CN107118223A - 一种绿色环保制备盐酸左氧氟沙星的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种绿色环保制备盐酸左氧氟沙星的方法，包括3‑（2‑羟基‑1‑甲基‑乙胺基）‑2‑（2,3,4,5‑四氟苯甲酰）‑丙烯酸乙酯制备、左氧主环酸制备以及盐酸左氧氟沙星制备，其方法简洁，生产成本低，产品收率高、质量好，绿色经济环保，三废排放量少，同时实现大部分副产物有效分离回收利用，便于工业化生产，具有很大的推广意义。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体地，涉及一种绿色环保制备盐酸左氧氟沙星的方法。
背景技术
氟喹诺酮类药物以高效、抗菌谱广、低毒的特性，在临床抗感染治疗方面取得了巨大的成功。盐酸左氧氟沙星的化学名称为(s)－(－)－9－氟－2，3－二氢－3－甲基－10－［4－甲基－1－哌嗪基］－7－氧代－7－氢吡啶并［1，2，3－de］［1，4］苯并恶嗪－6－羧酸盐酸盐。
目前，国内工业化生产左氧氟沙星主要是以(2，3，4，5)－四氟苯甲酸为原料经酰氯化后与N，N－二甲氨基丙烯酸乙酯偶联、经L－氨基丙醇置换、环合、水解后与N－甲基哌嗪缩合精制而得。2005年《高校化学工程学报》第5期19卷公开了一种左旋氧氟沙星合成的新工艺（顾海宁等.左旋氧氟沙星合成的新工艺研究[J].高校化学工程学报，2005，19(5)：708-711.），经7步制得左氧氟沙星，总收率为52．3%。然而，文献报道的合成工艺还具有诸多缺陷，具体如下：（1）第一步不分离三乙胺盐酸盐，直接进入第二步，产生废水中将同时含有三乙胺盐酸盐和二甲胺醋酸盐；（2）第二步甲苯采用干燥剂干燥，会产生固废；（3）第三步采用碳酸钾、甲苯体系，由于碳酸钾无机盐在甲苯中溶解性太差，反应不甚理想，收率不稳定，反应结束后盐和产品同时析出，增加后处理工作量和三废；（4）第四步没有具体介绍。第五步为左氧主环酸和N-甲基哌嗪在DMSO中反应，DMSO作为溶剂，沸点过高，增加回收能耗；（5）最后左氧氟沙星粗品用95%乙醇精制，整体工艺会产生大量的用于洗涤的工业废水和无法回收利用的盐类，环保和经济性较差。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种绿色环保制备盐酸左氧氟沙星的方法，生产成本低，产品收率高、质量好，绿色经济环保，三废排放量少，同时实现大部分副产物有效分离回收利用，便于工业化生产等优点。
技术方案：本发明提供了一种绿色环保制备盐酸左氧氟沙星的方法，包括以下步骤：
（A）3-（2-羟基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯制备，包括以下步骤：
1）将N,N二甲氨基丙烯酸乙酯、三乙胺和甲苯加入到反应装置，于搅拌条件下加热到40-60℃；
2）滴加1-1.2当量的四氟苯甲酰氯/甲苯的溶液1-2h；
3）保温2-4h后小时，冷却并过滤；
4）滤液升温到40-60℃；
5）滴加1-1.2当量的L-2-氨基丙醇30min；
6）升温到90℃后保温0.5-1.5h；
7）水洗2-3次，甲苯相分层后旋干脱水，得3-（2-羟基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯；
（B）左氧主环酸制备，包括以下步骤：
1）将步骤（A）中获得的3-（2-羟基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯用N,N-二甲基甲酰胺溶解；
2）将碳酸钾和N,N-二甲基甲酰胺加入到反应装置，加热到100-150℃，向反应装置中滴加步骤1）中的3-（2-羟基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液2-4h；
3）保温2-4h后，趁热过滤；
4）向滤饼中加入醋酸水溶液，于搅拌条件下滴加硫酸；
5）加热到回流，保温1-3h；
6）冷却到室温后过滤；
7）水洗滤饼后干燥，得左氧主环酸；
（C）盐酸左氧氟沙星制备
1）将步骤（B）获得的左氧主环酸和水投入到反应装置中，搅拌条件下加热到100-120℃，滴加左氧主环酸2-2.5当量的N-甲基哌嗪，保温10-15h；
2）冷却至70-80℃后后减压蒸馏回收水和N-甲基哌嗪；
3）加入乙醇，于搅拌条件下加入盐酸加热回流1-3h；
4）冷却到室温后过滤，得盐酸左氧氟沙星。
本发明所述的绿色环保制备盐酸左氧氟沙星的方法，方法简洁，生产成本低，并且反应整体收率高，绿色环保，具有很大的推广意义。其中，第一步反应结束，通过过滤回收三乙胺盐酸盐，相较以往文献中不过滤直接进行后续反应，本专利工艺直接降低体系粘度和最终处理产生的废水量。通过少量甲苯洗涤三乙胺盐酸盐滤饼，纯化的三乙胺盐酸盐可以外售处理，降低成本。此外，水洗甲苯，甲苯相直接旋转干脱水，避免采用干燥剂干燥，简化了工序，同时降低固废量。第二步反应生成的二甲胺醋酸盐经过适量水洗后回收，浓缩后的固体盐也可外售处理。此外，采用碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）体系取代甲苯/碳酸钾体系，明显提高收率，同时热过滤回收碳酸钾、氟化钾多次套用，大大降低环境污染和工业原料消耗，经测算仅此一步整体工业废水下降达30%以上。此为本发明工艺不同于以往工艺的创新之处，也符合国家的绿色环保要求并能满足工业化要求。第三步反应结束后在过滤完碳酸钾、氟化钾后直接回收DMF，进入下一步反应。相比以往工艺，无须分离出左氧主环，并彻底去除为精制、洗涤主环所产生的三废，简化工艺，提高收率。同时采用醋酸、水、硫酸水解体系，反应结束后，醋酸及反应生成的醋酸乙酯可回收，经过过滤和洗涤产品，过滤液中的硫酸和水得到回收并进行套用，再次降低工艺废水排放量。第三步，采用水相取代过去使用的二甲基亚砜（DMSO）或其它有机溶剂，降低工业成本，降低反应温度，节约能耗，同时，回收的过量N-甲基哌嗪和水相可回收套用，相比过去高沸点的有机溶剂，改善了产品的颜色，也解决了有机溶剂回收过程中容易排放有机污染废气和最终处理产生的废水，实现绿色循环操作，这也是本发明不同于以往文献的创新之处。同时，在反应结束回收水和过量甲基哌嗪后，直接投入盐酸和乙醇回流成盐，实现一锅煮的合成，不再分离出左氧氟沙星中间体，大大简化工艺，提高收率，相比过去分离工艺，累计收率提高到90%以上，这也是本发明的创新之处。最终的杂质将累积到乙醇母液中，最终经过回收乙醇，杂质和少量产品可作为固废外送焚烧处理，厂区内工艺基本实现绿色循环。本发明工艺相比以往工艺，整体降低三废排放量60%以上，更为绿色环保。
作为本发明的一种改进，上述的绿色环保制备盐酸左氧氟沙星的方法，所述步骤（C）后还包括盐酸左氧氟沙星精制过程，所述精制过程包括以下步骤：
1）将步骤（C）中得到的盐酸左氧氟沙星用95%的乙醇打浆后加热回流1-3h；
2）冷却后进行过滤；
3）向滤饼中加入95%乙醇后打浆后加热回流1-3h；
4）冷却后进行过滤；
5）用无水乙醇洗涤后烘干，得精制盐酸左氧氟沙星。
经过精制后的产品纯度高，且产品质量好。此外，可进一步从二次母液回收产品，累积收率更加高。
进一步的，上述的绿色环保制备盐酸左氧氟沙星的方法，所述精制过程中的打浆母液浓缩回收，得盐酸左氧氟沙星。母液回收产品，进一步提高收率，提高产品产率。
进一步的，上述的绿色环保制备盐酸左氧氟沙星的方法，所述步骤（B）中醋酸滤液，旋蒸回收醋酸，加入步骤7）中的滤饼水洗相，搅拌冷却后过滤，得左氧主环酸。进一步提高收率，增加后续反应的产品产率。
进一步的，上述的绿色环保制备盐酸左氧氟沙星的方法，所述N,N二甲氨基丙烯酸乙酯和三乙胺的摩尔比为1:1-1.2。比例合理，反应完全。
进一步的，上述的绿色环保制备盐酸左氧氟沙星的方法，所述反应装置为三口反应瓶。选用合理，应用方便。
进一步的，上述的绿色环保制备盐酸左氧氟沙星的方法，其特征在于：所述水为纯净水。原料易得，应用成本低。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明所述的绿色环保制备盐酸左氧氟沙星的方法，方法简洁，并且反应整体收率高，产品质量也相对稳定，工业三废产生的少，副产物可进一步回收利用或者精制出售，有效降低生产成本，适用于工业化大规模生产，具有很高的推广价值。
附图说明
图1为本发明所述盐酸左氧氟沙星的合成路线图。
具体实施方式
下面将通过几个具体实施例，进一步阐明本发明，这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。
实施例1
如图1所示盐酸左氧氟沙星的合成方法，包括以下步骤：
（1）3-（2-羟基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯制备
将29.2g的N,N二甲氨基丙烯酸乙酯，22.7g三乙胺和340ml甲苯加入三口瓶中，搅拌下加热到50℃，缓慢滴加42.5g四氟苯甲酰氯/甲苯的溶液，滴加1.5小时，滴完后保温3小时，转化97%，冷却，过滤三乙胺盐酸盐约24.2g，少量甲苯洗涤三乙胺盐酸盐滤饼，滤液升温到50℃，滴加15g的L-2-氨基丙醇，半小时滴完，升温到90℃，保温1小时，转化98%，冷却，水洗两次，甲苯相分层，旋干脱水，加DMF稀释定容到250ml，液相纯度99.16%。
（2）左氧主环酸制备
将碳酸钾，DMF加入到三口瓶中，加热到130℃，缓慢滴加DMF定容液，滴加3小时，滴完保温3小时，热过滤回收碳酸钾、氟化钾盐套用。过滤液回收DMF套用。所得中间体直接进入下一步水解。
回收DMF后的残留物室温下加入醋酸、65ml水搅拌，滴加硫酸，滴完，加热到回流，保温2小时，冷却到室温，过滤。用65ml水洗滤饼，干燥，得44.33g左氧主环酸，含量96.37%，将醋酸滤液旋蒸回收醋酸，旋蒸至快干，加入前面的滤饼水洗相，搅拌冷却，过滤，得到4.67g左氧主环酸，含量60.78%。回收的水相和醋酸可分别循环套用，以降低三废量和原来成本。以四氟苯甲酰氯计算，四步总收率为85%。
（3）盐酸左氧氟沙星制备
将20g左氧主环酸、70ml水投入反应瓶中，搅拌下加热到100℃，开始滴加36ml的N-甲基哌嗪，半小时滴完，保温12小时，取样分析，转化94%。冷却至70-80℃后减压蒸馏，回收水和甲基哌嗪，蒸完加入乙醇200ml，搅拌条件下加入盐酸15ml，加热回流2h，冷却到室温，过滤，得到潮品58g（未完全抽干），不烘干直接进行二次打浆，加入含水9%的乙醇165ml加热回流2h。冷却过滤，得潮品28.28g，不烘干直接进行第三次打浆，加入95%乙醇180ml，加热回流2h，冷却过滤，少量无水乙醇洗涤，烘干，得到19.91g液相含量99.46%的盐酸左氧氟沙星成品，类白色固体。打浆母液浓缩回收，得到4.07g粗品，含量92.3%。合计收率86%，其中成品收率72.4%。可进一步从二次母液回收产品，累积收率可达90%以上。
实施例2
如图1所示盐酸左氧氟沙星的合成方法，包括以下步骤：
（1）3-（2-羟基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯制备
将29.2g的N,N二甲氨基丙烯酸乙酯，20.2g三乙胺和340ml甲苯加入三口瓶中，搅拌下加热到40℃，缓慢滴加45g四氟苯甲酰氯/甲苯的溶液，滴加1小时，滴完后保温2小时，转化96%，冷却，过滤三乙胺盐酸盐约24.8g，少量甲苯洗涤三乙胺盐酸盐滤饼，滤液升温到40℃，滴加16g的L-2-氨基丙醇，半小时滴完，升温到90℃，保温0.5小时，转化98%，冷却，水洗三次，甲苯相分层，旋干脱水，加DMF稀释定容到250ml，液相纯度99.22%。
（2）左氧主环酸制备
将碳酸钾，DMF加入到三口瓶中，加热到100℃，缓慢滴加DMF定容液，滴加2小时，滴完保温2小时，热过滤回收碳酸钾、氟化钾盐套用。过滤液回收DMF套用。所得中间体直接进入下一步水解。
回收DMF后的残留物室温下加入醋酸、65ml水搅拌，滴加硫酸，滴完，加热到回流，保温1小时，冷却到室温，过滤。用65ml水洗滤饼，干燥，得43.98g左氧主环酸，含量96.22%，将醋酸滤液旋蒸回收醋酸，旋蒸至快干，加入前面的滤饼水洗相，搅拌冷却，过滤，得到4.81g左氧主环酸，含量61.28%。回收的水相和醋酸可分别循环套用，以降低三废量和原来成本。以四氟苯甲酰氯计算，四步总收率为87%。
（3）盐酸左氧氟沙星制备
将20g左氧主环酸、70ml水投入反应瓶中，搅拌下加热到110℃，开始滴加33ml的N-甲基哌嗪，半小时滴完，保温10小时，取样分析，转化94%。冷却至70-80℃后减压蒸馏，回收水和甲基哌嗪，蒸完加入乙醇200ml，搅拌条件下加入盐酸15ml，加热回流2h，冷却到室温，过滤，得到潮品56g（未完全抽干），不烘干直接进行二次打浆，加入含水9%的乙醇165ml加热回流1h。冷却过滤，得潮品28.14g，不烘干直接进行第三次打浆，加入95%乙醇180ml，加热回流1h，冷却过滤，少量无水乙醇洗涤，烘干，得到19.86g液相含量99.43%的盐酸左氧氟沙星成品，类白色固体。打浆母液浓缩回收，得到4.13g粗品，含量93.3%。合计收率86%，其中成品收率72.7%。可进一步从二次母液回收产品，累积收率可达90%以上。
实施例3
如图1所示盐酸左氧氟沙星的合成方法，包括以下步骤：
（1）3-（2-羟基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯制备
将29.2g的N,N二甲氨基丙烯酸乙酯，24.3g三乙胺和340ml甲苯加入三口瓶中，搅拌下加热到60℃，缓慢滴加51g四氟苯甲酰氯/甲苯的溶液，滴加2小时，滴完后保温4小时，转化97%，冷却，过滤三乙胺盐酸盐约25.2g，少量甲苯洗涤三乙胺盐酸盐滤饼，滤液升温到60℃，滴加18g的L-2-氨基丙醇，半小时滴完，升温到90℃，保温1.5小时，转化98%，冷却，水洗两次，甲苯相分层，旋干脱水，加DMF稀释定容到250ml，液相纯度99.41%。
（2）左氧主环酸制备
将碳酸钾，DMF加入到三口瓶中，加热到150℃，缓慢滴加DMF定容液，滴加4小时，滴完保温4小时，热过滤回收碳酸钾、氟化钾盐套用。过滤液回收DMF套用。所得中间体直接进入下一步水解。
回收DMF后的残留物室温下加入醋酸、65ml水搅拌，滴加硫酸，滴完，加热到回流，保温3小时，冷却到室温，过滤。用65ml水洗滤饼，干燥，得46.54g左氧主环酸，含量96.40%，将醋酸滤液旋蒸回收醋酸，旋蒸至快干，加入前面的滤饼水洗相，搅拌冷却，过滤，得到4.73g左氧主环酸，含量61.21%。回收的水相和醋酸可分别循环套用，以降低三废量和原来成本。以四氟苯甲酰氯计算，四步总收率为86%。
（3）盐酸左氧氟沙星制备
将20g左氧主环酸、70ml水投入反应瓶中，搅拌下加热到120℃，开始滴加38ml的N-甲基哌嗪，半小时滴完，保温15小时，取样分析，转化95%。冷却至70-80℃后减压蒸馏，回收水和甲基哌嗪，蒸完加入乙醇200ml，搅拌条件下加入盐酸15ml，加热回流2h，冷却到室温，过滤，得到潮品60g（未完全抽干），不烘干直接进行二次打浆，加入含水9%的乙醇165ml加热回流3h。冷却过滤，得潮品29.02g，不烘干直接进行第三次打浆，加入95%乙醇180ml，加热回流3h，冷却过滤，少量无水乙醇洗涤，烘干，得到21.03g液相含量99.56%的盐酸左氧氟沙星成品，类白色固体。打浆母液浓缩回收，得到4.34g粗品，含量92.8%。合计收率88%，其中成品收率72.7%。可进一步从二次母液回收产品，累积收率可达90%以上。
以上所述仅是发明的几个实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种绿色环保制备盐酸左氧氟沙星的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（A）3-（2-羟基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯制备，包括以下步骤：
1）将N,N二甲氨基丙烯酸乙酯、三乙胺和甲苯加入到反应装置，于搅拌条件下加热到40-60℃；
2）滴加1-1.2当量的四氟苯甲酰氯/甲苯的溶液1-2h；
3）保温2-4h后小时，冷却并过滤；
4）滤液升温到40-60℃；
5）滴加1-1.2当量的L-2-氨基丙醇30min；
6）升温到90℃后保温0.5-1.5h；
7）水洗2-3次，甲苯相分层后旋干脱水，得3-（2-羟基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯；
（B）左氧主环酸制备，包括以下步骤：
1）将步骤（A）中获得的3-（2-羟基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯用N,N-二甲基甲酰胺溶解；
2）将碳酸钾和N,N-二甲基甲酰胺加入到反应装置，加热到100-150℃，向反应装置中滴加步骤1）中的3-（2-羟基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液2-4h；
3）保温2-4h后，趁热过滤；
4）向滤饼中加入醋酸水溶液，于搅拌条件下滴加硫酸；
5）加热到回流，保温1-3h；
6）冷却到室温后过滤；
7）水洗滤饼后干燥，得左氧主环酸；
（C）盐酸左氧氟沙星制备
1）将步骤（B）获得的左氧主环酸和水投入到反应装置中，搅拌条件下加热到100-120℃，滴加左氧主环酸2-2.5当量的N-甲基哌嗪，保温10-15h；
2）冷却至70-80℃后减压蒸馏回收水和N-甲基哌嗪；
3）加入乙醇，于搅拌条件下加入盐酸加热回流1-3h；
4）冷却到室温后过滤，得盐酸左氧氟沙星。
2.根据权利要求1所述的绿色环保制备盐酸左氧氟沙星的方法，其特征在于：所述步骤（C）后还包括盐酸左氧氟沙星精制过程，所述精制过程包括以下步骤：
1）将步骤（C）中得到的盐酸左氧氟沙星用95%的乙醇打浆后加热回流1-3h；
2）冷却后进行过滤；
3）向滤饼中加入95%乙醇后打浆后加热回流1-3h；
4）冷却后进行过滤；
5）用无水乙醇洗涤后烘干，得精制盐酸左氧氟沙星。
3.根据权利要求2所述的绿色环保制备盐酸左氧氟沙星的方法，其特征在于：所述精制过程中的打浆母液浓缩回收，得盐酸左氧氟沙星。
4.根据权利要求1所述的绿色环保制备盐酸左氧氟沙星的方法，其特征在于：所述步骤（B）中醋酸滤液，旋蒸回收醋酸，加入步骤7）中的滤饼水洗相，搅拌冷却后过滤，得左氧主环酸。
5.根据权利要求1所述的绿色环保制备盐酸左氧氟沙星的方法，其特征在于：所述N,N二甲氨基丙烯酸乙酯和三乙胺的摩尔比为1:1-1.2。
6.根据权利要求1所述的绿色环保制备盐酸左氧氟沙星的方法，其特征在于：所述反应装置为三口反应瓶。
7.根据权利要求1所述的绿色环保制备盐酸左氧氟沙星的方法，其特征在于：所述水为纯净水。
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