JPS62215591A

JPS62215591A - ピリドベンズオキサジン誘導体の製造法およびその中間体

Info

Publication number: JPS62215591A
Application number: JP5794886A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Egawa; 宏江川; Akiyuki Miyamoto; 宮本　晧之; Junichi Matsumoto; 純一松本
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-03-14
Filing date: 1986-03-14
Publication date: 1987-09-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はピリドベンズオキサジン誘導体の製造法および
その中間体に関する。

更に詳しくは、本発明は一般式％式％（式中、ＸＩ、　Ｘ＊およびＬは同一または異なってハ
ロゲン原子を意味し、Ｒ＋はハロゲン題子、モノもしくはジは換アミノ゛基ま
たは置換基を有していてもよい環状アミ７基を意味し、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子ま
たは低級アルキル基を意味する。）で表わされる化合物
、あるいは一般式％式％（式中、ＸＩ、　Ｘ２．　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４
は前掲と同じ。）で表わされる化合物を、フッ素塩または強塩基の存在下
に閉環させることによって、一般式（式中、ＸＩ、Ｒ富
、　Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前掲と同じ、）で表わされるピリドベンズオキサジン誘導体を製造する
方法およびその中間体（ＩＩ）とその塩に関する。

化合物（Ｉｌｌ）は、医療上「川なピリドベンズオキサ
ジン誘導体あるいはその原料中間体として重要な化合物
である（特開昭５７−４０９８０号公報）。

本発明の化合物の塩としては、ナトリウム。

カリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩や、ト
リエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基
との塩がその具体例として挙げられる。

本発明の化合物の中には、不斉炭素原子を存するため光
学活性体として存在し得るものがある。これらの光学活
性体およびその混合物も本発明の化合物に包含される。

本発明の化合物はまた、水和物としても存在し得る。従
って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含さ
れる。

本明細書において、ハロゲン原子とはフッ素。

塩素、５！素またはヨウ素を音線する。低級アルキル基
としては、例えばメチル、エチル、プロピル、インプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、べエチル、ネ
オペンチル等が挙げられる。モノもしくはジ置換アミ７
基としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられる。環状アミ
ノ基としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル
、ホモピペラジニル等がその具体例として挙げられる。

これらの環状アミノ基はさらに低級アルキル基、ハロゲ
ン原子、水酸基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキ
ルアミ／Ｌ＆、アミノ低級アルキル基、モノもしくはジ
低級アルキルアミノ低級アルキル基等で置換されていて
もよい。

一般式（ＩＩ）で表わされる本発明の化合物は、一般式
（Ｉ）で表わされる化合物をフッ素塩または強塩基の存
在下に閉環させることにより製造することができる。

本反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサ７゜ジメチル
ホルムアミド等の不活性溶媒中、１当量以上のフッ素塩
または強塩基の存在下に、０〜１８０℃で口料化合物（
りを１〜５時間撹拌することにより実施される。

フッ素塩としては、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム
、ツブ化セシウム、フッ化テトラエチルアンモニウム、
フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム等が、強塩基とし
ては、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエト
キシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロ
ピルアミド等がそれぞれ具体例として挙げられる。

上記の方法により得られる本発明の化合物がエステルで
ある場合、そのエステル部分を常法により加水分解して
カルボン酸に変換することができる。また逆に、必要に
応じて本発明の化合物のカルボン酸体を常法によりエス
テル化することによってエステル体に導くこともできる
。

以上の様にして製造される本発明の化合物（Ｉｆ）は、
常法により単離精製される。

原料化合物（Ｉ）は新規化合物であり、参考例に記載の
方法あるいはこれに準じた方法により製造することがで
きる。

かくして得られる本発明の化合物（ＩＩ）は、一般式（
１）で表わされるピリドベンズオキサジ／誘導体製造の
中間体として有用であり、次の様にして目的物に導くこ
とができる。

即ち、本発明のキノリン誘導体（ｎ）を不活性溶媒中、
１当量以上のフッ素塩または強塩基の存在下に、０〜１
８０℃で１〜５時間撹拌することによりピリドベンズオ
キサジン誘導体Ｄ体（ＩＩＩ）を製造することができる
。

更にまた、本発明によれば、順料化合物（Ｉ）を不活性
溶媒中、２当量以上のフッ素塩または強塩基の存在下に
、０〜１８０℃で１〜５時間撹拌することにより、ピリ
ドベンズオキサジン誘導体（Ｉｌｌ）を製造することも
できる。

ここにおいて、不活性溶媒、フッ素塩および強塩基とし
ては、前述したものと同じものがそれぞれその具体例と
して挙げられる。

なお、本発明の方法によれば、光学活性なエタノールア
ミン類から得られる酪料化合物（Ｉ）あるいは本発明の
化合物（■）を用いることによって、光学活性なピリド
ベンズオキサジン誘導体（ＩＩＩ）を得ることができる
。

この様にすれば、緩和な条件下においてｖ！Ｊ単な操作
により、医療上有用なピリドベンズオキサジン誘導体あ
るいはその製造中間体として重要な化合物を、収率よく
かつ高純度で得ることができ、本発明の化合物はピリド
ベノズオキサジン誘導体あるいはその原料中間体製造の
中間体としてきわめて価値あるものである。

次に実施例および参考例を挙げて、本発明をさらに具体
的に説明する。

（以下余白）参考例　１２、３．４．５−テトラフルオロベンゾイル酢酸エチル
５ｇ、オルトギ酸エチル番、７■１および無水酢酸４．
５１の混合物を１４０〜１５０℃で２時間加熱撹拌する
。

減圧で濃縮し、残渣にジインプロピルエーテル＋０１を
加え水冷する。２−アミノ−１−プロパノール２．５ｇ
をエタノール−ジインプロピルエーテル（１：　１）混
液８−１に溶かした溶液を上の溶液に演下し、室温で３
時間撹拌する。減圧で！ＩＯ縮乾固し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（溶出液：クロロホルム）で
分離精製して、３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ルアミノ）−２−（２，３，／１．５−テトラフルオロ
ベンゾイル）アクリル酸エチル４．９ｇを得る。ｎ−ヘ
キサン−エーテルから再結晶する。ｍ、　ｐ、　７７〜
７８℃。

実施例　１３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−２
−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アク
リル酸エチル１．０ｇ、　７フ化力リウム５００■ｇお
よびジメチルホルムアミド８冒１の混合物を１４０〜１
５０℃で１時間加熱撹拌する。水１６■１を加えて結晶
を濾取し、水、エタノールおよびエーテルで順次洗浄し
乾燥する。クロロホルム−エタノールから再結晶して、
０．１０−ジフルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ
−７−オキンー７■−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］　
　［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボ７酸エチル
６７０１ｇを得る。

ｍ、　９．２０（１〜２Ｇ＋”Ｃ。

実施例　２３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミ／）　−
２−（２，＆４，５−テトラフルオロベンゾイル）アク
リル酸エチル１．０ｇをテトラヒドロ７ラン５１に溶か
し、水冷下にカリウムｔ−ブトキシド４３０　Ｂを添加
する。室温で３時間撹拌した後、減圧でＣ縮乾固し、５
５渣に希塩酸を加えてクロロホルムで抽出する。抽出液
を乾燥後ｃＪ縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ（溶出液：酢酸エチル）で分離精製して、１−（
２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−ａ７，８−）リ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボ／酸エチル３００　ｍｇを得る。水−エタ／−
ルから再結晶する。ｍ、　Ｐ、　１７０〜１７１℃。

実施例　３ｌ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−ａ７，８
−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボｙｆ１１エチル１００■ｇを乾燥ジオキ
サン０．５ｍ１４：溶かし、これに００％水素化ナトリ
ウム＋５−ｇを加えて８０〜８５℃で１時間加熱撹拌す
る。減圧でＯ縮乾固し、残渣に０゜ＩＮ苛性ソーダ水溶
液５■１を加えて、１００℃で３０分加熱撹拌する。反
応液にｌＮｍ１！ＩＩを加えて酸性とし、析出する結晶
を濾取し、水洗後乾燥して、０．１０−ジフルオロ−３
−メチル−４３−ジヒドロ−７−」キン−７１１−ピリ
ド［１，２，３−ｄｃ］　　［：１，４］ベンズオキサ
ジン−Ｇ−カルボンＮ１７５■ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　３００℃以上。

実施例　４ ■−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−（３，７
，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチル１００−ｇ、フ、化カリ
ウム２０　Ｂおよびジメチルホルムアミド０．８１の混
合物を１４０〜１５５℃で１時間加熱撹拌する。水１．
６１を加えて結晶を濾取し、水、エタノールおよびエー
テルで順次洗浄した後乾燥して、９．１０−ジフルオロ
−３−メチル−２，３−ジヒドロ−７−オキ７−７１−
１−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキ
サジン−６−カルボン酸エチル５５ｍｇを得る。　ｍ、
　９．２００〜２８１’Ｃ。

参考例　２（１）　　２．３．４．５−テトラフルオロベンゾイル
酢酸エチル５．０ｇ、　　４−メチルピペラジン２．２
■１．炭酸水素ナトリウム１．０ｇおよびアセトニトリ
ル２５■１の混合物を３時間加熱還流する。減圧で濃縮
乾固し、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出する。

ａ機層を乾燥し０縮した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（溶出液：クロロホルム）で分離精製し
て、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２，３，
５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチル６．０ｇを得る
。ｎ−ヘキサン−エーテルから再結晶する。ｍ、　ｐ、
　００〜６１℃。

（２）　この化合物２．５ｇ、ジメチルホルムアミドジ
メチルアセクール！、５１およびトルエン１０■１の混
合物を１００〜１２０℃で１時間加熱撹拌する。減圧で
Ω縮乾固し、残渣にエタノール１０１を加える。水冷下
に２−アミノ−１−プロパ／−／１１０．９ｇをエタノ
ール２■１に溶かした溶液を上の溶液に加えた後、室温
で１時間撹拌する。減圧で濃縮乾固し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ＜ｈ出液：クロロホルム−エ
タノール（２０＋１））テ分離精製して、３−（２−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−２−［４−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−２，３，５−）リフル
オロベンゾイルコアクリル酸エチル３．０ｇを油状物と
して得る。

ＩＲスペクトル（液Ｕ）　ｃａ−’：　１（ｉ９０．１
８７０．１１３２５゜マス・スペクトルｍ／ｚ　：　４
２９　（Ｍ”　）　、　３３９゜実施例　５３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−２
−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２，３，
５−）リフルオロベンゾイルコアクリル酸エチル０００
　ｍｇ、フッ化カリウム２５０　ｍｇおよびジメチルホ
ルムアミド９ｍｌの混合物を１４０〜１ｆ１５℃で３時
間加熱撹拌する。減圧で濃縮乾固し、残渣に水を加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホ
ルムで抽出する。抽出液を乾燥しクロロホルムを留去す
る。残渣を酢酸エチルから再結晶して、ａ８−ジフルオ
ロ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル２９０−
ｇを得る。ｍ、　ｐ、　１９５〜１９６℃。

実施例　６ａ８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチル１５０　ｍｇを乾燥ジオキサン３■１に溶かし、
００％７ｋｉ化ナトリウム１７−ｇを添加して、７０〜
９５℃で１時間加熱撹拌する。冷後水１００■Ｉを加え
てクロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥し、クロロホ
ルムを留去する。残渣にエーテルを加えて結晶を濾取す
る。酢酸エチルから再結晶して、９−フルオロ−３−メ
チル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４３
−ジ１：ＦＯ−７−＃＋７−７１１−ピＩ７）’［１，
２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カル
ボン酸エチル７２１ｇを得る。　ｍ、　９．２３３〜２
３５℃。

実施例　７ｑ８−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチルＧＯｍｇを乾燥ジオキサ７６■１に溶かし、００
％水素化ナトリウム６−ｇを加えて、８０〜９５℃で１
時間加熱撹拌する。　０．１Ｎ苛性ソーダ５−１を加え
てさらに３０分加熱する。減圧でＯＮ乾固し、残渣に水
を加え、希酢酸水溶液でｐ　Ｈ７〜８に調整した後、ク
ロロホルムで１ｌｔｌ出する。抽出液を乾燥後クロロホ
ルムを留去し、残渣をクロロホルム−エタノールから再
結晶して、９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−２，３−ジヒドロー７−オ
キソー７　Ｈ−ピリドＣ１，２，３−ｄ　ｃ］　　［１
，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸２５■ｇを得
る。

ｍ、　ｐ、　２０４〜２６７℃（分解）。

実施例　８３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−２
−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２，３，
５−トリフルオロベンゾイルコアクリル酸エチル６００
１ｇを乾燥ジオキサ７１５１１に溶かし、水冷下に６０
％水素化ナトリウム１２０　ｍｇを添加する。室温で２
時間撹拌した後、８０〜９０’Ｃで１時間撹拌する。以
下実施例６と同様に処理して、ローフルオロ−３−メチ
ル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４３−
ジヒドロ−７−オキソ　−　７　　ＩＩ　　−ピ　リ　
　ド　　Ｃ１，２，３−ｄ　　ｃ］　　　［１，４］　
　　べ　／ズオキサジンー６−カルボン酸エチル２１２
　ｍｇを得る。　ｍ、　ｆ）、　２３３〜２３５℃。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２およびＸ＿３は同一または異な
ってハロゲン原子を意味し、Ｒ＿１はハロゲン原子、モノもしくはジ置換アミノ基ま
たは置換基を有していてもよい環状アミノ基を意味し、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は同一または異なって水素
原子または低級アルキル基を意味する。）で表わされる
化合物をフッ素塩または強塩基の存在下に閉環させるこ
とを特徴とする、一般式▲数式、化学式、表等がありま
す▼ （式中、Ｘ＿１、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ３およびＲ＿４は
前掲と同じ。）で表わされるピリドベンズオキサジン誘導体の製造法。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１、およびＸ＿２は同一または異なってハ
ロゲン原子を意味し、Ｒ＿１はハロゲン原子、モノもしくはジ置換アミノ基ま
たは置換基を有していてもよい環状アミノ基を意味し、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は同一または異なって水素
原子または低級アルキル基を意味する。）で表わされる
化合物をフッ素塩または強塩基の存在下に閉環させるこ
とを特徴とする、一般式▲数式、化学式、表等がありま
す▼ （式中、Ｘ＿１、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４
は前掲と同じ。）で表わされるピリドベンズオキサジン誘導体の製造法。
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１およびＸ＿２は同一または異なってハロ
ゲン原子を意味し、Ｒ＿１はハロゲン原子、モノもしくはジ置換アミノ基ま
たは置換基を有していてもよい環状アミノ基を意味し、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は同一または異なって水素
原子または低級アルキル基を意味する。）で表わされる
新規キノリン誘導体およびその塩。
（４）Ｘ＿１、およびＸ＿２がフッ素原子、Ｒ＿１がフ
ッ素原子または４−メチル−１−ピペラジニル基、Ｒ＿
２がメチル基、Ｒ＿３が水素原子である特許請求の範囲
第３項記載の化合物。