CN87103138A - 新的喹啉衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的喹啉衍生物及其酯类和盐类，以及他们的制备方法。式中，Z是氨基或卤原子，R是(IA)(IB)，其中，R1是氢原子，低级烷基或卤代烷基，R2是氢原子或低级烷基，R3是低级烷基或卤代烷基，R4是氢原子或低级烷基，R5和R6可以相同，也可以不同，系代表氢原子或低级烷基，或R5和R6与氮原子一起连接形成杂环，n是0或1，当Z是氨基时，R是(IB)。这些化合物具有极好的抗菌活性，是一类有用的抗菌剂。

Description

本发明涉及新的具有很高抗菌活性的喹啉化合物以及这些化合物的制备方法。
本发明的化合物是具有下列通式表示的喹啉衍生物或其酯类，或所述化合物的盐类或酯类：
Figure A8710313800141
式中，Z是氨基或卤原子，
R是
Figure A8710313800142
或
式中，R1是氢原子，低级烷基或卤代烷基，
  R2是氢原子，低级烷基，
  R3是低级烷基或卤代烷基，
  R4是氢原子或低级烷基，
  R5和R6可以相同，也可以不同，系代表氢原子或低级烷基，或R5和R6与氮原子一起连接成杂环，
n是0或1，当Z是氨基时，R是(B)。
式(I)化合物的盐类或其酯类可以是由式(I)化合物与药物上可接受的酸或硷形成的任何盐类或他们的酯类。本发明化合物的盐类是由无机酸衍生得到，无机酸例如盐酸或磷酸；由有机酸衍生得到，有机酸例如乙酸，乳酸，草酸，琥珀酸，甲璜酸，马来酸，丙二酸，或葡糖酸；由酸性氨基酸衍生得到，酸性氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸；金属(如钠，钾，钙，镁，锌或银)盐；由有机硷衍生得到，有机硷例如二甲胺，三乙胺，二环己基胺或苄胺；由硷性氨基酸衍生得到，硷性氨基酸例如赖氨酸或精氨酸。
式(I)化合物的酯类不仅包括取代或未取代脂族酯，特别是低级烷基酯，例如甲酯或乙酯，而且还包括通过化学水解或体内酶水解，至少部分能转化为化合物(I)的酯，例如乙酸基甲酯，新戊酰甲氧酯，乙酯基乙氧酯，胆碱酯，氨基乙酯(如二甲氨基乙酯或1-吡啶基乙酯)，5-茚满酯，酞酯和羟基烷基酯(如2-羟乙基酯或2，3-二羟丙基酯)。
在本说明书和所附权利要求书中用于限定基团或化合物的“低级”这一术语是指所限定的基团或化合物不多于6个碳原子，最好不多于4个碳原子。
为此，本文所涉及的式(I)化合物及其酯类和这些化合物的盐类都为本发明的化合物。
本发明化合物也可以水合物形式存在。因此本发明的化合物也包括这些水合物。
本发明的化合物包括那些在哌嗪或吡咯烷环的7位上具有非对称碳原子的化合物，因此，存在旋光体。所以，D异构体、L异构体及其混合物都包括在本发明的化合物内。
本发明的有些化合物在哌嗪或吡咯烷环的7位上具有两个不对称的碳原子，因此可作为具有不同构型(顺式或反式)的立体异构体存在。这些立体异构体及其混合物也包括在本发明的化合物内。
在这个领域中有关药物上有效化合物的已有技术将在下面讨论。
日本公开专利说明书174367/1983号(其摘要公开在德温特世界专利索引，登记号：3-823272)公开了具有抗菌活性的以通式(10)表示的化合物，然而本发明的化合物具有比上述已知化合物更高的抗菌活性
Figure A8710313800161
式中，R代表氢原子或低级烷基。
南非公开专利说明书8502369号公开了下列通式(11)，但该说明书没有公开式(11)中的R基团是环丙基
欧洲公开专利说明书172651和202763号公开了下列通式(12)表示的化合物，该说明书在其式(12)中并未公开基团Z为本发明所述的这种基团
Figure A8710313800171
式中，Y是氨基或氟原子。
美国专利4556658号公开了下列通式(13)表示的化合物，但该式中喹啉环的5位上显然无氨基或卤原子
Figure A8710313800172
本发明的目的在于提供对革兰氏阳性和革兰氏阴性两种菌都具有高抗菌活性的新的式(I)喹啉衍生物或其酯类和这些在药物上可接受的盐类，以及制备这些新化合物的方法。
本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物，其酯，或者这些在药物上可以接受的任何形式的盐。
本发明还进一步提供一种治疗热血动物细菌感染疾病的方法，它包括本发明化合物或药物上可接受的组合物的投药。
通过下面的描述，本发明的上述和其它目的是显而易见的。
本发明有代表性的化合物包括下列化合物：
下列化学式的1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
Figure A8710313800181
下列化学式的1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
Figure A8710313800182
下列化学式的1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
Figure A8710313800183
下列化学式的1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(3-氟甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
Figure A8710313800184
下列化学式的7-(3-氨基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
Figure A8710313800191
下列化学式的7-(3-氨基-3-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
下列化学式的7-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
Figure A8710313800193
下列化学式的7-(3-氨基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
Figure A8710313800194
下列化学式的7-(3-氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
Figure A8710313800201
下列化学式的7-(3-氨基-4-氟甲基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-5，6 ，8-三氧-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
Figure A8710313800202
下列化学式的5-氨基-7-(3-氨基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
下列化学式的5-氨基-7-(3-氨基-3-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
Figure A8710313800204
下列化学式的5-氨基-7-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
下列化学式的5-氨基-7-(3-氨基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
Figure A8710313800212
下列化学式的5-氨基-7-(3-氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-2-羧酸：
Figure A8710313800213
下列化学式的5-氨基-7-(3-氨基-4-氟甲基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
Figure A8710313800214
下列化学式的5-氨基-7-(3-氨甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
Figure A8710313800221
下列化学式5-氨基-7-(3-氨甲基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
Figure A8710313800222
下列化学式的5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-乙基-4-乙氨基甲基-1-吡咯烷基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
Figure A8710313800223
在体外试验中，本发明的化合物显示极好的抗菌活性并且是一种广谱抗菌药物。此外，这些化合物在体内对由革兰氏阳性和革兰氏阴性两类细菌引起的局部感染或全身感染具有极好的抗感染作用。
本发明化合物的制备方法将在下面讨论。
A.哌嗪衍生物的取代反应
本发明的化合物可以通过由下列通式(II)所表示的羧酸或其酯(最佳为低级烷基酯)与下列通式(III)所表示的化合物反应制得式中，Z是氨基或卤原子，
  X是卤原子。
  Y是氢原子或脂族基，
  当Z是卤原子时，Y是氢原子，
                R-H    (III)式中，R的定义同式(I)。
式(II)中X为卤原子的例子是氟、氯或溴原子。
可在10～180℃下，在惰性溶剂中搅拌原料化合物(II)和(III)10分钟至24小时来进行此反应。惰性溶剂包括醇，如乙醇；醚，如二噁烷，四氢呋喃和1，2-二甲氧基乙烷；芳烃，如苯，甲苯和二甲苯；乙腈，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，吡啶和水。
一般来说，在有酸性接受体存在下，仅用与原料化合物(II)等量或略微过量的原料化合物(III)进行上述反应。如有需要，可用过量的原料化合物(III)，使其同时用作酸性接受体。酸性接受体的例子是碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，三乙胺，1，8-二氮二环〔5.4.0〕十一碳烯-7(DBU)，吡啶和甲基吡啶。
如有可能的话，原料化合物(III)可以被保护的形式用于此反应中，待反应后用常规方法去除其保护基。可使用只要能够去除而又不破坏反应生成的本发明化合物结构的任何保护基。可用于本发明的保护基团是通常在肽、氨基糖、核酸或β-内酰胺化合物化学领域中用于氨基保护基的基团。
氨基保护基可按保护基性质，通过溶剂分解(包括水解)或氢解分离出来。
能够通过溶剂作用消去保护基的具体例子包括：酰基，如甲酰基，乙酰基和三氟乙酰基；取代或未取代烷氧羰基，如乙氧羰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基，对甲氧苄氧羰基和β-(对甲苯磺酰)-乙氧羰基；三苯甲基；三甲基硅基；邻硝基苯亚磺酰基；二苯氨膦基和四氢吡喃基。
无论在有无诸如酸或硷催化剂存在下，此反应都能在0～150℃条件下于溶剂中进行。
酸的例子为无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸；有机酸，如乙酸，三氟乙酸，甲酸和甲苯磺酸；路易斯酸，如三溴化硼和氯化铝。硷的例子为金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钡；硷金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾；硷金属醇盐，如甲醇钠和乙醇钠；以及乙酸钠。通常用水作为溶剂。根据化合物性质，可以用其它一类溶剂，如乙醇，二噁烷，乙二醇二甲醚，苯或乙酸，或含水一类溶剂的混合溶剂。
通过氢解可以消去的保护基的例子为芳基磺酰基，如对甲苯磺酰基；苯基或苄氧基取代的甲基，如苄基，三苯甲基或苄氧甲基；芳甲氧羰基，如苄氧羰基和对甲氧苄氧羰基；卤代乙氧羰基，如β，β，β-三氯乙氧羰基和β-碘代乙氧羰基。
根据被消去保护基的性质，此反应可采用不同的反应条件。例如在有铂、钯或阮内镍等催化剂存在下，于10～60℃下，在惰性溶剂中用氢气流处理化合物来进行此反应；或者通常在-50～-20℃下用金属钠的氨水溶液处理化合物；或者用金属如锌的乙酸溶液或醇如锌的甲醇溶液处理化合物。催化还原中所用溶剂的例子可以包括乙二醇二甲醚，二噁烷，二甲基甲酰胺，乙醇，乙酸乙酯和乙酸。
原料化合物(II)可采用参考实施例1和2所述方法或基本上按这些方法来制备。
B.胺化反应
本发明化合物可通过下列通式(IV)表示的酸酸或其酯(最佳为低级烷酯)与氨作用进的制备
Figure A8710313800251
式中，R、X和Y的定义同上。
此反应可在50～150℃温度条件下，在惰性溶剂中使原料化合物(IV)与氨接触1～50小时来进行，惰性溶剂例如：醇如乙醇，吡啶，二甲基甲酰胺或水，该反应最好在封闭管中进行。
在有酸性接受体存在下，可用相等于或略多于原料化合物(IV)的氨进行此反应。通常使用过量氨使其同时用作为酸性接受体。一种盐如乙酸铵可以代替氨的作用。
如有可能的话，原料化合物(IV)也可用上述方法A中的保护基加以保护而用于此反应，待反应后用常规方法消去保护基。
原料化合物(IV)是新的化合物，可用上述方法A或下述方法D制备。
C.5-氨基保护基的分离
本发明化合物可通过溶剂分解(包括水解)或氢解下列通式(V)表示的化合物进行制备
Figure A8710313800261
式中，W是氨基保护基，R和Y的定义同上。
式(V)中氨基保护基W的例子包括酰基，如甲酰基，乙酰基和三氟乙酰基；烷氧基羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基和苄氧羰基；取代甲基，如苄基和二苯甲基；以及苄氧基。
此反应还可以按上述方法A中消去氨基保护基的相同方法进行。
如有可能，原料化合物(V)可用方法A所述这种保护基加以保护而用于此反应，反应后或反应同时，用常规方法消去保护基。
原料化合物(V)是一种新的化合物，可用以下参考实施例3和4所述方法或基本上按照这些方法进行制备。
D.β-氨基丙烯酸酯的环化
本发明的化合物也可在有硷存在的条件下，由下列通式(VI)表示的β-氨基丙烯酸酯环化制备，需要时可水解该产物。
Figure A8710313800262
式中，Y是酯族基，R、X和Z的定义同上。
此反应在有硷参加下，可在惰性溶剂中通过对原料化合物(VI)进行分子内的环化，所用惰性溶剂如：乙醇，异丙醇，叔丁醇，二噁烷，二甲基甲酰胺，二甲亚砜和N-甲基吡咯烷酮。所用硷如：硷金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾；硷金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾；硷金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾；氢化钠，乙醇钠，叔丁醇钾，丁基锂，三乙胺，或1，8-二氮二环〔5.4.0〕十一碳烯-7(DBU)。通常反应温度为-20～150℃。
如有可能，原料化合物(VI)可考虑用方法A所述这种保护基加以保护而用于此反应，反应后用常规方法消去保护基。
原料化合物(VI)可用参考实施例5所述方法或基本参考该方法进行制备。
凡是通过上述方法得到的酯，就能通过常规方法水解酯的部分，将其转化为式(I)化合物。如果需要的话，式(I)的化合物可用常规方法酯化，生成式(I)化合物的酯。
式(I)化合物在药物上可接受的盐或其酯的制备，可用酸处理式(I)化合物或其酯，或用硷或金属盐处理式(I)化合物或其酯来达到。适宜于生成盐的酸包括：盐酸，磷酸，乙酸，乳酸，草酸，琥珀酸，甲磺酸，马来酸，丙二酸，葡糖酸，天冬氨酸和谷氨酸。适宜于生成盐的硷或金属盐包括：金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾；氯化锌，硫酸锌，硝酸锌和硝酸银。
按上述方法制备的本发明化合物可用常规方法分离和纯化，并根据分离和纯化条件可以得到本化合物的盐的形式或游离态。他们可以互相转化，制得本发明化合物的所需形态。
本发明化合物的立体异构体(顺式和反式)可用常规方法，如分馏结晶或色谱法进行分离。用具有顺色或反式构型的原料化合物(III)，通过上述方法A制备具有顺式或反式构型的本发明的化合物是可能的。
本发明化合物的旋光异构体可用已知方法进行拆分。
如此得到的化合物(I)和其酯类以及他们的盐都是新的化合物。特别是化合物(I)及其盐类由于具有很高的抗菌活性，所以用作为抗菌剂是很有价值的。化合物(I)及其盐不仅可以用作人和动物的药物，而且也可用作鱼药，农用化学药品和食品防腐剂。当然，化合物(I)的酯类是合成化合物(I)的重要原料。当这些酯在体内很容易转化为化合物(I)时，他们的作用是相同的，即也可用作为抗菌剂。
本发明化合物(I)的抗菌活性极佳，毒性低，吸收性好，代谢稳定性好，为此可用作口服或注射的抗菌剂(见实施例28～31)。
本发明化合物可以有效量对热血动物通过口服或非肠道用药，用于防治细菌感染。
当本发明化合物用作人体抗菌剂时，尽管剂量可按患者年龄、体重和症状，以及用药方式而各有所异，但建议用药剂量为5毫克～5克/天，每天1至数次。此化合物可以口服，也可以作肠道用药。
本发明化合物可以粉剂形式用药，但是他们通常与药物上可接受的佐剂一起制成药物制剂的形式投药。药物制剂的具体例子是片剂，溶液，胶囊，粒剂，微粒，丸剂，粉剂，糖浆，针剂，以及软膏。这些药物制剂可通过制药领域中已知方法制备。口服用药物的佐剂是那些配方药物制造领域中通用的佐剂，并与本发明化合物互不作用，例如淀粉，甘露醇，微晶体纤维素，羧甲基纤维素钠，水乙醇等。用于针剂的佐剂是制造针剂领域中常用的那些佐剂，例如水，氯化钠等渗液，葡萄糖溶液和输液。
上述液剂和软膏也可用于耳鼻喉科或眼科疾病的局部治疗。
下列实施例更具体地说明本发明化合物的制备。
                        参考实施例1
1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
(1)将已知化合物，五氟苯酰乙酸乙酯〔有机化学杂志35，930(1970)〕(25克)，原甲酸乙酯(20克)和乙酐(24克)的混合物回流2小时。反应混合物减压蒸发干燥，残留物溶于二乙醚并同环丙胺(5.1克)反应，得到2-五氟苯酰基-3-环丙氨基丙烯酸乙酯(28克)，熔点89℃。
(2)上述化合物(28克)溶于无水四氢呋喃，并与60％氢化钠(3.85克)在室温下作用，得到1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(18.4克)，熔点170～171℃。
(3)上述化合物(10克)经在冰醋酸(60毫升)，水(500毫升)和浓硫酸(7毫升)的混合液中回流30分钟水解，得到1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(8.7克)，熔点181～182℃。
                        参考实施例2
5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
(1)将按参考实施例1(2)制备的1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(28.2克)，苄胺(9.8毫升)，无水碳酸钾(23.6克)和乙腈(140毫升)的混合物在100～110℃下加热1小时，经由乙醇重结晶得到5-苄胺-1-环丙基-6，7，8-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(21.4克)，熔点134～135℃。
(2)上述化合物(20克)溶于乙酸(100毫升)和乙醇(150毫升)，并在5％钯-碳(0.5克)存在下进行氢解，得到由氯仿-乙醇中重结晶的5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(14.1克)，熔点236～237℃。
(3)将上述化合物(12.6克)，乙酸(80毫升)，水(50毫升)和浓硫酸(9毫升)的混合物在100～110℃下加热40分钟，经由氯仿-乙醇中重结晶得到5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(11.1克)，熔点294～295℃。
                        实施例1
环丙基-5，6，8-三氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其盐酸化物：
将1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(910毫克)，2-甲基哌嗪(320二克)和吡啶(10毫升)的混合物在80℃下搅拌1小时。反应混合物经减压蒸发后，残留物溶于稀氨水中，并用活性炭处理。滤液经减压蒸发后，将pH调至7～8。过滤收集生成的晶体，经用水洗涤，干燥后得到1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(810毫克)，熔点235～237℃。
                        实施例2
1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其盐酸化物：
(1)将1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(2.0克)，4-甲酰哌嗪(0.75克)和吡啶(30毫升)的混合物在50℃下搅拌1小时。反应混合物经减压浓缩干燥，残留物与水混合，并用氯仿萃取，干燥萃取物，蒸发氯仿。将乙醇加至残留物，过滤收集析出的晶体。由氯仿-乙醇重结晶后，得到1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(4-甲酰-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.58克)，熔点290～297℃。
(2)将生成的羧酸(0.5克)和15％盐酸(15毫升)的混合物在90～100℃下搅拌1小时。减法浓缩干燥反应混合物。生成的晶体用水重结晶，得到1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸化物(0.25克)，熔点270～280℃(分解)。
(3)生成的化合物(170毫克)溶于5毫升水，并用10％氨水将pH调至7～8。过滤收集析出的晶体，经水洗，干燥后得到1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(140毫克)，熔点208～213℃。
                        实施例3
1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
采用与实施例1所述相同方法，将1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二-4-氧代喹啉-3-羧酸，顺式-2，6-二甲哌嗪和二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌24小时，经由氯仿-乙醇重结晶得到1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点259～260℃。
                        实施例4
1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(3-氟甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
采用与实施例1所述相同方法，将1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，2-氟甲基哌嗪和二恶烷的混合物回流5小时，经由氯仿重结晶得到1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(3-氟甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点219～220℃。
                        实施例5
7-(3-氨基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
将1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.8克)，3-氨基-3-甲基吡咯烷(0.8克)和乙腈(35毫升)的混合物在50℃下搅拌30分钟。过滤收集析出的晶体，水洗，干燥后得到7-(3-氨基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.81克)，熔点280～282℃。
                        实施例6
7-(顺式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
采用与实施例5所述相同方法，将1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，顺式-3-氨基-4-甲基吡咯烷和吡啶的混合物在50℃下搅拌30分钟，得到7-(顺式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点264～265℃。
                        实施例7
7-(反式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
采用与实施例5所述相同方法，将1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，反式-3-氨基-4-甲基吡咯烷和二甲苯混合物回流3小时，得到7-(反式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点255～256℃。
                        实施例8
7-(顺式-3-氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
(1)将1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.32克)，顺式-3-三氟乙酰氨基-4-氟甲基吡咯烷(1.41克)和吡啶(10毫升)的混合物回流5小角。反应混合物经减压浓缩使其干燥。将水加入残留物中，收集生成的沉淀物。经由二甲基甲酰胺重结晶后，得到1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(顺式-3-三氟乙酰氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.25克)，熔点283～284℃。
(2)将生成的化合物(1.0克)和10％氢氧化钠水溶液(5毫升)的混合物在80～90℃下搅拌1小时。用冰醋酸将反应混合物的pH调至8～9，过滤收集析出的晶体。经由二甲基甲酰胺重结晶后，得到7-(顺式-3-氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.52克)，熔点252～253℃。
                        实施例9
7-(反式-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
采用与实施例5所述相同方法，将1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，反式-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷和二甲亚砜的混合物在150℃下搅拌2小时，经由氯仿-乙醇重结晶得到7-(反式-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点＞300℃。
                        实施例10
5-氨基-7-(3-氨基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其盐类：
(1)将5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.5克)，3-氨基-3-甲基吡咯烷(0.76克)，DBU(0.77克)和乙腈(30毫升)的混合物回流7小时。冷却后过滤收集析出的晶体，用乙腈洗涤。将晶体悬浮在水(50毫升)中，并加入10％乙酸水溶液溶解。用活性炭处理溶液并用10％氨水将其pH调至7～8。过滤收集析出的晶体，先水洗，然后用乙醇洗涤，干燥后但到5-氨基-7-(3-氨基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.15克)，熔点271～273℃(分解)。
(2)将所得化合物(200毫克)溶于20％盐酸(5毫升)，溶液经减压浓缩，使其干燥。将乙醇加至残留物，过滤收集生成的晶体。经由水-乙醇重结晶后，得到5-氨基-7-(3-氨基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸化物(145毫克)，熔点293～297℃(分解)。
(3)用常规方法得到乙酸盐(熔点272～274℃(分解)〕和甲磺酸盐(熔点＞300℃)。
                        实施例11
5-氨基-7-(3-氨基-3-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
除了用3-氨基-3-乙基吡咯烷代替3-氨基-3-甲基吡咯烷外，都与实施例10所述方法相同，得到由乙腈-氯仿重结晶的5-氨基-7-(3-氨基-3-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点205～206℃。
                        实施例12
5-氨基-7-(反式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
将5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.5克)，反式-3-氨基-4-甲基吡咯烷(0.76克)，DBU(0.77克)和乙腈(30毫升)的混合物回流7小时。冷却后过滤收集析出的沉淀，用乙腈洗涤，干燥后经由氯仿-乙醇重结晶，得到5-氨基-7-(反式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氧-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.05克)，熔点234～236℃。
                        实施例13
5-氨基-7-(反式-3-氨基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1-4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
(1)将5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.36克)，反式-3-甲氧羰氨基-4-乙基吡咯烷(0.94克)，二异丙基乙胺(0.88克)和乙腈(20毫升)的混合物回流15小时。过滤收集析出的晶体，干燥后得到由氯仿-乙醇重结晶的5-氨基-1-环丙基-7-(反式-3-甲氧羰氨基-4-乙基-1-吡咯烷基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.15克)，熔点231～232℃。
(2)上述羧酸(750毫克)，20％氢氧化钾水溶液(2毫升)和甲醇(4毫升)的混合物回流10小时，减压浓缩。用水稀释残留物，并用乙酸将其pH调至8，冷却后过滤收集析出的晶体，依次用水和乙醇洗涤，干燥后得到5-氨基-1-环丙基-7-(反式-3-氨基-4-乙基-1-吡咯烷基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(610毫克)，熔点195～196℃。
                        实施例14
5-氨基-7-(顺式-3-氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
(1)采用实施例13(1)所述相同方法，将5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，顺式-3-三氟乙酰氨基-4-氟甲基吡咯烷，二异丙基乙胺和二恶烷的混合物回流12小时，得到5-氨基-7-(顺式-3-三氟乙酰氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
(2)将上述羧酸(1.0克)和10％氢氧化钠水溶液(5毫升)的混合物在沸水浴上加热1小时。混合物用10％乙酸水溶液酸化，然后用浓氨水使其略呈碱性。减压浓缩，过滤收集析出的晶体，用水洗涤，干燥后经由二甲基甲酰胺重结晶，得到5-氨基-1-环丙基-7-(顺式-3-氨基-4-氟甲基-1-吡咯烷基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(615毫克)，熔点248～249℃。
                        实施例15
5-氨基-7-(反式-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
采用与实施例13(1)所述相同方法，将5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，反式-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷，三乙胺和吡啶的混合物回流1.5小时，径由氯仿-乙醇重结晶得到5-氨基-7-(反式-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点299～301℃。
                        实施例16
5-氨基-7-(顺式-3-氨甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其盐酸化物：
(1)将5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.22克)，顺式-3-氨甲基-4-甲基吡咯烷(1.68克)和乙腈(30毫升)的混合物回流4.5小时。将反应混合物减压浓缩，使之干燥。生成的粗晶体先由乙醇重结晶，再经乙醇-氯仿重结晶，得到5-氨基-7-(顺式-3-氨甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.3克)，熔点221～223℃。
(2)将得到的化合物(0.5克)悬浮在乙醇中，再加入浓盐酸(2毫升)。搅拌混合物，过滤收集生成的晶体，用乙醇洗涤，干燥。经水-乙醇重结晶后，得到5-氨基-7-(顺式-3-氨甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸化物(0.59克)，熔点268～271℃(分解)。
                        实施例17
5-氨基-7-(反式-3-氨甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
采用如实施例16(1)所述方法，将5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，反式-3-氨甲基-4-甲基吡咯烷和二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌24小时，经由乙醇重结晶得到5-氨基-7-(反式-3-氨甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点223～225℃。
                        实施例18
5-氨基-7-(反式-3-氨甲基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其盐酸化物：
(1)将5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.57克)，反式-3-氨甲基-4-乙基吡咯烷(0.88克)，DBU(0.8克)和乙腈(30毫升)的混合物回流4小时。冷却后过滤收集折出的晶体，并将其悬浮在乙醇中，加入浓盐酸(5毫升)，搅拌混合物。过滤收集析出的晶体，经水-乙醇重结晶后得到5-氨基-7-(反式-3-氨甲基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸化物(1.01克)，熔点183～184℃。
(2)将该化合物(300毫克)悬浮在水(20毫升)中，用10％氨水将悬浮液的pH调至8。用氯仿萃取，干燥浓缩萃取物，所得残留物经乙醇重结晶后，得到5-氨基-7-(反式-3-氨甲基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(215毫克)，熔点121～122℃。
                        实施例19
5-氨基-7-(顺式-3-氨甲基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-氧代喹啉-3-羧酸：
(1)采用如实施例18(1)所述方法，将5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，顺式-3-氨甲基-4-乙基吡咯烷，DBU和二甲苯的混合物回流3小时，得到5-氨基-7-(顺式-3-氨甲基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸化物，熔点252～256℃(分解)。
(2)将上述化合物(200毫克)悬浮在水(20毫升)中，用10％氨水将其pH调至8。过滤收集晶体，并由乙醇-氯仿重结晶，得到5-氨基-7-(顺式-3-氨甲基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(114毫克)，熔点220～222℃(分解)。
                        实施例20
5-氨基-7-(顺式-3-乙氨甲基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
(1)采用如实施例13(1)所述方法，只是用顺式-3-三氟乙酰基乙氨基-甲基-4-乙基吡咯代替反式-3-甲氧羰氨基-4-乙基吡咯烷，经乙酸乙酯-正己烷重结晶得到5-氨基-7-(顺式-3-三氟乙酰基乙氨甲基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点145～146℃。
(2)采用如实施例14(2)所述方法，将所述化合物，5％氢氧化钠水溶液和乙醇的混合物用沸水浴加热15分钟，得到5-氨基-7-(顺式-3-乙氨甲基-4-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点171～172℃。
                        实施例21
5-氨基-7-(3-氨基-3-甲基-1-吡略烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
将7-(3-氨基-3-甲基-F吡咯烷基)-1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(150毫克)和28％氨水(15毫升)的混合物于100℃下，在封闭管内加热48小时。反应混合物减压蒸发，使之干燥，将水加入残留物。按实施例10(1)所述方法处理生成的晶体，得到5-氨基-7-(3-氨基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(93毫克)，熔点271～273℃(分解)。
                        参考实施例3
5-苄氨基-7-(反式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
将7-(反式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.0克)，苄胺(420毫克)和吡啶(5毫升)在100～110℃下加热3小时。反应混合物减压蒸发，使之干燥。将水加入残留物后，混合物用10％乙酸水溶液酸化，并用氯仿萃取，萃取物径干燥和蒸发后，生成的晶体用乙醇-醚重结晶，得到5-苄氨基-(7-反式3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(730毫克)。
                        实施例22
5-氨基-(7-反式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
将5-苄氨基-(7-反应-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(700毫克)，5％钯-碳(0.2克)，乙酸(10毫升)和乙醇(15微升)的混合物在室温和氢气流下搅拌30分钟。滤去催化剂，滤液减压蒸发。将水加至残留物后，用氨水将混合物的pH调至8。生成的晶体经过滤后，得到5-氨基-7-(反式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(510毫克)，熔点234～236℃。
                        参考实施例4
7-(3-乙酰氨基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-5-乙氧甲酰氨基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯：
采用如实施例2(1)所述方法，将1-环丙基-5-乙氧甲酰氨基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-1，4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯与3-乙酰氨基-3-甲基吡咯烷反应，得到7-(3-乙酰氨基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-5-乙氧甲酰氨基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。
                        实施例23
5-氨基-7-(3-氨基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸化物：
将7-(3-乙酰氯基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-5-乙氧甲酰氨基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，02％氢氧化钠水溶液和乙醇的混合物回流12小时。反应混合物用活性炭处理，并用10％盐酸将其pH值调至1～2。冷却后，过滤收集生成的晶体，并用水-乙醇重结晶，得到5-氨基-7-(3-氨基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸化物，熔点293～297℃。(分解)。
                         参考实施例5
2-〔4-(4-乙酰基-3-甲基-1-哌嗪基)-2，3，5，6-四氟苯甲酰基〕-3-环丙氨基丙烯酸乙酯：
(1)五氟苯甲酰乙酸乙酯与2-甲基哌嗪反应，然后将反应产物乙酰化，得到4-(4-乙酰基-3-甲基-1-哌嗪基)-2，3，5，6-四氟苯甲酰乙酸乙酯。
(2)按参考实施例1(1)所述方法处理上述化合物，得到2-〔4-(4-乙酰基-3-甲基-1-哌嗪基)-2，3，5，6-四氟苯甲酰基〕-3-环丙氨基丙烯酸乙酯。
                        实施例24
1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸：
(1)2-〔4-(4-乙酰基-3-甲基-1-哌嗪基)-2，3，5，6-四氟苯甲酰基〕-3-环丙氨基丙烯酸乙酯(2.0克)溶于无水四氢呋喃(10毫升)，加入60％氢化钠(200毫克)。混合物在室温下搅拌10分钟。反应混合物减压蒸发后，将水加至残留物，用氯仿萃取混合物。萃取液蒸发后得到7-(3-乙酰基-3-甲基-1-哌嗪基)-1-环丙基-5 6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.34克)。
(2)上述化合物(1.2克)和20％盐酸(20毫升)取混合物回流10小时。反应混合物减压蒸发后，残留物溶于水(20毫升)。用10％氨水将溶液的pH值调至7～8。过滤生成的晶体，得到1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.96克)，熔点235～237℃。
实施例25～27说明含有的本发明化合物作为活性成分的药物组合物。
                        实施例25
本发明化合物                          250克
淀粉                                  50克
乳糖                                  35克
滑石粉                                15克
上述组分按常规方法，与乙醇混合，制成颗粒，装于1000颗胶囊内。
                        实施例26
本发明化合物                        250克
淀粉                                54克
羧甲基钙纤维素                      40克
微晶纤维素                          50克
硬脂酸镁                            6克
上述组分按已知方法，与乙醇混合制成颗粒及片剂，每千片含量400毫克。
                        实施例27
本发明化合物                      50克
乳酸                              120克
上述组分溶于足以配制10升溶液的蒸馏水中，用氢氧化钠水溶液将其pH调至约4，然后装入安瓿瓶(10毫升)，制成注射溶液。
本发明化合物的化疗效果参阅实施例28～31。用于试验的化合物包括：
化合物1：1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)1，4-二
         氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
化合物2：1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(顺式-3-氨基-4-甲基-1-
         吡咯烷基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
化合物3：5-氨基-7-(3-氨基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6
         ，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
化合物4：5-氨基-7-(3-氨基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6
         ，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
化合物5：5-氨基-7-(反式-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环
         丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；
化合物6：5-氨基-7-(顺式-3-氨甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-
         环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐
         酸化物；
化合物A：5-氨基-1-乙基6，8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-
         氧代喹啉-3-羧酸
         
Figure A8710313800421
化合物B：1-环丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉
         -3-羧酸盐酸化物
           
                        实施例28
体外抗菌活性列于表1。表中所列数据系计算游离碱的最小抑制浓度(MIC)(微克/毫升)，按日本化疗学会推荐(Chemotherapy，29(1)，76(1981))，用缪勒一欣顿琼脂以及二倍琼脂稀释法测定。将一全环试验菌种(在缪勒一欣顿肉汤中)的隔夜培养物接种到佩特里细菌培养皿中的10毫升含药琼脂层上。接种量约为106菌落单位。37℃保温培养20小时后，观测细菌生长状况。MIC是限定抑制细菌可见生长的最低药物浓度。
由表1所给出的细果可以看到：
(1)本发明的化合物1，2，3，4和5对革兰氏阳性和革兰氏阴性两类菌都有很高的抗菌活性。
(2)本发明的化合物对革兰氏阳性和革兰氏阴性两类菌的体外抗菌活性优于化合物A。
                                           表1体外抗菌活性
                      化合物菌株   1    2     3     4     5     6      A   B
革兰氏阴性 金黄色酿脓葡萄球菌209P JC-1 0.2 0.05 0.025 0.025 0.025 ＜0.0031 0.2 0.1
金黄色酿脓葡萄球菌No.50774 0.2 0.05 0.025 0.025 0.0125 0.0031 0.2 0.1
金黄色酿脓葡萄球菌No.80 0.2 0.05 0.0063 0.0063 0.0125 0.0031 0.2 0.39
酿脓链球菌A 65   1.56   0.39   0.1   0.2   0.1    0.0125    12.5   0.2
酿脓链球菌Cook   1.56   0.2   0.1   0.1   0.1    0.0063    6.25   0.2
革兰氏阳性 大肠杆菌P-51213   0.1   0.05   0.05   0.05   0.025    0.0125    0.39   0.05
绿脓假单胞菌12   0.78   0.39   0.2   0.2   0.1    0.1    0.78   0.1
M.bovis P-7101   1.56   0.39   0.2   0.2   0.1    0.2    3.13   1.56
M.lac1nata P-7102   6.25   0.78   0.78   0.78   0.39    0.2    6.25   6.25
产黄菌sp P-7201   0.39   0.2   0.1   0.05   0.05    0.025    0.78   0.39
B.abortus Kusayanagi 3.13 0.78 0.39 0.39 0.2 0.39 3.13 1.56
                        实施例29
表2给出老鼠体内的抗全身性感染的药效。
将参加试验的各化合物分别溶于去离子水。对在下述条件下受各个验菌感染过的老鼠，给予口服各个溶液，并用概率单位分析计算平均效量(ED50)。表中数据是计算游离碱的ED50值(毫克/公斤)。
实验条件：
老鼠：雄鼠(ddy-S)，体重约20克
感染：
     金黄色酿脓葡萄球菌50774
             用悬浮在盐中的5×108胞/鼠进行静脉感染。
     酿脓链球菌A65
             用悬浮在脑心浸渍肉汤中的3×107胞鼠进行腹
             膜内感染。
绿脓假单胞菌12
             用悬浮在含4％粘蛋白的tryptosoy肉汤中的约
             5×103胞/鼠进行腹膜内感染。
药物治疗：两次给药，即感染后立即给药和感染后6小时给
          药。
观察：金黄色酿脓葡萄球菌50774观察14天，其他菌感染观
      察7天。
       表2老鼠体内抗全身性感染的药效
       化合物              1         3        A         B菌株金黄色酿脓葡萄球菌50774     2.40       -        -       11.7酿脓链球菌A65               17.3      9.14     ＞25      23.9绿脓假单胞菌                2.46      1.68     15.0      2.78
由表2所列结果可得出如下结论：
(1)本发明化合物1和3对由革兰氏阳性和革兰氏阴性两类菌引起的全身性感染具有有效的治疗作用。
(2)本发明化合物1和3对由革兰氏阳性和革兰氏阴性两类菌引起的全身性感染的治疗作用优于化合物A和B。
(3)特别是化合物1和3对由绿脓脓假单胞菌12引起的全身性感染的药效物好于化合物A，而化合物1对由金黄色酿脓葡萄球菌50774引起的全身性感染的药效好于化合物B。
                        实施例30(急性毒性试验)
将含有本发明不同浓度各种化合物的溶液喂给雄鼠(ddy)，口服剂量为0.1毫升/10克(体重)。7天后数死鼠数，并根据Behrens-Kaerber法计算半致死量(LD50毫克/公斤)。结果列于表3。
           表3老鼠急性口服毒性试验
化合物                       LD50(毫克/公斤)
1                               ＞2000
2                               ＞2000
3                               ＞2000
4                               ＞2000
5                               ＞2000
由表3结果可见，本发明化合物1，2，3，4和5的口服毒性很低。
                        实施例31
将溶于含有等摩尔量氢氧化钠盐水的化合物1溶液或化合物B的盐水溶液，对体重约30克的雄鼠(ddy)通过口服和静脉注射给药，剂量为5毫克/公斤。24小时后收集老鼠所放笼内的尿粪。以大肠杆菌Kp为指示菌，用薄层杯板法(thin-lager cup-plate method)测定这些样品中化合物的浓度。
                    表4老鼠的尿和粪便排泄物
化合物          方法        项目     尿       粪便         总计
                静脉注射     c      24.3      101
                             r      63.6      14.0         77.6
1
                口服         c      34.3      144
                             r      63.4      22.3         85.7
                静脉注射     c      24.3      138
                             r      35.4      8.96         44.4
B
                口服         c      4.05      341
                             r      6.39      26.3         32.7
c：浓度(克/毫升)
r：回收率(％)
由表4所得结果可以看到：
(1)本发明化合物1的总回收率很高，说明代谢稳定性良好。
(2)本发明化合物1的排尿情况非常良好，说明化合物1的口服吸收情况非常良好。
(3)化合物1的排尿量(34.3克/毫升)与表1所列对各种菌的最小抑制浓度90.0125～1.56克/毫升)之比约为22～2700倍。
(4)本发明化合物1在代谢稳定性和口服吸收率方面都优于化合物B。
如表1～4所示，本发明化合物对由革兰氏阳性和革兰氏阴性两类菌进行的实验性感染，证明疗效好，毒性低，吸收率和代谢稳定性也皆良好。此外，他们的细胞毒性低，而在肠胃外给药时，局部刺激性低。所以，这些化合物可用作口服或注射的抗菌剂。

Claims (18)

1.式(I)喹啉衍生物及其在药物上可接受的酯或所述衍生物在药物上可接受的盐或酯
Figure A8710313800021
式中，Z是氨基或卤原子，
R是
Figure A8710313800022
或
Figure A8710313800023
式中，R1是氢原子，低级烷基或卤代烷基，
  R2是氢原子或低级烷基，
  R3是低级烷基或卤代烷基，
  R4是氢原子或低级烷基，
  R5和R6可以是相同的，也可以是不同的，每个都代表氢原子或低级烷基，或R5和R6与氮原子一起连接形成杂环，
n是0或1，当Z是氨基时，R是(B)。
2.下列化学式的喹啉衍生物及其在药物上可接受的盐
Figure A8710313800031
式中，Z和R的定义同权利要求1。
3.根据权利要求1的化合物，其中Z是卤原子。
4.根据权利要求1的化合物，其中Z是氨基。
5.下列化学式的喹啉衍生物的低级烷基酯及其盐
Figure A8710313800032
式中，Z和R的定义同权利要求1。
6.1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其在药物上可接受的酸加成盐。
7.1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其在药物上可接受的酸加成盐。
8.5-氨基-7-(3-氨基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其在药物上可接受的酸加成盐。
9.5-氨基-7-(3-氨基-3-乙基-1-吡咯烷基)-1-环丙基6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其在药物上可接受的酸加成盐。
10.5-氨基-7-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其在药物上可接受的酸加成盐。
11.5-氨基-7-(3-氨甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其在药物上可接受的酸加成盐。
12.一种药物组合物，包含权利要求1中定义的作为活性成份的化合物和药物上可接受的载体。
13.一种治疗细菌感染疾病的方法，包括将权利要求1定义的化合物的有效量投给热血动物。
14.一种制备下式喹啉衍生物或其在药物上可接受的酯或所述衍生物在药物上可接受的盐或酯的方法
Figure A8710313800041
式中，Z是氨基或卤原子，
R是
Figure A8710313800042
或
Figure A8710313800043
式中，R1是氢原子，低级烷基或卤代烷基，
  R2是氢原子或低级烷基，
  R3是低级烷基或卤代烷基，
  R4是氢原子或低级烷基，
  R5和R6可以是相同的，也可以是不同的，每个都代表氢原子或低级烷基，或R5和R6与氮原子一起连接形成杂环，
n是0或1，当Z是氨基时，R是(B)，
该制备方法包括
(1)式(II)的化合物与式(III)的化合物反应
Figure A8710313800051
                     R-H  (III)式中，X是卤原子，
  Y是氢原子或脂族基，
  Z的定义同上，
  当Z是卤原子时，Y是氢原子，
  R是定义同5；
(2)式(IV)的化合物与氨反应式中，R，X和Y的定义同上；或
(3)溶剂分解或氢解式(V’)的化合物
Figure A8710313800061
式中，Z’是氨基，卤原子或被保护的氨基，
R’是
Figure A8710313800062
或
Figure A8710313800063
式中，W’是氢原子或氨基保护基，
  R1，R2，R3，R4，R5和n的定义同上，
  至少必须Z’为被保护的氨基，或W’是氨基保护基，
  当Z’是氨基或被保护的氨基时，R’是(B’)；
(4)在有硷存在下，环化式(VI)的化合物式中，Y’是脂族基，
R，X和Z的定义同上，和
(5)如需要的话，可将由此制备的化合物转化为其在药物上可接受的盐。
15.一种制备式(I)喹啉衍生物或其在药物上可接受的酯或所述衍生物在药物上可接受的盐或酯的方法式中，Z是氨基或卤原子，R是
Figure A8710313800073
或 式中，R1是氢原子，低级烷基或卤代烷基，
  R2是氢原子或低级烷基，
  R3是低级烷基或卤代烷基，
  R4是氢原子或低级烷基，
  R5和R6可以相同，也可以不相同，每个都代表氢原子或低级烷基，或R5和R6与氮原子一起连接形成杂环，
n是0或1，
当Z是氨基时，R是(B)，该制备方法包括式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，如有需要，可将由此制备的化合物转化为其在药物上可接受的盐，
                   R-H  (III)式中，X是卤原子，
  Y是氢原子或脂族基，
  Z的定义同上，
  当Z是卤原子时，Y是氢原子
  R的定义同上。
16.一种制备下列化学式的喹啉衍生物或其在药物上可接受的酯或所述衍生物在药物上可接受的盐或酯的方法，
Figure A8710313800091
式中，R3是低级烷基或卤代烷基，
  R4是氢原子或低级烷基，
  R5和R6可以相同，也可以不同，每个都代表氢原子或低级烷基，或R5或R6与氮原子一起连接成杂环，
n是0或1，该制备方法包括下列化学式的化合物与氨反应，如果需要，则可将由此制备的化合物转化为其在药物上可接受的盐
Figure A8710313800092
式中，X是卤原子，Y是氢原子或脂族基，R3，R4，R5，R6和n的定义全同上。
17.一种制备式(I)的喹啉衍生物或其在药物上可接受的酯或所述衍生物在药物上可接受的盐或酯的方法
Figure A8710313800101
式中，Z是氨基或卤原子，
R是
Figure A8710313800102
或 式中，R1是氢原子，低级烷基或卤代烷基，
  R2是氢原子或低级烷基，
  R3是低级烷基或卤代烷基，
  R4是氢原子或低级烷基，
  R5和R6可以相同，也可以不同，每个都代表氢原子或低级烷基，或R5和R6与氮原子一起连接成杂环，
n是0或1，
当Z是氨基时，R是(B)，该制备方法包括溶剂分解或氢解式(V’)的化合物，如有需要，可将由此制备的化合物转化为其在药物上可接受的盐
Figure A8710313800111
式中，Z’是氨基，卤原子或被保护的氨基，
R’是
或
Figure A8710313800113
式是，W’是氢原子或氨保护基，R1，R2，R3，R4，R5和n的定义同上，至少必须Z’为被保护的氨基，或W’是氨基保护基，当Z’是氨基或被保护的氨基时，R’是(B’)。
18.一种制备式(I)的喹啉衍生物或其在药物上可接受的酯或所述衍生物在药物上可接受的盐或酯的方法
Figure A8710313800114
式中，Z是氨基或卤原子，
R是
Figure A8710313800121
或
Figure A8710313800122
式中，R1是氢原子，低级烷基或卤代烷基，
  R2是氢原子或低级烷基，
  R3是低级烷基或卤代烷基，
  R4是氢原子或低级烷基，
  R5和R6可以相同，也可以不同，两个都可代表氢原子或低级烷基，或R5或R6与氮原子一起连接成杂环，
n是0或1，
当Z是氨基时，R是(B)，该制备方法包括在有硷存在下环化式(VI)的化合物，如有需要，可将由此制备的化合物转化为其在药物上可接受的盐
Figure A8710313800123
式中，Y’是脂族基，R，X和Z的定义同上。
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