KR100494881B1

KR100494881B1 - 에틸 2-[2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]벤조일-3(ｓ)-(1-히드록시프로프-2-일아미노)아크릴레이트 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR100494881B1
Application number: KR10-1999-0034793A
Authority: KR
Inventors: 이병석; 신상훈; 박종식
Original assignee: 경동제약 주식회사
Priority date: 1999-08-21
Filing date: 1999-08-21
Publication date: 2005-06-14
Also published as: KR20010018722A

Abstract

본 발명은 활성 항균제로서 유용한 약제의 제조시에 중간체로 사용되는 하기 화학식 1의 에틸 2-[2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]벤조일-3(S)-(1-히드록시프로프-2-일아미노)아크릴레이트 및 그의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

Description

에틸 2-[2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]벤조일-3(Ｓ)-(1-히드록시프로프-2-일아미노)아크릴레이트 및 그의 제조방법 {Ethyl 2-[2,3,5-trifluoro-4-(4-methyl-1-piperazinyl)]benzoyl-3(S)-(1-hydroxyprop-2-ylamino)acrylate and a process for preparing thereof}

본 발명은 활성 항균제로서 유용한 약제의 제조시에 중간체로 사용될 수 있는 하기 화학식 1의 에틸 2-[2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]벤조일-3(S)-(1-히드록시프로프-2-일아미노)아크릴레이트 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

상기 화학식 1의 화합물은 광학활성을 갖는 화합물로서, 이 화합물의 라세미체를 제조하는 방법은 한국특허 공개공보 제92-12087호에 개시되어 있다.

상기 기술에 따르면, 하기 화학식 2의 에틸 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일 아세테이트를 화학식 12의 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 및 라세미체인 화학식 14의 2-아미노-1-프로판올과 반응시켜 화학식 15의 에틸 2-[2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]벤조일-3-(1-히드록시프로프-2-일아미노)아크릴레이트를 얻을 수 있다.

그러나 상기 반응식 1의 제조방법은 출발물질인 화학식 12의 화합물이 고가이며 수분에 매우 민감하고 톨루엔등 인화성이 강한 용매를 사용하여 반응시키므로 산업적으로 적용하기에 부적절하다는 문제점이 있다.

본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 많은 연구와 노력을 한 결과, 보다 간편하고 수득율이 높은 새로운 물질 및 그의 제조방법을 발견하게 되어 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 에틸 2-[2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]벤조일-3(S)-(1-히드록시프로프-2-일아미노)아크릴레이트 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화학식 1의 에틸 2-[2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]벤조일-3(S)-(1-히드록시프로프-2-일아미노)아크릴레이트 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 하기 반응식 2를 들어 설명하면 다음과 같다.

상기 반응식 2에서, 상기 화학식 2의 에틸 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일 아세테이트와 시판중인 상기 화학식 3의 트리에틸 올소포르메이트를 비극성용매하에 반응온도 20~200℃, 바람직하게는 100~120℃에서 2~50시간, 바람직하게는 22~28시간동안 반응시켜 중간체인 상기 화학식 4의 화합물을 제조하고, 이를 광학활성을 갖는 상기 화학식 5의 (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올과 극성용매하에 반응온도 0~100℃, 바람직하게는 10~30℃에서 1~10시간, 바람직하게는 2~3시간 반응시켜 목적화합물을 정량적인 높은 수율로 간단하게 제조할 수 있다.

한편 상기 화학식 2의 화합물을 비극성용매하에 트리에틸 올소프로메이트와 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물을 얻은 후, 이를 분리하지 않고 비극성용매만을 감압제거한 다음 상기 화학식 5의 화합물과 극성용매하에 반응시켜 목적화합물을 얻는 것도 가능하다.

상기 방법에서 사용되는 비극성용매는 톨루엔, 벤젠 및 헥산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 또는 이들을 2종 이상 혼합하여 얻어지는 혼합용매를 예로 들 수 있다.

상기 방법에서 사용되는 극성용매는 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 물 및 에탄올성용매 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 또는 이들을 2종 이상 혼합하여 얻어지는 혼합용매를 예로 들 수 있다.

상기 반응식 2에서, 출발물질로 사용되는 화학식 2의 화합물은 공지의 화합물[참조: Chem. Pharm. Bull., Vol. 34, 4098∼4102 (1986)]로서 하기 반응식 3과 같이 하기 화학식 6의 테트라플루오로벤조일클로라이드로부터 간단히 제조할 수 있다.

또한 상기 반응식 2에서, 광학활성을 갖는 화학식 5의 화합물은 하기 반응식 4와 같이 천연으로부터 구할 수 있으며 가격도 저렴한 화학식 10의 L-알라닌(L-Alanine)을 일반적인 환원제를 사용하여 환원시킴으로써 쉽게 얻을 수 있다.

상기 방법에서 사용되는 환원제는 수소화알루미늄리튬, 삼플루오로붕소, 라니니켈 또는 수소화붕소나트륨 등을 예로 들 수 있다.

상기와 같이 본 발명의 방법으로 제조된 상기 화학식 1의 에틸 2-[2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]벤조일-3(S)-(1-히드록시프로프-2-일아미노)아크릴레이트는 항균제로 유용한 약제인 하기 화학식 11의 (-)-9-플루오로-2,3-디히드로-3(S)-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산(레보플록사신; Levofloxacin)의 제조시 중간체로 사용할 수 있다.

하기 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 이들이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

실시예 1 : (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올의 제조

75.9g(2mole)의 수소화알루미늄리튬을 100ml의 테트라히드로푸란에 혼탁시킨 용액을 0℃까지 냉각하고 89.1g(1mole)의 L-알라닌을 서서히 적가한 다음 60℃까지 가열하여 24시간동안 격렬하게 교반시켰다. 반응이 완결되면 0℃까지 냉각하고 360ml의 물 및 90ml의 15% 수산화나트륨수용액을 순차적으로 가하여 맹렬히 교반 후 침전물을 여과하여 제거한다. 이 반응 혼합액을 황산 마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 테트라히드로푸란을 제거시켜 61.6g(82%)의 (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올을 얻었다.

IR: υ_max(cm^-1): 3,345, 3,307, 3,160, 1,621, 1,593

H¹ NMR(CDCl₃, 300MHz)(ppm):

1.03 (3H, d, =CHCH ₃), 2.79 (1H, m, -OH),

2.98 (1H, m, =CHCH₃), 3.23 (2H, t, -NH₂),

3.51 (2H, d, -CH ₂OH)

[α]_D = +18°(c=1.8, H₂O)

삭제

실시예 2: 에틸 2-[2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]벤조일아크릴레이트의 제조

344.3g(1mole)의 에틸 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일 아세테이트와 296.4g(2mole)의 트리에틸올소포르메이트를 2,000ml의 툴루엔에 녹인 용액을 110℃까지 가열하여 24시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 1,000ml의 물을 가하여 맹렬히 교반 후 톨루엔층을 분리하고, 다시 동량의 물로 세척하였다. 이 반응혼합액을 황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 용매를 제거하여 323.5g(99%)의 에틸 2-[2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]벤조일아크릴레이트를 얻었다.

IR: υ_max(cm^-1): 1692, 1666, 1624, 1593

H¹ NMR(CDCl₃, 300MHz) (ppm):

0.92 및 1.26(6H, 각각 t, -CO₂CH₂CH₃, 및 CHOCH₂ CH ₃),

2.41(3H, s, -NCH₃), 2.28~2.43(4H, m, 피페라진 H),

3.52~3.70(4H, m, 피페라진 H),

4.15 및 4.49(4H, 각각 q, -CO₂ CH ₂CH₃, 및 =CHOCH ₂CH₃),

6.74~6.85(1H, m, 방향성 H),

8.21 및 8.32(1H, 각각 d, =CHO-)

실시예 3: 에틸 2-[2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)] 벤조일-3(S)-(1-히드록시프로프-2-일아미노)아크릴레이트의 제조

344.3g(1mole)의 에틸 2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)벤조일 아세테이트와 296.4g(2mole)의 트리에틸올소포르메이트를 2,000ml의 톨루엔에 녹인 용액을 110℃까지 가열하여 24시간 동안 교반하고 톨루엔을 감압증류하여 제거시킨 후 2,000ml의 에탄올에 다시 녹였다. 여기에 112.7g(1.5mole)의 (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올을 서서히 적가한 다음 상온에서 3시간 격렬하게 교반시켰다. 반응이 완결되면 감압증류하여 에탄올을 제거시켜 420.8g(98%)의 에틸 2-[2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]벤조일-3(S)-(1-히드록시프로프-2-일아미노)아크릴레이트를 얻었다.

IR: υ_max(cm^-1) : 1,681, 1,668, 1,625

H¹ NMR (CDCl₃, 300MHz)(ppm):

0.98 and 1.09 (3H, 각각 t, -OCH₂ CH ₃), 1.35 (3H, d, -NHCHCH ₃),

1.80∼2.20 (1H, br, -OH), 2.35 (3H, s, =NCH₃),

2.30∼2.65 (4H, m, 피페라진 H), 3.20∼3.50 (4H, m, 피페라진 H),

3.40∼3.60 (3H, m, =NCHCH ₂O-), 4.03 and 4.07 (2H, 각각 q, -OCH ₂CH ₃),

6.80∼6.90 (1H, m, 방향성 H), 8.15 and 8.20 (1H, 각각 d, =CHN=),

9.20∼9.70 and 10.50∼11.00 (1H, 각각 br, =NH)

[α]_D = -68.3° (c=0.12, CHCl₃)

본 발명의 제조방법으로 제조된 상기 에틸 2-[2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]벤조일-3(S)-(1-히드록시프로프-2-일아미노)아크릴레이트는 항균제로 유용한 약제인 레보플록사신의 제조시 중간체로 유용하게 사용할 수 있다.

Claims

하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 극성용매하에서 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법:

상기에서, 극성용매는 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 물 및 에탄올성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 또는 이들중 2종 이상을 혼합한 혼합용매이다.
삭제
제1항에 있어서, 반응온도가 0~100℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 비극성용매하에 반응시켜 얻는 것을 특징으로 하는 제조방법:

상기에서, 비극성용매는 톨루엔, 벤젠 및 헥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 또는 이들중 2종 이상을 혼합한 혼합용매이다.
삭제
제4항에 있어서, 반응온도가 20~200℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
하기 화학식 1의 화합물.
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