CN1243545C - 切割dna的抗肿瘤剂 - Google Patents

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Abstract

一种化学组合物及其用途。这种化学组合物包括氮杂-烯二炔、氮杂-烯炔丙二烯或氮杂-二丙二烯。这些化合物是优选的非水解性的、阳离子性的、可结合于核酸的化合物。另外，相信在核酸存在下，这些化合物可进行化学反应产生切割核酸的反应性中间体。

Description

切割DNA的抗肿瘤剂
技术领域
本发明一般涉及治疗癌症的方法和化合物。具体地说，一实施例涉及用DNA反应性化合物，该化合物在存在DNA时结合于DNA并进行一系列化学反应，从而产生切割DNA的反应性中间体。
背景技术
1972年，Robert Bergman和其合作者证明取代的3-己烯-1，5-二炔(1A/1B，图1)的气相热重排，并提出在此过程中的中间体1，4-二去氢苯2(Jones和Bergman，1972)。由液相CIDNP实验间接证明存在单线态1，4-二去氢苯中间体，后者产生取代的苯产物3(Lockhart和Bergman，1981)。Bergman的最初发现对发现抗肿瘤抗生素的整个种类有显著意义，以刺孢霉素γ1 1(4，图2)(Lee，1987)为例，通过Bergman环化作用，从烯二炔(enediyne)中心可生成1，4-二苯炔中间体，它们有强烈的细胞毒作用。这种双自由基从DNA核糖主链上夺取氢原子，导致DNA链的裂变(Hangeland，1992)。
虽然简单，但非环状烯二炔进行Bergman环化通常需要比生理相关温度高的温度，在生理条件下，有张力的合成的烯二炔可环化并生成能切割DNA的双自由基(Nicolaou，Dai，Tsay，Estevez和Wrasidlo，1992)，而且已设计、合成了大量的这些反应性烯二炔并评估它们的生物反应性(Grissom，Gunawardena，Klingberg和Huang，1996)。最近，Bergman环化的合成应用有所拓展，主要由Grisson所作，他用从取代的3-己烯-1，5-二炔和取代的1，2-二乙炔苯经Bergman环化得到的1，4-二去氢苯中间体再经自由基反应，迅速构成复环化合物(Grissom，Calkins，Huang和McMillen，1994)。
以新制癌菌素生色团(Edo，1985)(5，图3)推定的DNA链裂变化学为模型，Myers和其合作者发现了有关的1，2，4-三烯-5-炔的产生二自由基的环化(Myers，1989)。这些工作者发现烯炔丙二烯(enyne allene)6经过放热转化成α，3-二脱氢甲苯中间体7，其可从1，4-环己二烯夺去氢原子产生甲苯(8)或与环己基二烯基自由基结合形成加合物9(图4)。许多研究者用这种Myers环化来设计简单的产生二自由基的化合物，且这些化合物在生理条件下具有可证明的切割DNA的能力(Nicolaou，Maligres，Shin和Deleon，1990)。Myers这种环化也被Grissom(Grissom，Klingberg，Huang，和Slattery，1997)和Wang(Wang，Wang，Tarli和Gannet，1996)应用于在合成上构建多环分子。
Schmittel和其合作者(Schmittel，Strittmatter和Kiau，1995)及其它人(Gillman，Hulsen，Massa，Wocadlo，1995)已报道了烯炔丙二烯10(图5)热环化的反常产物12、13和14。这些产物在烯炔丙二烯的取代基R、R1或R2是大(基团)时较显著。在这种情况中，烯炔丙二烯经过环化变成苯并富瓦烯双基(benzofulvalene biradical)中间体11，其结局取决于取代基的性质。Schmittel已证明经过这种C2-C6环化反应的烯炔丙二烯能切割DNA，估计可能是双基11夺取氢原子的结果(Schmittel，Maywald，和Strittmatter，1997)。
除了烯二炔和烯炔丙二烯有其合成和生物学前途外，这些系统的杂原子取代体尚未得到广泛的开发。Moore(Moore，1992)已发现热分解环丁烯酮15产生的烯炔乙烯酮16，通过中间体双基17产生醌18(图6)。这些环丁烯酮也表现出DNA切割能力，估计是双基中间体从DNA主链夺取氢原子的能力所致(Sullivan，1994)。Padwa(Padwa，1993)和Nakatani(Nakatani，1994)用其它途径获得了烯炔丙二烯，也发现它们能通过双基中间体产生环芳化的产物。
与氧取代的烯炔丙二烯系相反，在我们的工作前已报道了一些氮杂取代的烯二炔或烯炔丙二烯。Wang和其合作者报道了用同轴腈(coax nitrile)(19，图7)进行氮杂-Myers环化的失败(Wang，Wang和Sattsangi，1996)。Gillman和其合作者已报道了在相关2-丙二烯苯甲腈上的类似发现(Gillman和Heckhoff，1996)。最近，Wang和其合作者证明了由氮杂-Myers环化(21)和C2-C6环化(22)预计生成的产物可由乙烯酮亚胺(ketenimine)20得到(图8)(Shi和Wang，1998)。
发明内容
本文描述了烯二炔、烯炔丙二烯和二丙二烯新的氮杂衍生物的合成及用途。本文中的术语“氮杂衍生物”是指氮杂-烯二炔、氮杂-烯炔丙二烯和氮杂-二丙二烯。这些氮杂衍生物能潜在地产生新的反应性中间体，因此在研究这些中间体中是一种重要的工具。另外，这些相同的中间体可用于核酸链的剪切，并因此作为新一类抗肿瘤或抗病毒化合物的弹头。
氮杂-烯二炔衍生物，在一实施例中，具有以下通式：
Figure C9980984800051
主结构包括偶联于两个炔基的亚胺。在主结构的R位置可连接有各种取代基。只要得到的化合物是相对稳定的，在主结构上可有任何已知的取代基。
主结构也可形成具有以下结构的亚铵(iminium)离子(即主结构的盐)：
Figure C9980984800052
在主结构的R位置可连接有各种取代基。只要得到的化合物是相对稳定的，在主结构上可有任何已知的取代基。氮原子可以是质子化的、烷基化的或结合入环系的。
在其它实施例中的氮杂-烯二炔衍生物具有以下异构主结构：
Figure C9980984800053
每个异构主结构包括共价偶联于炔基和炔丙基的亚胺。如上所示这些基团可连于氮或碳上。在主结构的R位置可连接有各种取代基。只要得到的化合物是相对稳定的，在主结构上可有任何已知的取代基。
主结构也可形成具有以下结构的亚铵离子(即主结构的盐)：
Figure C9980984800054
在主结构的R位置可连接有各种取代基。只要得到的化合物是相对稳定的，在主结构上可有任何已知的取代基。氮原子可以是质子化的、烷基化的或结合入环系的。
在其它实施例中的氮杂-烯炔丙二烯衍生物具有以下异构主结构：
每个异构主结构包括共价偶联于炔基和丙二烯基的亚胺。如上所示这些基团可连于氮或碳上。在主结构的R位置可连接有各种取代基。只要得到的化合物是相对稳定的，在主结构上可有任何已知的取代基。
主结构也可形成具有以下结构的亚铵离子(即主结构的盐)：
Figure C9980984800062
在主结构的R位置可连接有各种取代基。只要得到的化合物是相对稳定的，在主结构上可有任何已知的取代基。氮原子可以是质子化的、烷基化的或结合入环系的。
在其它实施例中的氮杂-二丙二烯衍生物具有以下异构主结构：
Figure C9980984800063
每个异构主结构包括共价偶联于两个丙二烯的亚胺。在主结构的R位置可连接有各种取代基。只要得到的化合物是相对稳定的，在主结构上可有任何已知的取代基。
主结构也可形成具有以下结构的亚铵离子(即主结构的盐)：
在主结构的R位置可连接有各种取代基。只要得到的化合物是相对稳定的，在主结构上可有任何已知的取代基。氮原子可以是质子化的、烷基化的或结合入环系的。
在其它实施例中，低聚氮杂-衍生物是由上述定义的氮杂衍生物构成的二聚或低聚结构的化合物。可用R取代基R1、R2、R3或R4将化合物连接起来。“二聚”结构是指两个类似结构连接起来的化合物。“低聚”结构是指两个或多个类似或不同结构连接起来的化合物。单个氮杂衍生物可由连接基团连接起来。
可用氮杂-衍生物来治疗癌症和其它增生性的疾病。另外，这些氮杂-衍生物也可用于其它病症，如病毒和细菌的感染。这些氮杂-衍生物可用作荧光染色，而且通过它们所参与的双基化学，它们可用于制造染色坚牢的荧光材料(如塑料)，并可作为生化探针用于如FISH和流式细胞术技术。同样也由于在非常温和的条件下这些化合物能产生双基中间体，它们也可用作游离基反应(包括聚合反应)的引发剂。
当将氮杂-衍生物用于临床应用时，必须制备复合物(如适用于预计应用的药物组合物)。
通常，氮杂-衍生物的合成是通过将亚胺与亲电子化合物反应完成的。可通过将羰基化合物(如酮或醛)与亲核胺衍生物反应形成亚胺。也可用羰基与亲核胺反应形成为亚铵盐的氮杂-衍生物。
确信化合物能表现出切割核酸的细胞毒作用。当用氮杂-衍生物处理核酸时，核酸与氮杂-衍生物相互作用将使衍生物进行氮杂-Bergman类型的反应。据信氮杂-Bergman反应产生双基。据信这种双基品种与核酸作用导致切割核酸链。这种作用机制可用于治疗癌症、病毒感染或细菌感染。
附图说明
本发明进一步的益处，本领域的技术人员易从以下优选实施例的详述和参考附图得出：
图1显示了取代的3-己烯-1，5-二炔的气相热重排；
图2显示了分子刺孢霉素γ1 1；
图3显示了新制癌菌素生色团；
图4显示了1，2，4-三烯-5-炔的产生双基的环化；
图5显示了烯炔丙二烯的热环化；
图6显示了烯炔乙烯酮的重排，通过双基中间体产生醌；
图7显示丙二烯腈；
图8显示了氮杂Myers环化和C2-C6环化预测的产物由乙烯酮亚胺反应得到；
图9显示了C，N-二炔基亚胺(3-氮杂-烯二炔)的合成途径；
图10显示了C，N-二炔基亚胺的反应；
图11显示了将烯二炔转化成腈的能级图；
图12显示了氮杂-烯二炔的合成；
图13显示了氮杂-烯二炔的反应；
图14显示了用氮杂-烯二炔进行DNA切割的结果。
具体实施方式
本文描述了烯二炔、烯炔丙二烯和二丙二烯新氮杂衍生物的合成及其用途。适当构建的氮杂衍生物可经历热反应产生双基中间体。据信这些氮杂-衍生物经历这些产生双基的反应的倾向和这些双基中间体经历自由基夺取原子的反应和其它导致DNA链剪切反应的便利，取决于氮原子在起始烯二炔、烯炔丙二烯或二丙二烯上的位置以及取代基的性质。氮杂-Bergman环化具有比相应的Bergman环化易进行的优点。因此，这些氮杂-衍生物在生理条件下能诱导DNA链剪切。
在一实施例中，氮杂-衍生物具有结构式A：
Figure C9980984800081
式中R1和R4各是：
取代的乙炔基，结构为：
Figure C9980984800091
取代的丙二烯基，结构为：
Figure C9980984800092
或取代的炔丙基，结构为：
式中R5、R6和R7各是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯基、芳基、烷基(C1-C4)芳基、羟基烷基、取代的羟基烷基、烷基羧酸衍生物、链烯基羧酸衍生物、核酸反应性化合物、氧化膦、亚砜、砜、杂环取代基，或者R5、R6和R7自己连接起来或彼此连接起来形成9-26元环；
另外，R1或R4各是：
卤素、磺酸酯、烷基或
具有以下结构的取代链烯基：
Figure C9980984800094
或
Figure C9980984800095
式中R5和R6的定义如上，R20、R21和R22各是氢、卤素、羧酸衍生物、磺酸酯衍生物、磷酸酯衍生物或醇。
它在体外或体内能转化成取代的乙炔基、取代的丙二烯基或取代的炔丙基。
和R1或R4各是取代的乙炔基、取代的丙二烯基或取代的炔丙基：
所有情况，式中R3是R1、烷基、苯基、芳基、烷基(C1-C4)芳基、杂环取代基和表现为式-OR8、-SR8、-NR8R9的基团，式中R8和R9各是氢、烷基、苯基、芳基、烷基(C1-C4)芳基、杂环取代基、三氟甲磺酰基、甲硅烷基、取代的乙炔基、取代的丙二烯基、取代的炔丙基、糖、核酸反应性化合物或C-糖苷。
本文所述的“烷基”包括支链的、环状和直链饱和的脂族烃基团。“链烯基”包括直链、环状或支链构型的烃链和一个或多个在链的任何稳定点(stable point)上的碳-碳不饱和键。“炔基”包括直链、环状或支链构型的烃链和一个或多个在链的任何稳定点上的碳-碳三键。“环烷基”包括饱和的环状基团，包括单-、双-或多-环系，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基和环辛基。“烷基羰基”包括通过羰基将指定数目的碳原子连接于化合物残基的指定位置上的烷基。“烷氧基羰基”包括通过羰基将指定数目的碳原子连接于化合物残基的指定位置上的烷氧基。“苯基”包括连接在化合物残基的指定位置上的苯环。“芳基”包括取代的芳环系，其中环可被以下基团所取代：氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基和芳基(C1-C4)烷基，和表现为式-NO2、-CN、-SCN的基团，和杂环取代基，-OR、-SR、-NR’R”、-CO2R、-RNC(＝NR)NRR’和-C(＝NR)NRR’，式中R是氢、烷基、芳基(C1-C4)烷基或芳基。“芳基(C1-C4)烷基”包括通过C1-C4烷基基团连接于化合物残基的指定位置的芳基。“碳环”包括任何稳定的3-8元单环或二环系，或7-14元二环或三环系，或至多26元的多环碳环系，它们均可是饱和的(如环己基)、部分未饱和的(如环己烯)或芳族。这些碳环的例子包括(但并非限制于)，环丙基、环戊基、环己基、苯基、联苯基、萘基、茚满基(2，3-二氢化茚基)和金刚烷基。“核酸反应性化合物”在本文中的定义为寡核酸、肽、类肽、嵌入剂、冠醚、肽核酸、G-四重反应剂(quadruplexinteractive agent)、三重反应剂、RNA反应性剂、RNA-DNA异源双链反应剂、DNA烷化剂、RNA烷化剂、DNA裂解剂、RNA裂解剂、DNA金属化试剂、RNA金属化试剂、DNA沟结合剂、卟啉、氨基糖苷类、糖或寡糖。“羟基烷基”是指通过碳连接的化合物，通式为CnH2nOH，式中n为正整数。“取代的羟基烷基”是指通过碳连接的化合物，通式为CnH2nOR，式中n为正整数，且R是烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂环取代基、磺酰基或甲硅烷基。“烷基羧酸衍生物”是指通过碳连接的化合物，通式为CnH2nCO2R，式中R是氢、烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、或氨基，且n为正整数。“链烯基羧酸衍生物”是指通过碳连接的化合物，通式为CnH{(2n-2)-q}CO2R，式中R是氢、烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、或氨基，且n为正整数，q代表从第一个碳基团和终端羧酸衍生物间的双键数量。“氧化膦”是指通过磷连接的化合物，通式为R(＝O)RR’，式中R和R’各是烷基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、或-O烷基。“亚砜”是指通过硫连接的化合物，通式为S(＝O)R，式中R是烷基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、或杂环取代基。“砜”是指通过硫连接的化合物，通式为SO2R，式中R是烷基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、或杂环取代基。
本文所用的术语“杂环”是指稳定的5-到7-元单环或二环或7-到10-元二环，是饱和的或未饱和的，且是由碳原子和1-4个杂原子组成的，这些环包括任何双环基团，其中上述定义的杂环稠合于苯环。术语“杂原子”是指氮、氧、硫或硒，所述的氮、硫和硒原子可任选地被氧化，且氮可任选地被季铵化。术语“杂环取代基”是指共价偶联于另一有机分子(取代其氢或其它取代基)的杂环。杂环取代基可在任何杂原子或碳原子上连接于侧基，产生稳定的结构。如果结果得到的化合物是稳定的，则本文所述的杂原子环可在碳上或氮上被取代。杂环取代基的例子包括(但并不限制于)二氮杂、氧氮杂(oxazepine)、1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咔唑、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、邻二氮萘基、十氢喹啉基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基(苯并咪唑基)、咪唑啉基、咪唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、isoxolyl、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、oxazipine、噁唑烷基、噁唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三嗪基和占吨基。还包括含如上述杂环的稠环和螺环化合物。
在一实施例中，氮杂-衍生物的结构为：
Figure C9980984800111
式中R5的例子各是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、羟基烷基、取代的羟基烷基、烷基羧酸衍生物、链烯基羧酸衍生物、核酸反应性化合物、氧化膦、亚砜、砜、芳基(C1-C4)烷基、或杂环取代基；
式中Y是R1、烷基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、或杂环取代基和式为-OR8、-SR8、-NR8R9的基团，其中R8和R9各是氢、烷基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、三氟甲磺酰基、甲硅烷基、取代的乙炔基、取代的丙二烯基、取代的炔丙基、或杂环取代基、糖、核酸反应性化合物或C-糖苷。
在一实施例中，Y是-OMe、-OTf、-SMe、NMe2、苯基、p-MeC4H6、p-MeOCC4H6、p-t-Bu C4H6、或p-CF3C4H6；R1是苯基或CH2OTMS；和R2是苯基或-CH2CH2CH＝CHCO2Me。在另一实施例中，Y是-NR3R4，式中R3或R4是取代的乙炔基、取代的丙二烯基、取代的炔丙基。这些化合物的例子可具有结构：
和
Figure C9980984800122
式中R、R’、R”和R各是氢、烷基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、羟基烷基、取代的羟基烷基、烷基羧酸衍生物和链烯基羧酸衍生物、芳基(C1-C4)烷基、杂环取代基、或核酸反应性化合物。
在另一实施例中，Y是杂环取代基。在一Y是杂环化合物的实施例中，化合物的结构是：
式中各R5的例子定义如上。
在另一实施例中，氮杂-衍生物的结构为：
Figure C9980984800131
式中R5、R6和R7的例子各是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯基、芳基、羟基烷基、取代的羟基烷基、烷基羧酸衍生物、链烯基羧酸衍生物、核酸反应性化合物、氧化膦、亚砜、砜、芳基(C1-C4)烷基、或杂环取代基；
式中Y是R1、烷基、苯基、芳基、杂环取代基和式为-OR8、-SR8、-NR8R9的基团，其中R8和R9各是氢、烷基、苯基、芳基、砜、芳基(C1-C4)烷基、杂环取代基、三氟甲磺酰基、甲硅烷基、取代的乙炔基、取代的丙二烯基、取代的炔丙基、糖、C-糖苷核酸反应性化合物。
在另一实施例中，Y是Me；乙炔基取代基R5是苯基；R2和R3是氢；和丙二烯基取代基R5是POMe2或Me。
在另一实施例中，氮杂-衍生物的结构为：
式中R5、R6和R7的例子各是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯基、芳基、羟基烷基、取代的羟基烷基、烷基羧酸衍生物、链烯基羧酸衍生物、核酸反应性化合物、氧化膦、亚砜、砜、芳基(C1-C4)烷基、或杂环取代基；
式中Y是R1、烷基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂环取代基和式为-OR8、-SR8、-NR8R9的基团，其中R8和R9各是氢、烷基、苯基、芳基、砜、芳基(C1-C4)烷基、杂环取代基、三氟甲磺酰基、甲硅烷基、取代的乙炔基、取代的丙二烯基、取代的炔丙基、糖或C-糖苷。
在另一实施例中，氮杂-化合物的结构为：
Figure C9980984800141
式中R5、R6和R7的例子各是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯基、芳基、羟基烷基、取代的羟基烷基、烷基羧酸衍生物、链烯基羧酸衍生物、核酸反应性化合物、氧化膦、亚砜、砜、芳基(C1-C4)烷基、或杂环取代基；
式中Y是R1、烷基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂环取代基和式为-OR8、-SR8、-NR8R9的基团，其中R8和R9各是氢、烷基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、三氟甲磺酰基、甲硅烷基、取代的乙炔基、取代的丙二烯基、取代的炔丙基、杂环取代基、糖或C-糖苷。
在另一实施例中，氮杂-衍生物的结构为：
式中R5、R6和R7的例子各是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯基、芳基、羟基烷基、取代的羟基烷基、烷基羧酸衍生物、链烯基羧酸衍生物、核酸反应性化合物、氧化膦、亚砜、砜、芳基(C1-C4)烷基、或杂环取代基；和
式中Y是R1、烷基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂环取代基和式为-OR8、-SR8、-NR8R9的基团，其中R8和R9各是氢、烷基、苯基、芳基、三氟甲磺酰基、甲硅烷基、取代的乙炔基、取代的丙二烯基、取代的炔丙基、杂环取代基、糖、C-糖苷、核酸衍生物。
在另一实施例中，氮杂-衍生物的结构为：
式中R5、R6和R7的例子各是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、羟基烷基、取代的羟基烷基、烷基羧酸衍生物、链烯基羧酸衍生物、核酸反应性化合物、氧化膦、亚砜、砜、芳基(C1-C4)烷基、或杂环取代基；和
式中Y是R1、烷基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂环取代基和式为-OR8、-SR8、-NR8R9的基团，其中R8和R9各是氢、烷基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、三氟甲磺酰基、甲硅烷基、取代的乙炔基、取代的丙二烯基、取代的炔丙基、杂环取代基、糖、C-糖苷、或核酸衍生物。
在另一实施例中，氮杂-衍生物具有结构B的盐：
Figure C9980984800152
式中R1和R4各是取代的乙炔基、取代的炔丙基或取代的丙二烯基，这些基团的结构如上所述；
式中R5、R6和R7(上述取代的乙炔基、取代的炔丙基和取代的丙二烯基中的)的例子各是氢、烷基、取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、羟基烷基、取代的羟基烷基、烷基羧酸衍生物、链烯基羧酸衍生物、核酸反应性化合物、氧化膦、亚砜、砜、芳基(C1-C4)烷基、或杂环取代基；且式中R5、R6和R7一起或彼此形成9-26元环；
另外，R1或R4各是：
卤素、磺酸酯、烷基或
取代的链烯基，结构为：
Figure C9980984800161
或
Figure C9980984800162
式中R5和R6的定义如上，R20、R21和R22各是氢、卤素、羧酸衍生物、磺酸酯衍生物、磷酸酯衍生物或醇。
在体内或体外它能转化成取代的乙炔基、取代的丙二烯基或取代的炔丙基。
和R1或R4各是取代的乙炔基、取代的丙二烯基或取代的炔丙基；
所有情况中R2都是R1、烷基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂环取代基；
所有情况中R3是R1、烷基、取代的烷基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂环取代基，和式为-OR8、-SR8、-NR8R9的基团，其中R8和R9各是氢、烷基、苯基、芳基、三氟甲磺酰基、甲硅烷基、取代的乙炔基、取代的丙二烯基、取代的炔丙基、糖、C-糖苷、核酸反应性化合物、芳基(C1-C4)烷基、或杂环取代基；
另外，所有情况中，式中R2和R3与分子中亚铵部分结合形成杂环或取代的杂环。杂环的例子可包括(但并不限制于)二氮杂、1H-吲唑、2-吡咯烷酮、2H，6H-1，5，2-二噻嗪、2H-吡咯、3H-吲哚、4-哌啶酮、4aH-咔唑、4H-喹嗪、6H-1，2，5-噻二嗪、吖啶、吖辛因、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、咔唑、苯并二氢吡喃、苯并吡喃、邻二氮萘、十氢喹啉、呋喃、呋咱、咪唑烷、咪唑啉、咪唑、二氢吲哚、中氮茚、吲哚、异苯并呋喃、异苯并二氢吡喃、异二氢吲哚、异喹啉(苯并咪唑)、异噻唑、isoxole、吗啉、萘啶、八氢异喹啉、oxazipine、噁唑烷、噁唑嗪、菲啶、菲咯啉、吩砒嗪、吩嗪、吩噻嗪、phenoxathine、吩噁、酞嗪、哌嗪、哌啶、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑烷、吡唑啉、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯啉、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、奎宁环、咔啉、四氢呋喃、四氢异喹啉、四氢喹啉、四唑、噻蒽、噻唑、噻吩、苯硫、三嗪和呫吨。也包括含如上所述杂环的稠环和螺环化合物。术语“取代的杂环”是指若本文所述的在碳或氮上被取代的杂环(若得到的化合物是稳定的)。
杂环的例子包括：
结构为下式的吲哚环：
Figure C9980984800171
结构为下式的吡啶鎓环：
Figure C9980984800172
结构为下式的(稠合)杂环：
结构为下式的四氢吲哚环：
Figure C9980984800174
结构为下式的脒环：
Figure C9980984800175
结构为下式的嘌呤环：
Figure C9980984800181
结构为下式的异构嘌呤环：
Figure C9980984800182
结构为下式的嘧啶环：
结构为下式的咪唑环：
Figure C9980984800184
结构为下式的噻唑或噁唑环：
Figure C9980984800185
X＝S，O
结构为下式的三唑：
Figure C9980984800191
结构为下式的二环系：
Figure C9980984800192
结构为下式的吡啶酮环系：
式中X是氧、硫或NR14；式中Y各是CR10或NR14；R10是氢、烷基、取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、-NO2、-CN、-SCN、烷基羰基、烷氧基羰基、卤素、卤化烷基、苯基、芳基、杂环取代基、糖、和式为-OR12、-SR12、-NR12R13、-CO2R12、-R12NC(＝NR12)NR12R13和-C(＝NR12)NR12R13的基团，式中R12和R13各是氢、烷基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或杂环取代基，式中R11是烷基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基；式中R14是H、烷基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂环取代基、取代的乙炔基、取代的丙二烯基、取代的炔丙基、糖、C-糖苷或核酸。
具有这种盐结构的化合物带有结合的抗衡离子(如阴离子)。这些抗衡离子的离子包括(但并不限制于)氟、氯、溴、碘、四氟硼酸根、乙酸根和磷酸根。
取代的杂环包括：
结构为下式的吡咯环：
Figure C9980984800201
或
式中X是氮或碳，吡咯由酚或吡啶环取代。
在一实施例中，氮杂衍生物具有以下结构：
Figure C9980984800203
式中炔基、丙二烯基或炔丙基是指结构如上述的取代的炔基、取代的丙二烯基和取代的炔丙基。R是指氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、-NO2、-CN、-SCN、烷基羰基、烷氧基羰基、卤素、卤化烷基、芳基(C1-C4)烷基、杂环取代基、和式为-OR12、-SR12、-NR12R13、-CO2R12、-R12NC(＝NR12)NR12R13和-C(＝NR12)NR12R13的基团，式中R12和R13各是氢、烷基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或杂环取代基。
在另一实施例中，氮杂衍生物为结构(B)，式中R1或R2基团(或两者都)是取代的链烯基，该链烯基能转化成上述定义的取代的乙炔基、取代的丙二烯基或取代的炔丙基。此取代的链烯基在本实施例中命名为“R”。
在一优选实施例中，化合物的结构为：
吡咯
Figure C9980984800204
X＝N，O，或S         X＝N，O，或S
吡啶
式中R1和R4是取代的乙炔基、取代的丙二烯基或取代的炔丙基，且R是卤素、磺酸酯、烷基、链烯基或能转化成上述定义的R1或R4的基团。
在另一优选实施例中，能转化成取代的乙炔基、取代的丙二烯基、或取代的炔丙基的基团的结构为：
Figure C9980984800212
式中R5和R6的定义如上，R20、R21和R22各是氢、卤素、羧酸衍生物、磺酸酯衍生物、磷酸酯衍生物或醇。
在另一实施例中，氮杂衍生物是由通式结构A或B化合物构成的二聚或低聚结构。R1、R2、R3或R4取代基的任一R可将这些化合物连接起来。“二聚”结构是指由两个类似结构连接起来的化合物。“低聚”结构是指由两个或多个类似或不同结构连接起来的化合物。
一低聚氮杂-衍生物的例子具有以下结构：
Figure C9980984800213
式中X和Y是氧、硫或NR25，n＝0到4，Ra是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、羟基烷基、取代的羟基烷基、烷基羧酸衍生物、链烯基羧酸衍生物、核酸反应性化合物、氧化膦或亚砜；和Rb和R25是H、烷基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、取代的乙炔基、取代的丙二烯基、取代的炔丙基、糖、C-糖苷或核酸反应性化合物。
在另一实施例中，低聚氮杂-衍生物的结构为：
式中X、Y、W、V和Z是氧、硫或NR25：n＝0到4，Ra是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、羟基烷基、取代的羟基烷基、烷基羧酸衍生物、链烯基羧酸衍生物、核酸反应性化合物、氧化膦或亚砜；和Rb和R25是H、烷基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、取代的乙炔基、取代的丙二烯基、取代的炔丙基、糖或C-糖苷。
在另一实施例中，低聚氮杂-衍生物的结构为：
Figure C9980984800222
式中X和Y是氧、硫或NR25，n＝0到4，每个Rc的例子各是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、羟基烷基、取代的羟基烷基、烷基羧酸衍生物、链烯基羧酸衍生物、核酸反应性化合物、氧化膦或亚砜；和R26是H、烷基、苯基、芳基、取代的乙炔基、取代的丙二烯基、取代的炔丙基、糖或C-糖苷。
在另一实施例中，低聚氮杂-衍生物的结构为：
式中X和Y是氧、硫或NR25，n＝0到4，每个Ra的例子各是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、羟基烷基、取代的羟基烷基、烷基羧酸衍生物、链烯基羧酸衍生物、核酸反应性化合物、氧化膦或亚砜；和R25是H、烷基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、取代的乙炔基、取代的丙二烯基、取代的炔丙基、糖或C-糖苷，和L是连接基分子，L是单键，烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、羟基烷基、取代的羟基烷基、烷基羧酸衍生物、链烯基羧酸衍生物、或杂原子或杂环取代基。
在另一实施例中，低聚氮杂-衍生物的结构为：
Figure C9980984800231
式中X、Y和Z是氧、硫或NR25，n＝0到4，每个Rd的例子各是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、-NO2、-CN、-SCN、烷基羰基、烷氧基羰基、卤素、卤化烷基、和式为-OR12、-SR12、-NR12R13、-CO2R12的基团，式中R12和R13各是氢、烷基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)烷基。
在另一实施例中，低聚氮杂-衍生物的结构为：
Figure C9980984800232
式中R是氢、烷基、烷基(C1-C4)芳基、链烯基、炔基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯基、芳基、羟基烷基、取代的羟基烷基、烷基羧酸衍生物、链烯基羧酸衍生物、核酸反应性化合物、氧化膦、或亚砜；R2是R1、烷基、芳基、苯基、芳基、芳基(C1-C4)、杂环取代基，且可通过一个或多个碳原子或杂原子键连于另一个R2；L是连接基分子，L是键，烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯基、芳基、羟基烷基、取代的羟基烷基、烷基羧酸衍生物、链烯基羧酸衍生物、或杂原子或杂环取代基。
在一实施例中，低聚氮杂-衍生物的结构为：
Figure C9980984800233
式中L是键，R5的定义如上述取代的乙炔基的。
在另一实施例中，低聚氮杂-衍生物的结构为：
Figure C9980984800241
式中R1和R4的定义如上，L是氮或碳，一个氮杂分子的R2连接于另一氮杂分子上的R2，从而组成杂环。
在另一实施例中，低聚氮杂-衍生物的结构为：
式中R2、R3和R5的定义如上，L为是连接基分子，L是单键，烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、苯基、芳基、烷基(C1-C4)芳基、羟基烷基、取代的羟基烷基、烷基羧酸衍生物、链烯基羧酸衍生物、或杂原子或杂环取代基。
另一实施例中，低聚氮杂-衍生物的结构为：
Figure C9980984800243
式中R1各是通过取代的炔丙基或取代的丙二烯基的取代基R5连接于第二个分子的取代的炔丙基或取代的丙二烯基；R4各是取代的乙炔基、取代的丙二烯基或取代的乙炔基；和R3的例子各是苯基、芳基、杂环取代基、CR10或NR14；R10和R14的定义如上。
在一实施例中，二聚氮杂-衍生物的结构为：
Figure C9980984800251
式中氮杂衍生物的取代的炔丙基通过键连接于第二个氮杂衍生物的取代的炔丙基(式中一取代的炔丙基的R5是连接于第二个取代的炔丙基的键)。也可由取代的乙炔基和酚取代此氮杂-衍生物。
在用这些氮杂-衍生物进行临床应用时，需要制备复合物如用于预定应用的药物组合物。通常，制备的药物组合物基本上不含热原及其它可能对人或动物有害的杂质。通常也可能需要用适当的缓冲液使复合物稳定并适于靶细胞吸收。
本发明的组合物水溶液包括有效剂量的氮杂-衍生物，分散于药学上可接受的载体或含水介质中。这些组合物也可用于接种。术语“药学或药学上可接受的”是指当适当地给予动物或人时，不会产生毒副、过敏或不良作用的组合物。
本文所用的“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包被、抗细菌试剂、抗真菌试剂、等渗和缓释吸收剂等。用于药物活性物质的这些介质和试剂的用法是本领域熟知的。除了与此活性组分不相容的常规介质或试剂外，可将其用于治疗组合物。也可将其它补充的活性组分加入到此组合物中。
可用适当混有表面活性剂(如羟基丙基纤维素)而配成的治疗组合物的水溶液。也可在甘油、液态聚乙二醇、它们的混合物及在油中制备分散剂。在普通储存和使用的条件下，这些制剂含有防止微生物生长的防腐剂。
本发明的治疗组合物宜以下列形式给药：可注射的组合物(液态溶液或悬浮液)；适于注射前配制溶液或悬浮液液体的固态。也可乳化这些制剂。这种目的的组合物通常含有药学上可接受的载体。例如，此组合物在每毫升磷酸盐缓冲盐水中可含有10mg、25mg、50mg、或至多100mg人血清白蛋白。其它药学上可接受的载体包括水溶液、无毒赋形剂(包括盐、防腐剂、缓冲液等)。
无水溶剂的例子有丙二醇、聚乙二醇、植物油和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。含水载体包括水、醇/水溶液、盐水、肠胃外载体(如氯化钠、林格氏葡萄糖等)。用于静脉内的载体包括流质和营养补充液。防腐剂包括抗微生物剂、抗氧剂、螯合剂和惰性气体。按熟知的参数调节药物组合物各种成分的pH和精确浓度。
其它制剂适于口服吸收。口服制剂含有普通的赋形剂，如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。组合物可以溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、缓释制剂或粉末的形式。当局部给药时，可以乳剂、油膏、药膏或喷雾剂的形式。
本发明治疗组合物可包括传统的药物制剂。本发明治疗组合物的给药可通过任何通常的途径，只要通过该途径能达到靶组织。包括口、鼻、颊、直肠、阴道或局部。普通给药特别适于治疗皮肤癌，以防止化疗诱导的脱发或其它皮肤过度增生(hyperproliferative)的失调。另外，可通过原位、皮内、皮下、肌内、腹腔内、或静脉内注射给药。这些组合物通常作为药学上可接受的组合物给予，包括生理可接受的载体、缓冲液或其它赋形剂。对于治疗肺的病症，优选的途径是用气雾剂送递到肺。气雾剂的量在0.01ml到0.5ml之间。类似地，治疗与结肠相关的疾病的优选方法是通过灌肠剂。灌肠剂的量约为1ml和100ml之间。
按照预计的目的确定治疗组合物的有效剂量。术语“单位剂量”或“剂量”是指适于用于使用者的个别单位，每个单位含有预定量的治疗组合物，由其能产生所需的响应(上述)计得，同时考虑到给药过程，即适当的途径和疗程。给药的量取决于治疗和单位剂量以及所需的保护作用。
治疗组合物的精确剂量取决于医师的判断而且与个体的情况相关。影响剂量的因数包括患者的身体和临床状况、给药的途径、预计治疗的目标(相对于痊愈的病症的缓和)以及特定治疗物质的药效、稳定性和毒性。对于瞬时给药而言，预计含有单位剂量的治疗组合物量的范围为5-30mg氮杂-衍生物。
权利要求书中所述的化合物可由一种或多种总体路线合成。在一实施例中，将适当的酮或醛(R3COR4)用胺(R1NQ)缩合，式中R4和R3的定义如上，或是能转化成那些基团的基团，Q是氢、带硅的基团、带锡的基团或金属及其相关配位体。将得到的亚胺与亲电子化合物R2X反应，式中R2的定义如上，或是能转化成该基团的基团，X是离去基团。
Figure C9980984800261
在另一实施例中，化合物可由适当的醛或酮(R3COR4)与胺(R2NQR1)缩合直接制得，式中R1、R2、R3和R4的定义如上，或是能转化成这些基团的基团，Q是氢、带硅的基团或金属。
Figure C9980984800271
在另一实施例中，化合物可由适当的酮或醛(R3COR4)与胺(R2NQ)缩合制得，式中R1、R2、R3和R4的定义如上，或是能转化成这些基团的基团，Q是氢、带硅的基团、带锡的基团或金属及其相关配位体。将得到的亚胺与亲电子化合物R1X反应，式中R1的定义如上，或是能转化成该基团的基团，X是离去基团。
Figure C9980984800272
在另一实施例中，化合物可由适当的酰胺、硫代酰胺或脒(R4CYNQR2)制得，式中R4和R2的定义如上，或是能转化成这些基团的基团，Y是氧、硫或(取代的)氮，Q是氢、带硅的基团、带锡的基团或金属及其相关配位体，和亲电子的R3’X，式中R3’当连接于Y形成R3’Y-时与R3相等或是能转化成R3的基团，且X是离去基团。得到的亚胺可与亲电子化合物R1X反应，式中R1的定义如上，或是能转化成该基团的基团，X是离去基团。
Figure C9980984800273
在另一实施例中，化合物可由适当的酰胺、硫代酰胺或脒(R4CYNQR1)制得，式中R1和R4的定义如上，或是能转化成R1或R4的基团，Y是氧、硫或(取代的)氮，Q是氢、带硅的基团、带锡的基团或金属及其相关配位体，和亲电子的R3’X，式中R3’当连接于Y形成R3’Y-时与R3相等或是能转化成R3的基团，且X是离去基团。得到的亚胺可与亲电子化合物R2X反应，式中R2的定义如上，或是能转化成该基团的基团，X是离去基团。
Figure C9980984800281
在另一实施例中，化合物可由适当的酰胺、硫代酰胺或脒(R4CYNR1R2)制得，式中R1、R1和R4的定义如上，或是能转化成这些基团的基团，Y是氧、硫或(取代的)氮，和亲电子的R3’X，式中R3’当连接于Y形成R3’Y-时与R3相等或是能转化成R3的基团，且X是离去基团。
在另一实施例中，化合物可由适当的亚胺衍生物R3(C＝NX)R4制得，式中R4和R3的定义如上，或是能转化成这些基团的基团，和X是离去基团，和亲核的R1M，式中R1的定义如上或是能转化成R1的基团，M是氢、带锡的基团、带硅的基团、或金属及其相关配位体。得到的亚胺可与亲电子化合物R2X反应，式中R1的定义如上，或是能转化成该基团的基团，X是离去基团。
在另一实施例中，化合物可由适当的亚胺衍生物R3(C＝NX)R4制得，式中R4和R3的定义如上，或是能转化成这些基团的基团，和X是离去基团，和亲核的R2M，式中R2的定义如上或是能转化成R2的基团，M是氢、带锡的基团、带硅的基团、或金属及其相关配位体。得到的亚胺可与亲电子化合物R1X反应，式中R1的定义如上，或是能转化成该基团的基团，X是离去基团。
Figure C9980984800284
在另一实施例中，化合物可由适当的亚胺衍生物R3(C＝NR1)X制得，式中R1和R3的定义如上，或是能转化成这些基团的基团，和X是离去基团，和亲核的R4M，式中R4的定义如上或是能转化成R4的基团，M是氢、带锡的基团、带硅的基团、或金属及其相关配位体。得到的亚胺可与亲电子化合物R2X反应，式中R2的定义如上，或是能转化成该基团的基团，X是离去基团。
Figure C9980984800291
在另一实施例中，化合物可由适当的亚胺衍生物R4(C＝NR1)X制得，式中R1和R4的定义如上，或是能转化成这些基团的基团，和X是离去基团，和亲核的R3M，式中R3的定义如上或是能转化成R3的基团，M是氢、带锡的基团、带硅的基团、或金属及其相关配位体。得到的亚胺可与亲电子化合物R2X反应，式中R2的定义如上，或是能转化成该基团的基团，X是离去基团。
在另一实施例中，化合物可由适当的亚胺衍生物R4(C＝NR2)X制得，式中R4和R2的定义如上，或是能转化成这些基团的基团，和X是离去基团，和亲核的R3M，式中R3的定义如上或是能转化成R3的基团，M是氢、带锡的基团、带硅的基团、或金属及其相关配位体。得到的亚胺可与亲电子化合物R1X反应，式中R1的定义如上，或是能转化成该基团的基团，X是离去基团。
在另一实施例中，化合物可由适当的亚胺衍生物R3(C＝NR2)X制得，式中R2和R3的定义如上，或是能转化成这些基团的基团，和X是离去基团，和亲核的R4M，式中R4的定义如上或是能转化成R4的基团，M是氢、带锡的基团、带硅的基团、或金属及其相关配位体。得到的亚胺可与亲电子化合物R1X反应，式中R1的定义如上，或是能转化成该基团的基团，X是离去基团。
在另一实施例中，氮杂-衍生物的结构为(A)或(B)，式中R1和R4任一(但不是两者都)由能转化成取代的乙炔基、取代的丙二烯基或取代的炔丙基的基团(本实施例中定义为R)组成。
在一优选实施例中，(可由此方法产生)的化合物具有以下结构：
吡咯
Figure C9980984800302
X＝N，O，或S          X＝N，O，或S
吡啶
Figure C9980984800303
式中R1和R4是如上定义的取代的乙炔基、取代的丙二烯基或取代的炔丙基，R是卤素、磺酸酯、烷基、链烯基或能转化成上述R1或R4的基团。
在另一优选实施例中，能转化成取代的乙炔基、取代的丙二烯基或取代的炔丙基的基团结构为：
式中R5和R6的定义如上，R20、R21和R22各是氢、卤素、羧酸衍生物、磺酸酯衍生物、磷酸酯衍生物或醇。
通常，所有上述的化合物都可以是连接于核酸的非水解性的阳离子化合物。存在核酸时，它们也可进行一系列反应产生切割DNA的反应性中间体。在体内它们能转化成具有产生有切割DNA能力的反应性中间体的化合物。由于它们的亲酯性和阳离子特性，这些化合物可选择性地位于癌细胞上。因此这些化合物是癌症选择性细胞毒类试剂。这些化合物可分开地使之最佳化，从而每种化合物都有抗各种肿瘤类型的独特活性谱。
除了治疗癌症和其它增生性疾病外，这些化合物还可用于治疗其它病症，如病毒和细菌的感染。另外，这些化合物可用作荧光染色，而且通过它们具有的双基化学优点，它们可用于制造染色坚牢的荧光材料(如塑料)，并可作为生化探针用于如FISH和流式细胞术技术。同样也由于在非常温和的条件下这些化合物产生的双基化学的优点，它们也可用作游离基反应(包括聚合反应)的引发剂。
这类化合物具有一些特性，使它们易于被修饰以便使其药效最大化，而将副作用最小化。例如，可修饰取代基的性质，使其保留水解稳定性而改变与DNA和其它蛋白受体反应的程度和性质。通过为氮杂-衍生物选择适当的取代基，也可改变双基中间体的形成速度和影响其对DNA的切割化学。
以下包括的实施例用于说明本发明的实例。通过本发明公开的内容，本领域技术人员易对所公开的实施例进行许多变化，得到相同或类似的结果，而这些都是在本发明的的精神和范围中的。
C，N-二炔基亚胺(3-氮杂-烯二炔)33a.b的合成及试验
图9显示了合成C，N-二炔基亚胺(3-氮杂-烯二炔)33a.b的总体路线。色层法分离后得到空气中稳定的黄色油状亚胺。当33a的苯溶液加热回流过夜，产生收率为88％的腈35a(图10)。分离出作为单一的立体异构体腈35a，通过与标准(E)-35a比较命名为(Z)-几何形状。标准(E)-35a是由1-丙炔基三丁基锡和2-氰基-2-苯基乙酰苯的(E)-烯醇式三氟甲磺酸酯进行偶合合成的(用钯催化)。加热在苯中的亚胺33a溶液，苯中含有大量过量的1，4-环己二烯(1，4-chd)作为氢原子阱，或在净1，4-chd中，150℃两小时，得到唯一可分离到的产物腈35a。亚胺33b含有侧双键，它可作为推定的双基中间体34(图10)分子内的阱。我们发现加热含有大量过量1，4-chd的苯溶液33b，仅得到近乎定量收率的腈35b。这些反应没有一个可探测到可从2，5-ddp中间体34被捕获而产生的产物(如36或38)。
无论溶剂的极性，33a-35a的热异构化t1/2为40-50分钟之间(110℃)。相应(Z)-1，6-二苯基己-3-烯-1，5-二炔经Bergman环化成邻-三联苯的t1/2比33a到35a的重排约慢1000倍。
化合物VII(图12)的合成
从Aldrich Chemical Company购得用于合成的化学试剂，且除非特别指出，未进一步纯化即被直接使用。在氩气下用烘干的玻璃器皿进行反应。用注射器将苯基炔丙基醛(1ml，8.18mmol)加入到在20ml无水甲苯中的1，2-苯二胺(437mg，4.05mmol，在甲苯中再结晶过)溶液中。加入催化量的88％甲酸(160μl)，将溶液回流3小时，并用Dean Stark阱除去水。用旋转蒸发器除去溶剂并进行柱层析后(氧化硅，CHCl3)，用甲醇重结晶得到黄色晶体。在一典型的操作步骤中，通过套管将在2ml蒸馏过的1，2-二氯乙烷中溶解的苯并咪唑(87mg，0.26mmol)加入到用2ml蒸馏过的1，2-二氯乙烷配制的三甲基氧鎓四氟硼酸盐(51mg，0.34mmol)中。回流此反应液若干小时或在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩到一半体积，加入醚以沉淀产物。冷冻后，将产物过滤。从CH2Cl2/己烷再结晶得到褐色固体。
在中性pH，化合物VII在水中是无限期地稳定的，但在碱性水溶液中进行一系列反应(见图13)。用超螺旋DNA培养时，化合物VII切割DNA，得到明显的单链切口。在DNA切割分析中化合物VII的效能与最先进的烯二炔报道的一样。
由化合物VII造成的DNA切割
图14中显示的凝胶表示了用化合物VII进行DNA切割实验的结果。20℃用0(泳道1，5)、1(泳道2，6)、100(泳道3，7)、或1000(泳道4)μM化合物VII培养超螺旋DNA(50μM，在50mM TRIS磷酸缓冲液中，pH8)24小时。将泳道5-8的样品加样到琼脂糖凝胶上，而泳道1-4的样品在加样到凝胶前先在70℃加热90秒。在60V电泳2小时后，用溴化乙锭染色和UV透射观察DNA产物。
鉴于本文的描述，本发明各方面的进一步改进和其它实施对本领域技术人员而言是显然的。另外，本文的描述仅起说明作用，并且是出于向本领域技术人员说明进行本发明的一般方法。应该理解，本发明所示的形式和本文的描述均被作为优选实例列出。在阅读本发明描述后，对本领域技术人员而言，显然可对本文所述的和所示的要素和材料进行替换，一些部分和方法也可颠倒，也可单独用本发明的一些特点。对本文所述的要素所作的改变仍在下列权利要求书所述的本发明的精神和范围中。

Claims (8)

1.一种化合物，其特征在于，该化合物是结构为R4R3C＝XR1的氮杂-衍生物，
式中X＝NR2；
式中R1和R4分别选自-C≡C-R5或-CR5R6-C≡C-R7；
式中R5、R6和R7各是氢、苯基；
式中R2是苯基；
式中R3是-NR8R9，其中R8和R9分别是氢或C1-C6烷基；
式中R2和R3与主结构上的亚铵结合形成含有芳环和含有X的杂环的二环系统。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式中的X是NR2，且式中的R1和R4是-C≡C-R5。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式中的X＝NR2，式中的R1和R4各是-C≡C-R5、-CR5R6-C≡C-R7，且式中的R2和R3与主结构中的亚铵结合形成苯并咪唑。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物具有式：
Figure C998098480002C1
5.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的化合物和药物学上可接受的载体。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述载体是缓冲液。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述缓冲液是三(羟甲基)氨基甲烷磷酸缓冲液。
8.权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，该化合物用于制备切割DNA的药物。
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Termination date: 20090716