KR19990047362A - (-)-3(s)-메틸피리도 벤즈옥사진 중간 유도체의 제조방법 - Google Patents

(-)-3(s)-메틸피리도 벤즈옥사진 중간 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 (-)-3(s)-메틸피리도 벤즈옥사진의 중간체인 일반식(Ⅱ)로 표시되는 중간체 화합물을 고수율로 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 테트라히드로퓨란 같은 용매의 존재하에 금속환원제를 사용한후, 일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물을 제조하는 것이다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 항균작용이 우수한 레보플록사신 등의 합성모핵으로 유용하다.
(상기식에서, X, X1, X2는 독립적으로 불소, 염소 또는 기타 할로겐이며, R, R1, R2는 독립적으로 수소 또는 메틸, 에틸 등의 알킬기이다.)

Description

(-)-3(s)-메틸피리도 벤즈옥사진 중간 유도체의 제조방법
본 발명은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 (-)-3(s)-메틸피리도 벤즈옥사진 제조에 유용한 중간체인 일반식(Ⅱ)의 (+)2-벤조일-3-(알킬옥시프로피-2(S)-일)아미노 프로피오네이트의 제조방법에 관한 것이다.
(상기식에서, X, X1, X2는 독립적으로 불소, 염소 또는 기타 할로겐 원자를 표시하고, R, R1은 독립적으로 수소 또는 메틸, 에틸 등의 알킬이다.)
일반식(Ⅰ)의 화합물을 모핵으로하는 항균작용이 우수한 항생제의 예로는, 문헌(Drugs of the Future, 1992, 17(2) 599-563)에서 공지된 바와 같이 강한 살균 효과를 나타내며, (-)2,3-디히드로-9-플루오로-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산(일반명, 레보플록사신(levofloxacin))및 그 유도체 화합물로 불리워지고 있다.
본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하는데 유용한 중간체인 일반식(Ⅱ) 화합물의 신규제조방법에 관한 것이며, 일반식(Ⅱ) 화합물인 (+)2-벤조일-3-(알킬옥시프로피-2(S)-일)아미노 프로피오네이트 유도체는 문헌(J.Med Chem. 1987, 30, 2283-2286)에 공지된바 있다.
일반식(Ⅰ)화합물의 공지방법은, 예를들면 한국특허 출원 제86-4934호(공고번호 제92-10048호), 일본공개특허공보 소 제62-215591호, 유럽특허 제225552호 등에 기재되어 있으며, 이들 방법은 하나같이 중간체 반응공정이 복잡하고 광학활성물질 분리를 위하여 칼럼분리를 행하면서 수율이 낮아지는 문제점을 지니고 있다. 또한 일반식(Ⅱ)화합물의 제조방법이 공지되어 있으나 합성시 고가의 알라니놀(alaninol) 화합물을 사용하여 비경제적인 면을 지니고 있다.
본 발명의 목적은 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하는데 유용한 중간체인 일반식(Ⅱ) 화합물을 앞에서 기술한 공지의 방법과는 달리, 단일공정반응을 통하여 경제적이고 진보된 새로운 방법을 제공하고자하는 것이다.
본 발명의 제조방법을 보다 상세하게 설명하면, 하기 일반식(Ⅲ)의 (S)-(+)-메틸아미노유도체 화합물에 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드 등과 같은 극성유기용매중에서 금속환원제를 첨가하여, -10℃~30℃에서 20시간내지 25시간 교반한 후, 이를 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 디메틸설폭사이드와 메틸렌클로라이드 같은 용매가 혼합되어 있는 반응물에 셀라이트가 채워져있는 적하장치를 통해서 첨가하여 3~4시간 반응시키고, 추출 및 농축시켜 목적물인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 약 85%의 고수율로 제조하는 방법이다.
(상기식에서, X, X1, X2는 독립적으로 불소, 염소 또는 기타 할로겐 원자를 표시하고, R, R1, R2는 독립적으로 수소 또는 메틸, 에틸 등의 알킬을 표시한다.)
금속환원제로는 리튬알루미늄하이드라이드, 소디움보로하이드라이드가 바람직하며, 일반식(Ⅲ)화합물과 일반식(Ⅳ)화합물의 당량비는 1내지 4가 바람직하다.
일반식(Ⅲ)화합물과 유기용매의 부피의 비는 1:3내지 6이 바람직하고, 일반식(Ⅳ)와 화합물과 유기용매의 부피의 비는 1:5 내지 8이 바람직하다. 또한, 반응온도는 -10℃~30℃, 특히 -5℃~30℃가 바람직하다.
본 발명에서 사용할 수 있는 추출용매는 메틸렌클로라이드, 디메틸포름아미드, 클로르포름등이다.
일반식(Ⅲ)로 표시되는 화합물은 시중에서 저렴한 가격으로 용이하게 구입할 수 있으며, 일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물은 공지의 방법에 의해(예를들면 JP A259-212474, Chem, pharm Bull., 34, 4098, 1986참조) 용이하게 제조할 수 있다.
이상과 같이, 본 발명의 상세한 설명을 통하여, 레보플록사신과 같은 우수한 항생제의 모핵인 일반식(Ⅰ)화합물제조에 유용한 중간체인 일반식(Ⅱ)의 중간체화합물을 단일공정으로 고수율로 얻을 수 있다는 특장점이 있다.
참고로, 본발명의 새로운 제조방법으로 일반식(Ⅱ)화합물을 제조하고 공지된 방법에 따라 일반식(Ⅰ)의 제조하는 공정은 다음과 같다.
(상기식에서, X, X1, X2는 독립적으로 불소, 염소 또는 할로겐 원자이며, R, R1, R2는 독립적으로 수소 또는 메틸, 에틸 등의 알킬을 표시한다)
다음의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하여 줄 것이나, 본 발명의 범위가 이에 국한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
(+)-에틸2-[[[(s)-1-하이드록시프로프-2-일]아미노]메틸렌]-3-옥소-3-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)프로피오네이트의 제조
(S)-(+)-알라닌(III, R1=수소)4,45 g(50 미리몰)을 테트라히드로퓨란 25 ml와 리튬알루미늄하이드라이드 3.8 g(100 미리몰)이 현탁되어 있는 반응기에 0~5℃에서 천천히 첨가시키고 24 시간 충분히 반응시킨후, 2.0N-수산화나트륨 27 ml 넣고 이 반응물을 셀라이트가 충진되어 있는 적하장치에 옮긴다음 에틸2-(에톡시메틸렌)-3-옥소-3-(2,3,4,5-테트라플로우로페닐)프로피오네이트(IV, X, X1, X2, = F, R, R2= C2H5) 10 g(31 미리몰)과 메틸렌클로라이드 10 ml, 디메틸설폭사이드 50 ml의 혼합물속에 천천히 첨가시킨후 실온에서 4~5 시간 정도 교반한다. 반응혼합물을 메틸렌 클로라이드 50 ml로 3 회 추출한 다음 농축하여 오일상의 목적화합물 9.2 g(수율 84.3%)을 얻었다.
[α]25 D: 25.2。(c:0.15)
1R(KBr)Cm-1: 3450, 1670, 1621
NMR(CDCl3) ppm : 0.85(t, 3H), 2.30(s, 1H), 3.30(m, 4H), 3.60(m, 1H), 8.15(dd, 1H)
[실시예 2]
(-)에틸9, 10-디플루오로-2,3-디히드로-3(s)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산의 제조
(+)-에틸2-[[[(s)-1-하이드록시 프로프-2-일]아미노]메틸렌]-3-옥소-3-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)프로피오네이트 9.2 g(II, 26.3 미리몰), 포타슘 플루오라이드 4.2 g(72.3 미리몰), 디메칠포르아마이드 65.8 ml을 혼합하여 2~3시간 가열 환류시킨다음 물 150 ml를 가하여 결정화하고 여과세척한다. 여과물을 상온에서 건조하여 목적물 6.3 g(수율 82.4%)을 얻었다.
M.P : 283~285°( dec. )
[α]25 D: -66.0°(c:0.1)
1R(KBr)Cm-1: 1710, 1610
NMR(DMSO-d6) ppm : 1.28(3H, t), 1.50(3H, d), 4.19(2H, q), 4.41(1H, dd), 4.58(1H, dd), 4.75-4.85(1H, m), 7.63(1H, dd), 8.65(1H, S)
[실시예 3]
(S)-(-)-9-플루오로-2,3-디히드로-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 헤미하이드레이트의 제조
(-)에틸 9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 6.3 g(21.7 미리그람)을 N-메틸피레라진 2.1 g, 트리에틸아민 2.5 g, 디메틸설폭시드 35 ml와 함께 반응기에 넣고 10~20℃에서 2~3 시간 교반한후 물 35 ml를 가해 결정화시킨다. 이 결정물을 여과하여 10%NaOH 100 ml에 넣어 70℃에서 3 시간 교반하고 1N HCl 50 ml로 결정화시켜 여과한다. 이 여과물을 수세한후 95% 에탄올 150 ml에 가하여 70~80℃에서 5 시간 반응한다. 반응후 5℃ 이하로 냉각시키고 생성된 결정을 여과건조하여 목적화합물 6.1 g(수율 76%)을 얻었다.
M.P : 225~230℃
[α]25 D: -92~-95°(c=0.1, 메탄올)
1R(KBr)Cm-1: 3440, 3040, 1724, 1621
NMR(cdcl3) ppm : 8.65(1H, s), 7.75(1H, d), 4.3~4.5(3H, m), 3.4~3.5(3H, m), 2.5~2.6(4H, m), 2.36(3H, s) 1.63(3H, d)
[실시예 4]
에틸2-(에톡시메틸렌)-3-옥소-3-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)프로피오네이트의 제조
에틸(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)아세테이트 8.3 g(31.4 미리몰), 무수초산 7.5 ml, 트리에틸오르소포메이트 8.4 g(56.7 미리몰)을 반응기에 넣고 2~3 시간 환류 교반시킨다.
반응혼합물을 감압하에서 용매를 농축하여 오일상의 목적물 10.0 g(수율 99.4%)을 얻었다.
1R(KBr)Cm-1: 1650, 1610
NMR(DMSO-d6) ppm : 0.79(3H, t), 7.9(1H, s)

Claims (3)

  1. 일반식(Ⅲ)의 (s)-(+)-메틸아미노 유도체를 극성 유기용매중에서 금속환원제를 첨가하여 -10℃내지 30℃에서 20내지 25시간 교반시킨후, 이를 일반식(Ⅳ)와 유기용매가 혼합되어 있는 반응물에 첨가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 중간체인 일반식(Ⅱ)의 (+)2-벤조일-3-(알킬옥시프로피-2(s)-일)아미노 프로피오네이트 유도체의 제조방법.
    상기식에서, X, X1, X2는 독립적으로 불소, 염소 또는 기타 할로겐 원자이며, R, R1, R2는 독립적으로 수소 또는 에틸, 메틸등 알킬기를 표시한다.
  2. 제1항에 있어서, 극성유기용매는 테트라히드로 퓨란 또는 디메틸포름아미드이고, 유기용매는 디메틸설폭사이드와 메틸렌클로라이드의 혼합물인 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 금속환원제는 리튬알루미늄 하이드라이드 또는 소디움보로 하이드라이드인 제조방법.
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