KR0125115B1 - (-)피페라진 벤즈옥사진 유도체의 제조방법 - Google Patents

(-)피페라진 벤즈옥사진 유도체의 제조방법

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KR0125115B1
KR0125115B1 KR1019940005762A KR19940005762A KR0125115B1 KR 0125115 B1 KR0125115 B1 KR 0125115B1 KR 1019940005762 A KR1019940005762 A KR 1019940005762A KR 19940005762 A KR19940005762 A KR 19940005762A KR 0125115 B1 KR0125115 B1 KR 0125115B1
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KR1019940005762A
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김유승
강순방
박선희
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김은영
한국과학기술연구원
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Abstract

본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)의 (+)2-아미노메틸렌-3-옥소-3-페닐프로피오네이트 유도체를 유기 극성용매와 물에서 염기와 반응시켜 다음 일반식(Ⅲ)의 (-)벤즈옥사진 유도체를 얻은 다음, 일반식(II)의 (-)벤즈옥사진 유도체와 일반식(Ⅳ)의 피페라진 유도체를 반응시키는 것으로 이루어진 다음 일반식(Ⅰ)의 (-)피페라진 벤즈옥사진 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

Description

(-)피페라진 벤즈옥사진 유도체의 제조방법
본 발명은 (-)피페라진 벤즈옥사진 유도체의 신규 제조방법에 관한 것이며, 이들 화합물은 박테리아에 강한 살균 효과를 나타내는 항균제로서 유용하다(Drugs of the Future 1992, 17(2) : 559-563).
보다 구체적으로 말하자면, 본 발명은 다음 일반식(I)을 가진 (-)9-플루오로-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식에서 R, R1, R2는 각각 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 4개의 알킬기를 표시한다.
상기 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 공지방법이 일본특허 제87215591 및 87198685호, 유럽특허 제225552호 등에 기재되어 있으나, 이들 방법은 반응공정이 8단계 이상으로 길며 수율이 낮거나 또는 이성질체 분리법을 사용하는 등 공업적 대량 생산에 적합하지 못한 단점들을 지니고 있다.
본 발명은 앞에서 기술한 공지 방법과는 달리 어려운 반응공정이 필요하지 않으며 경제적이고 진보된 방법이다. 본 발명은 출발물질로서 일반식(II)의 신규 화합물을 염기 조건하에 반응시켜 1단계 고리화반응, 보호기 제거반응, 2단계 고리화반응, 가수분해반응 등 4단계 공정이 1단계 반응공정으로 완료되며 이로서 일반식(Ⅲ)의 화합물을 고수율로 제조한 다음, 이 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 유기용매하에 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는 것으로 이루어진다.
상기 일반식(I)에서 R, R1, R2는 상기한 정의된 것과 같고, 일반식(II)에서 R3와 R4는 각각 탄소원자수 1 내지 4개의 알킬기를 표시하고, X1과 X2는 각각 할로겐원자 또는 니트로기를 표시하며, X는 할로겐원자를 표시한다. 일반식(Ⅲ)에서 X는 할로겐원자를 표시한다. 일반식(Ⅳ)에서 R, R1, R2는 상기에 정의한 것과 같고, Z는 수소원자 또는 트리알킬실릴기를 표시하며 여기서 알킬은 같거나 다를 수 있으며 메틸, 에틸, 부틸, t-부틸의 저급 알킬을 나타낸다.
본 발명의 제조방법에서는 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 술포란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 피리딘 등의 유기 극성용매하에 일반식(II)의 화합물을 메탈히드록시드, 메탈히드리드 또는 메탈카르보네이트와 같은 염기와 0℃ 내지 150℃에서 1 내지 10시간 가열교반한 후 물을 가하고 25℃ 내지 100℃에서 1 내지 10시간 가열교반하여 일반식(Ⅲ)의 (-)벤즈옥사진 유도체를 얻을 수 있다.
이때 메탈히드록시드는 칼슘히드록시드, 나트륨히드록시드, 포타슘히드록시드, 칼륨히드록시드, 리튬히드록시드 등이며, 메탈카르보네이트는 포타슘카르보네이트, 나트륨카르보네이트, 리튬카르보네이트, 비륨카르보네이트 등이다. 일반식(Ⅱ)의 화합물과 메탈히드록시드, 메탈히드리드 또는 메탈카르보네이트의 당량비는 3-6이 가장 바람직하다.
메탈히드록시드나 메탈카르보네이트를 염기로 사용할 때는 유기 극성용매와 물의 혼합 용액(부피비 2 : 1 또는 3 : 1)을 사용해도 반응이 진행되나 유기 극성용매와 반응후 물을 첨가하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅱ)의 화합물에서 X1과 X2가 플루오로원자, 클로로원자 또는 니트로기일 때 X가 플루오로, 또는 클로로원자인 화합물이 가장 바람직하다.
일반식(Ⅱ)의 신규 화합물들은 본 발명자들이 동일자로 특허출원한 (+)-2-벤조일-3-[(프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트 유도체 및 그 제조방법''이란 제하의 특허출원에 상세히 기재된 바 있으며 그 제조방법은 출발물질인 (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올로부터 3단계 공정을 거쳐 얻는 것으로 이루어진다.
한편, 일반식(I)의 (-)피페라진 벤즈옥사진 유도체는 상기 일반식(Ⅲ)의 벤즈옥사진 유도체를 일반식(Ⅳ)의 피페라진 유도체와 피리딘, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 술포란 등과 같은 유기 극성용매에서 50℃ 내지 150℃에서 2시간 내지 24시간 가열교반함으로서 용이하게 제조될 수 있다. 이때 일반식(Ⅲ)의 (-)벤즈옥사진 유도체와 일반식(Ⅳ)의 피페라진 유도체의 당량비는 2-5가 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 (-)피페라진 벤즈옥사진의 다른 제조방법은 일반식(Ⅲ)의 젠즈옥사진 유도체와 일반식(Ⅳ)의 피페라진 유도체의 반응시 테트라알킬암모늄 플루오라이드, 또는 테트라알킬암모늄할라이드와 메탈플루오라이드의 혼합물을 가하여 50℃ 내지 100℃에서 2시간 내지 5시간 가열교반시켜 일반식(I)의 화합물을 얻는 것으로 이루어진다.
이때 일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(Ⅳ)의 화합물의 당량비는 1-3이 바람직하며, 일반식(Ⅲ)의 화합물과 테트라알킬암모늄플루오라이드의 당량비는 1 내지 1.2, 또한 테트라알킬할라드와 메탈플루오라이드의 당량비는1 : 2가 바람직하다.
테트라알킬암모늄플루오라이드는 테트라메틸암모늄플루오라이드, 테트라에틸암모늄플루오라이드, 테트라부틸암모늄플루오라이드 등이며, 테트라알킬암모늄할라이드는 테트라메틸암모늄클로라이드, 테트라메틸암모늄브로마이드, 테트라메틸암모늄요드, 테트라에틸암모늄클로라이드, 테트라에틸암모늄요드, 테트라부틸암모늄요드, 테트라프로필암모늄브로마이드, 테트라프로필암모늄요드, 테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라부틸암모늄요드, 테트라펜틸암모늄브로마이드, 테트라펜틸암모늄요드 등이다. 또한, 메탈플루오라이드는 세슘플루오라이드, 포타슘플루오라이드, 칼슘플루오라이드, 나트륨플루오라이드 등이다.
이와 같이 본 발명은 신규 화합물인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 출발물질로 사용하여 2단계 공정으로 용이하게 일반식(I)의 화합물을 고수율로 제조할 수 있기 때문에 공정이 길거나 산업화에 용이하지 않은 기존의 제조방법에 비하여 매우 진보적이며 경제적인 제조방법이다.
또한, 일반식(I)의 화합물은 염산, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산 또는 무기산과 산부가염을 생성할 수 있으며, 나트륨, 칼륨 등과 해당하는 카르복실산염을 생성할 수 있다.
생성물은 증발, 여과, 추출, 재결정 및 그들의 조합과 같은 종래의 기술에 의해서 분리하고 정제할 수 있다. 예를 들어 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 얻어진 침전물을 여과시킨 다음, 용매를 농축 건조시키고, 물을 가해서 생성물이 침전되었을 때 여과함으로서 생성물을 수집할 수 있다. 생성물에 부산물이 포함되는 경우는 세정, 크로마토그래픽 분리법 또는 재결정에 의하여 더욱 정제할 수 있다.
다음 실시예들은 본 발명을 더욱 상세히 설명할 수 있으나, 본 발명은 반드시 이 범위내로 국한되는 것은 아니다. 이후, 실시예에서 달리 표시가 없으면 퍼센트, 비율 등은 중량에 관한 것이다.
실시예 1
(-)9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산(Ⅲ, X=플루오로)
(+)에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로)벤조일-3-[(1-아세톡시-프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트(Ⅱ, X, X1, X2= 플루오로, R3= 에틸, R4= 메틸) 1.69g(4.32미리몰)을 30ml의 테트라히드로퓨란에 넣고, 0℃로 냉각시킨다. 포타슘히드록시드 1.21g(21.6미리몰)을 넣고 상온에서 1시간 교반시킨후 반응 혼합물에 15ml의 물을 가하고 2시간 가열교반시킨다. 상온으로 냉각한후 녹지 않은 잔류물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압(25℃/10mmHg)하에서 제거한후 물 50ml를 가하고, 수용액을 메틸렌클로라이드 10ml로 1회 세정한다. 수용액을 0℃로 냉각시킨후 1N 염산 용액을 서서히 가해 수용액의 pH를 2로 맞춘다. 생성된 고체를 여과한 다음 물 5ml와 에탄올 : 에틸에테르 혼합 용액(부피비 1 : 4) 5ml로 1회씩 씻은후 건조시키면 0.98g(81% 수율)의 고체 생성물을 얻는다.
MP : 284-286℃(dec.)
IR(KBr)㎝-1: 1720, 1620
[α]20 589: -41.8℃(CHCl3, C=0.091)
NMR(TFA-d1)ppm : 9.39(1H, s), 8.10(1H, t, J=8H), 5.11-5.26(1H, m), 4.65-4.79(2H, m), 1.82(3H, d, J=6.7H)
실시예 2
(-)9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6 - 카르복실산(Ⅲ, X =플루오로)
(+)에틸 2-(2-니트로-3,4,5-트리플루오로)벤조일-3-[(1-아세톡시-프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트(Ⅱ, X1=니트로, X, X2=플루오로, R3=에틸, R4=메틸) 1.52g(3.6미리몰)을 테트라히드로퓨란 30ml에 넣고, 0℃로 냉각시킨다. 포타슘히드록시드 1.01g(18미리몰)을 넣고 상온에서 30분간 교반시킨다. 반응혼합물에 물 15ml를 가하고 2시간 가열교반한 다음 실시예 1과 같이 정제하여 0.86g(84% 수율)의 고체생성물을 얻는다.
MP : 280℃
실시예 3
(-)9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1.4-벤스옥사진-6-카르복실산(Ⅲ, X=플루오로)
(+)에틸 2-(2-니트로-3,4,5-트리플루오로)벤조일-3-[(1-아세톡시-프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트(Ⅱ, X1=니트로, X, X2=플루오로, R3=에틸, R4=메틸) 1.52g(3.6미리몰)을 테트라히드로퓨란 30ml에 넣고, 0℃로 냉각시킨다. 포타슘히드록시드 1.01g(18미리몰)을 넣고 상온에서 30분간 교반시킨다. 반응혼합물에 물 1.5ml를 가하고 2시간 가열교반한 다음 실시예 1과 같이 정제하여 0.36g(84% 수율)의 고체 생성물을 얻는다.
MP : 280℃
실시예 3
(-)9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,3,4-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산(Ⅲ, X=플루오로)
(+)에틸 2-(2-니트로-3,4,5一트리플루오로)벤조일-3-(2-아세톡시-1(S)-메틸)아미노아크릴레이트(Ⅱ, X1=니트로, X, X2=플루오로, R3=에틸, R4=메틸) 0.86g(2.1미리몰)을 디옥산 20ml에 넣고, 반응 용액을 0℃로 냉각한다. 여기에 미네랄유에 섞인 소디움히드리드(80% 순도) 74ml(2.5미리몰)을 넣고 상온에서 2시간 반응시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물 20ml와 포타슘히드록시드 0.46g(8.4미리몰)을 넣고 3시간 정제하여 0.48g(83% 수율)의 고체 생성물을 얻는다.
MP : 280℃
실시예 4
(-)9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산(Ⅲ, X=플루오로)
(+)에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로)벤조일-3-[(1-아세톡시-프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트(Ⅱ, X, X1, X2=플루오로, R3=에틸, R4=메틸) 1.20g(3.1미리몰)을 디메틸포름아미드 20ml에 넣고 포타슘카르보네이트 1.0g(17.9미리몰)을 가한후 1시간 가열교반시킨다. 반응 혼합물에 물 20ml를 가하고 3시간 가열환류시킨다. 반응물을 냉각한후 실시예 l과 같은 방법으로 정제하여 0.39g(46% 수율)의 고체생성물을 얻는다.
MP : 280℃
실시예 5
(-)-9-플루오로-3(S)-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산(I, R=메틸, R1, R2=수소)
(-)9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산(Ⅲ, X=플루오로) 94mg(0.33미리몰)과 N-메틸피페라진(Ⅳ, Z=수소, R=메틸, R1, R2=수소) 0.098ml(0.87미리몰)을 피리딘 5ml에 넣고, 120℃에서 12시간 가열환류시킨다. 반응 혼합물의 용매를 감압(50℃/10mmHg)하에서 제거하고 남은 잔류물에 에틸에테르 10ml를 부은후, 얻어진 고체를 여과한다. 고체를 에틸에테르 5ml로서 2회 세정한후 건조시켜 0.11g(91% 수율)의 갈색 고체 생성물을 얻는다.
MP : 209-211℃(dec.)
IR(NaCl)㎝-1: 3470, 1720, 1620,1520
[α]20 589: -91.2℃(CHCl3, C=0.137)
NMR(CDCl3)ppm : 8.62(1H, s), 7.70(1H, d, J=12.3H), 4.53-4.54(1H, m),4.35-4.52(2H, m), 2.49-3.42(8H, m),2.33(3H, s), 1.61(3H, d, J=6.6H)
실시예 6
(-)-9-플루오로-3(S)-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산(Ⅰ, R=메틸, R1, R2=수소)
(-)9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤스옥사진-6-카르복실산(Ⅲ, X=플루오로) 206mg(0.72미리몰)과 4-(t-부틸디메틸실릴)-1-메틸피페라진(Ⅳ, R=메틸, R1, R2=수소, Z=t-부틸디메틸실릴) 440mg(2.19미리몰)을 피리딘 5ml에 넣고 60℃로 가열시킨다. 테트라부틸암모늄플루오라이드 하이드레이트 572mg(2.19미리몰)을 피리딘 5ml에 녹여 반응 혼합물에 서서히 적가한다. 반응물을 2시간 동안 80℃에서 가열시킨 후, 반응 용매를 감압(60℃/10mmHg)하에서 제거시킨다. 잔류물에 클로로포름 20ml를 넣고 생성된 고체를 여과한 다음, 여과액을 소금물 5ml로 씻고 마그네슘술페이트로 건조시킨다. 용매를 감압(20℃/20mmHg)하에서 제거하면 0.24g(89% 수율)의 고체 생성물을 얻는다.
실시예 7
(-)-9-플루오로-3(S)-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산[Ⅰ, R=메틸, R1, R2=수소)
(-)9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산(Ⅲ, X=플루오로) 102mg(0.36미리몰)과 4-(t-부틸디메틸실릴)-1-메틸피페라진(Ⅳ, R=메틸, R1, R2=수소, Z=t-부틸디메틸실릴) 217mg(1.08미리몰)을 피리딘 5ml에 넣은 후 테트라부틸암모늄클로라이드 하이드레이트 300mg(1.08미리몰)과 포타슘플루오라이드 하이드레이트 203mg(2.16미리몰)을 피리딘 5ml에 녹여 적가한다. 반응물을 3시간 동안 80℃에서 가열시킨후 실시예 6과 같이 정제하면 120mg(87%수율)의 고체 생성물을 얻는다.
실시예 8
(-)-9-플루오로-3(S)-메틸-10-(1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산(I, R, R1, R2=수소)
(-)9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4 벤즈옥사진-6-카르복실산 84mg(0.3미리몰)과 피페 라진(Ⅳ, R, R1, R2=수소, Z=수소) 64mg(75미리몰)을 피리딘 2ml에 넣고 100℃에서 12시간 교반한다. 반응 혼합물의 용매를 감압(50℃/10mmHg)하에서 제거하고, 잔류물에 물 5ml를 붓고, 생성된 고체 잔류물을 여과해서 제거한다. 여과액을 감압(5℃/10mmHg)하에서 물을 제거하고, 생성된 고체 잔류물을 에틸에테르 5ml, 에틸에테르와 에탄올의 혼합 용액(부피비 1 : 1) 5ml로서 씻고 건조시키면 86mg(83% 수율)의 고체 화합물을 얻는다.
IR(KBr)㎝-1: 3430, 1620, 1580
NMR(TFA-d1)ppm : 10.0(1H, s), 8.06(1H, d, J=11, 3H), 5.10-5.18(1H, m), 4.64-4.81(2H, m), 3.71-4.0(8H, m), 1.83(3H, d, J=6.3H)
실시예 9
(-)-9-플루오로-3(S)-메틸-10-(1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산(I, R, R1, R2=수소)
(-)9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3(S)-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 108mg(0.38미리몰)과 4-(t-부틸디메틸실릴)피페라진(Ⅳ, R, R1, R2=수소, Z=t-부틸디메틸실릴) 150mg(0.76미리몰)을 피리딘 5ml에 넣고 60℃에서 가열한다. 테트라부틸암모늄플루
오라이드 하이드레이트 198mg(0.75미리몰)을 피리딘 5ml에 녹여 반응 혼합물에 서서히 적가한다. 반응물을 2시간 동안 80℃에서 가열한 후 실시예 6과 같이 정제하면 128mg(88% 수율)의 고체 생성물을 얻는다.

Claims (10)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 (+)-아미노메틸렌-3-옥소-3-페닐프로피오네이트 유도체를 유기 극성용매와 물에서 염기와 반응시켜 다음 일반식(Ⅲ)의 (-)벤즈옥사진 유도체를 얻은 다음, 일반식(Ⅲ)의 (-)벤즈옥사진 유도체와 일반식(Ⅳ)의 피페라진 유도체를 반응시키는 것으로 이루어진 다음 일반식(I)의 (-)피페라진 벤즈옥사진 유도체의 제조방법.
    상기 식에서 R, R1및 R2는 각각 수소원자 또는 탄소원자수 1-4개의 알킬기를 표시하며, R3, R4는 탄소원자수 1-4개의 알킬기를 표시하며, X는 할로겐원자를 표시하고, X1과 X2는 각각 할로겐원자 또는 니트로기를 표시하며, Z는 수소원자 또는 트리알킬실릴기를 표시한다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 반응을 50-150℃의 온도에서 2-24시간 수행하는 것이 특징인 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 (-)벤즈옥사진 유도체와 일반식(Ⅳ)의 피페라진 유도체의 반응을 유기용매하에서 테트라알킬암모늄할라이드 또는 테트라알킬암모늄할라이드와 메탈플루오라이드의 혼합물의 존재하에 60-80℃의 온도에서 2-3시간 반응시키는 것이 특징인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물의 반응에서 유기 극성용매가 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 술포란 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 디옥산 또는 피리딘 중에서 선택되는 것이 특징인 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 염기가 메탈히드록시드, 메탈카르보네이트 또는 메탈히드리드 중에서 선택되는 것이 특징인 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 메탈히드록시드가 칼슘히드록시드, 나트륨히드록시드, 포타슘히드록시드, 바륨히드록시드 또는 리튬히드록시드 중에서 선택되는 것이 특징인 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 메탈카르보네이트가 포타슘카르보네이트, 나트륨카르보네이트, 리튬카르보네이트 또는 바륨카르보네이트중에서 선택되는 것이 특징인 제조방법.
  8. 제5항에 있어서, 메틸히드리드가 칼슘히드리드, 나트륨히드리드, 포타슘히드리드 또는 리튬히드리드 중에서 선택되는 것이 특징인 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 반응식(Ⅲ)의 화합물과 반응식(Ⅳ)의 화합물의 반응에서 유기 극성용매가 피리딘, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 술포란 중에서 선택되는 것이 특징인 제조방법.
  10. 제3항에 있어서, 테트라알킬암모늄할라이드가 테트라메틸암모늄플루오라이드, 테트라에틸암모늄플루오라이드, 테트라부틸암모늄플루오라이드, 테트라메틸암모늄클로라이드, 테트라에틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄클로라이드, 테트라메틸암모늄브로마이드, 테트라프로필암모늄브로마이드, 테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라펜틸암모늄브로마이드, 테트라메틸암모늄요드, 데트라에틸암모늄요드, 테트라프로필암모늄요드, 테트라부틸암모늄요드 또는 테트라펜틸암모늄요드이며, 메틸플루오라이드가 세슘플루오라이드, 포타슘플루오라이드, 칼슘플루오라이드, 니트륨플루오라이드인 것 인 특징인 제조방법.
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