的容器中。
(iii)5.00g本发明的A.M.酸盐溶于开水中。冷却到50℃后，2.20g的乳酸(90wt％)边搅拌边加入。溶液冷却到室温，加水至100ml。
实例12E：凝胶
本发明化合物或其盐制成局部滴旋的凝胶。
将室温悬浮在苯甲醇中的A.M.(0.2g-0.5g)制成凝胶。搅拌的同时在悬浮液中加入羟丙基纤维素(2.5g)和软化水(足量至100g)。
实例12F：膏状物
相I含有山梨聚糖单硬脂酸盐(2.0g)、羟基乙烯(20)山梨聚糖单硬脂酸盐(1.5g)、合成的鲸油(3.0g)、十六基十八烷醇(10.0g)和2-辛基十二烷醇(13.5g)。相I化合物加热到75℃，搅拌并混合。
相II含有A.M.(1.0g)。相II加入到相I中，搅拌悬浮。
相III含有苯甲醇(1.0g)和软化水(足量至100g)。相III加热到75℃，加入到相II中。膏状物强烈混合，慢慢冷却到室温，进一步搅拌。冷却到室温后，膏状物成为均匀分别的微粒。
实例12G：喷雾剂
根据实例12D制备的活性化合物溶液或悬浮液也可以制成喷雾剂。例如，60-90％的活性化合物溶液和20-40％的常规推进剂入N2、O2、CO2、丙烷、丁烷、卤代烃和类似物混合。

Claims (61)

1、式I化合物或其药学上可接受的盐，
                        式I
其中：
A1为S、O、SO或SO2；
R2为氢；或
R2为C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基(C0-C4烃基)、C4-C7环烯基(C0-C4烃基)、芳基(C0-C4烃基)，或C2-C6杂环烷基(C0-C4烃基)，其中每种基团被0-5个分别选自下述取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷硫基、＝NOR10、＝NR10、-O(C＝O)R10、-(C＝O)NR10R11、-O(C＝O)NR10R11、-(C＝O)OR10、-(C＝O)NR10OR11、-NR10(C＝O)R11、-NR10(C＝O)OR11、-NR10(C＝O)NR11R12、-NR10(C＝S)NR11R12、-NR10NR11R12、-SO3R10、-(S＝O)OR10、-SO2R13、-SO2NR10R11和-NR10SO2R13；其中R10、R11和R12分别是氢、C1-C4烷基或芳基，R13是C1-C4烷基或芳基；
R5为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基或-NHNH2；或
R5为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷氨基、单-或二-或三-C1-C4烷肼基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷酯基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；每种基团分别被0-3个选自羟基、氨基、卤素、氧基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和单-和二-(C1-C4)烷氨基的取代基取代；
R6为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷氨基、-SO3R10、-SO2R10或-SO2NR10R11；其中R10和R11如上述定义；
R7为溴、碘、-O(SO2)CF3或-N2BF4，或者
R7为XRA，
其中，X为没有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-C≡C-；以及
RA为C3-C6烷基，C4-C7环烷基，C4-C7环烯基，7-10元饱和双环、部分不饱和、或芳基碳环，5-6元饱和、部分不饱和、或芳基杂环，当没有X或X为-CH2-CH2-时通过碳原子连接；或者，当X为-CH＝CH-或-C≡C-时通过碳原子或氮原子连接；或者，RA为7-10元饱和双环、部分不饱和、或芳基杂环，当没有X或X为-CH2-CH2-时通过碳原子连接；或者，当X为-CH＝CH-或-C≡C-时通过碳原子或氮原子连接；每种RA分别被0-5个选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代；或者
R7为XRB，其中RB为分别被1-5个选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代的苯基；或者，
R7为XRc，其中Rc为分别被0-5个选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代的环丙基，条件是Rc没有被氨基或单-或二-(C1-C4)烷氨基取代；或者
R7为XRD，其中RD为稠环到含有1或2个氮或氧原子的5-或6-元杂环上的苯基，其中RD分别被0-3个选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代；
其中：
(i)选自卤素、羟基、氨基、氰基和硝基；
(ii)选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基(C0-C4烷基)、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C4烃基)、C3-C7环烷基(C0-C4烃基-O-)、C4-C7环烯基(C0-C4烃基)、芳基(C0-C6烃基)、芳基(C1-C4烷氧基)、C2-C6杂环烷基(C0-C4烃基)、杂芳基(C0-C6烃基)、C1-C6烷硫基、＝NOR10、＝NR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)(C0-C4烷基)NR11(C＝O)O-R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)S2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；以及
(iii)选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD为C1-C4烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C2-C6杂环烷基(C0-C2烷基)、芳基(C0-C2烷基)，和杂芳基(C0-C2烷基)；
其中，每种(ii)和(iii)分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基的取代基取代；
A8为氮或CR8；
其中，R8为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基或-NHNH2；或者
R8为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷氨基、单-或二-或三-C1-C4烷肼基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷酯基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；每种基团分别被0-3个选自羟基、氨基、卤素、氧基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和单-和二-(C1-C4)烷氨基的取代基取代；
R9为C1-C8烷基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)或苯基；每种基团分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和C2-C4烷酰基的取代基取代。
2、式II化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A2004800299550005C1
                            式II
其中：
A1为S、O、SO或SO2；
R3是C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、单-或二-C1-C6烷氨基甲酸盐，或C1-C6烷基硫酸盐；每种基团分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代；
R5为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基或-NHNH2；或
R5为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷氨基、单-或二-或三-C1-C4烷肼基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷酯基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；每种基团分别被0-3个选自羟基、氨基、卤素、氧基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和单-和二-(C1-C4)烷氨基的取代基取代；
R6为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷氨基、-SO3R10、-SO2R10或-SO2NR10R11；
R7为溴、碘、-O(SO2)CF3或-N2BF4；或者
R7为XRA，
其中，X为没有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-C≡C-；以及
RA为C3-C6烷基，C4-C7环烷基，C4-C7环烯基，7-10元饱和双环、部分不饱和、或芳基碳环，或5-6元饱和、部分不饱和、或芳基杂环当没有X或X为-CH2-CH2-时通过碳原子连接；或者，当X为-CH＝CH-或-C≡C-时通过碳原子或氮原子连接；或者，RA为7-10元饱和双环、部分不饱和、或芳基杂环，当没有X或X为-CH2-CH2-时通过碳原子连接；或者，当X为-CH＝CH-或-C≡C-时通过碳原子或氮原子连接；每种RA分别被0-5个选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代；或者
R7为XRB，其中RB为分别被1-5个选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代的苯基；或者
R7为XRc，其中Rc为分别被0-5个选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代的环丙基，条件是Rc没有被氨基或单-或二-(C1-C4)烷氨基取代；或者
R7为XRD，其中RD为稠环到含有1或2个氮或氧原子的5-或6-元杂环上的苯基，其中RD分别被0-3个选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代；
其中：
(i)选自卤素、羟基、氨基、氰基和硝基；以及
(ii)选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基(C0-C4烷基)、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C4烃基)、C3-C7环烷基(C0-C4烃基-O-)、C4-C7环烯基(C0-C4烃基)、芳基(C0-C6烃基)、芳基(C1-C4烷氧基)、C2-C6杂环烷基(C0-C4烃基)、杂芳基(C0-C6烃基)、C1-C6烷硫基、＝NOR10、＝NR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)(C0-C4烷基)NR11(C＝O)O-R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；以及
(iii)选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD为C1-C4烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C2-C6杂环烷基(C0-C2烷基)、芳基(C0-C2烷基)，和杂芳基(C0-C2烷基)；
其中，每种(ii)和(iii)分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基的取代基取代；
A8为氮或CR8；
其中，R8为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基或-NHNH2；或者
R8为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷氨基、单-或二-或三-C1-C4烷肼基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷酯基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基；每种基团分别被0-3个选自羟基、氨基、卤素、氧基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和单-和二-(C1-C4)烷氨基的取代基取代；
R9为C1-C8烷基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)或苯基；每种基团分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基和C2-C4烷酰基的取代基取代。
3、根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其中A1为S。
4、根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其中A1为SO。
5、根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其中A1为SO2。
6、根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其中A1为O。
7、根据权利要求3-6中任一权利要求所述的化合物或盐，其中：
R2为C1-C6烷基或C3-C7环烷基(C0-C4烷基)，每个基团至少被一种选自羟基、氨基、-COOH、-(C＝O)NR10OR11和-CONH2的取代基取代；以及被0-3个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C2-C4烷酰基的取代基取代。
8、根据权利要求7所述的化合物，其中R2为氢。
9、根据权利要求3-8中任一权利要求所述的化合物或盐，其中：
R5为氢、氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷氨基、单-或二-C1-C4烷肼基。
10、根据权利要求9所述的化合物或盐，其中R5为氢、氨基、单-或二-(C1-C2)烷氨基，或单-或二-C1-C2烷肼基。
11、根据权利要求10所述的化合物或盐，其中R5为氢。
12、根据权利要求3-11中任一权利要求所述的化合物或盐，其中R6为氢、卤素或氨基。
13、根据权利要12所述的化合物或盐，其中R6为氟或氢。
14、根据权利要求3-13中任一权利要求所述的化合物或盐，其中A8为氮。
15、根据权利要求3-13中任一权利要求所述的化合物或盐，其中A8为CR8。
16、根据权利要求15所述的化合物或盐，其中A8为氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤烷基或C1-C2卤烷氧基。
17、根据权利要求16所述的化合物或盐，其中R8为氢或甲氧基。
18、根据权利要求3-17中任一权利要求所述的化合物或盐，其中R9为C1-C4烷基、环丙基或苯基；每种基团分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、单-和二-(C1-C2)烷氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
19、根据权利要求18所述的化合物或盐，其中
R9为C1-C4烷基或环丙基；或
R9为被2个选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、单-和二-(C1-C2)烷氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代的苯基。
20、根据权利要求19所述的化合物或盐，其中R9为乙基、叔丁基、环丙基或2，4-二氟苯基。
21、根据权利要求20所述的化合物或盐，其中R9为环丙基。
22、根据权利要求3-21中任一权利要求所述的化合物或盐，其中R7为溴、碘、-O(SO2)CF3或-N2BF4。
23、根据权利要求3-21中任一权利要求所述的化合物或盐，其中
R7为XRA，
其中，X为没有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；以及
RA为7-10元饱和双环、部分不饱和、或芳基碳环，或RA为5-6元饱和、部分不饱和、或芳基杂环，当没有X或X为-CH2-CH2-时通过碳原子连接；或者，当X为-CH＝CH-或-C≡C-时通过碳原子或氮原子连接；或者，RA为7-10元饱和双环、部分不饱和、或芳基杂环，当没有X或X为-CH2-CH2-时通过碳原子连接；或者，当X为-CH＝CH-或-C≡C-时通过碳原子或氮原子连接；每种RA分别被0-5个选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代。
24、根据权利要求23所述的化合物或盐，其中
RA为萘基，二氢萘基、四氢萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并[b]苯硫基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹肟啉基、异唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、异吲哚基、二氢异吲哚基、四氢吡啶基、四氢异喹啉或哌啶-4-基；每种基团分别被0-5个选自上述(i)、(ii)和(iii)的基团取代。
25、根据权利要求24所述的化合物或盐，其中
RA为萘基，二氢萘基、四氢萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹肟啉基、异唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、异吲哚基、二氢异吲哚基、四氢吡啶基、四氢异喹啉或哌啶-4-基；每种基团分别被0-5个选自上述(i)、(ii)和(iii)的基团取代；其中：
(i)是选自卤素、羟基、氨基、氰基和硝基；以及
(ii)是选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C3-C7环烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、吗啉基(C0-C2烷基)、硫吗啉基(C0-C2烷基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、C1-C4烷硫基、＝NOR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)(C0-C4烷基)NR11(C＝O)O-R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；以及
(iii)选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD为C1-C4烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、吗啉基(C0-C2烷基)、硫吗啉基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷基)、萘基(C0-C2烷基)、吡啶基(C0-C2烷基)、嘧啶基(C0-C2烷基)、吡嗪基(C0-C2烷基)、呋喃基(C0-C2烷基)、苯并[b]苯硫基(C0-C2烷基)、苯并呋喃基(C0-C2烷基)、喹啉基(C0-C2烷基)、异喹啉基(C0-C2烷基)、喹唑啉基(C0-C2烷基)、异唑基(C0-C2烷基)、吲哚基(C0-C2烷基)、二氢吲哚基(C0-C2烷基)、吡咯基(C0-C2烷基)、吡唑基(C0-C2烷基)、咪唑基(C0-C2烷基)、噻吩基(C0-C2烷基)、异吲哚基(C0-C2烷基)，或二氢异吲哚基(C0-C2烷基)；
其中，(ii)和(iii)中的每-种分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基的取代基取代。
26、根据权利要求25所述的化合物或盐，其中
RA为萘基，二氢萘基、四氢萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹肟啉基、异唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、异吲哚基、二氢异吲哚基、四氢吡啶基、四氢异喹啉或哌啶-4-基；每种基团分别被0-5个选自上述(i)、(ii)和(iii)的基团取代；其中：
(i)是选自卤素、羟基、氨基、氰基和硝基；以及
(ii)是选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C3-C7环烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡啶基、噻吩基、C1-C4烷硫基、-(C＝O)OR10和-(C＝O)NR10R11；以及
(iii)选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD和-NR10SO2RD，其中RD为C1-C4烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、哌啶基、哌嗪基、苯基、萘基或吡啶基；
其中，(ii)和(iii)中的每一种分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基的取代基取代。
27、根据权利要求26所述的化合物或盐，其中
RA为萘基，二氢萘基、四氢萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹肟啉基、异唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、异吲哚基、二氢异吲哚基、四氢吡啶基、四氢异喹啉或哌啶-4-基；每种基团分别被0-5个选自下述的取代基取代：
卤素、羟基、氨基、氰基和硝基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C3-C7环烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡啶基、噻吩基、C1-C4烷硫基、-(C＝O)OR10和-(C＝O)NR10R11；以及-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD和-NR10SO2RD，其中RD为C1-C4烷基、哌啶基、苯基、萘基或吡啶基；以及每个RD分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、单-和二-(C1-C2)烷氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
28、根据权利要求26或27所述的化合物或盐，其中X为没有。
29、根据权利要求28所述的化合物或盐，其中RA为吡啶基、嘧啶基、呋喃基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、异吲哚基、四氢异喹啉或噻吩基；每种基团分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
30、根据权利要求29所述的化合物或盐，其中RA为吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、异吲哚-5-基、四氢异喹啉-5-基、四氢异喹啉-6-基、四氢异喹啉-7-基、四氢异喹啉-8-基或吲哚-5-基；每种基团分别被0-2个选自卤素、羟基、氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
31、根据权利要求30所述的化合物或盐，其中RA为吡啶-3-基或吡啶-4-基；每种基团分别被1-2个选自氟、氨基、氰基、羟基和甲基的取代基取代。
32、根据权利要求30所述的化合物或盐，其中RA为四氢异喹啉-5-基、四氢异喹啉-6-基、四氢异喹啉-7-基或四氢异喹啉-8-基；每种基团分别被0-3个选自C1-C3烷基的取代基取代。
33、根据权利要求32所述的化合物或盐，其中RA为四氢异喹啉-6-基或四氢异喹啉-7-基；每种基团分别被0-3个选自C1-C3烷基的取代基取代。
34、根据权利要求33所述的化合物或盐，其中RA为四氢异喹啉-6-基，在1、2和3位被0-3个甲基取代基取代。
35、根据权利要求30所述的化合物或盐，其中RA为异吲哚-5-基；每种基团分别被0-3个选自C1-C3烷基的取代基取代。
36、根据权利要求35所述的化合物或盐，其中RA为异吲哚-5-基，在1、2和3位被0-3个甲基取代基取代。
37、根据权利要求1-21任一权利要求所述的化合物或盐，其中：
R7为XRB，X为没有、-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；以及
RB为苯基；分别被1-5个选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代，其中：
(i)是选自卤素、羟基、氨基、氰基和硝基；以及
(ii)是选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C3-C7环烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、吗啉基(C0-C2烷基)、硫吗啉基(C0-C2烷基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、C1-C4烷硫基、＝NOR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)(C0-C4烷基)NR11(C＝O)O-R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；以及
(iii)选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD为C1-C4烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、吗啉基(C0-C2烷基)、硫吗啉基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷基)、萘基(C0-C2烷基)、吡啶基(C0-C2烷基)、嘧啶基(C0-C2烷基)、吡嗪基(C0-C2烷基)、呋喃基(C0-C2烷基)、苯并[b]苯硫基(C0-C2烷基)、苯并呋喃基(C0-C2烷基)、喹啉基(C0-C2烷基)、异喹啉基(C0-C2烷基)、喹唑啉基(C0-C2烷基)、异唑基(C0-C2烷基)、吲哚基(C0-C2烷基)、二氢吲哚基(C0-C2烷基)、吡咯基(C0-C2烷基)、吡唑基(C0-C2烷基)、咪唑基(C0-C2烷基)、噻吩基(C0-C2烷基)、异吲哚基(C0-C2烷基)和二氢异吲哚基(C0-C2烷基)；
其中，(ii)和(iii)中的每一种被0-3个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基的取代基取代。
38、根据权利要求37所述的化合物或盐，其中：
(i)是选自卤素、羟基、氨基、氰基和硝基；
(ii)是选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C3-C7环烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡啶基、噻吩基、C1-C4烷硫基、-(C＝O)OR10和-(C＝O)NR10R11；以及
(iii)选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD为C1-C4烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、哌啶基、哌嗪基、苯基、萘基和吡啶基；
其中，本实施例中(ii)和(iii)的每一种分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基的取代基取代。
39、根据权利要求38所述的化合物或盐，其中：
RB为苯基；被0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基、C1-C2卤烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C3-C7环烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡啶基、噻吩基、C1-C4烷硫基、-(C＝O)OR10和-(C＝O)NR10R11的取代基取代；以及
RB被1或2个分别选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD和-NR10SO2RD取代，其中RD为C1-C4烷基、哌啶基、苯基、萘基或吡啶基；每个RD分别被0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、单-和二-(C1-C2)烷氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
40、根据权利要求38或39所述的化合物或盐，其中X为没有。
41、根据权利要求40所述的化合物或盐，其中：
RB为苯基；被0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-(C1-C4)烷氨基、C1-C2卤烷基和C1-C2卤烷氧基的取代基取代。
42、根据权利要求41所述的化合物或盐，其中：
RB为苯基；被1-3个分别选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。
43、根据权利要求42所述的化合物或盐，其中：
RB为苯基；被1或2个分别选自氟、氨基、羟基、氰基和甲基的取代基取代。
44、根据权利要求1-21中任一权利要求所述的化合物或盐，其中R7为XRD，其中RD为稠环到含有1或2个氮或氧原子的5-或6-元杂环上的苯基，其中RD被0-3个分别选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代。
45、根据权利要求44所述的化合物或盐，其中X为没有。
46、根据权利要求45所述的化合物或盐，其中R7为XRD，其中RD为稠环到含有1或2个氮或氧原子的5-或6-元杂环上的苯基，其中RD被0-2个分别选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。
47、一种抗菌组合物，该组合物含有权利要求1-46中任一权利要求所述的化合物或盐、载体、稀释或赋形剂。
48、一种药物组合物，该组合物含有权利要求1-46中任一权利要求所述的化合物或盐，以及药学上可接受的载体、稀释或赋形剂。
49、根据权利要求48所述的药物组合物，其中该组合物配制成注射液、气雾剂、凝胶、药丸、胶囊、药片、糖浆、皮肤贴或滴眼液。
50、一种组合物，该组合物含有权利要求1-46中任一权利要求所述的化合物或盐，以及一种或多种其它抗菌剂、抗原生动物试剂、抗真菌剂、抗病毒试剂、干扰素、外泵抑制剂或β-内酰胺酶抑制剂。
51、一种试剂盒，该试剂盒含有权利要求38所述的药物组合物，以及用该组合物治疗遭受微生物感染的使用说明。
52、根据权利要求51所述的试剂盒，其中的说明书为使用组合物治疗遭受病菌感染的说明书。
53、一种治疗或预防动物的细菌或原生动物感染的方法，该方法包括给动物服用权利要求1-46所述的治疗有效量的化合物或盐。
54、根据权利要求53所述的方法，其中细菌或原生动物感染为泌尿道感染、肾盂肾炎、较低的呼吸道感染、皮肤感染、皮肤结构感染、尿道球菌感染、子宫颈球菌感染、尿道衣原体感染、子宫颈衣原体感染、骨骼感染、关节感染、革兰氏-阴性细菌感染、传染性痢疾、伤寒症、前列腺炎、急性窦炎、慢性支气管炎的急剧恶化、肺炎、腹内感染、妇科感染或骨盆感染。
55、根据权利要求53所述的方法，其中的动物为鱼、两栖动物、爬行动物、鸟或哺乳动物。
56、根据权利要求53所述的方法，其中的动物为哺乳动物。
57、根据权利要求56所述的方法，其中的哺乳动物为人。
58、一种权利要求1-46中任一权利要求所述的化合物或盐，其抗S.aureus or E.大肠杆菌的MIC为10ug/ml或更小。
59、一种权利要求1-46中任一权利要求所述的化合物或盐，其抗S.aureus or E.大肠杆菌的MIC为1ug/ml或更小。
60、根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中该化合物为：
9-环丙基-6-氟-7-苯基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-吡啶-3-基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
3-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-安息香酸；
9-环丙基-7-(3-乙氧基-苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-噻吩-3-基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(3-三氟甲氧基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(3-吡咯烷基-1-基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-呋喃-3-基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-吡啶-4-基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-苯并[b]噻吩-2-基-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-苯并呋喃-2-基-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-嘧啶基-5-基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-喹啉-8-基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(2-氟-吡啶-3-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(4-二甲氨基-苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(2，4-二甲氧基-嘧啶基-5-基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(2-氨基-苯基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(1H-吲哚-2-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(3-氨基-苯基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-喹啉-5-基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-[1-(甲苯-4-磺酰)-1H-吲哚-3-基]-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(4-苯氧基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
3-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯并腈；
9-环丙基-6-氟-7-(1H-吲哚-5-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(4-tri氟甲氧基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
5-二甲氨基-萘-1-磺酸[3-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基]-酰胺；
9-环丙基-6-氟-7-(4-甲磺酰-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
N-[3-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基]-甲磺酰胺；
9-环丙基-6-氟-7-(4-氟-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(2-甲基-吡啶-3-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(2-吗啉-4-基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(1H-吡咯-2-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(3-羟基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
4-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯并腈；
9-环丙基-6-氟-7-(4-甲磺酰-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(4-羟甲基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-吡啶-3-基乙炔基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(3-哌啶-1-基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(2-氯-吡啶-3-基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-吡啶-4-基乙炔基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
3-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-噻吩e-2-甲醛；
9-环丙基-6-氟-7-(4-甲基-吡啶-2-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
2-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯甲醛；
3-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯甲醛；
4-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯甲醛；
9-环丙基-6-氟-7-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(5-甲基-吡啶-2-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(2，5-二氟-苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
4-[5-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯；
9-环丙基-6-氟-7-(4-羟基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
2-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯并腈；
9-环丙基-6-氟-7-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(4-氨基-苯基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-二苯基-4-基-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-苯并[1，3]二氧1-5-基-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-p-甲苯基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(3-氯-吡啶-4-基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(2-甲氧嘧啶基-5-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(3-三氟甲基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(2-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(4-叔-丁基-苯基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(2，4-二甲基-苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(3，4-二甲基-苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(3，4-二氟苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(3，5-二氟苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-喹啉-6-基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(3-二甲氨基苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(3-氨基-4-氟苯基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(4-三氟甲基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(2-乙氧基-苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-喹肟啉-6-基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-喹啉-3-基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(4-吗啉-4-基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
6-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-十六-5-ynenitrile；
9-环丙基-6-氟-7-苯乙烯基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(3，4-二甲氧基苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
3-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)苯酰胺；
9-环丙基-6-氟-7-萘基-2-基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(4-乙氧基苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(2，5-二甲氧基-苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(3-二甲氨基甲基-苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(3-哌嗪-1-基甲基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(4-乙氨基甲基-苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(4-二甲氨基甲基-苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(3-乙氨基甲基-苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(4-氨基-苯基乙炔基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(2-氟-吡啶-4-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(3，5-二甲基苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(3-乙酰苯基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(2，6-二甲基苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(2-氟苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(2-甲氧基苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(4-甲氧基苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(3-甲氧基苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(3-氨基-4-甲基苯基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(3-氟-4-甲基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(2-p-甲苯基-乙烯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
N-[3-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基]-乙酰胺；
9-环丙基-7-(2，6-二甲氧基苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(3-氟苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(3-异丙氧苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(3-羟甲基苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(2-二甲氨基-苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(2-二甲氨基-4-甲基-苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-[6-(1，3-二氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-十六-1-炔基]-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-p-甲苯基乙炔基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-苯基乙炔基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(2，3-二甲氧基苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-o-甲苯基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
3-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-5-甲氧基-1-甲基-吡啶盐；
9-环丙基-7-(2，6-二甲基-吡啶-3-基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-异喹啉-4-基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(2-甲基-吡啶-3-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(6-甲基-吡啶-3-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(3-苄氧-苯基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
N-[4-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基]-2-二甲氨基-乙酰胺；
N-[4-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
9-环丙基-6-氟-7-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-异喹啉-5-基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
{2-[4-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基氨基甲酰]-乙基}-氨基甲酸苯甲酯；
9-环丙基-6-氟-7-[3-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-[3，5-二甲基-4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
2-定氨基-N-[4-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[4-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基]-2-哌嗪-1-基-乙酰胺；
4-{[4-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基氨基甲酰]-甲基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
3-氨基-N-[4-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基]-丙酰胺；
{2-[4-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基氨基甲酰]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
4-{2-[4-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯氧基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
7-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
(rac)-叔-丁基[6-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-1，2，3，4-四氢萘基-2-基]氨基甲酸酯；
9-环丙基-6-氟-7-(3-吗啉-4-基-丙烯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
(rac)-7-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘基-2-基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-异喹啉-6-基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
5-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-1，3-二氢-异吲哚e-2-羧酸叔丁酯；
9-环丙基-7-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
4-[3-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-烯丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
[5-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基乙炔基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯；
3-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-4-氟苯并腈；
9-环丙基-6-氟-7-噻唑-2-基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(4-氨基甲基苯基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(2-苯乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(1，2，3，4，5，6-十六氢-[2，3’]二吡啶基-5’-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(3-哌啶-2-基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(4-哌啶-2-基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮
9-环丙基-7-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-吡啶-3-基]-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(5-吡咯烷基-2-基-吡啶-3-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(4-吡咯烷基-2-基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(4-Azepan-2-基-苯基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(4-吡咯-1-基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(3-吡咯-1-基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(6-吡咯-1-基-吡啶-3-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(3-氨基甲基苯基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(6-氨基甲基吡啶-3-基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮氢氧化物；
7-(4-氨基甲基苯基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮氢氧化物；
9-环丙基-6-氟-7-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-8-甲氧基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(4-氨基甲基苯基)-9-环丙基-8-甲氧基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-8-甲氧基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-8-甲氧基-7-吡啶-4-基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮氢氧化物；
9-环丙基-7-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-8-甲氧基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-8-甲氧基-7-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-8-甲氧基-7-(6-甲基吡啶-3-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮氢氧化物；
9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-吡啶-4-基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-[3，5-二甲基-4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)苯基]-6-氟-8-甲氧基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮氢氧化物；
[4-(9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)苯基]乙腈；
3-(9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)苯并腈；
3-(9-环丙基-8-甲氧基-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)苯并腈；
[4-(9-环丙基-8-甲氧基-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)苯基]乙腈；
9-环丙基-8-甲氧基-7-喹啉-6-基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮氢氧化物；
9-环丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮氢氧化物；
9-环丙基-7-(2-氟吡啶-3-基)-8-甲氧基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(6-氟吡啶-3-基)-8-甲氧基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-喹啉-6-基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[3-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-8-甲氧基-7-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)苯基]-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮氢氧化物；
9-环丙基-7-[3，5-二甲基-4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)苯基]-8-甲氧基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮氢氧化物；
9-环丙基-7-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-8-甲氧基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-8-甲氧基-7-(2-甲基-吡啶-3-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-8-甲氧基-7-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-6-氟-8-甲氧基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-异喹啉-6-基-8-甲氧基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-8-甲氧基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(4-羟基-苯基)-8-甲氧基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
7-(3-氨基-4-氟-苯基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
乙酸9-环丙基-6-氟-4-氧-7-吡啶-4-基-4，9-二氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-3-基酯；
9-环丙基-6-氟-7-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
[4-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)苯基]乙腈；
叔-丁基[3-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)吡啶-2-基]氨基甲酸酯；
9-环丙基-6-氟-7-吡嗪-2-基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
4-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-7-吡啶-4-基-4，9-二氢-3H-异噻唑[5，4-b]喹啉-2-基)-丁酸；
9-环丙基-7-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-6-氟-5-(N’-甲基-肼基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(4-吗啉-4-基甲基苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-喹啉-6-基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(3-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
3-[6-氟-9-(2-氟-环丙基)-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基]-苯并腈；
9-环丙基-6-氟-7-(4-乙烯基苯基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(2，4-二氟苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-(1，2，3，4-四氢-喹啉-5-基)-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-6-氟-1，1-二氧-1，2-二氢-9H-1l6-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-哌啶-4-基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-(2，4-二氟-苯基)-7-(4-二甲氨基-苯基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-(哌嗪-1基羧基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-2，3，4，9-四氢-3，4-二氧-N-苯基异噻唑[5，4-b]喹啉-7-羧基酰胺；
9-环丙基-7-[3-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)-苯基]-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-[2-(甲苯-4-磺酰)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
[4-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；
9-环丙基-6-氟-7-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-6-氟-7-[4-(2-氧-唑烷-4-基甲基)-苯基]-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
{[4-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基氨基甲酰]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯；
2-氨基-N-[4-(9-环丙基-6-氟-3，4-二氧-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-苯基]-乙酰胺；
7-[4-(2-氨基-3-羟基-丙基)-苯基]-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮；
9-环丙基-7-[3-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)-苯基]-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮。
61、权利要求1-46或60中任一权利要求所述的化合物在制备治疗或预防动物的细菌或原生动物感染的药物中的应用。
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