PT775114E - Processo para produzir compostos antimicrobianos - Google Patents

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Description

T-AsiKa
DESCRIÇÃO
PROCESSO PARA PRODUZIR COMPOSTOS ANTIMICROBIANOS
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Esta invenção está relacionada com processos para produzir compostos antimicrobianos. A invenção está também relacionada com processos para produzir compostos intermediários que podem subsequentemente reagir para originar compostos antimicrobianos. Em particular, os processos desta invenção são úteis para produzir compostos que contêm um núcleo quinolona ou um núcleo heterocíclico relacionado. A literatura química e médica descreve uma miríade de compostos que se diz serem antimicrobianos, isto é, capazes de destruir ou suprimir o crescimento ou a reprodução de microorganismos como as bactérias. Em particular, os antibacterianos incluem uma grande variedade de compostos naturais (antibióticos), sintéticos ou semi-sintéticos. Eles podem ser classificados (por exemplo) em aminoglicósidos, ansamacrólidos, beta-lactãmicos (incluindo as penicilinas e as cefalosporinas), lincosaminidas, macrólidos, nitrofuranos, nucleósidos, oligossacáridos, péptidos e polipéptidos, fenazinas, polienos, poliéteres, quinolonas, tetraciclinas e sulfonamidas. Tais antibacterianos e outros antimicrobianos estão descritos em Antibiotics, Chemotherapeutics and Antibacterial Aaents for Disease Control (M. Grayson, editor, 1982) e E. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action, 2nd edition (1981), ambos aqui incorporados por meio de referência. A literatura farmacêutica está repleta de tentativas para desenvolver antimicrobianos melhorados (isto é, compostos que têm um maior espectro de actividade, uma maior potência, uma farmacologia melhorada e/ou uma menor susceptibilidade ao desenvolvimento de resistência). Um grupo de antimicrobianos que foi desenvolvido para uso clínico são as quinolonas. Estes compostos incluem, por exemplo, o ácido nalidixico, a difloxacina, a enoxacina, a fleroxacina, a norfloxacina, a lomefloxacina, a ofloxacina, a ciprofloxacina e a pefloxacina. Ver C. Marchbanks and M. Dudley, "New Fluoroquinolones”, 7 Hospital Theraov 18 (1988); P. Shah, “Quinolones”, 31 Proa. Drua Res.. 243 (1987); Quinolones - Their Future in Clinicai Practice, (A. Percival, editor, Royal Society of Medicai Services, 1986) e M. Parry, “Pharmacology and Clinicai Uses of Quinolone Antibiotics", 116 Medicai Times 39 (1988). 1
Recentemente, descobriu-se uma nova classe de antimicrobianos muito potentes, de amplo espectro, combinando núcleos beta-lactâmicos com núcleos quinolona. Estes compostos têm sido designados por “Lactâmicos-quinolonas" e “Antimicrobianos Lactâmicos Quinolonilo” (“ALQs”)1. Tais compostos estão descritos na Publicação de Patente Europeia 366,189, concedida a White e Demuth em 2 de Maio de 1990; Publicação de Patente Europeia 366,193, concedida a Demuth e White em 2 de Maio de 1990; Publicação de Patente Europeia 366,640, concedida a Demuth e White em 2 de Maio de 1990; e Publicação de Patente Europeia 366,641, concedida a White e Demuth em 2 de Maio de 1990. Outros compostos deste tipo estão descritos na Publicação de Patente Australiana 87/75009, concedida a Albrecht et al. em 7 de Janeiro de 1988; Publicação de Patente Australiana 88/27554 publicada em 6 de Junho de 1989; Publicação de Patente Europeia 335,297, concedida a Albrecht et al. em 4 de Outubro de 1989 e Albrecht et al., “Dual Action Cephalosporins; Cephalosporin 3’-Quinolone Carbamates”, 34 J. Medicinal Chemistrv 2857 (1991). A produção de compostos contendo núcleos quinolona envolve geralmente o uso de uma base forte (por exemplo, hidreto de sódio, carbonato de potássio), solventes polares e temperaturas elevadas para se conseguir a ciclização de um precursor da quinolona. A utilização destas condições de ciclização pode resultar em rendimentos baixos, devido, em parte, à degradação, particularmente no caso de compostos que contêm grupos funcionais sensíveis ou lábeis.
Descobriu-se agora que os processos que utilizam compostos organosilícicos são úteis na preparação de quinoionas e de compostos lactâmicos contendo núcleos quinolona. Estes processos permitem a síntese destes compostos sob condições reaccionais que eliminam 0 uso de bases fortes, solventes polares e temperaturas elevadas. Os grupos funcionais sensíveis existentes no substrato e no produto da reacção toleram estas condições reaccionais brandas. Estes processos podem permitir a obtenção de rendimentos e de purezas do produto melhorados e proporcionam uma flexibilidade sintética adicional para a preparação destas classes de moléculas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção disponibliza um processo para preparar um composto possuindo uma estrutura de acordo com a fórmula (I) 2 1 - “Quinolonyl Lactam Antimicrobials” (“QLAs“) ο ο
na qual (A) (1) A1 é N ou C(R7); onde (a) R7 é hidrogénio, hidroxilo, alcoxi, nitro, ciano, halogénio, alquilo ou -N(R8)(R9), e (b) R8 e R9 são, independentemente, R83; onde R8a é hidrogénio, alquilo, alquenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; ou R8 e R9, em conjunto, compreendem um anel heterocíclico incluindo o azoto ao qual estão ligados; (2) A2 é N ou C(R2); onde R2 é hidrogénio ou halogénio; (3) A3 é N ou C(R5); onde R5 é hidrogénio; (4) R1 é hidrogénio, alquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico, alcoxi, hidroxilo, alquenilo, arilalquilo, -N(R8)(R9) ou um grupo contendo um núcleo lactâmico; (5) R3 é hidrogénio, halogénio, alquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico ou um grupo contendo um núcleo lactâmico; (6) R4 é hidroxilo; e (7) R6 é hidrogénio, halogénio, nitro, hidrazino, alcoxiamino, -N(R8)(R9) ou um grupo contendo um núcleo lactâmico; exceptuando o caso em que se um dos grupos R1, R3 ou R6 for um grupo contendo um núcleo lactâmico, então os outros dois não são um grupo contendo um núcleo lactâmico; 3 (β) e (1) quando A2 é C(R2), R2 e R3 podem compreender, em conjunto, -0-(CH2)n-0-, onde n está entre 1 e 4; (2) quando A3 é C(R5), R4 e R5 podem compreender, em conjunto, um anel heterocíclico incluindo os átomos de carbono aos quais R4 e R5 estão ligados e os átomos de carbono da fórmula (I) aos quais os referidos átomos de carbono estão ligados; e (3) quando A1 é C(R7), R3 e R7 podem compreender, em conjunto, um anel heterocíclico incluindo A1 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado; ou uma forma protegida, um sal, um sal farmaceuticamente aceitável, um éster biohidrolisável ou uma forma solvatada destes compostos; compreendendo o processo a reacção de um ou mais compostos organosilícicos com um composto possuindo uma estrutura de acordo com a fórmula (II)
na qual (A) (1) A1 é N ou C(R7); onde (a) R7 é hidrogénio, hidroxilo, alcoxi, nitro, ciano, halogénio, alquilo ou -N(R8)(R9), e (b) RB e R9 são, independentemente, R83; onde R8a é hidrogénio, alquilo, alquenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; ou R8 e R9, em conjunto, compreendem um anel heterocíclico incluindo o azoto ao qual estão ligados; (2) A2 é N ou C(R2); onde R2 é hidrogénio ou halogénio; (3) A3 é N ou C(R5); onde Rs é hidrogénio; 4 (4) R1 é hidrogénio, alquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico, alcoxi, hidroxilo, alquenilo, arilalquilo, -N(R8)(R9) ou um grupo contendo um núcleo lactâmico; (5) R3 é hidrogénio, halogénio, alquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico ou um grupo contendo um núcleo lactâmico; (6) R4 é hidroxilo; (7) R6 é hidrogénio, halogénio, nitro, hidrazino, alcoxiamino, -N(RB)(R9) ou um grupo contendo um núcleo lactâmico; (8) X é um grupo sainte; exceptuando o caso em que se um dos grupos R1, R3 ou R6 for um grupo contendo um núcleo lactâmico, então os outros dois não são um grupo contendo um núcleo lactâmico; (B) e (1) quando A2 é C(R2), R2 e R3 podem compreender, em conjunto, -0-(CH2)n-0-, onde n está entre 1 e 4; (2) quando A3 é C(R5), R4 e R5 podem compreender, em conjunto, um anel heterocíclico incluindo os átomos de carbono aos quais R4 e Rs estão ligados e os átomos de carbono da fórmula (II) aos quais os referidos átomos de carbono estão ligados; e (3) quando A1 é C(R7), R3 e R7 podem compreender, em conjunto, um anel heterocíclico incluindo A1 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado; ou uma forma protegida, um sal, um éster biohidrolisável ou uma forma solvatada destes compostos.
DESCRICÃO DA INVENÇÃO A presente invenção engloba processos para a produção de compostos contendo núcleos quinolona. Estes compostos contendo núcleos quinolona são úteis para tratar desordens infecciosas nos seres humanos ou noutros animais. Quando os compostos produzidos de acordo com estes processos são usados para tratar tais desordens, eles têm que ser farmaceuticamente aceitáveis. Tal como aqui utilizado, um composto “farmaceuticamente aceitável” é um composto que é apropriado para utilização em seres humanos e/ou animais sem efeitos secundários adversos indevidos (como toxicidade, irritação e 5 resposta alérgica) proporcionais a uma razão benefício/risco razoável. Estas formas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais, ésteres biohidrolisáveis e formas solvatadas.
Os compostos contendo núcleos quinolona preparados de acordo com os processos da presente invenção também podem ser usados como intermediários para a preparação de outros compostos contendo núcleos quinolona. Isto é, os compostos preparados podem subsequentémente reagir, usando a química conhecida, para originar outros análogos activos. (Ver os Exemplos 13, 14 e 16 abaixo, que ilustram a preparação de tais “intermediários”.)
Compostos Preparados Usando o Presente Processo
Os compostos produzidos pelos processos desta invenção englobam qualquer uma de uma grande variedade de compostos contendo núcleos quinolona e núcleos heterociclicos relacionados.
Estes compostos possuem uma estrutura de acordo com a fórmula (I): O O R6
R na qual (A) (1) A1 é N ou C(R7); onde (a) R7 é hidrogénio, hidroxilo, alcoxi, nitro, ciano, halogénio, alquilo ou -N(R8)(R9), (preferencialmente, hidrogénio ou halogénio); e (b) R8 e R® são, independentemente, R8a; onde R8a é hidrogénio, alquilo, alquenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; ou R8 e R9, em conjunto, compreendem um anel heterocíclico incluindo o azoto ao qual estão ligados; (2) A2 é N ou (preferencialmente) C(R2); onde R2 é hidrogénio ou (preferencialmente) halogénio; (3) A3 é N ou (preferencialmente) C(R5); onde R5 é hidrogénio; 6 (4) R1 é hidrogénio, alquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico, alcoxi, hidroxilo, alquenilo, arilalquilo, -N(R8)(R9) ou um grupo contendo um núcleo lactâmico (preferencialmente, alquilo ou anel carbocíclico); (5) R3 é hidrogénio, halogénio, alquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico ou um grupo contendo um núcleo lactâmico (preferencialmente, um anel heterocíclico ou um grupo contendo um núcleo lâctamico); (6) R4 é hidroxilo; e (7) R6 é hidrogénio, halogénio, nitro, hidrazino, alcoxiamino, -N(Re)(R9) ou um grupo contendo um núcleo lactâmico (preferencialmente, hidrogénio ou um grupo contendo um núcleo lactâmico, mais preferencialmente, hidrogénio); exceptuando o caso em que se um dos grupos R1, R3 ou R6 for um grupo contendo um núcleo lactâmico, então os outros dois não são um grupo contendo um núcleo lactâmico; (B) e (1) quando A2 é C(R2), R2 e R3 podem compreender, em conjunto, -0-(CH2)n-0-, onde n está entre 1 e 4; (2) quando A3 é C(R5), R4 e R5 podem compreender, em conjunto, um anel heterocíclico incluindo os átomos de carbono aos quais R4 e R5 estão ligados e os átomos de carbono da fórmula (I) aos quais os referidos átomos de carbono estão ligados; e (3) quando A1 é C(R7), R3 e R7 podem compreender, em conjunto, um anel heterocíclico incluindo A1 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado; ou uma forma protegida, um sal, um sal farmaceuticamente aceitável, um éster biohidrolisável ou uma forma solvatada destes compostos;
Quando os compostos sintetizados usando os presentes métodos são utilizados como intermediários, eles podem conter vários grupos funcionais (por exempo, álcoois, aminas, ácidos carboxilicos, etc.) que podem estar presentes numa forma protegida, usando grupos protectores (por exemplo, ésteres, carbonatos, éteres, éteres silílicos, amidas, carbamatos, etc.) introduzidos por métodos bem conhecidos na técnica. A técnica está também repleta de metodologia para remover estes grupos protectores. Quando os compostos sintetizados são usados como antimicrobianos, eles podem estar na forma ácida ou como um sal farmaceuticamente aceitável, um éster biohidrolisável ou uma forma solvatada destes compostos. 7
Definições e Utilização de Termos O que se segue é uma lista de definições para os termos aqui utilizados. “Acilo” ou “carbonilo” é um radical formado pela remoção do grupo hidroxilo de um ácido carboxílico (isto é, R-C(=0)-). Os grupos acilo preferidos incluem (por exemplo) o acetilo, o formilo e o propionilo. “Aciloxi” é um radical de oxigénio possuindo um substituinte acilo (isto é, -O-acilo); por exemplo, -0-C(=0)-alquilo. “Acilamino” é um radical amino possuindo um substituinte acilo (isto é, -N-acilo); por exemplo, -NH-C(=0)-R. “Alquilacilamino" é quando R é alquilo. “Arilacilamino” é quando R é arilo. “Heteroalquilacilamino” é quando R é heteroalquilo. “Heteroarilacilamino" é quando R é heteroarilo. “Alquilo” é um radical de cadeia hidrocarbonada saturada, substituída ou não substituída, possuindo entre 1 e 8 átomos de carbono, preferencialmente, entre 1 e 4 átomos de carbono. Os grupos alquilo preferidos incluem (por exemplo) o metilo, o etilo, o propilo, o isopropilo e o butilo. “Alquilamino” é um radical amino possuindo um ou dois substituintes alquilo (isto é, -N-alquilo). “Alquenilo” é um radical de cadeia hidrocarbonada, substituída ou não substituída, possuindo entre 2 e 8 átomos de carbono, preferencialmente, entre 2 e 4 átomos de carbono, e possuindo, pelo menos, uma ligação dupla olefínica. “Alcoxi” é um radical de oxigénio possuindo um substituinte de cadeia hidrocarbonada, onde a cadeia hidrocarbonada é um alquilo ou alquenilo (isto é, -O-alquilo ou -0-alquenilo). Os grupos alcoxi preferidos incluem (por exemplo) o metoxi, o etoxi, o propoxi e o aliloxi. “Arilo” é um radical de anel carbociclico aromático. Os grupos arilo peferidos incluem (por exemplo) o fenilo, o tolilo, o xililo, o cumenilo e o naftilo. 8 “Arilalquilo” é um radical alquilo substituído com um grupo arilo. Os grupos arilalquilo preferidos incluem o benzilo e o feniletilo. “Arilamino” é um radical amino substituído com um grupo arilo (isto é, -NH-arilo). “Ariloxi” é um radical de oxigénio possuindo um substituinte arilo (isto é, -O-arilo). “Anel carbocíclico” é um radical hidrocarboneto em anel, saturado, insaturado ou aromático, substituído ou não substituído. Os anéis carbocíclicos são sistemas monocíclicos ou sistemas policíclicos fundidos, em ponte ou “spiro”. Os anéis monocíclicos contêm 3 a 9 átomos, preferencialmente, 3 a 6 átomos. Os anéis policíclicos contêm 7 a 17 átomos, preferencialmente, 7 a 13 átomos. “Cicloalquilo" é um radical de anel carbocíclico saturado. Os grupos cicioalquilo preferidos incluem (por exemplo) o ciclopropilo, o ciclobutilo e o ciclohexilo. “Halo”, “halogénio” ou “haleto" é um radical átomo de cloro, bromo, flúor ou iodo. Os haletos preferidos são o cloro e o flúor. “Heteroátomo” é um átomo de azoto, enxofre ou oxigénio. Os grupos contendo um ou mais heteroátomos podem conter heteroátomos diferentes. “Heteroalquilo” é um radical de cadeia saturada, substituída ou não substituída, possuindo entre 3 e 8 membros, que compreende átomos de carbono e um ou dois heteroátomos. “Heteroalquenilo” é um radical de cadeia substituída ou não substituída, possuindo entre 2 e 8 átomos de carbono, preferencialmente, entre 2 e 6 átomos de carbono, pelo menos, uma ligação dupla olefinica e tendo um ou dois heteroátomos. “Anel heterocíclico” é um radical de anel saturado, insaturado ou aromático, substituído ou não substituído, constituído por átomos de carbono e um ou mais heteroátomos no anel. Os anéis heterocíclicos são sistemas monocíclicos ou sistemas policíclicos fundidos, em ponte ou “spiro”. Os anéis monocíclicos contêm 3 a 9 átomos, preferencialmente, 4 a 8 átomos, mais preferencialmente, 5 a 8 átomos, e, ainda mais preferencialmente, 4 a 6 átomos. Os anéis policíclicos contêm 7 a 17 átomos, preferencialmente, 7 a 13 átomos. 9 “Heterocicloalquilo" é um radical de anel heterocíclico saturado. Os grupos heterocicloalquilo preferidos incluem (por exemplo) a piperazina, a morfolina e a pirrolidina. “Heteroarilo" é um radical de anel heterocíclico aromático. Os grupos heteroarilo preferidos incluem (por exemplo) o tienilo, o furilo, o pirrolilo, o piridinilo, o pirazinilo, o tiazolilo, o pirimidinilo, o quinolinilo e o tetrazolilo. “Heteroarilalquilo” é um radical alquilo substituído com um grupo heteroarilo.
Também, como aqui designado, um grupo hidrocarboneto “inferior” (por exemplo, alquilo inferior) é uma cadeia hidrocarbonada constituída por 1 a 6, preferencialmente, 1 a 4, átomos de carbono.
Um composto “organosilícico” é qualquer composto contendo silício que é normalmente utilizado em reacções de sililação, isto é, reacções que substituem um átomo de hidrogénio ligado a um heteroátomo (por exemplo, -OH, =NH, -SH, etc.) por um grupo sililo, geralmente um grupo trialquilsililo, incluindo as reacções de um tautómero de um sistema com heteroátomos para formar um derivado sililo (por exemplo, éteres enólicos silílicos), formando uma ligação silício-heteroátomo. Muitos destes compostos são bem conhecidos na técnica, como descrito nos artigos que se seguem, todos aqui incorporados por meio de referência: E. Plueddmann, “Sylilating Agents” em: Kirk-Othmer, 3rd ed., Vol. 20, “Encyclopedia of Chemical Technology" (1982); I. Fleming, “Organic Silicon Chemistry” em: Vol. 3, “Comprehensive Organic Chemistry" (D. Jones, editor, 1979); B. Cooper, “Sylilation in Organic Synthesis", Proc. Biochem. 9 (1980); W. Weber, "Silicon Reagents for Organic Synthesis” (1983); B. Cooper, “Sylilation as a Protective Method in Organic Synthesis, Chem. Ind. 794 (1978); J. Rasmussen, “O-Sylilated Enolates - Versatile Intermediates for Organic Synthesis" 91 Synthesis (1977). Estes compostos organosilicicos incluem o clorotrimetilsilano, a N,0-bis(trimetilsilil)acetamida, a N,0-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida, a bis(trimetilsilil)ureia, o hexametildisilazano, a N-metil-N-trimetilsililtrifluoroacetamida, o 1-trimetilsililimidazole, o trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, o ter-butildimetilclorosilano, o 1-(ter-butildimetilsilil)imidazole, a N-ter-butildimetil-N-metiltrifluoroacetamida, o trifluorometanosulfonato de ter-butildimetilsililo, o ter-butildifenilclorosilano, o ter-butil-metoxi-fenilbromosilano, o dimetilfenilclorosilano, o trietilclorosilano, o trifluorometanosulfonato de trietilsililo e o trifenilclorosilano. 10
Um "sal farmaceuticamente aceitável” ou um “sal” é um sal catiónico formado em qualquer grupo acidico (por exemplo, carboxilo) ou um sal aniónico formado em qualquer grupo básico (por exemplo, amino). Muitos destes sais são conhecidos na técnica, como descrito na Publicação de Patente Mundial 87/05297, concedida a Johnston et al. em 11 de Setembro de 1987 (aqui incorporada por meio de referência). Os sais catiónicos preferidos incluem os sais de metais alcalinos (como o sódio e o potássio) e os sais de metais alcalino-terrosos (como o magnésio e o cálcio). Os sais aniónicos preferidos incluem os haletos (como os sais cloreto).
Uma “forma protegida", como aqui designada, é um derivado do composto descrito no qual alguns grupos funcionais existentes na estrutura (como os grupos carboxilo, hidroxilo e amino) estão bloqueados, de forma a impedir reacções laterais de competição indesejáveis e, ocasionalmente, melhorar a solubilidade do composto. Os grupos protectores apropriados para os substituintes carboxilo incluem, por exemplo, os ésteres. Os grupos protectores para os substituintes hidroxilo incluem, por exemplo, os éteres, os ésteres e os carbonatos; e os grupos protectores para os substituintes amino incluem, por exemplo, os carbamatos e as amidas. Se se utilizarem vários grupos protectores, então podem ser necessários métodos apropriados para introduzir e remover os grupos protectores, os quais não decomponham a quinolona ou o composto heterociclico relacionado, para obter de uma forma eficiente produtos activos antibacterianos ou intermediários destes. Os grupos protectores apropriados para estes processos são bem conhecidos na técnica. Para os grupos hidroxilo, os derivados adequados incluem, por exemplo, os éteres alquílicos [como o alílico, o ter-butilico e o 2-(trimeti Is i lil) m etox i met í lico], os éteres silílicos (como o trimetilsilílico, o ter-butildimetilsilílico, o ter-butildifenilsilílico), ésteres (como o acetato e o trifluoroacetato) e carbonatos (como os carbonatos de alilo e de vinilo). Para as aminas, os carbamatos apropriados incluem, por exemplo, os carbamatos de ter-butilo e de 2-trimetilsililo e as amidas adequadas incluem, por exemplo, a trifluoroacetamida. Para os ácidos carboxílicos, os ésteres apropriados incluem, por exemplo, os ésteres alílicos, p-metoxibenzílicos, p-nitrobenzílicos, difenilmetílicos, 2,2,2-tricloroetílicos, 2-trimetilsililetílicos, 2-metiltioetílicos, trimetilsilílicos, t-butildifenilsilílicos, t-butílicos e tributilestanílicos. Tais grupos protectores e os métodos para a sua introdução e remoção estão descritos em T.W. Greene et al., Protective Groups in Oraanic Svnthesis. 2nd edition, J. Wiley and Sons (1991), aqui incorporado por meio de referência. 11
Um "éster biohidrolisável” é um éster de uma quinolona que, essencialmente, não interfere com a actividade antimicrobiana dos compostos ou que é facilmente metabolizado por um ser humano ou um animal inferior, estando sujeito a originar uma quinolona com actividade antimicrobiana. Estes ésteres incluem aqueles que não interferem com a actividade biológica dos antimicrobianos de quinolona. Muitos destes ésteres são conhecidos na técnica como descrito na Publicação de Patente Mundial 87/05297, concedida a Johnston et al. em 11 de Setembro de 1987 (aqui incorporada por meio de referência). Estes ésteres incluem ésteres alquílicos inferiores, ésteres aciloxialquilicos inferiores (como os ésteres acetoximetílicos, acetoxietílicos, aminocarboniloximetílicos, pivaloíloximetilicos e pivaloíloxietílicos), ésteres lactonílicos (como os ésteres ftalidílicos e tioftalidílicos), ésteres alcoxiaciloxialquílicos inferiores (como os ésteres metoxicarboniloximetílicos, etoxicarboniloxietílicos e isopropoxicarboniloxietílicos), ésteres alcoxialquilicos, ésteres de colina e ésteres alquilacilaminoalquílicos (como os ésteres acetamidometílicos).
Como definidos acima e como aqui utilizados, os grupos substituintes podem eles próprios estar substituídos. Esta substituição pode ser com um ou mais substituintes. Tais substituintes incluem aqueles referidos em C. Hansch e A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analvsis in Chemistrv and Biology (1979), aqui incorporado por meio de referência. Os substituintes preferidos incluem (por exemplo) alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxilo, oxo, nitro, amino, aminoalquilo (por exemplo, aminometilo, etc.), ciano, halo, carboxi, alcoxiacilo (por exemplo, carboetoxi, etc.), tiol, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo (por exemplo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, etc.), imino, tioxo, hidroxialquilo, ariloxi, arilalquilo e combinações deles.
Também, como utilizado na definição da estrutura dos compostos desta invenção, um radical particular pode ser definido para uso como substituinte em múltiplos locais. Por exemplo, o substituinte R8 é definido como um substituinte potencial de R7, mas também está incorporado na definição de outros substituintes (como R1 e R6). Como aqui utilizado, tal radical é seleccionado independentemente cada vez que é usado (por exemplo, R8 não precisa de ser sempre alquilo ao definir-se um dado composto desta invenção).
Os grupos A1, A2, A3, R1, R3, R4 e R6 formam qualquer uma de uma grande variedade de quinolonas, naftiridinas, lactâmicos-quinolonas ou núcleos heterocíclicos relacionados conhecidos na técnica como possuindo actividade antimicrobiana. Estes núcleos são bem 12 conhecidos na técnica como descrito nos artigos que se seguem, todos aqui incorporados por meio de referência: L. Mitscher et al. em “Quinolone Antimicrobial Agents”, 2nd ed., Chap. 2, pp-3-51 (D.C. Hooper and J. S. Wolfson, editors, 1993); J. Wolfson et al., “The Fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity In Vitro”, 28 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 581 (1985); T. Rosen et al., 31 J. Med. Chem. 1586 (1988); T. Rosen et al., 31 J. Med. Chem. 1598 (1988); G. Klopman et al., 31 Antimicrob. Agents Chemother. 1831 (1987); 31:1831-1840; J.P. Sanchez et al., 31 J. Med. Chem. 983 (1988); J.M. Domagalia et al., 31 J. Med. Chem, 991 (1988); M.P. Wentland et al. in 20 Ann. Reo. Med. Chem, 145 (D.M. Bailey, editor, 1986); J.B. Cornett et al. in 21 Ann. Rep. Med. Chem. 139 (D.M. Bailey, editor, 1986); P.B. Fernandes et al. in 22 Ann. Rep. Med. Chem. 117 (D.M. Bailey, editor, 1987); R. Albrecht, 21 Proa. Drua Research 9 (1977); P.B. Fernandes et al. in 23 Ann. Rep. Med. Chem. (R.C. Allen, editor, 1987); Publicação de Patente Europeia 366,189, concedida a White e Demuth em 2 de Maio de 1990; Publicação de Patente Europeia 366,193, concedida a Demuth e White em 2 de Maio de 1990; Publicação de Patente Europeia 366,640, concedida a Demuth e White em 2 de Maio de 1990; e Publicação de Patente Europeia 366,641, concedida a White e Demuth em 2 de Maio de 1990. Outros compostos deste tipo estão descritos na Publicação de Patente Australiana 87/75009, concedida a Albrecht et al. em 7 de Janeiro de 1988; Publicação de Patente Australiana 88/27554 publicada em 6 de Junho de 1989; Publicação de Patente Europeia 335,297, concedida a Albrecht et al. em 4 de Outubro de 1989 e Albrecht et al., "Dual Action Cephalosporins; Cephalosporin 3'-Quinolone Carbamates”, 34 J. Medicinal Chemistrv 2857 (1991).
Os núcleos quinolona preferidos incluem aqueles em que A1 é C(R7), A2 é C(R2) e A3 é C(R5) (isto é, quinolonas); A1 é azoto, A2 é C(R2) e A3 é C(R5) (isto é, naftiridinas)·, A1 é C(R7), A2 é C(R2) e A3 é azoto (isto é, derivados do ácido cinolina); e em que A1 é azoto, A2 é azoto e A3 é C(R5) (isto é, derivados piridopirimidina). Os núcleos quinolona mais preferidos são aqueles em que A1 é C(R7), A2 é C(R2) e A3 é C(R5) (isto é, quinolonas); e em que A1 é azoto, A2 é C(R2) e A3 é C(R5) (isto é, naftiridinas). Os núcleos quinolona particularmente preferidos são aqueles em que A1 é C(R7), A2 é C(R2) e A3 é C(RS) (isto é, quinolonas). R1 é, preferencialmente, alquilo, arilo, cicloalquilo e alquilamino. Mais preferencialmente, R1 é etilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, t-butilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, metilamino e ciclopropilo. O ciclopropilo é um grupo R1 particularmente preferido. 13 R2 é preferencialmente cloro ou flúor. O flúor é um grupo R2 particularmente preferido.
Os grupos R3 preferidos incluem os anéis heterocíclicos contendo azoto. Os anéis heterocíclicos contendo azoto com 5 a 8 membros são particularmente preferidos. O anel heterocíclico pode conter heteroátomos adicionais como oxigénio, enxofre ou azoto, preferencialmente, azoto. Estes grupos heterocíclicos estão descritos na Patente U.S. 4,599,334, concedida a Petersen et al. em 8 de Julho de 1986; e na Patente U.S. 4,670,444, concedida a Grohe et al. em 2 de Junho de 1987 (ambas aqui incorporadas por meio de referência). Os grupos R3 preferidos incluem a piridina, a piperidina, a morfolina, o diazabiciclo[3.1.1]heptano, o diazabiciclo[2.2.1]heptano, o diazabiciclo[3.2.1]octano, o diazabiciclo[2.2.2]octano, a tiazolidina, a imidazolidina, o pirrole e a tiamorfolina, substituídos ou não substituídos, assim como os seguintes grupos R3 particularmente preferidos: a piperazina, a 3-metilpiperazina, a 3-aminopirrolidina, a 3-aminometilpirrolidina, a 3-(1-aminoetil)pirrolidina, a Ν,Ν-dimetilaminometilpirrolidina, a N-metilaminometilpirrolidina, a N-etilaminometilpirrolidina, a piridina, a N-metilpiperazina e a 3,5-dimetilpiperazina.
As quinolonas preferidas incluem aquelas que possuem um núcleo 6-fluoroquinolona ou um núcleo 8-halo-6-fluoroquinolona, com a fórmula:
R1 R onde, em referência à fórmula (I), A2 é C(R2) e R2 é F; A3 é C(R5); e A1 é C(R7), onde R7 é hidrogénio, flúor ou cloro.
As quinolonas que possuem um núcleo 1,8-naftiridina, com a fómula:
14 onde, em referência à fórmula (I), A1 é N; A2 é C(R2); e A3 é C(R6), também são preferidas.
As quinolonas que possuem um núcleo piridobenzoxazina ou piridobenztiazina, com a fórmula:
onde, em referência à fórmula (I), A1 é C(R7); A2 é C(R2); e A3 é C(R5) e R7 e R1, em conjunto, formam um grupo de ligação entre N’ e A1 para formar um anel heterocíclico de 6 membros, onde X (nesta fórmula) é oxigénio ou enxofre, também são preferidas. Estes compostos são preparados por meio de um passo reaccional adicional, subsequente ao passo reaccional da presente invenção. Especificamente, após a formação da quinolona (isto é, dois anéis fundidos) usando os processos da presente invenção, forma-se o terceiro anel fundido (isto é, entre N’ e A1) por meio de métodos conhecidos na técnica. (Ver, por exemplo, Bouzard et al., “Utilisation du Fluorure de tetrabutylammonium comme Agent de Cyclisation dans la Synthese D’Antibacteriens Derives D’Acide Pyridone-4-Carboxylique-3”, 29 Tet. Lett. 1931-1934 (1988)). Este passo adicional está ilustrado aqui à frente no Exemplo 12.
As quinolonas que possuem um núcleo isotiazoloquinolinodiona ou isoxazoloquinolinodiona, com a fórmula:
onde, em referência à fórmula (I), A1 é C(R7); A2 é C(R2), A3 é C(R5) e R4 e R5, em conjunto, compreendem um grupo que forma um anel heterocíclico substituído de 5 membros, possuindo este anel um átomo de enxofre ou de oxigénio, também são preferidas. 15
Os compostos lactâmicos-quinolonas também são preferidos. Estes compostos são aqueles de fórmula (I) em que um dos grupos R1, R3 ou R6 é um grupo que contém um núcleo lactâmico. Estes compostos estão referidos na Publicação de Patente Europeia 366,189, concedida a White e Demuth em 2 de Maio de 1990 e na Publicação de Patente Mundial 91/16327, publicada em 31 de Outubro de 1991, ambas aqui incoporadas por meio de referência. Os compostos lactâmicos-quinolonas são aqueles compostos de fórmula (I) onde: (A) (1) R1 é R34-L-B; onde R34 é nulo ou R34 é, juntamente com L, um alquilo inferior, um cicloalquilo ou um arilo, substituídos ou não substituídos; um alquilamino ramificado ou não ramificado, saturado ou insaturado, substituído ou não substituído; um arilamino, um alcoxi, um hidroxilo, um heteroarilo, um heterocicloalquilo, um alquenilo ou um arilalquilo; (2) R3 é R35-L-B; onde R35 é nulo ou R36 é, juntamente com L, um alquilo inferior ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, substituído ou não substituído, contendo entre 1 e 3 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre no anel; (3) R6 é R36-L-B; onde R36 é nulo ou R36 é, juntamente com L, um alquilo inferior, um cicloalquilo ou um arilo, substituídos ou não substituídos; um alquilamino ramificado ou não ramificado, saturado ou insaturado, substituído ou não substituído; um arilamino, um alcoxi, um hidroxilo, um heteroarilo, um heterocicloalquilo, um alquenilo ou um arilalquilo; e (B) B é uma estrutura de acordo com a fórmula (III), onde L está ligado a R14
onde (1) R10 é hidrogénio ou halogénio; ou R10 é alquilo, alquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico, que está ou não substituído com grupos seleccionados entre o grupo que consiste em alquilos substituídos e não substituídos, saturados e insaturados; num anel carbocíclico 16 saturado e insaturado, substituído e não substituído; num anel heterocíclico saturado e insaturado, substituído e não substituído, hidroxilo e ésteres de cadeia curta destes compostos, derivados acilados e amino, substituídos e não substituídos destes compostos, e misturas destes compostos; (2) R11 é hidrogénio, halogénio, alcoxi inferior substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, ariloxi, heteroalcoxi ou heteroariloxi contendo entre 1 e 4 heteroátomos seleccionados entre o grupo que consiste no oxigénio, azoto, enxofre e misturas destes átomos; ou alquilacilamino, arilacilamino, heteroalquilacilamino ou heteroarilacilamino contendo entre 1 e 4 heteroátomos seleccionados entre o grupo que consiste no oxigénio, azoto, enxofre e misturas destes, em que o substituinte acilo é hidrogénio ou alquilo inferior saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, ramificado ou cíclico, arilo, heteroalquilo ou heteroarilo contendo entre 1 e 4 heteroátomos seleccionados entre o grupo que consiste no oxigénio, azoto, enxofre e misturas destes; (3) a ligação “a" pode ser uma ligação simples ou pode ser nula e a ligação "b” pode ser uma ligação simples, uma ligação dupla ou pode ser nula; mas a ligação “a” e a ligação “b” não são ambas nulas; (4) R12 pode ser -CH- ou -CH2-R15, em que R1S é CH, O ou N e R15 está directamente ligado a N’\ na fórmula (III), para formar um anel de 5 membros; (5) R13 é -C(COOH)-; excepto se a ligação “b” for nula, então R13 é -S03H; -PO(OR16)OH, -C(0)NHS02N(R16)(R17), -0S03H. -CH(R17)COOH ou -OCH(R16)COOH, onde R16 é hidrogénio, alquilo ou arilo e R17 é hidrogénio, alquilo, arilo, aciloxi, alcoxi ou ariloxi; ou R16 e R17, juntos, compreendem um anel de 3 a 8 membros; e (6) R14 é -W-C-C’”-(CH2)n-, -W-C”’-(CH2)n-, -W-C’M(R18)-(CH2)n- ou -W-C'”=C-(CH2)n-(se a ligação “b” não for uma ligação dupla); onde n está entre 0 e 9, W é O, S(0)m ou C(R19) e m está entre 0 e 2; R18 é hidrogénio, metilo ou metileno ligado a R13 para formar um anel de 3 membros (se a ligação “b” não for uma ligação dupla); R19 é hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior; e onde C”’ está directamente ligado a R13 para formar um anel de 5 ou 6 membros; exceptuando o caso em que se a ligação “a” ou a ligação “b” forem nulas, então R14 é nulo; e 17 onde L une a referida estrutura de fórmula (I) à referida estrutura de fórmula (III) e L é L’ ou -S(0)m-R25-L'; e L’ é -X1-, -X2-, -X3-C(=Y)-Zq-, -XVPO(Y'rR20)-Z'p- ou X4q-S02-Z’p-, onde p, q e r são, independentemente, 0 ou 1; (1) R25 é alquilo ou heteroalquilo substituído ou não substituído, cíclico ou acíclico, insaturado ou saturado; (2) R20 é hidrogénio ou alquilo inferior, arilo ou acilo, substituído ou não substituído; (3) X1 é oxigénio, S(0)m ou um carbono substituído ou não substituído; (4) X2 é azoto, N(R21), N+(R21)(R24) ou R23-N(R22); onde R21 é R20, hidroxilo, alcoxi, ariloxi ou aciloxi ou é parte de R34 (se B for um substituinte de R1), parte de R35 (se B for um substituinte de R3) ou parte de R36 (se B for um substituinte de R6); R22 é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo, substituídos ou não substituídos, ou é parte de . R34 (se B for um substituinte de R1), parte de R35 (se B for um substituinte de R3) ou parte de R36 (se B for um substituinte de R6); e R23 é N(R24), oxigénio ou enxofre, onde R24 é hidrogénio, alquilo inferior substituído ou não substituído ou arilo substituído ou não substituído; e X2 está ligado a R14 por uma ligação simples ou dupla; (5) X3 é oxigénio, enxofre, NR21 ou R23-NR22; (6) X4 é oxigénio, enxofre ou NR22; (7) Y é oxigénio, enxofre, NR21 ou N+(R22)(R24); (8) Y’ é oxigénio, enxofre ou NR22; (9) Z é oxigénio, enxofre, azoto, NR21 ou N(R22)-R23; e (10) Z’ é oxigénio, enxofre, azoto ou NR22; ou uma forma protegida, um sal, um éster ou uma forma solvatada destes compostos.
Quando um composto lactâmico-quinolona é preparado, os grupos R12, R13 e R14, juntamente com as ligações “a" e “b” da fórmula (III), formam qualquer um de uma grande variedade de grupos que contêm um núcleo lactâmico, conhecidos na técnica como possuindo actividade antimicrobiana. Estes grupos nos quais a ligação “a" ou a ligação “b" é nula (isto é, não existem) são monocíclicos; se ambas as ligações existirem, as estruturas são bicíclicas. Preferencialmente, a ligação “a” é uma ligação simples e a ligação “b" é uma ligação dupla.
Os núcleos lactâmicos preferidos incluem as cefemas, oxacefemas e as carbacefemas, com a fórmula representativa: 18
R n
W R O
L COOH 10 onde, em referência à fórmula (III), a ligação “a” é uma ligação simples; a ligação “b” é uma ligação dupla; R12 é -CH-; R13 é -C(COOH)=; e R14 é -W-C-C”'-(CH2)n-; onde n=1 e W é S (para as cefemas), O (para as oxacefemas) ou C(R13) (para as carbacefemas).
Outros núcleos lactâmicos preferidos incluem as isocefemas e as iso-oxacefemas, com a fórmula representativa:
onde, em referência à fórmula (III), a ligação “a" é uma ligação simples; a ligação “b" é uma ligação dupla; R12 é -CH-; R13 é -C(COOH)=; e R14 é -C-W-C,M-(CH2)n-; onde n=1 e W é S (para as isocefemas) ou O (para as iso-oxacefemas).
Outros grupos preferidos que contêm núcleos lactâmicos incluem as penemas, as carbapenemas e as clavemas, com a fórmula representativa:
onde, em referência à fórmula (III), a ligação “a” é uma ligação simples; a ligação “b” é uma ligação dupla; R12 é -CH-; R13 é -C(COOH)=; e R14 é - W-C’”-(CH2)n-; onde n=1 e W é S (para as penemas), CR19 (para as carbapenemas) ou O (para as clavemas). Estes grupos lactâmicos estão descritos nos seguintes artigos, todos aqui incorporados por meio de referência: R. Wise, “In Vitro and Pharmacokinetic Properties of the Carbapenems”, 30 Antimicrobial Aqents and Chemotherapy 343 (1986); e S. McCombie 19 et al., “Synthesis and In Vitro Activity of the Penem Antibiotics", 8 Medicinal Research Reviews 393 (1988).
Outros grupos que contêm núcleos lactâmicos preferidos desta invenção incluem as penicilinas, com a fórmula representativa:
COOH onde, em referência à fórmula (III), a ligação “a" é uma ligação simples; a ligação "b" é uma ligação simples; R12 é -CH-; R13 é -C(COOH)-; e R14 é - W-C”'-(CH3HCH2)n-; onde n=1 e Wé S.
Outros grupos preferidos que contêm núcleos lactâmicos incluem as beta-lactamas monocíclicas, com a fórmula representativa:
O
onde, em referência à fórmula (III), a ligação “a" é uma ligação simples; a ligação “b” é nula; R12 é -CH-; R14 é uma ligação covalente; e R13 é -S03H (para uma monobactama), -PO(OR16)OH (para um monofosfama), -C(0)NHS02N(R16)(R17) (para uma monocarbama), -0S03H (para uma monosulfactama), -CH(R17)COOH (para nocardicinas) ou -OCH(R16)COOH. Estes grupos lactâmicos estão descritos em C. Cimarusti et al., “Monocyclic 8-lactam Antibiotics", 4 Medicinal Research Reviews 1, (1984), aqui incorporada por meio de referência.
Outros núcleos lactâmicos preferidos incluem as beta-lactamas monocíclicas, com a fórmula representativa: 20
onde, em referência à fórmula (III), a ligação "a” é nula; a ligação “b” é uma ligação simples; R12 é -CH2-; e R14 é uma ligação covalente.
Outros núcleos lactâmicos preferidos incluem as clavamas, com a fórmula representativa:
L onde, em referência à fórmula (III), a ligação “a” é uma ligação simples; a ligação “b” é uma ligação simples; R12 é -CH-; R13 é -CH(COOH); e R14 é W-C’”=C-(CH2)-; onde n=1 e WéO.
Outros núcleos lactâmicos preferidos incluem as 2,3-metileno-penamas e as carbapenamas, com a fórmula representativa:
L
COOH onde, em referência à fórmula (III), a ligação “a” é uma ligação simples; a ligação “b” é uma ligação simples; R12 é -CH-; R13 é -CH(COOH); e R14 é W-C’”(R18)-; onde n=1 e X é C(R19) ou enxofre e R18 é um metileno ligado a R13 para formar um anel de 3 membros.
Os núcleos lactâmicos desta invenção também incluem os análogos da lactivicina, com a fórmula representativa: 21
onde, em referência à fórmula (III), a ligação “a” é nula; a ligação "b” é uma ligação simples; R12 é -CH2R15, onde R15 é O; R13 é -CH(COOH); e R14 é uma ligação covalente.
Outros núcleos lactâmicos incluem as pirazolidinonas, com a fórmula representativa:
onde, em referência à fórmula (III), a ligação “a" é uma ligação simples; a ligação “b" é uma ligação dupla; R12 é -CH2R15, onde R15 é -N-; R13 é -CH(COOH); e R14 é W-C"’-(CH2)„-; onde n=1 e X é C(R19).
Outros núcleos lactâmicos incluem as gama-lactamas, com a fórmula representativa:
onde, em referência à fórmula (III), a ligação “a” é uma ligação simples; a ligação “b” é nula; R12 é -CH2R15, onde R15 é -CH-; R13 é -S03H, -PO(OR16)OH, - C(0)NHS02N(R16)(R17), -OSO3H, -CH(R17)COOH ou -OCH(R16)COOH; e R14 é uma ligação covalente.
Os grupos preferidos que contêm núcleos lactâmicos incluem as cefemas, as isocefemas, as iso-oxacefemas, as oxacefemas, as carbacefemas, as penicilinas, as penemas, as carbapenemas e as beta-lactamas monocíclicas. Os grupos que contêm núcleos 22
Iactâmicos particularmente preferidos para os compostos preparados através desta invenção são as penemas, as carbapenemas, as cefemas e as carbacefemas. R10, na fórmula (III), é qualquer radical que possa ser substituído na posição estereoisomérica activa do carbono adjacente ao carbonilo lactâmico de um composto lactâmico com actividade antimicrobiana. (Como aqui utilizado, o termo "composto lactâmico com actividade antimicrobiana” refere-se a um composto que contém um núcleo lactâmico, sem um grupo substituinte quinolonilo, que possui actividade antimicrobiana.) Esta posição “activa" é beta (isto é, 7-beta) para as cefemas, oxacefemas e carbacefemas (por exemplo). A posição activa é alfa para as penemas, carbapenemas, clavemas e clavamas.
Os grupos R10 apropriados serão óbvios para um perito. Muitos destes grupos R10 são conhecidos na arte, como descrito nos seguintes documentos (todos aqui incorporados por meio de referência): Cephalosporins and Penicillins: Chemistrv and Bioloov (E. Flynn, editor, 1972); Chemistrv and Bioloqy of β-Lactam Antibiotics (R. Morin et al., editors, 1987); “The Cephalosporin Antibiotics: Seminar-in-Print”, 34 Druos (Supp. 2) 1 (J. Williams, editor, 1987); New Beta-Lactam Antibiotics: A Review from Chemistrv of Clinicai Efficacv of the New Cephalosporins (H. Neu, editor, 1982); M. Sassiver et al. in Structure Activitv Relationships amonq the Semi-svnthetic Antibiotics (D. Perlman, editor, 1977); W. Durckheimer et al., “Recent Developments in the Field of Beta-Lactam Antibiotics”, 24 Anqew. Chem. Int. Ed. Enql. 180 (1985); G. Rolinson, “Beta-Lactam Antibiotics”, 17 J. Antimicrobial Chemotherapy 5 (1986); Publicação de Patente Europeia 187,456, concedida a Jung em 16 de Julho de 1986; e Publicação de Patente Mundial 87/05297, concedida a Johnston et al. em 11 de Setembro de 1987.
Para as penemas, carbapenemas, clavemas e clavamas, R10 é, preferencialmente, um alquilo inferior ou um alquilo inferior hidroxi-substituído. Os grupos R10 particularmente preferidos incluem o hidrogénio, o hidroximetilo, o etilo, o [1 (R)-hidroxietilo], o [1(R>-{(hidroxisulfonil)oxietilo]] e o [1 -metil-1-hidroxietilo].
Excepto para as penemas, carbapenemas, clavemas e clavamas, os grupos R10 preferidos são amidas como acetilamino, preferencialmente substituída com substituintes arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariltio e alquiltio inferior; arilglicilamino, preferencialmente N-substituída com substituintes heteroarilcarbonilo e cicloheteroalquilcarbonilo; 23 arilcarbonilamino; heteroarilcarbonilamino; e alcoxi(inferior)iminoacetilamino, preferencialmente substituído com substituintes arilo e heteroarilo.
Os grupos R10 particularmente preferidos incluem amidas com a fórmula geral X"-(CH2)n-C(=0)NH- onde n está entre 0 e 9; e X” é -R26, -Y-R27, -CH(Y-R27)R26) ou -CH(Y-R27)(Z-R28); onde (1) R26 é hidrogénio ou alquilo inferior saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, ramificado ou cíclico, arilo ou heteroalquilo ou heteroarilo contendo entre 1 e 4 heteroatomos seleccionados entre o grupo que consiste no oxigénio, azoto, enxofre e misturas deles; (2) Y eZ são, independentemente, -O-, -S-, -N(R29)-, -S03-, -COO- ou-C(=0)-; (3) R29 é hidrogénio ou alquilo inferior saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, ramificado ou cíclico, arilo ou heteroalquilo ou heteroarilo contendo entre 1 e 4 heteroatomos seleccionados entre o grupo que consiste no oxigénio, azoto, enxofre e misturas deles; -S03H; -C(=0)R30 ou uma estrutura cíclica, contendo entre 3 e 8 átomos de carbono ou heteroátomos, ligada a R27; (4) R30 é R26, alcoxi inferior saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, ramificado ou cíclico, ariloxi, heteroalcoxi ou heteroariloxi contendo entre 1 e 4 heteroatomos seleccionados entre o grupo que consiste no oxigénio, azoto, enxofre e misturas deles; alquiltio, ariltio, heteroalquiltio ou heteroariltio contendo entre 1 e 4 heteroátomos seleccionados entre o grupo que consiste no oxigénio, azoto, enxofre e misturas deles; amino, alquilamino mono- ou di-substituido; arilamino; ou heteroalquilamino ou heteroarilamino contendo entre 1 e 4 heteroátomos seleccionados entre o grupo que consiste no oxigénio, azoto, enxofre e misturas deles; e (5) R27 e R28 são, independentemente, hidrogénio (excepto quando X” é -CH(YR27)(Z-R28) e Y e Z são seleccionados entre o grupo que consiste em -O-, -S-, N(R29) e misturas destes compostos; alquilo inferior saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, ramificado ou cíclico, arilo, heteroalquilo ou heteroarilo contendo entre 1 e 4 heteroátomos seleccionados entre o grupo que consiste no oxigénio, azoto, enxofre e misturas deles; -C(=0)R30; uma estrutura cíclica contendo entre 3 e 8 átomos de carbono ou heteroátomos entre R27 e R28. 24
Os exemplos destes grupos R10 preferidos incluem: [(2-amino-5-halo-4-tiazolil)acetil]amino; [(4-aminopiridin-2-il)acetil]amino; [[(3,5-dicloro-4-oxo-1(4H)-piridinil)acetil]amino]; [[[2-(aminometil)fenil]acetil]amino]; [(1 H-tetrazol-1-ilacetil)amino]; [(cianoacetil)aminoj; [(2-tienilacetil)amino]; [[(2-amino-4-tiazoil)acetil]amino]; sidnona, 3-[2-amino]-2-oxoetil[sulfamoilfenilacetil]amino; [[(4-piridiniltio)acetil]amino]; [[[(cianometil)tio]acetil]amino]; (S)-[[[(2-amino-2-carboxietil)tio]acetilJamino; [[[(trifluorometil)tio]acetil]amino]; e (E)-[[[(2-aminocarbonil-2-fluoroetenil)tio]acetil]amino]; [carboxifenilacetiljamino; [(fenoxicarbonil)fenilacetil]amino; [4-metil-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonil-D-fenilglicil]amino; [[[3-(2-furilmetilenoamino)-2-oxo-1-imidazolidinil]carbonil]amino]fenil]acetil]amino; (R)-[(aminofenilacetil)amino]; (R)-[[amino(4-hidroxifenil)acetil]amino]; (R)-[(amino-1,4-ciclohexadien-1 -ilacetil)amino]; [(hidroxifenilacetil)amino]; (R)-[[[[(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinil)carbonil]amino](4-hidroxifenil)acetil]amino]; (R)-[[[[(5-carboxi-1H-imidazol-4-il)carbonil]amino]fenilacetil]amino]; (R)-[[[[(4-hidroxi-6-metil-3-piridinil)carbonil]amino](4-hidroxifenil)acetil]amino]; (R)-[(fenilsulfoacetil)amino]; (2R,3S)-[[2-[[(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinil)carbonil]amino]-3-hidroxi-1-oxobutil]amino]; [[carboxi(4-hidroxifenil)acetil]amino]; (R)-[[amino[3-[(etilsulfonil)amino]fenil]acetil]amino]; (R)-[[amino(benzo[b]tien-3-il)acetil]amino]; (R)-[[amino(2-naftil)acetil]amino]; (R)-[[amino(2-amino-4-tiazolil)acetil]aminoJ; 25 [[[[(6,7-dihidroxi-4-oxo-4H-1-benzopiran-3-il)carbonil]amino](4-hidroxifenil)acetil]amino]; (R,R)-[[2-[4-[2-amino-2-carboxietiloxicarbonil]aminofenil]-2-hidroxiacetil]amino]; e (S)-[[(5-hidroxi-4-oxo-1(4H)-piridin-2-il)carbonilamino(2-amino-4-tiazolil)acetil]amino].
Outra classe de grupos R10 preferidos (para os grupos que contêm núcleos lactâmicos para além das penemas, carbapenemas, clavemas e clavamas) inclui aqueles compostos com a fórmula R26-C(=N0-R31)-C(=0)NH-onde R31 é R26-C(R32)(R33)COOH, -C(=0)0-R26 ou -C(=0)NH-R26; e onde R32 e R33 são, independentemente, R26 ou estão unidos por uma estrutura cíclica contendo entre 3 e 8 átomos de carbono ou heteroátomos.
Os exemplos desta classe preferida de grupos R10 incluem: 2[(2-cloroacetamidotiazol-4-il)]-2-[(p-nitrobenziloxicarbonil)-metoxiimino]acetil; 2-fenil-2-hidroxiiminoacetil; 2-tienil-2-metoxiiminoacetil; e 2-[4-(gama-D-glutamiloxi)fenil]-2-hidroxiiminoacetil. (Z)-[[(2-aminò-4-tiazolil)(metoxiimino)acetil]amino]; [[(2-furanil(metoxiimino)acetil]amino]; (Z)-[[(2-amino-4-tiazolil)[(1-carboxi-1-metil)etoxiimino]acetil]amino]; (ZH[(2-amino-4-tiazolil)[(1-carboximetoxiimino]acetil]amino]; [[(2-amino-4-tiazolil)[(1H-imidazol-4-ilmetoxi)imino]acetil]amino]; (Z)-[[(2-amino-4-tiazolil-3-óxido)(metoxiimino)acetil]amino]; e (S,Z)-[[(2-amino-4-tiazolil)[carboxi(3,4-dihidroxifenil)-metoxiimino]acetil]amino].
Os grupos R11 apropriados estão entre aqueles bem conhecidos na técnica, incluindo aqueles definidos nos seguintes documentos (todos aqui incorporados por meio de referência). W. Durckheimer et al., “Recent Developments in the Field of Beta-Lactam Antibiotics", 24 Anqew. Chem. Int. Ed. Enql. 180 (1985); G. Rolinson, “Beta-Lactam Antibiotics”, 17 J. Antimicrobial Chemotherapy 5 (1986); e Publicação de Patente Europeia 187,456, concedida a Jung em 16 de Julho de 1986. Os grupos R11 preferidos incluem o hidrogénio, o metoxi, o etoxi, o propoxi, o tiometilo, halogénios, o ciano, o formilo e o 26 formilamino. Os grupos R11 particularmente preferidos incluem o hidrogénio, o metoxi, os halogénios e o formilamino.
Os compostos de fórmula (I) preferidos, preparados pelos processos da presente invenção, incluem as seguintes classes de compostos. 1. A1 é -C(R7)-; A2 é -CF-; e A3 é -CH-; 2. A1 é -CH-, -CF-, -CCI-; A2 é -CF-; e A3 é -CH-; R4 é OH e sais farmaceuticamente aceitáveis; R6 é H; e R1 é ciclopropilo, etilo, 2,4-difluorofenilo, 4-fluorofenilo ou t-butilo; 3. A1 é -N-; A2 é -CF-; e A3 é -CH-; 4. A1 é -N-; A2 é -CF-; A3 é -CH-; R4 é OH e sais farmaceuticamente aceitáveis; R6 é H; e R1 é ciclopropilo, etilo, 2,4-difluorofenilo, 4-fluorofenilo ou t-butilo; 5. R1, R3 ou R6 é um grupo que contém um núcleo lactâmico; 6. A1 é -C(R7)- ou -N-; A2 é -CF-; A3 é -CH-; e R3 é um grupo que contém um núcleo lactâmico; 7. A1 é -C(R7)- ou -N-; A2 é -CF-; A3 é -CH-; e R6 é um grupo que contém um núcleo lactâmico.
Como aqui indicado anteriormente, os compostos produzidos de acordo com os processos desta invenção podem ainda reagir para originar outros compostos contendo o núcleo quinolona. Assim, os compostos preparados são úteis como intermediários. Estes intermediários podem ainda reagir para originar outros compostos de fórmula (I). Alternativamente, o composto pode ainda reagir para originar outro composto que não um composto de fórmula (I). Por exemplo, os compostos podem subsequentemente reagir para originar um composto em que A1 é -C(R7)- e R7 e R1, em conjunto, compreendem um anel heterocíclico de 6 membros contendo oxigénio (piridobenzoxazina) ou enxofre (piridobenztiazina), incluindo Ν’ e A1.
Os métodos de síntese para efectuar a reacção subsequente dos compostos preparados pelos processos da presente invenção são bem conhecidos na técnica. As referências que descrevem estes métodos incluem aquelas mencionadas aqui a seguir, relacionadas com a discussão dos precursores de fórmula (II).
Compostos de fórmula (II)
Os métodos da presente invenção envolvem a ciclização de um precursor da quinolona usando um composto organosilícico. O precursor é um composto possuindo uma estrutura de acordo com a fórmula (II)
na qual (A) (1) A1 é N ou C(R1); onde (a) R1 é hidrogénio, hidroxilo, alcoxi, nitro, ciano, halogénio, alquilo ou -N(R2)(R9) (preferencialmente, hidrogénio ou halogénio), e (b) R2 e R9 são, independentemente, R8a; onde R8a é hidrogénio, alquilo, alquenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; ou R2 e R9 em conjunto compreendem um anel heterocíclico incluindo o azoto ao qual estão ligados; (2) A2 é N ou (preferencialmente) C(R2); onde R2 é hidrogénio ou halogénio; (3) A3 é N ou (preferencialmente) C(R5); onde R3 é hidrogénio; (4) R1 é hidrogénio, alquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico, alcoxi, hidroxilo, alquenilo, arilalquilo, -N(R2)(R9) ou um grupo contendo um núcleo lactâmico (preferencialmente, alquilo ou anel carbocíclico); (5) R3 é hidrogénio, halogénio, alquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico ou um grupo contendo um núcleo lactâmico (preferencialmente, um anel heterocíclico ou um grupo contendo um núcleo lactâmico); 28 1 R3 é hidrogénio, halogénio, nitro, hidrazino, alcoxiamino, -N(R2)(R9) ou um grupo contendo um núcleo lactâmico (preferencialmente, hidrogénio ou um grupo contendo um núcleo lactâmico); 2 X é um grupo sainte; 3 R4 é hidroxilo; e exceptuando o caso em que se um dos grupos R1, R3 ou R6 for um grupo contendo um núcleo lactâmico, então os outros dois não são um grupo contendo um núcleo lactâmico; (B) e (1) quando A2 é C(R2), R2 e R3 podem compreender, em conjunto, -0-(CH2)n-0-, onde n está entre 1 e 4; (2) quando A3 é C(R5), R4 e R5 podem compreender, em conjunto, um anel heterocíclico incluindo os átomos de carbono aos quais R4 e R5 estão ligados e os átomos de carbono da fórmula (II) aos quais os referidos átomos de carbono estão ligados; e (3) quando A1 é C(R7), R3 e R7 podem compreender, em conjunto, um anel heterocíclico incluindo A1 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado; ou uma forma protegida, um sal, um éster biohidrolisável ou uma forma solvatada destes compostos. O grupo sainte, X, pode ser qualquer grupo sainte reconhecido na técnica. Os grupos saintes preferidos incluem, por exemplo, halogénios (como o cloro ou o flúor), nitro, alquilo, sulfonato (como o trifluorometanosulfonato, o metanosulfonato ou o para-toluenosulfonato) ou diazónio. O cloro ou o flúor são mais preferidos. O flúor é especialmente preferido.
Os processos para preparar os compostos úteis como precursores nos métodos desta invenção (isto é, os compostos de fórmula (II)) são bem conhecidos na técnica. Estes métodos estão descritos nas seguintes referências, todas aqui incorporadas por meio de referência (incluindo os artigos referidos nestas referências): Patente U.S. n.° 5,140,033, concedida em 18 de Agosto de 1992 a Schriewer et al.; Patente U.S. n.° 4,886,810, concedida em 12 de Dezembro de 1989 a Matsumoto et al.; Patente U.S. n.° 4,885,386, concedida em 5 de Dezembro de 1989 a Wemple et al.; Patente U.S. n.° 4,684,648, concedida em 4 de Agosto de 1987 a Tone et al.; Publicação de Patente Europeia 522,277, concedida em 13 de Janeiro de 1993 a Cecchetti et al.; Publicação de Patente Europeia 470,578, concedida em 12 de Fevereiro de 1992 a Yokomoto et al.; Publicação de Patente Europeia 319,906, concedida em 14 de Junho de 1989 a Matsumoto et al.; Publicação de Patente Europeia 287,951, concedida em 26 de Outubro de 1988 a Ueda et al.; Publicação de Patente Europeia 195,316, concedida em 6 de Março de 1986 a Irikura 29 et al.; Publicação de Patente Alemã DE-3702393, concedida em 11 de Agosto de 1988 a Schwiewer et al.; Publicação de Patente Alemã DE-3641312, concedida em 9 de Junho dé 1988 a Preiss; Publicação de Patente Alemã DE-3601567, concedida em 23 de Julho de 1987 a Petersen et al.; Publicação de Patente Alemã DE-3600891, concedida em 16 de Julho de 1987 a Schriewer et al.; Publicação de Patente Alemã DE-3504643, concedida em 14 de Agosto de 1986 a Petersen et al.; Publicação de Patente Alemã DE-3420743, concedida em 5 de Dezembro de 1985 a Petersen et al.; Publicação de Patente Japonesa JP/02215749, concedida em 28 de Agosto de 1990 a Furumiya et al.; Publicação de Patente Japonesa JP/60172981, concedida em 6 de Setembro de 1985 a Hayakawa; Publicação de Patente Mundial 92/03136, concedida em 5 de Março de 1992 a Chu et al.; Publicação de Patente Mundial 89/06649, concedida em 27 de Julho de 1989 a Domagalia et al.; Chu et al., “An Altemative Synthesis of Temafloxacin, a Potent Antibacterial Agent", 70(5) Can. J. Chem. 1323-27 (1992); Remuzon, “Fluoronaphthyridines and Quinolones as Antibacterial Agents”, 34(1) J. Med. Chem. 29-37 (1991); Cecchetti et al., One-pot Synthesis of Rufloxacin”, 21(22) Svnth. Commun. 2301-08 (1991); Chu et al., “Synthesis of 4-oxo-4H quino^.SA-iJHI^benoxazine-õ-carboxylic Acid Derivatives", 24(2) J. Hetercvcl. Chem. 453-456 (1987); Egawa et al., “A New Synthesis of 7H-Pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine Derivatives Including an Antibacterial Agent, Ofloxacin”, 34(10) Chem. Pharm. Buli. 4098-4102 (1986).
Referências adicionais descrevendo métodos para preparar os compostos de fórmula (II) estão descritas nas referências que se seguem, todas aqui incorporadas por meio de referência (incluindo os artigos referidos nestas referências): 31 J. Med. Chem,. 503-506 (1988); 32 J. Med, Chem., 1313-1318 (1989); 1987 Liebias Ann. Chem.. 871-879 (1987); 14 Druas Exptl. Clin. Res.. 379-383 (1988); 31 J. Med. Chem.. 983-991 (1988); 32 J. Med. Chem.. 537-542 (1989); 78 J. Pharm. Sei.. 585-588 (1989); 26 J. Het. Chem,. (1989); 24 J, Het. Chem.. 181-185 (1987); Patente U.S. 4,599,334; 35 Chem. Pharm. Buli.. 2281-2285 (1987); 29 J. Med. Chem.. 2363-2369 (1986); 31 J. Med. Chem.. 991-1001 (1988); 25 1 Het. Chem.. 479-485 (1988); Publicação de Patente Europeia 266,576; Publicação de Patente Europeia 251,308; 36 Chem. Pharm. BuIL. 1223-1228 (1988); Publicação de Patente Europeia 227,088; Publicação de Patente Europeia 227,039; Publicação de Patente Europeia 228,661; 31 J. Med. Chem.. 1586-1590 (1988); 31 J. Med. Chem.. 1598-1611 (1988); 23 J. Med. Chem.. 1358-1363 (1980); 21 Proaress in Drua Research. 9-104 (1977). 30
Quando o precursor de fórmula (II) é um grupo que contém um núcleo lactâmico (isto é, R1, R3 ou R6 é um grupo que contém um núcleo lactâmico), os processos úteis para preparar estes compostos estão descritos e reivindicados no pedido pendente com o n.° de série_, depositado em 2 de Agosto de 1994 por Randall et al.. Este pedido pendente também reivindica como intermediários os compostos de fórmula (II) em que R1, R3 ou R6 é um grupo que contém o núcleo lactâmico. Métodos de Produção
Os processos da presente invenção compreendem a reacção de um ou mais compostos organosilícicos com um composto possuindo uma estrutura de acordo com a fórmula (II). Este passo reaccional proporciona a obtenção de um composto possuindo uma estrutura de acordo com a fórmula (I). Os processos podem compreender adicionalmente o uso de química conhecida, após o passo reaccional, para providenciar um composto de fórmula (I) distinto ou outro antimicrobiano de quinolona.
Qualquer variedade de compostos organosilícicos conhecidos na técnica, incluindo combinações deles, pode ser usada no passo reaccional. Estes reagentes de sililação incluem, por exemplo, o clorotrimetilsilano, o trifuorometanosulfonato de trimetilsililo, a N,0-bis(trimetilsílil)acetamida, a N,0-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida, a bis(trimetilsilil)ureia, o hexametildisilazano, a N-metil-N-trimetilsililtrifuoroacetamida, o 1-trímetilsililimidazole e misturas destes compostos. Os compostos mais preferidos incluem a N,0-bis(trimetilsilil)acetamida, a N,0-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida, a N-metil-N-trimetilsililtrifuoroacetamida, o 1-trimetilsililimidazole e combinações do clorotrimetilsilano com o hexametildisilazano ou a N,0-bis(trimetilsilil)acetamida. Os compostos especialmente preferidos são a N,0-bis(trimetilsilil)acetamida, a N,0-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida e combinações do clorotrimetilsilano com a N.O-bis(trimetilsilil)acetamida ou o hexametildisilazano. O uso do composto organosilícico no passo reaccional pode também originar um éster sililico do carboxilato R4 como grupo protector. Este éster pode depois ser removido usando métodos de desprotecção bem conhecidos.
Os processos da presente invenção compreendem, preferencialmente, misturar um composto de fórmula (II) com um solvente, seguido da adição de um ou mais compostos organosilícicos à solução. Preferencialmente, adiciona-se cerca de 1 a 14 equivalentes molares do composto contendo o agrupamento sililo por cada mole do composto de 31 fómula (II) (isto é, uma razão molar do composto organosilícico para o composto de fórmula (II) entre cerca de 1:1 e 14:1). Uma razão molar entre cerca de 2:1 e 12:1 é mais preferida. Uma razão molar entre cerca de 2:1 e 6:1 é especialmente preferida.
Como indicado, a reacção é efectuada depois de se misturar o substrato com qualquer um de uma variedade de solventes conhecidos. Estes solventes incluem, mas não estão limitados a, solventes halocarbonados como o cloreto de metileho, o clorofórmio e o dicloroetano; éteres como o éter dietílico e o tetrahidrofurano (THF); solventes aromáticos como o benzeno e o tolueno; alquil-nitrilos como o acetonitrilo e misturas destes solventes. Os solventes halocarbonados, os éteres e os alquil-nitrilos são os preferidos. Os solventes preferidos incluem o cloreto de metileno, o THF, o acetonitrilo e misturas deles. Os solventes especialmente preferidos incluem o cloreto de metileno, o acetonitrilo e misturas de ambos. A reacção é efectuada a uma temperatura suficiente para ocorrer a ciclização do composto de fórmula (II). A reacção é preferencialmente efectuada a temperaturas superiores a -15°C. O caso mais preferido é quando a reacção é conduzida a temperaturas entre cerca de 0°C e 110°C. As temperaturas de reacção especialmente preferidas estão entre cerca de 25°C e 50°C. Preferencialmente, os reagentes são misturados no passo reaccional, de forma a permitirem o controlo da temperatura nestes intervalos.
Os exemplos não limitativos que se seguem ilustram os processos da presente invenção.
Exemplo 1 Síntese do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3- quinolinocarboxílico
32 ο ο ο ο
A uma solução de 2,4,5-trifluoroacetofenona (15,0 g) (Composto 1) em N,N-dimetilformamida (DMF) (75 mL) adiciona-se 1-metilpiperazina (38,2 mL). Aquece-se a mistura reaccional (80-90°C) sob N2 e arrefece-se até à temperatura ambiente. O solvente é removido sob vácuo e efectua-se a partição da mistura entre acetato de etilo (EtOAc) (75 mL) e H20 (75 mL). A porção de EtOAc é lavada com água (20 mL), seca (MgS04) e descolorada com carvão activado. O solvente é removido sob vácuo, e o resíduo é cristalizado por adição de éter isopropílico para originar, após filtração, o Composto 2.
Lava-se uma dispersão de NaH em óleo a 60% (1,7 g) com hexanos, sob N2, e decantam-se os hexanos. Adiciona-se o NaH em pequenas porções a uma solução arrefecida (0-5°C) do Composto 2 (5,0 g) e de carbonato de dietilo (9,5 mL) em tetrahidrofurano (THF) (50 mL), sob N2. Retira-se o banho de gelo e permite-se que a reacção aqueça até à temperatura ambiente, durante a noite. Verte-se a reacção em H20 (170 mL) e remove-se o THF sob vácuo. O resíduo é extraído com EtOAc (100 mL) e a porção de EtOAc é seca (MgS04) e descolorada com carvão activado. O solvente é removido sob vácuo para originar o Composto 3. A uma solução do Composto 3 (5,7 g) em tolueno (22,8 mL) adiciona-se N,N-dimetilformamida-acetal dimetílico (3,6 mL). A reacção é aquecida até ao refluxo durante 20 horas, sob N2, e arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura é concentrada sob 33 vácuo para originar o Composto 4 em bruto. O Composto 4 é passado directamente para o passo seguinte, dissolvendo-o em etanol (EtOH) (22,8 mL) e adicionando ciclopropilamina (1,9 mL) sob N2. Agita-se a reacção durante 3 horas, e a pasta resultante é arrefecida para 5°C e filtrada. O sólido é lavado com hexanos para originar o Composto 5. A uma solução do Composto 5 (100 mg) em CH2CI2 (1 mL) adiciona-se N.O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) (0,38 mL). Agita-se a reacção à temperatura ambiente durante 22 horas, sob N2. Pára-se a reacção com água (1 mL) e dilui-se com CH2CI2 (5 mL). A porção de CH2CI2 é separada e seca (MgSO<), e os voláteis são removidos sob vácuo para se obter um sólido. O sólido é recristalizado com éter isopropílico para originar o Composto 6.
Uma suspensão do Composto 6 (200 mg) numa solução de HCI 6N (15 mL) é aquecida a 110°C, sob N2. Após 6 horas, remove-se o solvente sob vácuo, adiciona-se etanol (20 mL) ao resíduo e agita-se a mistura, com refluxo, durante 15 minutos. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente, e o sólido resultante é filtrado para se obter o Composto 7 sob a forma de sal cloridrato.
Exemplo 2 Síntese do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3- quinolinocarboxílico 34 ο ο ο ο
Ο Composto 1 é preparado da mesma forma que o Composto 5 no Exemplo 1 acima. A uma solução do Composto 1 (100 mg) em CH3CN (1 mL) adiciona-se N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) (0,19 mL). A reacção é agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, sob N2. Pára-se a reacção com água (1 mL) e a pasta resultante é concentrada sob vácuo. O resíduo é recristalizado com éter (Et20) para originar o Composto 2.
Uma suspensão do Composto 2 (200 mg) numa solução de HCI 6N (15 mL) é aquecida a 110°C, sob N2. Após 6 horas, remove-se o solvente sob vácuo, adiciona-se etanol (20 mL) ao resíduo e agita-se a mistura, com refluxo, durante 15 minutos. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e o sólido resultante é filtrado para se obter o Composto 3 sob a forma de sal cloridrato.
Exemplo 3 Síntese do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3- quinolinocarboxílico 35 ο ο ο ο
Ο Composto 1 é preparado da mesma forma que o Composto 5 no Exemplo 1 acima. A uma solução do Composto 1 (100 mg) em THF (1 mL) adiciona-se N.O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) (0,19 mL) e trimetilclorosilano (TMCS) (0,032 mL). Agita-se a reacção à temperatura ambiente, sob N2, durante 20 horas e depois pára-se com água (1 mL). Os voláteis são removidos sob vácuo para originar um resíduo que é dissolvido em CH2CI2 (5 mL). A solução é lavada com uma solução saturada de NaHC03 (1 mL) e seca (MgS04). O solvente é removido sob vácuo, e o resíduo obtido é recristalizado com éter (Et20) para originar o Composto 2.
Uma suspensão do Composto 2 (200 mg) numa solução de HCI 6N (15 mL) é aquecida a 110°C, sob N2. Após 6 horas, remove-se o solvente sob vácuo, adiciona-se etanol (20 mL) ao resíduo e agita-se a mistura, com refluxo, durante 15 minutos. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente, e o sólido resultante é filtrado para se obter o Composto 3 sob a forma de sal cloridrato.
Exemplo 4 Síntese do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3- quinolinocarboxílico 36
O Composto 1 é preparado da mesma forma que o Composto 5 no Exemplo 1 acima. A uma solução do Composto 1 (100 mg) em CH2CI2 (1 mL) adiciona-se N-metil-N-trimetilsililtrifluoroacetamida (MSTFA) (0,102 mL). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, sob N2, durante 40 horas. Pára-se a reacçâo com água (1,5 mL) e dilui-se com CH2CI2 (5 mL). A porção de CH2CI2 é separada e seca (Na2S04), e os voláteis são removidos sob vácuo. O sólido é recristalizado com EtOAc/Hexano para originar o Composto 2.
Uma suspensão do Composto 2 (200 mg) numa solução de HCI 6N (15 mL) é aquecida a 110°C, sob N2. Após 6 horas, remove-se o solvente sob vácuo, adiciona-se etanol (20 mL) ao resíduo e agita-se a mistura, com refluxo, durante 15 minutos. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente, e o sólido resultante é filtrado para se obter o Composto 3 sob a forma de sal cloridrato.
Exemplo 5 Síntese do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3- quinolinocarboxílico 37 ο ο ο ο
Ο Composto 1 é preparado da mesma forma que o Composto 5 no Exemplo 1 acima. A uma solução do Composto 1 (100 mg) em CH2CI2 (1 mL) adiciona-se 1-(trimetilsilil)imidazole (TMSIM) (0,60 mL). Aquece-se a a mistura reaccional com refluxo, sob N2, durante 30 horas. Pára-se a reacção com água (1 mL) e dilui-se com CH2CI2 (5 mL). A camada de CH2CI2 é separada e seca (Na2S04), e os voláteis são removidos sob vácuo para se obter um sólido. O sólido é recristalizado com EtOAc/Hexano para originar o Composto 2.
Uma suspensão do Composto 2 (200 mg) numa solução de HCI 6N (15 mL) é aquecida a 110°C, sob N2. Após 6 horas, remove-se o solvente sob vácuo, adiciona-se etanol (20 mL) ao resíduo e agita-se a mistura, com refluxo, durante 15 minutos. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente, e o sólido resultante é filtrado para se obter o Composto 3 sob a forma de sal cloridrato.
Exemplo 6 Síntese do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3- quinolinocarboxílico 38 ο ο ο ο
Ο Composto 1 é preparado da mesma forma que o Composto 5 no Exemplo 1 acima. A uma solução do Composto 1 (100 mg) em CH2CI2 (1 mL) adiciona-se hexametildisilizano (HMDS) (0,66 mL) e trimetilclorosilano (TMCS) (0,1 mL). Aquece-se a mistura reaccional com refluxo, sob N2, durante 30 horas. Pára-se a reacção com água (1 mL) e dilui-se com CH2CI2 (5 mL). A camada de CH2CI2 é separada e seca (Na2S04), e os voláteis são removidos sob vácuo. O sólido é recristalizado com Et20 para originar o Composto 2.
Uma suspensão do Composto 2 (200 mg) numa solução de HCI 6N (15 mL) é aquecida a 110°C, sob N2. Após 6 horas, remove-se o solvente sob vácuo, adiciona-se etanol (20 mL) ao resíduo e agita-se a mistura, com refluxo, durante 15 minutos. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente, e o sólido resultante é filtrado para se obter o Composto 3 sob a forma de sal cloridrato.
Exemplo 7 Síntese do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3- quinolinocarboxílico 39 ο ο ο ο
Ο Composto 1 é preparado da mesma forma que o Composto 5 no Exemplo 1 acima. A uma solução do Composto 1 (100 mg) em CH2CI2 (1 mL) adiciona-se hexametildisilizano (HMDS) (0,66 mL). A mistura reaccional é refluxada durante 60 horas, sob N2. Pára-se a reacção com água (1 mL) e dilui-se com CH2CI2 (5 mL). A camada de CH2CI2 é separada e seca (Na2S04), e os voláteis são removidos sob vácuo para se obter um sólido. O sólido é recristalizado com éter isopropílico para originar o Composto 2.
Uma suspensão do Composto 2 (200 mg) numa solução de HCI 6N (15 mL) é aquecida a 110°C, sob N2. Após 6 horas, remove-se o solvente sob vácuo, adiciona-se etanol (20 mL) ao resíduo e agita-se a mistura, com refluxo, durante 15 minutos. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente, e o sólido resultante é filtrado para se obter o Composto 3 sob a forma de sal cloridrato.
Exemplo 8 Síntese do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3- quinolinocarboxílico 40 ο ο ο ο
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Ο Composto 1 é preparado da mesma forma que o Composto 5 no Exemplo 1 acima. A uma solução do Composto 1 (100 mg) em CH2CI2 (1 mL) adiciona-se N,0-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida (BSTFA) (0,2 mL). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas, sob N2. A camada de CH2CI2 é separada e seca (Na2S04), e os voláteis são removidos sob vácuo para se obter um sólido. O resíduo é recristalizado com H20 e passado a azeótropo por adição de tolueno (25 mL) para originar o Composto 2.
Uma suspensão do Composto 2 (200 mg) numa solução de HCI 6N (15 mL) é aquecida a 110°C, sob N2. Após 6 horas, remove-se o solvente sob vácuo, adiciona-se etanol (20 mL) ao resíduo e agita-se a mistura, com refluxo, durante 15 minutos. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente, e o sólido resultante é filtrado para se obter o Composto 3 sob a forma de sal cloridrato.
Exemplo 9 Síntese do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3- quinolinocarboxílico 41
A uma solução de 2,4,5-trifluoroacetofenona (15,0 g) (Composto 1) em THF (300 mL) adiciona-se piperazina (29,6 g). Refluxa-se a mistura sob N2 durante 1 hora e remove-se o THF, sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em EtOAc (150 mL), e o excesso de piperazina é filtrado e lavado com água. O filtrado de EtOAc é lavado com água (2 x 150 mL) e as camadas aquosas combinadas são extraídas com EtOAc (75 mL). As camadas 42 de EtOAc combinadas são secas (MgS04) e tratadas com carvão activado. Os solventes são evaporados sob vácuo, e o resíduo é cristalizado com éter isopropílico para originar o Composto 2. A uma solução do Composto 2 (9,4 g) em CHCI3 (141 mL) adiciona-se uma solução de carbonato de di-t-butilo (9,39 g) em CHCI3 (50 mL). Agita-se a reacção durante 5 minutos, sob N2l à temperatura ambiente e evapora-se sob vácuo. Adicionam-se hexanos para originar o Composto 3. A uma solução arrefecida do Composto 3 (10,0 g) em THF (100 mL) sob N2l a 0-5°C, adiciona-se uma imersão de NaH em óleo a 60% (2,5 g) em pequenas porções. Agita-se a mistura reaccional durante 15 minutos e adiciona-se carbonato de dietilo (14,2 mL). Agita-se a reacção durante 18 horas, sob N2, à temperatura ambiente, e pára-se com uma mistura de 28:1 de água e HOAc (100 mL). Evapora-se a porção orgânica sob vácuo, e o resíduo é submetido a uma cromatografia em coluna (sílica, 10:89:1
EtOAc/Hexano/HOAc). O resíduo é cristalizado com hexanos para originar o Composto 4. A uma solução do Composto 4 (11,95 g) em tolueno (47,8 mL) adiciona-se dimetilformamida-acetal dimetílico (5,95 mL). Aquece-se a reacção até ao refluxo durante 20 horas, sob N2t e concentra-se sob vácuo para se obter o Composto 5, o qual é transportado directamente para o passo seguinte por dissolução em EtOH (47,8 mL) e adição de ciclopropilamina (3,2 mL). A mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, sob N2. Os voláteis são removidos sob vácuo, e o resíduo é cristalizado com EtOAc/hexanos a 20% para originar o Composto 6. A uma solução arrefecida do Composto 6 (12,06 g) em anisole (97,7 mL), a 5-10°C, adiciona-se ácido trifluoroacético (TFA) (97,7 mL). Após agitação durante 5 minutos sob N2, retira-se o banho de gelo e aquece-se a reacção até à temperatura ambiente. Após 2 horas, a maioria do TFA e algum do anisole são removidos sob vácuo. O resíduo é dissolvido em Et20 (300 mL) e filtrado. O sólido é dissolvido numa mistura de CH2CI2 (100 mL) e NaHC03 saturado (100 mL) e agitado durante 10 minutos. A porção de CH2CI2 é separada, seca (MgS04), tratada com carvão activado e evaporada sob vácuo. O resíduo é cristalizado com hexano para originar o monohidrato do Composto 7. 43 0 Composto 7 (100 mg) é dissolvido em dicloroetano (4 mL) e seco (Na2SO„). A solução é transferida para um segundo vaso reaccional, sob N2, e adiciona-se N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (0,4 mL). Agita-se a reacção á temperatura ambiente, sob N2, durante a noite. Pára-se a reacção com água (2 mL), e a porção orgânica é separada e seca (MgS04). O solvente é evaporado sob vácuo para originar o Composto 8.
Uma suspensão do Composto 8 (90 mg) numa solução de HCI 6N (15 mL) é aquecida a 110°C, sob N2. Após 6 horas, remove-se o solvente sob vácuo, adiciona-se etanol (10 mL) ao resíduo e agita-se a mistura, com refluxo, durante 15 minutos. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente, e o sólido resultante é filtrado para se obter o Composto 9 sob a forma de sal cloridrato.
Exemplo 10
Preparação do ácido 6,8-difluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-díhidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxo- 3-quinolinocarboxilico
EO
O OAA 0*K4
EO O OAA,
OH
44 ο ο ο ο
A uma solução arrefecida de malonato de etilo e potássio (20 g) (Composto 1) em água (12,5 mL) adiciona-se HCI 12 N (10,1 mL) a uma velocidade que permita uma manutenção da temperatura entre 5-10°C. Uma vez a adição terminada, o KCI formado é filtrado e lavado com éter (40 mL). A porção etérea do filtrado é separada, e a porção aquosa é extraída com Et20 (3x15 mL). As camadas de éter combinadas são secas (MgSCXj), e o solvente é removido sob vácuo para originar o Composto 2. A uma solução arrefecida (-30°C) de 2,2-biquinolina (7,9 mg) e do Composto 2 (8,2 g) em THF (95 mL), sob N2, adiciona-se, a -5°C, n-BuLi em hexano 2,5 M até persistir uma cor rosa (aproximadamente 50 mL). A mistura é arrefecida a -50°C e adiciona-se, gota-a-gota, uma solução de cloreto de 2,3,4,5-tetrafluorobenzilo (4,0 mL) (Composto 3) em THF (45 mL), de forma a que a temperatura seja mantida a -50°C. Após 30 minutos, permite-se que a mistura aqueça até à temperatura ambiente e pára-se a reacção com HC11 M (130 mL) a uma velocidade que permita uma manutenção da temperatura a cerca de 30°C.
Separa-se a camada orgânica, e a camada aquosa é extraída com Et20 (4 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma solução aquosa de NaHC03 a 10% (3 x 100 mL) e salmoura (3 x 100 mL). A porção orgânica é seca (MgS04) e tratada com carvão activado. Após a remoção dos solventes sob vácuo, o resíduo obtido é submetido a uma cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/Hexano a 5%) para originar uma mistura do Composto 4 e do seu éter enólico, a qual è usada directamente no próximo passo. A uma solução do Composto 4 (3,5 g) em THF (70 mL) adiciona-se 1-metilpiperazina (5,88 mL). A reacção é aquecida com refluxo, sob N2, durante 1 hora, e os voláteis são removidos sob vácuo. O resíduo obtido é dissolvido em EtOAc (40 mL), lavado com água (4 x 35 mL) e seco (MgSO<(). O solvente é removido sob vácuo, e o óleo obtido é 45 submetido a uma cromatografia em coluna (sílica, 1:5:94 HOAc/MeOH/CH2CI2) para originar uma mistura do Composto 5 e do seu éter enólico, a qual é usada directamente no passo seguinte. A uma solução do Composto 5 (1,08 g) em tolueno (8 mL) adiciona-se dimetilformamida-acetal dimetílico (0,65 mL). A reacção é aquecida com refluxo, sob N2, durante 2 horas, e os voláteis são removidos sob vácuo para originar o Composto 6, o qual é usado directamente no passo seguinte. A uma solução do Composto 6 (1,02 g) em EtOH (7 mL) adiciona-se cloridrato de 2-fluoroetilamina (0,431 g). Agita-se a reacção à temperatura ambiente durante 2 horas, sob N2. Os voláteis são removidos sob vácuo, e o resíduo obtido é dissolvido numa mistura de EtOAc (50 mL) e solução de NaOH 0,1 N (10 mL). A camada orgânica é separada e lavada com uma solução de NaOH 0,1 N (3 x 30 mL), água (3 x 30 mL) e salmoura (3 x 30 mL). A porção orgânica é seca (Na2S04), e o solvente é removido sob vácuo. O sólido é recristalizado com éter isopropílico para originar o Composto 7. A uma solução do Composto 7 (0,495 g) em CH3CN (10 mL) adiciona-se N.O-bis(trimetilsilil)acetamida (0,88 mL). A reacção é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, sob N2. Os voláteis são removidos sob vácuo, e o resíduo obtido é dissolvido em CH2CI2 (20 mL). A solução é lavada com água (3x5 mL) e seca (Na2S04), e os voláteis são removidos sob vácuo. O resíduo obtido é redissolvido em éter isopropílico para originar o Composto 8.
Uma suspensão do Composto 8 (300 mg) numa solução de HCI 6N (22 mL) é aquecida a 110°C, sob N2. Após 6 horas, remove-se o solvente sob vácuo, adiciona-se etanol (25 mL) ao resíduo e agita-se a mistura, com refluxo, durante 15 minutos. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e o sólido resultante é filtrado para se obter o ácido 6,8-difluoro-1-(2-fluoroetil)- 1,4-dihidro- 7-(4-metil-1 -piperazinil)- 4-oxo-3-quinolinocarboxílico (Composto 9) sob a forma de sal cloridrato.
Exemplo 11
Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinocarboxílico como sal cloridrato 46 ο ο ο
”
A uma solução arrefecida do Composto 1 (10,0 g) (preparada da mesma forma que o Composto 3 no Exemplo 9) em THF (100 mL), sob N2l a 0-5°C, adiciona-se uma imersão de NaH em óleo a 60% (2,5 g), em pequenas porções. A mistura reaccional é agitada durante 15 minutos e adiciona-se carbonato de dialilo (16,9 mL). A reacção é agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, sob N2, e parada com uma mistura de 28:1 de água e HOAc (100 mL). A porção orgânica é evaporada sob vácuo, e o resíduo é submetido a uma cromatografia em coluna (sílica). O resíduo é cristalizado com hexanos para originar o Composto 2. A uma solução do Composto 2 (10,5 g) em tolueno (42 mL) adiciona-se dimetilformamida-acetal dimetílico (5,1 mL). A reacção é aquecida até ao refluxo durante 20 horas, sob N2, 47 e concentrada sob vácuo para se obter o Composto 3, o qual é passado directamente para o passo seguinte por dissolução em EtOH (42 mL) e adição de ciclopropilamina (2,73 mL). A mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, sob N2. Os voláteis são removidos sob vácuo, e o resíduo é cristalizado com EtOAc/hexanos a 20% para originar o Composto 4. A uma solução arrefecida do Composto 4 (9,75 g) em anisole (79 mL), a 5-10°C, adiciona-se ácido trifluoroacético (TFA) (79 mL). Após agitação durante 5 minutos, sob N2, retira-se o banho de gelo e aquece-se a reacção até à temperatura ambiente. Após 2 horas, a maioria do TFA e algum do anisole são removidos sob vácuo. O resíduo é dissolvido em Et20 (250 mL) e filtrado. O sólido é dissolvido numa mistura de CH2CI2 (80 mL) e de NaHC03 saturado (80 mL) e agitado durante 10 minutos. A porção de CH2CI2 é separada, seca (MgS04), tratada com carvão activàdo e evaporada sob vácuo. O resíduo é cristalizado com hexano para originar o monohidrato do Composto 5. O Composto 5 (100 mg) é dissolvido em dicloroetano (4 mL) e seco (Na2S04). A solução é transferida para um segundo vaso reaccional, sob N2, e adiciona-se Ν,Ο-bis(trimetilsilil)acetamida (0,4 mL). Agita-se a reacção à temperatura ambiente durante a noite, sob N2. Pára-se a reacção com água (2 mL) e a porção orgânica é separada e seca (MgS04). O solvente é evaporado sob vácuo para originar o Composto 6.
Uma suspensão do Composto 6 (90 mg) numa solução de HCI 6N (10 mL) é aquecida a 110°C, sob N2. Após 6 horas, remove-se o solvente sob vácuo, adiciona-se etanol (10 mL) ao resíduo e agita-se a mistura, com refluxo, durante 15 minutos. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente, e o sólido resultante é filtrado para se obter o ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolinocarboxílico (Composto 7) sob a forma de sal cloridrato.
Os compostos que se seguem são preparados de acordo com os Exemplos 1-11 com resultados substancialmente similares. 48
49
50
ο
51
52
Exemplo 12 Síntese do ácido 9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazino-6-carboxílico
♦
O Composto 1 é preparado de acordo com o mesmo procedimento que o Composto 6 no Exemplo 10 acima. A uma solução do Composto 1 (1,2 g) em EtOH (10 mL) adiciona-se (+)-2-amino-1-propanol (0,26 mL). A reacção é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, sob N2, e os voláteis são removidos sob vácuo. O resíduo obtido é dissolvido em EtOAc (100 mL), e a solução é lavada com H20 (3 x 30 mL) e salmoura (3 x 30 mL). A porção orgânica é seca (MgS04), e o solvente é removido sob vácuo para originar o Composto 2, que é usado directamente no passo seguinte. 53 A uma solução do Composto 2 (1,3 g) em CH3CN (10 mL) adiciona-se N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (2,3 mL). A reacção é agitada durante 2,5 horas, sob N2. Os voláteis são removidos sob vácuo, e o resíduo obtido é dissolvido em CH2CI2 (50 mL). A solução é lavada com H20 (3x10 mL), seca (MgS04) e tratada com carvão activado. Os voláteis são removidos sob vácuo. O Composto 3 é cristalizado com éter isopropíiico. A uma solução do Composto 3 (0,15 g) em dioxano (3 mL) adiciona-se uma imersão de NaH em óleo a 60% (0,0176 g). A reacção é aquecida a 75°C e agitada durante 1,5 horas, sob N2. A reacção é vertida em água gelada (10 mL), e a solução aquosa é extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A porção orgânica é seca (Na2S04), e o solvente é removido sob vácuo. O resíduo obtido é cristalizado com EtOAc para originar o Composto 4.
Uma suspensão do Composto 4 (95 mg) numa solução de HCI 6N (10 mL) é aquecida a 110°C, sob N2. Após 6 horas, remove-se o solvente sob vácuo, adiciona-se etanol (11 mL) ao resíduo e agita-se a mistura, com refluxo, durante 15 minutos. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente, e o sólido resultante é filtrado para se obter o ácido 9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazino-6-carboxílico (Composto 5) sob a forma de sal cloridrato.
Os compostos que se seguem são preparados de acordo com o Exemplo 12 com resultados substancialmente similares.
NH, O
54
ο
C0jH 55
Exemplo 13 Síntese do ácido 1 -etiI-6,7,8-trifIuoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico. Este composto e os seus análogos são intermediários úteis para preparar quinolonas antimicrobianas usando a química conhecida.
4 3 O Composto 1 é sintetizado usando a sequência reaccional para preparar o Composto 4 no Exemplo 10. A uma solução do Composto 1 (1,39 g) em tolueno (12 mL) adiciona-se dimetilformamida-acetal dimetílico (1,08 mL). A reacção é aquecida a 90°C durante 20 horas, sob N2, e os voláteis são removidos sob vácuo para originar o Composto 2, o qual é usado directamente no passo seguinte. A uma solução do Composto 2 (0,32 g) em EtOH (3 mL) adiciona-se cloridrato de etilamina (0,09 g). A reacção é agitada durante 20 horas, e os voláteis são removidos sob 56 vácuo. O resíduo obtido é dissolvido em EtOAc (25 mL), e a solução é lavada com NaOH 0,1 M (3 x 30 mL), H20 (3 x 25 mL) e salmoura (3 x 25 mL). A porção orgânica é seca (MgS04), e o solvente é removido sob vácuo para originar o Composto 3. A uma solução do Composto 3 (0,144 g) em CH3CN (4 mL) adiciona-se N.O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) (0,67 mL). A reacção é agitada durante 20 horas à temperatura ambiente, arrefecida a 0°C e filtrada para originar o éster etílico do ácido 1-etil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico (Composto 4).
Exemplo 14 Síntese do ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico. Este composto e os seus análogos são intermediários úteis para preparar quinolonas antimicrobianas usando a química conhecida.
O O
2
.CCfcEt
O O
o o
57
Adiciona-se ácido 2,4,5-trifluorobenzóico (10 g) (Composto 1) a SOCI2 (12,4 mL). A reacção é agitada com refluxo durante 20 horas, sob N2, e os voláteis são removidos sob vácuo. O resíduo obtido é destilado sob vácuo (0,4 mm Hg), a 39-42°C, para originar o Composto 2. A uma solução arrefecida (5°C) de propiolato de etilo (5,0 g) (Composto 3) em THF (25,5 mL) adiciona-se uma solução de ciclopropilamina (3,5 mL) (Composto 4) em THF (4,5 mL), a uma velocidade que permita uma manutenção da temperatura a cerca de 5°C. A reacção é agitada durante 1 hora a 5°C, sob N2, permitindo-se depois que aqueça lentamente até à temperatura ambiente, durante 2 horas, após o que se agita à temperatura ambiente durante 20 horas. Os voláteis são removidos sob vácuo, e o resíduo é destilado sob vácuo (0,5 mm Hg), a 55-70°C, para originar o Composto 5. A uma solução arrefecida (15-20°C) do Composto 2 (1,5 g) em dioxano (2 mL) adiciona-se, gota-a-gota, uma solução do Composto 5 (1,2 g) e TEA (1,1 mL) em dioxano (2,6 mL), a uma velocidade que permita uma manutenção da temperatura abaixo de 20°C. A reacção é agitada à temperatura ambiente, sob N2, durante 20 horas, e o precipitado que se forma é filtrado. Adicionam-se hexanos (20 mL) ao filtrado, e o precipitado adicional que se forma é filtrado. Os voláteis são removidos sob vácuo, e o resíduo é submetido a uma cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/hexanos a 20%) para originar o Composto 6. A uma solução do Composto 6 (1,0 g) em CH3CN (30 mL) adiciona-se Ν,Ο-bis(trimetilsilil)acetamida (4,3 mL). A reacção é agitada à temperatura ambiente, sob N2, durante 2 horas. A solução é arrefecida, e o precipitado que se forma é filtrado e lavado com CH3CN frio para originar o éster etílico do ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico (Composto 7).
Exemplo 15 Síntese do éster etílico do ácido 7-cloro-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico. Este composto e os seus análogos são intermediários úteis para preparar quinolonas antimicrobianas usando a química conhecida. 58
FCHjCC^CH^Cl+j + HC02CH2CH3 + CH2(CONH2)2 ▼
Adiciona-se etóxido de sódio sólido (424,5 g) em porções (20 min), através de um tubo de Gooch, a uma solução fria (banho de gelo) e vigorosamente agitada de fluoroacetato de etilo (450 g) e formato de etilo (525 g), sob argon. Retira-se o banho de gelo e agita-se a mistura reaccional durante 3,5 horas, à temperatura ambiente. Adiciona-se malondiamida 59 (745,5 g) em porções, durante 10 minutos, com a ajuda de 5,4 L de EtOH para arrastar o sólido. A mistura é lentamente aquecida até ao refluxo, altura em que se transforma numa pasta espessa. Arrefece-se a mistura reaccional num banho de gelo, e adiciona-se água (4,23 L) durante 10 minutos, seguida da adição de HCI concentrado (843 mL), enquanto se agita e se arrefece a mistura. A mistura é filtrada, e o sólido é lavado sucessivamente com H20 e EtOH para originar o Composto 1. A um balão de 5L com três tubuladuras purgado com argon, adiciona-se o Composto 1 (300 g) e pentacloreto de fósforo (1 200 g). A mistura é muito bem agitada e é lentamente aquecida a 110°C e mantida a essa temperatura durante cerca de 1 hora. Destila-se a mistura sob vácuo parcial para remover o POCI3. O resíduo concentrado é misturado com água fria (3 L) e agitado. A mistura é filtrada, e o sólido é lavado sucessivamente com H20 (2x1 L) e álcool isopropílico-H20 (1:1) para originar, após secagem sob vácuo, o Composto 2.
Aquece-se uma solução do Composto 2 (200 g) em ácido sulfúrico concentrado (1,35 L) a 90°C, durante 1,5 horas. A solução é arrefecida para cerca de 60°C e adiciona-se lentamente H20 (2,67 L), enquanto se mantém a temperatura abaixo de 95°C. A mistura reaccional é aquecida a 100°C, durante 3 horas, e depois armazenada durante a noite a 5°C. A mistura é filtrada, e o sólido é seco ao ar para originar o Composto 3 em bruto. Purifica-se o Composto 3 por mistura com 5 L de EtOAc e adição de carvão descolorante (100 g). A mistura é filtrada, e o filtrado é concentrado para 3 L, sob vácuo. A solução é diluída com hexanos (7 L) e, subsequentemente, evaporada para 2 L. Adicionam-se 4 L adicionais de hexanos. Recolhe-se o sólido e lava-se com hexanos (1 L) para originar o Composto 3.
Uma mistura do Composto 3 (140 g) e de cloreto de tionilo (250 mL) é agitada e aquecida até ao refluxo, durante 2 horas. A solução é arrefecida e evaporada sob vácuo. O resíduo é ainda subsequentemente evaporado com tolueno (3 x 600 mL, filtrado de fresco através de Na2SO„) para originar o Composto 4 em bruto, o qual é usado imediatamente no passo subsequente.
Adiciona-se uma solução de n-butil-lítio (1 270 mL) em hexanos 2,5 M, durante 2,5 horas, a uma solução agitada de hidrogenomalonato de etilo (197,1 g) em THF (3,4 L), entre -50°C e -60°C, sob uma atmosfera de argon. O banho de arrefecimento é substituído por 60 água quente para trazer a temperatura a -5°C. A mistura pastosa é re-arrefecida no banho de acetona-gelo seco e adiciona-se o Composto 4 bruto em THF (250 mL), gota-a-gota (1,5 horas), enquanto se mantém a temperatura abaixo de -50°C. Após a adição estar completa, retira-se o banho de arrefecimento e deixa-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura é vertida, em cerca de 4 porções iguais, numa solução rapidamente agitada de HCI concentrado (270 mL) e H20 (2,5 L). A mistura é agitada durante cerca de 30 min e a temperatura sobe para 34°C. As camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída (por meio de agitação) com EtOAc (2x2 L). O material orgânico combinado é lavado com NaHC03 aquoso saturado (1,8 L e 2 x 1 L). Estas lavagens aquosas são extraídas de novo com EtOAc (800 mL). As soluções de EtOAc combinadas são secas com Na2S04 e depois concentradas sob vácuo para um resíduo. Este material é cromatografado numa coluna com 1,4 kg de sílica-gel eluída com CH2CI2. As fracções contendo o produto purificado são combinadas e concentradas sob vácuo para originar (após trituração em hexano frio) o Composto 5 sob a forma de cristais.
Uma mistura do Composto 5 (160,5 g), ortoformato de trietilo (145 mL) e anidrido acético (350 mL) é agitada e aquecida a 130°C, durante 1 hora. Recolhem-se aproximadamente 230 mL de destilado volátil num adaptador de Dean-Stark. A solução é arrefecida e evaporada sob vácuo. O resíduo é dissolvido em CH2CI2 (600 mL) e arrefecido num banho de gelo. Adiciona-se uma solução de 2,4-difluoroanilina (72,6 g) em CH2CI2 (300 mL) com arrefecimento contínuo por meio do banho de gelo. Após alguns minutos, deixa-se a solução aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de cristais é subsequentemente concentrada sob vácuo para uma pasta. A mistura é diluída com hexano (1,8 L) e filtrada. O sólido é cromatografado numa coluna com 1,4 kg de sílica-gel eluída com CH2CI2. O eluato é concentrado sob vácuo para uma pasta, a qual é diluída com hexano (1,5 L). A mistura é filtrada para originar o Composto 6. A uma solução do Composto 6 (100 mg) em acetonitrilo (0,7 mL) adiciona-se Ν,Ο-bis(trimetilsilil)acetamida (0,24 mL). Agita-se a reacção durante 48 horas à temperatura ambiente, sob N2, após o que é diluída com CH2CI2 (5 mL). A mistura é então lavada com água (2x2 mL), e a porção orgânica é seca (Na2S04). A evaporação dos voláteis sob vácuo proporciona a obtenção de um resíduo que é cristalizado com éter isopropilico para originar o éster etílico do ácido 7-cloro-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico (Composto 7). 61
Exemplo 16 Síntese do éster etílico do ácido 1-(ter-butil)-7-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico. Este composto e os seus análogos são intermediários úteis para preparar quinolonas antimicrobianas usando a química conhecida.
O Composto 1 é preparado de acordo com o mesmo processo que o Composto 5 no Exemplo 15 acima. A uma solução do Composto 1 (1,4 g) em ortoformato de trietilo (1,36 mL) adiciona-se anidrido acético (4,33 mL). Adapta-se um adaptador de Dean-Stark à mistura e agita-se a 130°C durante 1,5 horas, sob N2. Os voláteis são removidos sob vácuo, e o resíduo é dissolvido em CH2CI2 (8,2 mL). A solução obtida é arrefecida a 0°C e adiciona-se ter-butilamina (0,72 mL). A reacção é agitada a 0°C durante 5 minutos, sob N2, deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Os voláteis são removidos 62 sob vácuo, e o resíduo é dissolvido em CH2CI2. Adíciona-se uma pequena porção de sílica-gel à solução e remove-se o solvente sob vácuo. A mistura sólida é, em seguida, aplicada numa coluna de sílica-gel e eluída com CH2CI2. As fracções apropriadas são evaporadas sob vácuo para originar o Composto 2. A uma solução do Composto 2 (100 mg) em CH3CN (0,6 ml_) adiciona-se N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (0,2 ml_). Agita-se a mistura durante 48 horas à temperatura ambiente, sob N2. A mistura é diluída com CH2CI2 (5 mL) e lavada com água (3x2 mL). A porção orgânica é seca (Na2S04), e os voláteis são removidos sob vácuó. O resíduo obtido é cristalizado com éter isopropílico para se obter o éster etílico do ácido 1-(ter-butil)-7-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico (Composto 3).
Os seguintes compostos são preparados de acordo com os Exemplos 15 e 16 com resultados substancialmente semelhantes. o
63 ο
64
Exemplo 17 Síntese do ácido [5R-[5a, 6a (R*)]]-3-[[[4-(3-carboxi-1-ciclopropíl-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-1-piperazinil]carboniloxi]metil]-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico
65
66
Uma solução do Composto 2b (2,1 g) em CH2CI2 (50 mL), preparado da mesma forma que o Composto 7 no Exemplo 9, é seca (Na2S04), e a solução seca é transferida para um segundo vaso reaccional, sob N2. Arrefece-se a solução (-15°C) e adiciona-se N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (2,7 mL). Permite-se que a mistura agite durante 15 minutos, sob N2, para originar uma forma sililada de 2b, a qual é usada sem qualquer caracterização subsequente.
Num terceiro vaso reaccional, seca-se (Na2S04) uma solução do Composto 1 (2,06 g) em CH2CI2 (50 mL), preparada de acordo com a Patente U.S. 4,631,150, concedida a Battistini et al. em 23 de Dezembro de 1986 (aqui incorporada por meio de referência), e a solução seca é transferida para um quarto vaso reaccional, sob N2. Adiciona-se N,N-diisopropiletilamina (1,05 mL) e agita-se a solução durante 15 minutos à temperatura ambiente, sob N2, arrefecendo-a depois para -78°C. Num quinto vaso reaccional, adiciona-se fosgénio em tolueno a 20% (3,45 mL) a CH2CI2 (40 mL) arrefecido (-78°C), sob N2. A solução do Composto 1 acima referida é adicionada gota-a-gota, enquanto se mantém a temperatura da solução a menos de -60°C. Agita-se a reacção durante 15 minutos e aquece-se a -15°C para originar o Composto 2a, o qual reage depois in situ por adição, gota-a-gota, da solução do Composto 2b acima referida, enquanto se mantém a temperatura abaixo de -15°C. A reacção é agitada a -15°C, sob N2, até estar completa. Pára-se a reacção com água (160 mL), aquece-se a 0°C e agita-se durante 10 minutos. A porção orgânica é separada e seca (Na2S04). Os voláteis são evaporados sob vácuo, e o resíduo é submetido a uma cromatografia em coluna (sílica) para originar o Composto 3. A uma solução do Composto 3 (1,2 g) em CH3CN (21 mL) adiciona-se bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) (1,09 mL). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, sob N2, até a reacção estar completa. A reacção é parada com água (21 mL), e a pasta resultante é filtrada e lavada com uma mistura de água e CH3CN (5:1) para originar o Composto 4. A uma solução do Composto 4 (1,1 g) em benzeno (25 mL) adiciona-se óxido de bis(tributilestanho) (1,43 mL), sob N2. A mistura é aquecida ao refluxo até a reacção estar completa, após o que os voláteis são removidos sob vácuo, e o resíduo obtido é submetido a uma cromatografia em coluna (sílica) para originar o Composto 5. 67 A uma solução do Composto 5 (0,9 g) em THF (8 mL) e ácido acético (0,62 mL) adiciona-se fluoreto de tetra-n-butilamónio (3,21 mL de uma solução 1 M em THF), sob N2. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite e, com o final da reacção, dilui-se com éter (15 mL). Agita-se a solução durante meia hora, permitindo-se que o produto cristalize. A pasta é filtrada através de "troyfelt", e o resíduo sólido é lavado com éter para se obter o Composto 6. A uma solução do Composto 6 (0,75 g) em CH2CI2 (45 mL) adiciona-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (135 mg), sob N2. Arrefece-se a mistura (-10 a -5°C) e adiciona-se, gota-a-gota, uma solução arrefecida (< -10°C) de etilhexanoato de sódio (389 mg) em THF (22 mL). Agita-se a mistura durante aproximadamente 30 minutos, após o que a pasta resultante é filtrada e lavada sucessivamente com CH2CI2 e acetona para se obter o Composto 7. A uma solução do Composto 7 (0,55 g) em etanol absoluto (77 mL) adiciona-se resina de troca iónica altamente acídica (1,1 g, Amberlite IR-120- plus), sob N2. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas, após o que é filtrada através de um funil de filtração de vidro sinterizado para remover a resina. O filtrado é reduzido sob vácuo a aproximadamente um terço do seu volume, adicionando-se, em seguida, água (27 mL). A mistura é agitada durante alguns minutos e depois filtrada. O sólido obtido é lavado com água e seco, sob vácuo, durante a noite, para se obter o ácido [5R-[5a, 6a (R*)]]-3-[[[4-(3-carboxi-1 -ciclopropil-6 -fluoro-1,4-dihidro -4-oxo- 7-quinolinil)-1-piperazinil]carboniloxi]metil- 6-(1 -hidroxietil)- 7-oxo-4-tia-1-azabiciclo [3.2.0] hept-2- eno-2-carboxílico (Composto 8).
Exemplo 18 Síntese do ácido [5R-[5a, 6a (R*)]]-3-[[[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro -4-oxo-7-quinolinil)-1-piperazinil]carboniloxi]metil]-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico 68
OTBDMS
OTBDMS
O O
O O
69 ο ο
Ο Composto 3 (2,2 g), preparado da mesma forma que o Composto 5 no Exemplo 11, é dissolvido em CH2CI2 (55 mL), adicionando-se peneiros moleculares 4A activados (500 mg), sob N2. Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, a solução é transferida via uma cânula para um segundo vaso reaccional. A solução é arrefecida (-15°C) e adiciona-se N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (2,75 mL), sob N2. Deixa-se a mistura com agitação durante 15 minutos, sob N2.
Concorrentemente com este procedimento, o Composto 1 (2,09 g), preparado de acordo com a Patente U.S. 4,631,150, concedida a Battistini et al. em 23 de Dezembro de 1986 (aqui incorporada por meio de referência), é dissolvido em CH2CI2 (55 mL) num terceiro vaso reaccional, adicionando-se peneiros moleculares 4A activados (500 mg), sob N2. Após agitação durante 30 minutos, a solução é transferida via uma cânula para um quarto vaso reaccional e adiciona-se N,N-diisopropiletilamina (1,08 mL), sob N2. A solução é agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente e arrefecida a -78°C. Num quinto vaso reaccional, adiciona-se fosgénio em tolueno a 20% (3,5 mL) a CH2CI2 (45 mL) arrefecido (-78°C), sob N2. A solução do Composto 2 acima referida é adicionada gota-a-gota, enquanto se mantém a temperatura da solução a menos de -60°C. A reacção é agitada durante 15 minutos e aquecida a -15°C para originar o Composto 2, o qual reage depois in situ por adição, gota-a-gota, da solução do Composto 3 acima referida, enquanto se mantém a temperatura abaixo de -15°C. A reacção é agitada a -15°C sob N2, até estar completa. A mistura reaccional é parada com água (30 mL), aquecida a 0°C e 70 voláteis são evaporados sob vácuo, e o resíduo é submetido a uma cromatografia em coluna (sílica) para originar o Composto 4. A uma solução do Composto 4 (2,1 g) em CH3CN (30 mL) adiciona-se BSA (1,89 mL). Agita-se a mistura reaccional, sob N2, à temperatura ambiente, até a reacção estar completa. A reacção é parada com água (30 mL), e a pasta resultante é filtrada e lavada com uma mistura de água e CH3CN (5:1) para originar o Composto 5. A uma solução do Composto 5 (1,8 g) em THF (16 mL) e ácido acético (1,25 mL) adiciona-se fluoreto de tetra-n-butilamónio (6,1 mL de uma solução 1 M em THF), sob N2. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite e, com o final da reacção, é diluída com éter (25 mL). A solução é agitada durante cerca de meia hora, permitindo-se que o produto cristalize. A pasta é filtrada através de “troyfelt”, e o resíduo sólido é lavado com éter para se obter o Composto 6. A uma solução do Composto 6 (1,4 g) em CH2CI2 (85 mL) adiciona-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (240 mg), sob N2. A mistura é arrefecida (-10 a -5°C) e adiciona-se, gota-a-gota, uma solução arrefecida (< -10°C) de etilhexanoato de sódio (681 mg) em THF. A mistura é agitada durante aproximadamente 30 minutos, após o que a pasta resultante é filtrada e lavada sucessivamente com CH2CI2 e acetona para se obter o Composto 7. A uma solução do Composto 7 (0,9 g) em etanol absoluto (126 mL) adiciona-se resina de troca iónica altamente acídica (1,8 g, Amberlite IR-120 - plus), sob N2. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas, após o que é filtrada através de um funil de filtração de vidro sinterizado para remover a resina. O filtrado é reduzido sob vácuo a aproximadamente um terço do seu volume, adicionando-se, em seguida, água (45 mL). A mistura é agitada durante alguns minutos e depois filtrada. O sólido obtido é lavado com água e seco, sob vácuo, durante a noite, para se obter o ácido [5R-[5a, 6a (R*)]]-3-[[[4-(3-carboxi-1 -ciclopropil-6 -fluoro-1,4-dihidro -4-oxo- 7-quinolinil)- 1-piperazinil]carboniloxi]metil]- 6-(1-hidroxietil)-7-oxo- 4-tia-1-azabicic!o [3.2.0] hept-2- eno-2-carboxílico (Composto 8). 71
Exemplo 19 Síntese do ácido [4R-[4a,5p,6p (R*)]]-3-[[[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro -4-oxo-7-quinolinil)-1-piperazinil]carboniloxi]metil]-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal dissódico.
72 ο ο
Ο Composto 3 (1,2 g), preparado da mesma forma que o Composto 5 no Exemplo 11, é dissolvido em CH2CI2 (30 mL) e seco, sob N2, com peneiros moleculares activados. A solução é transferida para um segundo vaso reaccional e arrefecida (-15°C). Adiciona-se N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (1,5 mL) e deixa-se a agitar durante 15 minutos, sob N2.
Num terceiro vaso reaccional, o Composto 1 (1,12 g), preparado de acordo com Schmitt et al., 41 J. Antibiot. 780-787 (1988) (aqui incorporado por meio de referência), é dissolvido em CH2CI2 (30 mL) e seco, sob N2, com peneiros moleculares activados. Transfere-se a solução para um quarto vaso reaccional, sob N2, e adiciona-se Ν,Ν-diisopropiletilamina (0,58 mL). Agita-se a solução durante 15 minutos à temperatura ambiente, sob N2l e arrefece-se a -78°C. Num quinto vaso reaccional, adiciona-se fosgénio em tolueno a 20% (1,86 mL) a CH2CI2 (25 mL) arrefecido (-78°C), sob N2. A solução do Composto 1 acima referida é adicionada gota-a-gota, enquanto se mantém a temperatura da solução a menos de -60°C. A reacção é agitada durante 15 minutos e aquecida a -15°C para originar o Composto 2, o qual reage depois in situ por adição, gota-a-gota, da solução do Composto 3 acima referida, enquanto se mantém a temperatura abaixo de -15°C. A reacção é agitada a -15°C, sob N2, até estar completa. A mistura reaccional é parada com água (90 mL), aquecida a 0°C e agitada durante 10 minutos. A porção orgânica é separada e seca com Na2S04. Os voláteis são evaporados sob vácuo, e o resíduo é submetido a uma cromatografia em coluna (sílica) para originar o Composto 4. A uma solução do Composto 4 (2,15 g) em CH3CN (40 mL) adiciona-se Ν,Ο-bis(trimetilsilil)acetamida (2,04 mL). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, 73 sob N2, até a reacção estar completa. Pára-se a reacção com água (10 mL), e a pasta aquosa resultante é filtrada e lavada com uma mistura de água e CH3CN (5:1) originando o Composto 5. A uma solução arrefecida (0°C) do Composto 5 (1,9 g) em CH2CI2 (75 mL) adiciona-se dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (78 mg), seguido de água (3,5 mL). A esta solução, adiciona-se hidreto de tributilestanho (4 mL) numa única porção. A mistura é agitada a 0°C durante 2 horas, adicionando-se depois etilhexanoato de sódio (715 mg). Agita-se a mistura durante 20 minutos e efectua-se a partição do precipitado entre CH2CI2 (350 mL) e água (450 mL). A fase aquosa é separada e liofilizada para originar um resíduo em bruto que é triturado com acetona (450 mL), disponibilizando um sólido que é submetido a uma cromatografia em coluna (sílica de fase reversa) e origina o ácido [4Ρ-[4α,5β,6β (R*)]]-3-[[[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-1-piperazinil]carboniloxi] metil]-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal dissódico (Composto 6).
Exemplo 20 Síntese do ácido [6R-[6a^]]-3-[[[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro -4-oxo-7- quinolinil)-1-piperazinil]carboniloxi]metil]-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico, sal dissódico.
.OH 4 C02CHPh2 74
ο
Oaíyi
75 A uma suspensão arrefecida (-5°C) de ácido 7-aminocefalosporânico (20 g) (Composto 1) em metanol (38 mL) adiciona-se NaOH 1 N (73,5 mL), durante 30 minutos. Adiciona-se depois NaOH 1 N adicional (73,5 mL), durante 7 minutos, a 2-5°C, para originar o Composto 2. O Composto 2 reage, em seguida, in situ por adição de acetona (50 mL) e NaHC03 (18,51 g), seguida da adição, gota-a-gota, de cloreto de 2-tiofenoacetilo (9 mL), durante 30 minutos, a 0-5°C, enquanto se mantém o pH a 7 por adição simultânea de NaHC03. Lava-se a solução com EtOAc (100 mL) e separam-se as camadas. Adiciona-se EtOAc (160 mL) à fase aquosa, e a mistura resultante é acidificada, a 0°C, com HCI concentrado. Separam-se as camadas, e a fase aquosa é extraída com EtOAc (160 mL). As camadas de EtOAc combinadas são filtradas, e os voláteis são removidos sob vácuo até quase à secura. O precipitado que resulta é filtrado e seco sob vácuo para originar o Composto 3. A uma solução de benzofenona-hidrazona (10 g) em CH2CI2 (51 mL) adiciona-se uma solução de iodo em CH2CI2 a 1% w/v (2,05 mL) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (6,43 g). Adiciona-se, em seguida, ácido 3-cloroperoxibenzóico (9,7 g) em pequenas porções, à temperatura ambiente. O solvente é removido sob vácuo para originar difenil-diazometano. Adiciona-se então uma solução de difenil-diazometano (8,78 g) em EtOAc (19 mL) a uma solução arrefecida (5°C) do Composto 3 em THF (150 mL) e EtOAc (150 mL). A mistura é agitada até a reacção estar completa, momento em que é evaporada até à secura sob vácuo. Adiciona-se THF (64 mL), e os insolúveis são filtrados. O filtrado é evaporado sob vácuo até se começarem a formar cristais. Adiciona-se então EtOAc (64 mL) e agita-se a mistura durante 1,5 horas, a 0-5°C. O sólido resultante é filtrado para originar o Composto 4. O Composto 6 (1,9 g), preparado da mesma forma que o Composto 5 no Exemplo 11, é dissolvido em CH2CI2 (58 mL), adicionando-se peneiros moleculares 4A activados (500 mg), sob N2. Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, a solução é transferida através de uma cânu\a para um segundo vaso reaccional. Arrefece-se a solução (-15°C) e adiciona-se N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (2,37 mL), sob N2. Deixa-se a mistura sob agitação durante 15 minutos, sob N2. Concorrentemente com este procedimento, num terceiro vaso reaccional, adicionam-se peneiros moleculares 4A activados (500 mg) a uma solução arrefecida (0°C) do Composto 4 (2,52 g) em CH2CI2 (48 mL), sob N2. Após agitação durante 30 minutos, a solução é transferida através de 76 uma cânula para um quarto vaso reaccional e adiciona-se N,N-diisopropiletilamina (0,93 mL), sob N2. Agita-se a solução durante 15 minutos a 0°C e arrefece-se a -78°C. Num quinto vaso reaccional, adiciona-se fosgénio em tolueno a 20% (3 mL) a CH2CI2 (40 mL) arrefecido (-78°C), sob N2. A solução do Composto 4 acima referida é adicionada, gota-a-gota, enquanto se mantém a temperatura da solução a menos de -60°C. A reacção é agitada durante 15 minutos e aquecida a -15°C para originar o Composto 5, o qual reage depois in situ por adição, gota-a-gota, da solução do Composto 6 acima referida, enquanto se mantém a temperatura abaixo de -15°C. A reacção é agitada a -15°C sob N2, até estar completa. A mistura reaccional é parada com água (30 mL), aquecida a 0°C e agitada durante 10 minutos. A porção orgânica é separada e seca com Na2S04. Os voláteis são evaporados sob vácuo, e o resíduo é submetido a uma cromatografia em coluna (sílica) para originar o Composto 7. A uma solução do Composto 7 (2,9 g) em CH3CN (55 mL) adiciona-se Ν,Ο-bis(trimetilsilil)acetamida (2,27 mL). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, sob N2, até a reacção estar completa. Pára-se a reacção com água (55 mL), e a pasta aquosa resultante é filtrada e lavada com uma mistura de água e CH3CN (5:1) originando o Composto 8. A uma solução arrefecida (-15°C) do Composto 8 (2,2 g) em anisole anidrido (22 mL) adiciona-se TFA (22 mL), gota-a-gota. Retira-se o banho de arrefecimento e agita-se a mistura durante 30 minutos. Os voláteis são removidos sob vácuo e adiciona-se éter (75 mL) ao resíduo. A mistura é agitada sob N2 durante 30 minutos, e o sólido resultante é filtrado para se obter o Composto 9. A uma solução do Composto 9 (1,6 g) em CH2CI2 (90 mL) adiciona-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (246 mg), sob N2. Arrefece-se a mistura (-10 a -5°C) e adiciona-se, gota-a-gota, uma solução arrefecida (< -10°C) de etilhexanoato de sódio (708 mg) em THF (45 mL), Agita-se a mistura durante aproximadamente 30 minutos, após o que a pasta resultante é filtrada e lavada sucessivamente com CH2CI2 e acetona para originar o ácido [6R-[6a,7p]]-3-[[[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-1-piperazinil] carboniloxí] metil]- 8-oxo-7- [(2-tienilacetil) amino]-5- tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico, sal dissódico (Composto 10). 77
Exemplo 21 Síntese do ácido [6R-[6a,7p]]-3-[[[4-[3-carboxi-1 -(1,1 -dimetiletil)-6-fluoro-1,4-dihidro -4-oxo-1,8-naftiridin-7-il]-1-piperazinil]carboniloxi]metil]-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico, sal dissódico
78
6 + 10 '' Ο ο
ο ο
C02CHPh2 79 ο ο
A uma solução do Composto 1 (18,0 g) (que é preparada da mesma forma que o Composto 5 no Exemplo 15 acima) em THF (360 mL) adiciona-se piperazina (22 g). Refluxa-se a mistura, sob N2l até a reacção estar completa e remove-se o THF sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em EtOAc (175 mL), e a piperazina em excesso é filtrada e enxaguada com EtOAc. O filtrado de EtOAc è lavado com água (2 x 175 mL), e as camadas aquosas combinadas são extraídas com EtOAc (100 mL). As camadas de EtOAc combinadas são secas (MgS04) e tratadas com carvão activado. Os solventes são evaporados sob vácuo, e o resíduo é cristalizado com éter isopropílico para originar o Composto 2. A uma solução de álcool alílico (84 g) em tolueno (120 mL) adiciona-se 4-dimetilaminopiridina (2,2 g), sob N2. Adiciona-se o Composto 2 (20 g), e a mistura é aquecida até ao refluxo. Quando a reacção estiver completa, arrefece-se a mistura reaccional e adiciona-se cloreto de amónio saturado (300 mL), seguido da adição de EtOAc (350 mL). Separam-se as camadas, e a porção de EtOAc é lavada com água (4 x 100 mL) e salmoura (2 x 75 mL) e seca (MgS04). Os solventes são removidos sob vácuo, e o resíduo é submetido a uma cromtografia em coluna (sílica) para originar o Composto 3. 80 A uma solução do Composto 4 (21 g) em CHCI3 (400 mL) adiciona-se uma solução de carbonato de di-t-butilo (15 mL) em CHCI3 (75 mL), sob N2. Agita-se a reacção durante 5 minutos à temperatura ambiente, sob N2, e evapora-se sob vácuo. Adicionam-se hexanos ao resíduo para originar o Composto 4. A uma solução do Composto 3 (17,8 g) em ortoformato de trietilo (10,9 mL) adiciona-se anídrido acético (34,8 mL). Adapta-se um adaptador de Dean-Stark à mistura e agita-se a 130°C durante 1,5 horas, sob N2. Os voláteis são removidos sob vácuo, e o resíduo é dissolvido em CH2CI2 (65 mL). A solução obtida é arrefecida a 0°C, adicionando-se ter-butilamina (5,8 mL). A reacção-é agitada a 0°C durante 5 minutos sob N2, deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Os voláteis são removidos sob vácuo, e o resíduo obtido é submetido a uma cromatografia em coluna (sílica) para originar o Composto 5. A uma solução arrefecida do Composto 5 (12 g) em anisole (90 mL), a 5-10°C, adiciona-se TFA (90 mL). Após agitação durante 5 minutos sob N2l retira-se o banho de gelo e aquece-se a reacção até á temperatura ambiente. Após 2 horas, a maioria do TFA e algum do anisole são removidos sob vácuo. O resíduo é dissolvido em Et20 (300 mL) e filtrado. O sólido é dissolvido numa mistura de CH2CI2 (100 mL) e NaHC03 saturado (100 mL) e agitado durante 10 minutos. A porção de CH2CI2 é separada, seca (MgS04), tratada com carvão activado e evaporada sob vácuo. O resíduo é cristalizado com hexano para originar o Composto 6. A uma suspensão arrefecida (-5°C) de ácido (±)-7|3-amino-1-metilenodetiacefalosporânico (21,5 g) (Composto 7), preparado como descrito em R. Guthikonda et al., 96 J. Am. Chem. Soe. 7584 (1974), em metanol (44 mL) adiciona-se NaOH 1 N (84,53 mL) durante um período de 30 minutos. Adiciona-se depois uma quantidade adicional de NaOH 1 N (84,53 mL) durante um período de 8 minutos, a 2-5°C. A mistura reage, em seguida, in situ por adição de acetona (58 mL) e NaHC03 (21,29 g) seguida da adição, gota-a-gota, de cloreto de 2-tiofenoacetilo (10,4 mL) durante um período de 30 minutos, a 0-5°C, enquanto se mantém o pH a 7 por meio da adição simultânea de NaHC03. Lava-se a solução com EtOAc (110 mL) e separam-se as camadas. A fase aquosa é separada em camadas com EtOAc (170 mL), e a mistura resultante é acidificada, a 0°C, com HCI concentrado. Separam-se as camadas e a fase aquosa é extraída com EtOAc (170 mL). As camadas de EtOAc combinadas são filtradas, e os voláteis são removidos sob vácuo 81 quase até à secura. 0 precipitado que resulta é filtrado e seco sob vácuo para originar o Composto 8. A uma solução de benzofenona-hidrazona (11,3 g) em CH2CI2 (58 mL) adiciona-se uma solução de iodo em CH2CI2 a 1% w/v (2,3 mL) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (7,29 g). Adiciona-se, em seguida, ácido 3-cloroperoxibenzóico (11 g) em pequenas porções, à temperatura ambiente. O solvente é removido sob vácuo para originar difenil-diazometano. Adiciona-se então uma solução de difenil-diazometano (10 g) em EtOAc (22 mL) a uma solução arrefecida (5°C) do Composto 8 (9,7 g) em THF.(170 mL) e EtOAc (170 mL). A mistura é agitada até a reacção estar completa, após o que é evaporada até à secura sob vácuo. Adiciona-se THF (73 mL) e os insolúveis são filtrados. O filtrado é evaporado sob vácuo até se começarem a formar cristais. Adiciona-se então EtOAc (73 mL) e agita-se a mistura durante 1,5 horas, a 0-5°C. O sólido resultante é filtrado para originar o Composto 9. O Composto 6 (7,1 g) é dissolvido em CH2CI2 (160 mL), adicionando-se peneiros moleculares 4A activados (1,5 g), sob N2. Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, a solução é transferida através de uma cânula para um segundo vaso reaccional. Arrefece-se a solução (-15°C) e adiciona-se N,0- bis(trimetilsilil)acetamida (8,17 mL), sob N2. Deixa-se a mistura sob agitação durante 15 minutos, sob N2. Concorrentemente com este procedimento, num terceiro vaso reaccional, adicionam-se peneiros moleculares 4A activados (1,5 g) ao Composto 9 (9,1 g) dissolvido em CH2CI2 (160 mL), sob N2. Após agitação durante 30 minutos, a solução é transferida através de uma cânula para um quarto vaso reaccional e adiciona-se N,N-diisopropiletilamina (3,21 mL), sob N2. Agita-se a solução durante 15 minutos à temperatura ambiente, arrefecendo-a depois a -78°C. Num quinto vaso reaccional, adiciona-se fosgénio em tolueno a 20% (10,4 mL) a CH2CI2 (150 mL) arrefecido (-78°C), sob N2. A solução do Composto 9 acima referida é adicionada, gota-a-gota, enquanto se mantém a temperatura da solução a menos de -60°C. A reacção é agitada durante 15 minutos e aquecida a -15°C para originar o Composto 10, o qual reage depois in situ por adição, gota-a-gota, da solução do Composto 6 acima referida, enquanto se mantém a temperatura abaixo de -15°C. A reacção é agitada a -15°C, sob N2, até estar completa. A mistura reaccional é parada com água (150 mL), aquecida a 0°C e agitada durante 10 minutos. A porção orgânica é separada e seca (Na2S04). Os voláteis são evaporados sob 82 vácuo, e o resíduo é submetido a uma cromatografia em coluna (sílica) para originar o Composto 11. A uma solução do Composto 11 (12,1 g) em CH3CN (140 ml_) adiciona-se N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (9 mL). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, sob N2, até a reacção estar completa. Pára-se a reacção com água (140 mL), e a pasta aquosa resultante é filtrada e lavada com uma mistura de água e CH3CN (5:1) originando o Composto 12. A uma solução arrefecida (-15°C) do Composto 12 (8,6 g) em anisole anidrido (80 mL) adiciona-se TFA (80 mL), gota-a-gota. Retira-se o banho de arrefecimento e agita-se a mistura durante 30 minutos. Os voláteis são removidos sob vácuo e adiciona-se éter (200 mL) ao resíduo. A mistura é agitada, sob N2, durante 30 minutos, e o sólido resultante é filtrado para se obter o Composto 13. A uma solução do Composto 13 (6,4 g) em CH2CI2 (340 mL) adiciona-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (932 mg), sob N2. Arrefece-se a mistura (-10 a -5°C) e adiciona-se, gota-a-gota, uma solução arrefecida (< -10°C) de etilhexanoato de sódio (2,68 g) em THF (170 mL). Agita-se a mistura durante aproximadamente 30 minutos, após o que a pasta resultante é filtrada e lavada sucessivamente com CH2CI2 e acetona para originar o ácido [6R-[6a,7p]]-3-[[[4-[3-carboxi-1-(1,1-dimetiletil)-6-fluoro-1,4-dihidro -4-oxo-1,8- naftiridin-7-il]- 1-piperazinil] carboniloxi] metil]- 8-oxo- 7-[(2-tienilacetil) amino]-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico, sal dissódico (Composto 14). o o
Os compostos que se seguem são preparados de acordo com os Exemplos 17-21 com resultados substancialmente similares.
ο
A
OH
84
ο ο
coaH ο 85 ònr* ο ο
ΌΗ
86
87 ο ο
CCfcH
88 ο ο
CQjH
89
90 ο ο
CO2H
91 ΝΗ, Ο Ο
92 ΝΗ, Ο Ο
ο ο
94
F
95
F
96
97
Ο ο Η
PhO ΤΓ ΟΗ
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Ph Η
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CCfcH Η ΥΌ
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98
99
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ο ο ΌΗ
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οJJ tf . ^ 3 NH O O
H
107
108
Exemplo 22 Síntese do ácido [5R-[5a,6a(R*)]]-3-[[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro -4-oxo-7-quinolinil)-1-piperazinil]metil]-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2- carboxílico, sal dissódico
OTBDMS OTB D MS
109 Q Ο
A uma solução arrefecida (0°C) do Composto 1 (4,2 g), preparada de acordo com a Patente U.S..4,631,150, concedida a Battistini et al. em 23 de Dezembro de 1986 (aqui incorporada por meio de referência), em CH2CI2 (75 mL) adiciona-se cloreto de metanosulfonilo (1,05 mL), gota-a-gota, seguido da adição, gota-a-gota, de trietilamina (1,43 mL), sob N2. A mistura é agitada a 0°C durante 40 minutos, após o que se adiciona uma solução de NaHC03 a 5% (60 mL). Após agitação a 0°C durante 10 minutos, separa-se a camada orgânica e lava-se com salmoura diluída (2 x 30 mL). A porção orgânica é seca (Na2S04), e os voláteis são removidos sob vácuo para originar o Composto 2. A uma solução do Composto 2 (4,3 g) em DMSO (40 mL) adiciona-se lentamente uma solução de CaBr2 (1,89 g) em DMSO (38 mL), sob N2. Agita-se a mistura reaccional durante 3 horas, após o que a mistura é diluída com EtOAc (175 mL) e vertida sobre uma mistura de gelo/água (175 mL). Agita-se a mistura durante 5 minutos e, depois, separa-se a camada orgânica e extrai-se a camada aquosa com EtOAc (2 x 40 mL). A porção orgânica é lavada com salmoura (2 x 60 mL) e seca (Na2S04). Os solventes são removidos sob vácuo para originar o Composto 3. 110 A uma solução do Composto 4 (1,9 g), preparada da mesma forma que o Composto 5 no Exemplo 11, numa mistura de 1:1 de DMF e CH2CI2 (60 mL) adiciona-se lentamente uma solução do Composto 3 (2,32 g) numa mistura de 1:1 de DMF e CH2CI2 (30 mL), sob N2. Adiciona-se, gota-a-gota, N.N-diisopropiletilamina (0,98 mL) e deixa-se a reacção sob agitação, à temperatura ambiente, até ela estar completa. Após a reacção terminar, adiciona-se metanol (15 mL) e agita-se a mistura durante 15 minutos. Os voláteis são removidos sob vácuo até permanecer uma pequena quantidade de DMF, altura em que se adiciona metanol (150 mL). A mistura é agitada durante 5 minutos e filtrada para se obter o Composto 5. A uma solução do Composto 5 (2,2 g) em CH3CN (35 mL) adiciona-se N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (2,17 mL). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, sob N2, até a reacção estar completa. Pára-se a reacção com água (30 mL), e a pasta aquosa resultante é filtrada e lavada com uma mistura de água e CH3CN (5:1), originando o Composto 6. A uma solução do Composto 6 (1,7 g) em THF (15 mL) e ácido acético (1,18 mL) adiciona-se fluoreto de tetra-n-butilamónio (5,76 mL de uma solução 1 M em TNF), sob N2, Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite e, quando a reacção estiver completa, dilui-se com éter (25 mL). Agita-se a solução durante cerca de meia hora, permitindo-se que o produto cristalize. A pasta é filtrada através de “troyfelt”, e o resíduo sólido é lavado com éter para se obter o Composto 7. A uma solução do Composto 7 (1,32 g) em CH2CI2 (80 mL) adiciona-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (227 mg), sob N2. Arrefece-se a mistura (-10 a -5°C) e adiciona-se, gota-a-gota, uma solução arrefecida (< -10°C) de etilhexanoato de sódio (643 mg) em THF (40 mL). Agita-se a mistura durante aproximadamente 30 minutos, após o que a pasta resultante é filtrada e lavada sucessivamente com CH2CI2 e acetona para originar o ácido [5R-[5a,6a(R*)]]-3-[[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro -4-oxo-7-quinolinil)-1 -piperazinil] metil]-6- (1-hidroxietil)- 7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal dissódico (Composto 8).
Exemplo 23 111 Síntese do ácido [6R-[6a,7p]]-3-[[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro -4-oxo-7-quinolinil)-1-piperazinil]metil]-8-oxo-7-[2-(fenoxiacetil)amino]-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2- eno-2-carboxílico, sal dissódico
112 ο ο
A uma solução do Composto 1 (12,3 g) (preparada da mesma forma que o Composto 4 no Exemplo 10) em THF (240 ml_) adiciona-se piperazina (16 g). Aquece-se a reacção até ao refluxo, sob N2, até ela estar completa, após o que os voláteis são removidos sob vácuo. O resíduo obtido é dissolvido em EtOAc (150 ml_), lavado com água (4 x 50 mL) e seco (MgS04). O solvente é removido sob vácuo, e o resíduo obtido é submetido a uma cromatografia em coluna (sílica) para originar uma mistura do Composto 2 e do seu éter enólico, que é usada directamente no passo seguinte. A uma solução de álcool alílico (24 mL) em tolueno (70 mL) adiciona-se 4-dimetilaminopiridina (1,3 g), sob N2. Adiciona-se o Composto 2 (11,9 g) e aquece-se a 113 mistura ao refluxo. Quando a reacção estiver terminada, arrefece-se a mistura reaccional e adiciona-se cloreto de amónio saturado (175 mL), seguido da adição de EtOAc (200 mL). Separam-se as camadas, e a porção de EtOAc é lavada com água (4 x 60 mL) e salmoura (2 x 45 mL) e seca (MgS04). Os solventes são removidos sob vácuo, e o resíduo é submetido a uma cromatografia em coluna (sílica) para disponibilizar uma mistura do Composto 3 e do seu éter enólico, que é usada directamente no próximo passo. A uma solução do Composto 3 (10,1 g) em CHCI3 (150 mL) adiciona-se uma solução de carbonato de di-t-butilo (7,5 mL) em CHCI3 (25 mL). Agita-se a reacção durante 5 minutos à temperatura ambiente, sob N2, e os voláteis são removidos sob vácuo. Adicionam-se hexanos para originar o Composto 4. A uma solução do Composto 4 (10,6 g) em tolueno (40 mL) adiciona-se dimetilformamida-acetal dimetílico (4,9 mL). Aquece-se a reacção até ao refluxo, sob N2, durante 2 horas e os voláteis são removidos sob vácuo para originar o Composto 5 em bruto. O Composto em bruto é transportado directamente para o próximo passo, dissolvendo-o em EtOH (47 mL) e adicionando ciclopropilamina (2,65 mL). A mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, sob N2. Os voláteis são removidos sob vácuo, e o resíduo é cristalizado com EtOAc/hexanos a 20% para originar o Composto 6. A uma solução arrefecida do Composto 6 (9,1 g) em anisole (70 mL), a 5-10°C, adiciona-se TFA (70 mL). Após agitação durante 5 minutos sob N2, retira-se o banho de gelo e aquece-se a reacção até à temperatura ambiente. Após 2 horas, a maioria do TFA e algum do anisole são removidos sob vácuo. O resíduo é arrastado com Et20 (250 mL) e filtrado. O sólido é dissolvido numa mistura de CH2CI2 (100 mL) e NaHC03 saturado (100 mL) e agitado durante 10 minutos. A porção de CH2CI2 é separada, seca (MgS04) e tratada com carvão activado. Os voláteis são removidos sob vácuo, e o resíduo obtido é cristalizado com hexano para originar o Composto 7. A uma solução arrefecida (0°C) de (7S, 6R)-7-(fenoxiacetamido)-3-(acetoximetil)-1-carba-1 -detia-3-cefem-4-carboxilato de alilo (4,2 g) (Composto 8), preparado como descrito em L. Blaszczak et al., 33 J. Am. Chem. Soe. 1656 (1990), em CH2CI2 (30 mL) adiciona-se iodotrimetilsilano (2,07 mL). Agita-se a mistura a 0°C, durante 0,5 horas, e depois à temperatura ambiente, durante 1 hora. Os voláteis são removidos sob vácuo para originar 114 o Composto 9 em bruto, que é usado directamente no passo seguinte. Num segundo vaso reaccional, a uma solução do Composto 7 (4 g) em DMF (30 mL) e CH2CI2 (30 mL) adicionam-se peneiras moleculares activados (1 g), sob N2. Após agitação durante 30 minutos, a solução é transferida para um terceiro vaso reaccional, adicionando-se diisopropiletilamina (1,72 mL), sob N2. Arrefece-se a mistura (-40°C) e, após agitação durante 0,5 horas, adiciona-se lentamente uma solução do Composto 9 em bruto acima mencionado em DMF (30 mL) e CH2CI2 (30 mL). Agita-se a mistura durante 1 hora, a -40°C, depois agita-se a 0°C, durante 1 hora e, finalmente, permite-se que aqueça até à temperatura ambiente. Após este passo, a reacção é diluída com CH2CI2 (100 mL) e lavada com HCI 1M (2 x 80 mL) e salmoura (2 x 80 mL). A porção orgânica é separada e os solventes são removidos sob vácuo para originar um resíduo que é submetido a uma cromatografia em coluna (sílica) para originar o Composto 10. A uma solução do Composto 10 (4,1 g) em CH3CN (60 mL) adiciona-se Ν,Ο-bis(trimetilsilil)acetamida (3,9 mL). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, sob N2, até a reacção estar completa. Pára-se a reacção com água (60 mL), e a pasta aquosa resultante é filtrada e lavada com uma mistura de água e CH3CN (5:1), originando o Composto 11. A uma solução do Composto 11 (3,8 g) em CH2CI2 (210 mL) adiciona-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (580 mg), sob N2. Arrefece-se a mistura (-10 a -5°C) e adiciona-se, gota-a-gota, uma solução arrefecida (< -10°C) de etilhexanoato de sódio (1,67 g) em THF (105 mL). Agita-se a mistura durante aproximadamente 30 minutos, após o que a pasta resultante é filtrada e lavada sucessivamente com CH2CI2 e acetona para se obter o ácido [6R-[6a,7p]]-3-[[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro -4-oxo-7-quinolinil)-1-piperazinil]metil]- 8-oxo-7-[2-(fenoxiacetil)amino]-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico, sal dissódico (Composto 12).
Os compostos que se seguem são preparados de acordo com os Exemplos 22-23 com resultados substancialmente similares. 115
ο ο 116 ο ο
PhQ
Ο Ο
CQjH Ο Ο
COjH Ο Ο
COjH Ο Ο
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117 ο ο
118 ο ο
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121 PUO' Η ο ο ΌΗ
CQjH ^ JL Ο
122 ο ο
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123 ο ο
124 ο ο
CQzH Ο Ο
Ο Ο
125
CQjH
126 OH ΝΗ Ο Ο
127
128
129
Exemplo 24 Síntese do ácido [4S-[3(R*), 4α,5β, 6p(S*)]]-3-[[[1-[3-carboxi-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro -4-oxo-1,8-naftiridin-7-il]-3-pirrolidinil]amino]metil]-6-(1-hidroxietil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal dissódico
O O
130
131 ο ο
A uma solução do Composto 1 (12,5 g) (que é preparada da mesma forma que o Composto 5 no Exemplo 15 acima) em THF (250 mL) adiciona-se (S)-(-)-3-(ter-butoxicarbonilamino)pirrolidina (33,25 g) (Composto 2). Refluxa-se a mistura sob N2 até a reacção estar completa e remove-se o THF sob pressão reduzida. O resíduo é arrastado com EtOAc (125 mL) e o excesso de pirrolidina é filtrado e enxaguado com EtOAc. O filtrado de EtOAc é lavado com água (2 x 125 mL), e as camadas aquosas combinadas são extraídas com EtOAc (70 mL). As camadas de EtOAc combinadas são secas (MgS04) e tratadas com carvão activado. Os solventes são evaporados sob vácuo, e o resíduo é cristalizado com éter isopropílico para originar o Composto 3. A uma solução de álcool alílico (17 mL) em tolueno (75 mL) adiciona-se 4-dimetilaminopiridina (0,95 g), sob N2. Adiciona-se o Composto 3 (13,1 g), e a mistura é aquecida até ao refluxo. Quando a reacção estiver completa, arrefece-se a mistura reaccional e adiciona-se cloreto de amónio saturado (125 mL), seguido da adição de EtOAc (150 mL). Separam-se as camadas, e a porção de EtOAc é lavada com água (4 x 50 mL) e salmoura (2 x 40 mL) e seca (MgS04). Os solventes são removidos sob vácuo, e o resíduo é submetido a uma cromtografia em coluna (sílica) para originar o Composto 4. A uma solução do Composto 4 (8,65 g) em ortoformato de trietilo (4,6 mL) adiciona-se anidrido acético (14,6 mL). Adapta-se um adaptador de Dean-Stark à mistura e agita-se a 130°C durante 1,5 horas, sob N2. Os voláteis são removidos sob vácuo, e o resíduo é dissolvido em CH2CI2 (30 mL). A solução obtida é arrefecida a 0°C e adiciona-se 2,4-difluoroanilina (2,4 mL). A reacção é agitada a 0°C durante 5 minutos, sob N2, deixada 132 aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Os voláteis são removidos sob vácuo, e o resíduo é submetido a uma cromatografia em coluna (sílica) para originar o Composto 5. A uma solução arrefecida do Composto 5 (6,1 g) em anisole (40 mL), a 5-10°C, adiciona-se TFA (40 mL). Após agitação durante 5 minutos sob N2, retira-se o banho de gelo e aquece-se a reacção até à temperatura ambiente. Após 2 horas, a maioria do TFA e algum do anisole são removidos sob vácuo. O resíduo é arrastado com Et20 (125 mL) e filtrado. O sólido é dissolvido numa mistura de CH2CI2 (75 mL) e NaHC03 saturado (50 mL) e agitado durante 10 minutos. A porção de CH2CI2 é separada, seca (MgS04), tratada com carvão activado e evaporada sob vácuo. O resíduo é cristalizado com hexano para originar o Composto 6. A uma solução arrefecida (-78°C) do Composto 7 (3,56 g), preparada como descrito em Schmitt et al., J. Antibiot.. 41, 780-787 (1988) (aqui incorporada por meio de referência), em CH2CI2 (14 mL) adiciona-se diisopropiletilamina (1,54 mL), seguida da adição, gota-a-gota, de anidrido trifluorometanosulfónico (1,49 mL). Agita-se a reacção a -78°C durante 1,5 horas para originar o Composto 8, o qual reage in situ pela adição, gota-a-gota, de uma solução do Composto 6 (4,9 g) e diisopropiletilamina (1,54 mL) em CH2CI2 (18 mL). Agita-se a reacção a -78°C até ela estar completa, após o que se retira o banho de arrefecimento e se adiciona lentamente água (2 mL). Quando a temperatura atingir -40°C, adiciona-se mais água (40 mL) e CH2CI2 (150 mL). Separa-se rapidamente a mistura e a porção orgânica é lavada rápida e sucessivamente com água fria (2 x 50 mL), NaHC03 a 10% (3 x 50 mL) e água (50 mL). A porção orgânica é seca (Na2S04), e os voláteis são removidos sob vácuo. O resíduo obtido é submetido a uma cromatografia em coluna (sílica) para se obter o Composto 9. A uma solução do Composto 9 (4,1 g) em CH3CN (55 mL) adiciona-se Ν,Ο-bis(trimetilsilil)acetamida (3,35 mL). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, sob N2, até a reacção estar completa. Pára-se a reacção com água (55 mL), e a pasta aquosa resultante é filtrada e lavada com uma mistura de água e CH3CN (5:1) originando o Composto 10. A uma solução do Composto 10 (3,3 g) em CH2CI2 (160 mL) adiciona-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (433 mg), sob N2. Arrefece-se a mistura (-10 a -5°C) e 133 adiciona-se, gota-a-gota, uma solução arrefecida (< -10°C) de etilhexanoato de sódio (1,25 g) em THF (80 mL). Agita-se a mistura durante aproximadamente 30 minutos, após o que a pasta resultante é filtrada e lavada sucessivamente com CH2CI2 e acetona para se obter o ácido [4S-[3(R*), 4α, 5β, 6p(S*)]]-3-[[[1-[3-carboxi-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro -4-oxo- 1,8-naftiridin-7-il] -3-pirrolidinil] amino]metil]-6-(1-hidroxietil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal dissódico (Composto 11).
Exemplo 25 Síntese do ácido [6R-[3(S*), 6a,7p]]-3-[[[1-[3-carboxi-1-(1,1-dimetiletil)-6-fluoro-1,4-dihidro -4-oxo-1,8-naftiridin-7-il]-3-pirrolidinil]amino]metil]-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
O O
O O
O O
TMSE is 134 ο ο
135
ΌΗ COjtBu '—' 10 ο ο /\ Ο 0
ΌΗ A uma solução de 2-(trimetilsilil)etanol (33 mL) em tolueno (80 mL) adiciona-se 4-dimetilaminopiridina (0,82 g), sob N2. Adiciona-se o Composto 1 (11,4 g) (preparado da mesma forma que o Composto 3 no Exemplo 24) e aquece-se a mistura até ao refluxo. Quando a reacção estiver terminada, arrefece-se a mistura reaccional e adiciona-se cloreto de amónio saturado (125 mL), seguido da adição de EtOAc (150 mL). Separam-se as camadas e a porção de EtOAc é lavada com água (4 x 50 mL) e salmoura (2 x 40 mL) e seca (MgS04). Os solventes são removidos sob vácuo, e o resíduo é submetido a uma cromatografia em coluna (sílica) para originar o Composto 2. A uma solução do Composto 2 (10,2 g) em ortoformato de trietilo (4,8 mL) adiciona-se anidrido acético (15,4 mL). Adapta-se um adaptador de Dean-Stark à mistura e agita-se a 130°C durante 1,5 horas, sob N2. Os voláteis são removidos sob vácuo e o resíduo é dissolvido em CH2CI2 (35 mL). A solução obtida é arrefecida a 0°C e adiciona-se ter-butilamina (2,6 mL). A reacção é agitada a 0°C durante 5 minutos, sob N2, deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Os voláteis são removidos sob vácuo e o resíduo é submetido a uma cromatografia em coluna (sílica) para originar o Composto 3. A uma solução arrefecida do Composto 3 (9,8 g) em anisole (60 mL), a 5-10°C, adiciona-se TFA (60 mL). Após agitação durante 5 minutos sob N2, retira-se o banho de gelo e aquece-se a reacção até à temperatura ambiente. Após 2 horas, a maioria do TFA e algum do anisole são removidos sob vácuo. O resíduo é arrastado com Et20 (175 mL) e filtrado. O sólido é dissolvido numa mistura de CH2CI2 (110 mL) e NaHC03 saturado (75 mL) e agitado durante 10 minutos. A porção de CH2CI2 é separada, seca (MgS04), tratada 136 com carvão activado e evaporada sob vácuo. O resíduo é cristalizado com hexano para originar o Composto 4. A uma solução arrefecida (0°C) de 7-aminocefalosporanato de t-butilo (30 g) (Composto 5), preparado como descrito em R.J. Stedman, 9 J. Med. Chem. 444 (1966), que é aqui incorporado por meio de referência, em THF (1,5 L) adiciona-se uma solução de bicarbonato de sódio (12,93 g) em água (1,5 L). Adiciona-se a esta mistura uma solução de cloreto de 2-tiofenoacetilo (13,1 mL). Retira-se o banho de gelo e agita-se a reacção à temperatura ambiente até ela estar terminada. Removem-se os voláteis sob vácuo até se obter uma mistura aquosa. Esta mistura é extraída com EtOAc (4 x 500 mL) e as camadas de EtOAc combinadas são secas (MgS04). O EtOAc é removido sob vácuo até restarem cerca dé 200 mL de EtOAc. Adiciona-se hexano a esta solução até se começar a formar um precipitado. A mistura é depois arrefecida para -20°C e mantida a esta temperatura durante 16 horas. A pasta resultante é filtrada e lavada com hexanos para originar o Composto 6. A uma solução do Composto 6 (10 g) em CH2CI2 (150 mL) adiciona-se lentamente iodotrimetilsilano (3,5 mL), sob N2. Após agitação durante 30 minutos, adiciona-se iodotrimetilsilano adicional (1,85 mL) e continua-se a agitação durante mais 30 minutos. Pára-se a reacção adicionando lentamente uma solução fria de tiosulfato de sódio a 5% (50 mL). A porção de CH2CI2 é lavada com uma solução fria de tiosulfato de sódio a 5% (50 mL), uma solução fria de NaHC03a 5% (50 mL), água fria (50 mL) e salmoura (2 x 50 mL). A solução de CH2CI2 é seca, e os voláteis são removidos sob vácuo até permanecer cerca de um terço do solvente. A solução resultante é arrefecida e o produto é cristalizado pela adição de hexanos para originar o Composto 7. A uma solução arrefecida (-40°C) do Composto 4 (2,26 g) em DMF (13 mL) e CH2CI2 (13 mL) adiciona-se diisopropiletilamina (0,71 mL), sob N2. Após agitação durante 30 minutos, adiciona-se lentamente uma solução do Composto 7 (2,1 g) em DMF (13 mL) e CH2CI2 (13 mL). Agita-se a mistura durante 1 hora, a -40°C, em seguida, a 0°C, durante 1 hora, e, finalmente, deixa-se aquecer até à temperatura ambiente. Quando este processo estiver terminado, dilui-se a reacção com CH2CI2 (100 mL) e lava-se com HCI 1M frio (2 x 80 mL) e salmoura fria (2 x 80 mL). A porção orgânica é separada, e os solventes são removidos sob vácuo para originar um resíduo que é submetido a uma cromatografia em coluna (sílica) para originar o Composto 8. 137 A uma solução do Composto 8 (3,45 g) em CH3CN (40 mL) adiciona-se N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (3,56 mL). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, sob N2, até a reacção estar completa. Pára-se a reacção com água (40 mL), e a pasta aquosa resultante é filtrada e lavada com uma mistura de água e CH3CN (5:1) originando o Composto 9. A uma solução arrefecida (0°C) do Composto 9 (2,7 g) em THF (50 mL) adiciona-se uma solução de fluoreto de tetra-n-butilamónio (10,4 mL de uma solução 1 M em THF), sob N2. Agita-se a mistura a 0°C durante 30 minutos e depois aquece-se até à temperatura ambiente. Quando o processo estiver terminado, adiciona-se hexametildisiloxano (2,27 mL) e agita-se a mistura durante mais 30 minutos adicionais. Os voláteis são removidos sob vácuo para originar um resíduo que é cristalizado através da adição de éter para originar o Composto 10. A uma solução arrefecida (-15°C) do Composto 10 (1,6 g) e trietilsilano (1,22 mL) em CHjCb (30 mL) adiciona-se lentamente ácido trifluoroacético (33 mL), sob N2. Após 30 minutos a -15°C, permite-se que a mistura aqueça até à temperatura ambiente. Quando este processo estiver completo, arrefece-se a mistura a 0°C e cristaliza-se a mesma pela adição de éter frio para originar 0 Composto 11.
Os compostos que se seguem são preparados de acordo com os Exemplos 24 e 25 com resultados substancialmente similares. 138
CCfeH
139
Η
F ο ο ΌΗ
CQzH
140 ΝΗ, Ο Ο
141
142 ο ο
CC&H
143 ο ο
144 ο ο
145 ο ο
146 ο ο
ΟζΗ
147 ο ο
148
COfcH
149
150
151
152
Todas as publicações acima mencionadas estão, assim, incorporadas na sua globalidade por meio de referência.
Deve entender-se que os exemplos e as formas de realização aqui descritos são unicamente para fins ilustrativos e que surgirão aos peritos várias modificações ou variações à luz destes, as quais devem ser incluídas no espírito e campo de acção deste pedido e no âmbito das reivindicações juntas.
Lisboa,
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Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para produzir um composto possuindo uma estrutura de acordo com a fórmula (I)
    na qual (A) (1) A1 é N ou C(R7); onde (a) R7 é hidrogénio, hidroxilo, alcoxi, nitro, ciano, halogénio, alquilo ou -N(R8)(R9), e (b) R8 e R9 são, independentemente, R8a; onde R83 é hidrogénio, alquilo, alquenilo, um anel carbociclico ou um anel heterocíclico; ou R8 e R9, em conjunto, compreendem um anel heterocíclico incluindo o azoto ao qual estão ligados; (2) A2 é N ou C(R2); onde R2 é hidrogénio ou halogénio; (3) A3 é N ou C(R5); onde R5 é hidrogénio; (4) R1 é hidrogénio, alquilo, um anel carbociclico, um anel heterocíclico, alcoxi, hidroxi, alquenilo, arilalquilo, -N(R8)(R9) ou um grupo contendo um núcleo lactâmico; (5) R3 é hidrogénio, halogénio, alquilo, um anel carbociclico, um anel heterocíclico ou um grupo contendo um núcleo lactâmico; (6) R4 é hidroxilo; e (7) R6 é hidrogénio, halogénio, nitro, hidrazino, alcoxiamino, -N(R8)(R9) ou um grupo contendo um núcleo lactâmico; exceptuando o caso em que se um dos grupos R1, R3 ou R6 for um grupo contendo um núcleo lactâmico, então os outros dois não são um grupo contendo um núcleo lactâmico; 1 (B) e (1) quando A2 é C(R2), R2 e R3 podem compreender, em conjunto, >0-(CH2)n-0-, onde n está entre 1 e 4; (2) quando A3 é C(R5), R4 e R5 podem compreender, em conjunto, um anel heterocíclico incluindo os átomos de carbono aos quais R4 e R5 estão ligados e os átomos de carbono da fórmula (I) aos quais os referidos átomos de carbono estão ligados; e (3) quando A1 é C(R7), R3 e R7 podem compreender, em conjunto, um anel heterocíclico incluindo A1 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado; ou uma forma protegida, um sal, um sal farmaceuticamente aceitável, um éster biohidrolisável ou uma forma solvatada destes compostos; compreendendo o processo a reacção de um ou mais compostos organosilícicos com um composto possuindo uma estrutura de acordo com a fórmula (II),
    na qual (A) (1) A1 é N ou C(R7); onde (a) R7 é hidrogénio, hidroxilo, alcoxi, nitro, ciano, halogénio, alquilo ou -N(R®)(R9), e (b) R8 e R9 são, independentemente, R83; onde R8a é hidrogénio, alquilo, alquenilo, um anel carbociclico ou um anel heterocíclico; ou R8 e R9, em conjunto, compreendem um anel heterocíclico incluindo o azoto ao qual estão ligados; (2) A2 é N ou C(R2); onde R2 é hidrogénio ou halogénio; (3) A3 é N ou C(R5); onde R5 é hidrogénio; 2 (4) R1 é hidrogénio, alquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico, alcoxi, hidroxi, alquenilo, arilalquilo, -N(R8)(R9) ou um grupo contendo um núcleo lactâmico; (5) R3 é hidrogénio, halogénio, alquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico ou um grupo contendo um núcleo lactâmico; (6) R1 é hidroxilo; e (7) R6 é hidrogénio, halogénio, nitro, hidrazino, alcoxiamino, -N(R8)(R9) ou um grupo contendo um núcleo lactâmico; (8) X é um grupo sainte; exceptuando o caso em que se um dos grupos R1, R3 ou R6 for um grupo contendo um núcleo lactâmico, então os outros dois não são um grupo contendo um núcleo lactâmico; (B) e (1) quando A2 é C(R2), R2 e R3 podem compreender, em conjunto, -0-(CH2)n-0-, onde n está entre 1 e 4; (2) quando A3 é C(R2), R1 e R2 podem compreender, em conjunto, um anel heterocíclico incluindo os átomos de carbono aos quais R1 e Rs estão ligados e os átomos de carbono da fórmula (II) aos quais os referidos átomos de carbono estão ligados; e (3) quando A2 é C(R7), R3 e R7 podem compreender, em conjunto, um anel heterocíclico incluindo A1 e o átomo de carbono ao qual R3 está ligado; ou uma forma protegida, um sal, um éster biohidrolisável ou uma forma solvatada destes compostos.
  2. 2. O processo da reivindicação 1, no qual a razão molar do composto organosilícico para o composto de fórmula (II) está entre cerca de 1:1 e 14:1, preferencialmente, entre cerca de 2:1 e 6:1.
  3. 3. O processo da reivindicação 1, no qual a reacção é efectuada a uma temperatura superior a cerca de -15°C, preferencialmente, a uma temperatura entre cerca de 25°C e 50°C. 3 1 O processo da reivindicação 1, no qual a reacção é efectuada num solvente 2 alquilnitrilo, halocarbonado, éter ou misturas destes solventes, preferencialmente, o solvente é o cloreto de metileno, o tetrahidrofurano, o acetonitrilo ou misturas destes solventes.
  4. 4 onde (1) A1 é N ou C(R7); onde (a) R7 é hidrogénio, hidroxilo, alcoxi, nitro, ciano, halogénio, alquilo ou -N(R8)(R9), e (b) R8 e R9 são, independentemente, R8a; onde R8a é hidrogénio, alquilo, alquenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; ou R8 e R9, em conjunto, compreendem um anel heterocíclico incluindo o azoto ao qual estão ligados; (2) R1 é hidrogénio, alquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico, alcoxi, hidroxilo, alquenilo, arilalquilo, -N(R8)(R9) ou um grupo contendo um núcleo lactâmico; (3) R2 é hidrogénio ou halogénio, (4) R3 é hidrogénio, halogénio, alquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico ou um grupo contendo um núcleo lactâmico; (5) R4 é hidroxilo; e (6) R6 é hidrogénio, halogénio, nitro, hidrazino, alcoxiamino, -N(R8)(R9) ou um grupo contendo um núcleo lactâmico; excepto que R3 e R6 não podem ser ambos um grupo contendo um núcleo lactâmico; ou uma forma protegida, um sal, um sal farmaceuticamente aceitável, um éster biohidrolisável ou uma forma solvatada destes compostos; compreendendo o processo a reacção de um ou mais compostos organosilícicos com um composto possuindo uma estrutura de acordo com a fórmula (b)
    (b) 5 onde (1) A1 é N ou C(R7); onde (a) R7 é hidrogénio, hidroxilo, alcoxi, nitro, ciano, halogénio, alquilo ou -N(RB)(R9), e (b) R8 e R9 são, independentemente, Rto; onde R8a é hidrogénio, alquilo, alquenilo, um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; ou R8 e R9, em conjunto, compreendem um anel heterocíclico incluindo o azoto ao qual estão ligados; (2) R1 é hidrogénio, alquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico, alcoxi, hidroxilo, alquenilo, arilalquilo, -N(R8)(R9) ou um grupo contendo um núcleo lactâmico; (3) R2 é hidrogénio ou halogénio, (4) R3 é hidrogénio, halogénio, alquilo, um anel carbocíclico, um anel heterocíclico ou um grupo contendo um núcleo lactâmico; (5) R4 é hidroxilo; e (6) R6 é hidrogénio, halogénio, nitro, hidrazino, alcoxiamino, -N(Re)(R9) ou um grupo contendo um núcleo lactâmico; (7) X é um grupo sainte; excepto que R3 e R6 não podem ser ambos um grupo contendo um núcleo lactâmico; ou uma forma protegida, um sal, um éster biohidrolisável ou uma forma solvatada destes compostos;
    11. O processo da reivindicação 1, no qual o composto de fórmula (I) é Ácido 1 -etil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico Ácido 9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1 -piperazinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazino-6-carboxílico Ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolino- carboxílico Ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidrò-7-(1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolino-carboxílico 6 Ácido 6,8-difluoro-1 -(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-7-(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo-3-quinolino- carboxílico Ácido 1 -ciclopropil-6,7-difIuoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico Ácido 7-cloro-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico Ácido 1-(t-butil)-7-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico Ácido 1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazinil-quinolino-3-carboxílico Éster difenilmetílico do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazinil-quinolino-3-carboxílico Éster t-butílico do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazinil-quinolino-3-carboxílico Éster 2,2,2-tricloroetílico do ácido 1-ciclopropil-6-fIuoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazinil-quinolino-3-carboxílico Ácido 7-(3-amino-1 -pirrolidinil)-1 -ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-quinolino-3-carboxílico Éster alílico do ácido 7-(3-amino-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-quinolino-3-carboxílico Éster alílico do ácido 5-amino-7-(3-amino-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-quinolino-3-carboxílico Ácido 5-amino-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-7-(2,6-dimetil-4-piperazinil)-4-oxo-quinolino-3-carboxílico Éster alílico do ácido 7-(3-amino-1-pirrolidinil)-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1l4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico; ou 7 Éster alílico do ácido 7-[3-(t-butiloxicaifconil)amino-1-pirrolidinil]-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-5-hidrazino-4-oxo-quinolino-3-carboxílico Ácido [5R-[5a,6a]]-3-[[[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-1-piperaziniljcarboniloxijmetil]- 6-[(R)-1-hidroxietil]- 7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal dissódico Ácido [5R-[4b,5a,6a]]-3-[[[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-1 -piperaziniljcarboniloxijmetil]- 6-[(R)-1 -hidroxietilj- 4-metil-7-oxo-1 -azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal dissódico Ácido [5R-[5a,6a]]-3-[[[[4-(3-carboxi-1 -ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7- quinolinil)-(S)-3-pirrolidinil] amino] carboniloxi] metilj- 6-[(R)-1-hidroxietilj- 7-oxo- 4-tia- 1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal dissódico Ácido [5R-[4b,5a,6a]]-3-[[[[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-(S)-3-pirrolidinil] amino] carboniloxi] metilj- 6-[(R)-1 -hidroxietil]- 4-metil- 7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal dissódico Ácido [5R-[5a,6a]]-3-[ft[4-[3-carboxi-1 -(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8- naftiridino-1-il]-(S)-3-pirrolidinil] amino] carboniloxi] metil]-6-[(R)- 1-hidroxietil]-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilico, sal dissódico Ácido [5R-[4b,5a,6a]]-3-[[[[4-[3-carboxi-1-(2,4-difiuorofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-1-il]-(S)-3-pirrolidinil]amino]carboniloxi]metil]-6-[(R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxíiico, sal dissódico Ácido [5R-[5a,6a]]-3-[[[4-(5-amino-3-carboxi-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-2,6-dimetil-4-piperazinil] carboniloxi] metil] -6-[(R)-1-hidroxietil] -7-oxo-4-tia- 1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal dissódico Ácido [5R-[4b,5a,6a]]-3-[[[4-(5-amino-3-carboxi-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-2,6-dimetil-4-piperazinil] carboniloxi] metil]-6-[(R)-1 -hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1 -azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal dissódico 8 Ácido [5R-[5a,6a]]-3-[[[2-[7-((S)-3-amino-1-pirrolidinil)-3-carboxi-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-5-quinolinil]-1-hidrazino] carboniloxi] metif]-6-[(R)-1 -hidroxietil] -7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal dissódico Ácido [5R-[4b,5a,6a]]-3-[[[2-[7-((S)-3-amino-1 -pirrolidinil)-3-carboxi-1 -ciclopropil-6,8- difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-5-quinolinil] -1-hidrazino] carboniloxi] metH]-6-[(R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1 -azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal dissódico Ácido [4R-[4a,5p,6p (R*)]]-3-[[[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-1-piperazinil]carboniloxi]metil]-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept -2-eno-2-carboxílico, sal dissódico; Ácido [6R-[6a,7p]]-3-[[[4-(3-carboxi-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-1 -piperazinil]carboniloxi]metil]- 8-oxo-7-[(2-tienilacetil) amino]-5-tia-1-azabiciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico, sal dissódico; Ácido [6R-[6a,7p]]-3-[[[4-(3-carboxi-1-(1,1 -dimetiletil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8- naftiridin-7-il)-1-piperazinil] carboniloxi] metil] -8-oxo- 7-[(2-tienilacetil)amino]-1-azabiciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico, sal dissódico Ácido [5R-[5a,6a(R*)]]-3-[[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-1-piperazinilJmetil] -6-(1-hidroxietil)-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal dissódico Ácido [6R-[6a,7p]]-3-[[4-(3-carboxi-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-1-piperazinil] metil] -8-oxo-7-[2-(fenoxiacetil)amino] -1-azabiciclo [4.2.0]oct- 2-eno-2-carboxílico, sal dissódico; Ácido [4S-[3(R*), 4α, 5β, 6P(S*)]]-3-[[[1 -[3-carboxi-1 -(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1,4-dihidro -4-oxo-l ,8-naftiridin-7-il] 3-pirrolidinil] amino] metil]-6-(1 -hidroxietil) -4-metil -7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal dissódico; ou Ácido [6R-[3(S*),6a,7p]]-3-[[[1-[3-carboxi-1-(1,1-dimetiletil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-7-il]- 3-pirrolidinil] amino] metil]-8-oxo- 7-[(2-tienilacetil)amino]- 5-tia- 1-azabiciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico. 9 Lisboa, 2 0 JUN. 2000 Por THE PROCTER & GAMBLE COMPANY
    ; Oficia! da Propriecia^e Industrial ida Conceição, 3-1M10QUSB0A
  5. 5. O processo da reivindicação 1, no qual o composto organosilícico é o clorotrimetilsilano, a N,0-bis(trimetilsilil)acetamida, a N,0-bis(trimetilsilil)trífluoroacetamida, a bis(trimetilsilil)ureia, o hexametildisilazano, a N-metil-N-trimetilsililtrifluoroacetamida, o 1-trimetilsililimidazole ou uma mistura destes compostos.
  6. 6. O processo da reivindicação 1, em que A1 é azoto, A2 é C(R2) e A3 é C(R5); ou, preferencialmente, A1 é C(R7), A2 é C(R2) e A3 é C(R5).
  7. 7. O processo da reivindicação 6, em que R1 é alquilo, arilo, cicloalquilo ou alquilamino; R7 é hidrogénio ou halogénio; e R3 é um anel heterocíclico, preferencialmente uma pirrolidina substituída ou não substituída ou uma piperazina substituída ou não substituída.
  8. 8. O processo da reivindicação 1, em que R1, R6 ou R3 é um grupo contendo um núcleo lactâmico; preferencialmente, R3ou R6 é um grupo contendo um núcleo lactâmico.
  9. 9. O processo da reivindicação 8, em que o grupo contendo um núcleo lactâmico é uma carbapenema, uma penema, uma carbacefema ou uma cefema.
    10. Um processo para produzir um composto possuindo uma estrutura de acordo com a fórmula (A)
  10. 10 RESUMO PROCESSO PARA PRODUZIR COMPOSTOS ANTIMICROBIANOS
    A processo para preparar um composto possuindo uma estrutura de acordo com a fórmula presente invenção disponibiliza um (I), na qual A1, A2 e A3 são, independentemente, carbono ou azoto e R\ R3, R4 e R6 são substituintes quinolona conhecidos; e na qual um dos grupos R1, R3 ou R6 pode ser um grupo contendo um núcleo lactâmico; ou uma forma protegida, um sal, um sal farmaceuticamente aceitável, um éster biohidrolisável ou uma forma solvatada deste composto; compreendendo o processo a reacção de um ou mais compostos organosilícicos com um composto possuindo uma estrutura de acordo com a fórmula (II), na qual A1, A2, A3, R\ R3, R4 e R6 são como descritos acima e um dos grupos R1, R3 ou R6 pode ser um grupo contendo um núcleo lactâmico; e X é um grupo sainte; ou uma forma protegida, um sal, um éster biohidrolisável ou uma forma solvatada deste composto. Os compostos preparados de acordo com os processos da invenção são eles próprios úteis como antimicrobianos ou podem ser usados como intermediários para preparar outros antimicrobianos contendo quinolonas.
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