CN101880270B - 一种制备1,1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法，其以二溴新戊二醇为原料，于第一反应溶剂中与二氯亚砜反应生成固体中间体环亚硫酸酯；再将环亚硫酸酯于第二反应溶剂中与锌粉反应，仅需2步即可得到1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯产品。本发明提供的制备方法，反应收率高，简化了反应步骤，降低了成本，更有利于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法。
背景技术
1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯是合成治疗哮喘药物孟鲁斯特的重要中间体。所述的孟鲁斯特(商品名：顺尔宁)是1型半膀氨酸基白三烯受体拮抗剂，主要用于治疗哮喘，且进一步对毛细支气管炎和季节性应变性鼻炎具有治疗效果。所述的1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯又名：5，7-二氧杂-6-硫杂螺[2.5]辛烷-6-氧化物，其英文名称为：1，1-cyclopropanedimethanol cyclic sulfite；或5，7-dioxa-6-thiaspiro[2.5]octan-6-oxide。该1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的化学结构式如(I)式所示：
在已公开的众多专利中，包括WO9321159，WO9518107，US5472964，WO9622987，US6531494，WO2005105749，WO2005079812，WO2005012324和WO2008058118等，所描述公开的合成1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法均为：用1，1-环丙烷二甲醇和一个亚硫酸衍生物(如二氯亚砜或亚硫酸二异丙酯)作用生成1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯。
另外，专利WO2005012324，WO2005030694和WO2005079812中所描述的前体1，1-环丙烷二甲醇的合成方法为：先由丙二酸酯通过烷基化得到1，1-环丙烷二甲酸酯，然后该1，1-环丙烷二甲酸酯经过酯基还原，得到1，1-环丙烷二甲醇，具体请参见以下化学反应式：
其中，合成中间体1为1，1-环丙烷二甲酸酯，合成中间体2是还原酯基，可使用氢化锂铝或硼氢化钠。
综述以上的制备方法，在已公开的专利文献中所采用的现有合成方法存在以下缺点：
1、合成中间体1，即1，1-环丙烷二甲酸酯的产率很低，一般为10～20％左右。
2、由于合成中间体2是还原酯基，使用氢化锂铝，则成本较高，且氢化锂铝使用危险性大；如使用硼氢化钠，由于需要大大过量，所以成本也很高，并且产率较低，一般为30～40％左右。
3、由于合成中间体1和合成中间体2均为液体，需要进一步通过蒸馏分离提纯，最终所得的合成中间体的纯度较低。
4、从合成中间体2到生成1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的反应过程中，如使用二氯亚砜作酯化试剂，由于环丙烷基团对酸敏感，因此需加入附酸剂，如三乙胺，反应后需要水洗除去三乙胺盐酸盐，并用大量有机溶剂从水相萃取产物，操作繁琐，成本较高；如使用亚硫酸二异丙酯为酯交换试剂，则需另外制备亚硫酸二异丙酯，其制备需要使用二氯亚砜和三乙胺，同样存在操作繁琐和成本较高的问题。
5、上述的制备方法总共涉及3步反应步骤，总收率较低，而成本较高。
发明内容
本发明的目的是公开一种制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法，以克服现有技术存在的反应步骤较多，反应后处理繁琐，成本高的缺陷。
为了达到上述目的，本发明提供了一种制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法，具体包含以下步骤：
步骤1、将二溴新戊二醇在第一反应溶剂中，第一反应温度下与二氯亚砜反应1～24小时，期间用碱液吸收该反应所释放出的氯化氢气体，反应结束后蒸干第一反应溶剂，得到固体中间体，即环亚硫酸酯，其反应化学通式如下：
该步骤1具体包含以下步骤：
步骤1.1、将二溴新戊二醇与第一反应溶剂混合，加热至低于第一反应温度0～10℃的温度；
步骤1.2、滴加氯化亚砜反应；期间，通过控制滴加的速度将反应温度保持在第一反应温度±5℃的范围内，并用碱液吸收反应所产生的氯化氢气体；
步骤1.3、氯化亚砜滴加完毕后，对步骤1.2得到的混合物加热并将温度保持在第一反应温度，直至二溴新戊二醇反应完全；
步骤1.4、反应结束后，蒸干第一反应溶剂，并进行拌洗、过滤和烘干，得到环亚硫酸酯。
其中，所述的二氯亚砜与二溴新戊二醇的摩尔数之比为5.0∶1.0～1.0∶1.0，优选为2.0∶1.0～1.0∶1.0。
所述的第一反应溶剂与二溴新戊二醇的质量比为1～10倍，优选1～2倍。
该步骤1中，所述第一反应溶剂为常用烃类溶剂，如石油醚、或正己烷、或正庚烷、或苯、或甲苯、或二甲苯；优选甲苯。
所述的第一反应溶剂也可为常用卤代烃类溶剂，如二氯甲烷、或氯仿、或四氯化碳、或二氯乙烷；优选二氯甲烷。
所述的第一反应温度为30～100℃。当以二氯甲烷作为第一反应溶剂时，该第一反应温度优选二氯甲烷的回流温度；当以所述的其他溶剂(即石油醚、或正己烷、或正庚烷、或苯、或甲苯、或二甲苯、或氯仿、或四氯化碳、或二氯乙烷)为第一反应溶剂时，该第一反应温度优选50℃。
步骤2、将步骤1得到的固体中间体环亚硫酸酯在第二反应溶剂中，第二反应温度下与锌粉反应2～10小时，反应结束后滤去含锌废渣，从滤液中收集产物1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯，其反应化学通式如下：
其中，所述的锌粉与固体中间体环亚硫酸酯之间的摩尔数之比为5.0∶1.0～1.0∶1.0，优选为2.0∶1.0～1.0∶1.0；
所述的第二反应溶剂与环亚硫酸酯的质量比为2～10倍，优选2～3倍。
该步骤2中，所述第二反应溶剂为常用极性溶剂，如甲醇、或乙醇、或异丙醇、或水、或四氢呋喃、或乙二醇二甲醚、或乙二醇单甲醚、或二氧六环、或DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、或DMAc(N，N-二甲基乙酰胺)、或乙二醇；优选水、或乙醇、或DMF。
所述的第二反应温度为65℃～第二反应溶剂的回流温度。当以DMF、或DMAc、或乙二醇作为第二反应溶剂时，该第二反应温度优选120℃；当以上述的其他溶剂(即甲醇、或乙醇、或异丙醇、或水、或四氢呋喃、或乙二醇二甲醚、或乙二醇单甲醚、或二氧六环)作为第二反应溶剂时，该第二反应温度优选为该些溶剂各自的回流温度。
采用本发明所提供的方法来制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯，具有以下优点：
1、无需使用现有技术中所采用的还原酯基，由此可避免使用成本较高的还原剂。
2、由于中间体中间体环亚硫酸酯为固体，其纯度高，极大有利于工业化生产。
3、在环酯化的反应步骤中(即上述的步骤1)，由于所使用的原料与得到的产物均对酸稳定，因此无需加入胺类附酸剂，大大简化了后处理操作。
4、本制备方法中采用的所有原/辅料均为价廉易得的商品化试剂，成本较低。
综上所述，本发明提供的制备方法以二溴新戊二醇为原料，仅需2步反应，即可得到1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯产品，反应收率高，简化了反应步骤，降低了成本，更有利于工业生产。
具体实施方式
以下通过优选的具体实施例，详细说明本发明的制备方法及有益效果。
实施例1
一种制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法，具体步骤是：
步骤1、合成中间体环亚硫酸酯，其反应化学通式如下：
具体为：将二溴新戊二醇(200克，0.76摩尔)与甲苯350毫升混合后，加热至40℃；
滴加氯化亚砜(100克，0.84摩尔)，由于该反应温和放热，溶液温度升高至45℃以上，此时通过控制氯化亚砜的滴加速度使反应温度保持在45℃～55℃，用约1小时的时间滴完氯化亚砜；在反应过程中，用碱液吸收固体逐渐溶解后所产生的氯化氢(HCl)气体；
再将反应混合物加热至50℃反应2.5小时；
反应完毕，在减压状态下蒸干甲苯溶液，所得的油状液体冷却静置后凝固；将所得固体粉碎后，用水(1升×3)拌洗(即对粉碎后的固体分3次，每次均使用1升的水进行拌洗)、过滤、并烘干固体至恒重，得到中间体环亚硫酸酯227克，其为白色固体，收率96.9％；该中间体环亚硫酸酯的熔点为43～45℃，纯度为98.1％。
步骤2、合成1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯，其反应化学通式如下：
具体为：将由步骤1得到的环亚硫酸酯(取200克，0.65摩尔)，与锌粉(54克，0.83摩尔)、水(500毫升)一同混合后加热至回流温度，并反应3小时后结束。
趁热过滤滤除含锌废渣，滤液用乙酸乙酯(200毫升×3)提取，合并3次的乙酸乙酯提取液，并先后用5％的氨水(200毫升)与饱和食盐水(200毫升)洗涤，再用无水硫酸钠(50克)干燥，随后过滤，并减压蒸去约550毫升乙酸乙酯。
将所得的油状液体置于冰水浴中冷却析晶，过滤，得到1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯49克，为白色固体，收率51％；其熔点为71～72℃，纯度为99.2％。
实施例2
一种制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法，具体步骤是：
步骤1、合成中间体环亚硫酸酯，其反应化学通式如下：
具体为：将二溴新戊二醇(200克，0.76摩尔)与甲苯350毫升混合后，加热至40℃；
滴加氯化亚砜(100克，0.84摩尔)，由于该反应温和放热，溶液温度升高至45℃以上，此时通过控制氯化亚砜的滴加速度使反应温度保持在45℃～55℃，用约1小时的时间滴完氯化亚砜；在反应过程中，用碱液吸收固体逐渐溶解后所产生的氯化氢(HCl)气体；
再将反应混合物加热至50℃反应2.5小时；
反应完毕，在减压状态下蒸干甲苯溶液，所得的油状液体冷却静置后凝固；将所得固体粉碎后，用水(1升×3)拌洗、过滤、并烘干固体至恒重，得到中间体环亚硫酸酯227克，其为白色固体，收率96.9％；该中间体环亚硫酸酯的熔点为43～45℃，纯度为98.1％。
步骤2、合成1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯，其反应化学通式如下：
具体为：将由步骤1得到的环亚硫酸酯(取200克，0.65摩尔)，与锌粉(54克，0.83摩尔)、乙醇(500毫升)一同混合后加热至回流温度，并反应4.5小时后结束。
趁热过滤滤除含锌废渣，滤液减压蒸去乙醇后，加水(100毫升)，再用乙酸乙酯(200毫升×3)提取，合并3次的乙酸乙酯提取液，并先后用5％的氨水(200毫升)与饱和食盐水(200毫升)洗涤，再用无水硫酸钠(50克)干燥，随后过滤，并减压蒸去约550毫升乙酸乙酯。
将所得的油状液体置于冰水浴中冷却析晶，过滤，得到1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯59克，为白色固体，收率62％；其熔点为70～71℃，纯度为98.9％。
实施例3
一种制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法，具体步骤是：
步骤1、合成中间体环亚硫酸酯，其反应化学通式如下：
具体为：将二溴新戊二醇(200克，0.76摩尔)与甲苯350毫升混合后，加热至40℃；
滴加氯化亚砜(100克，0.84摩尔)，由于该反应温和放热，溶液温度升高至45℃以上，此时通过控制氯化亚砜的滴加速度使反应温度保持在45℃～55℃，用约1小时的时间滴完氯化亚砜；在反应过程中，用碱液吸收固体逐渐溶解后所产生的氯化氢(HCl)气体；
再将反应混合物加热至50℃反应2.5小时；
反应完毕，在减压状态下蒸干甲苯溶液，所得的油状液体冷却静置后凝固；将所得固体粉碎后，用水(1升×3)拌洗、过滤、并烘干固体至恒重，得到中间体环亚硫酸酯227克，其为白色固体，收率96.9％；该中间体环亚硫酸酯的熔点为43～45℃，纯度为98.1％。
步骤2、合成1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯，其反应化学通式如下：
具体为：将由步骤1得到的环亚硫酸酯(取200克，0.65摩尔)，与锌粉(54克，0.83摩尔)、DMF(500毫升)一同混合后加热至100℃，在100～120℃下反应2.5小时结束。
趁热过滤滤除含锌废渣，滤液减压蒸去DMF后，加水(100毫升)，再用乙酸乙酯(200毫升×3)提取，合并3次的乙酸乙酯提取液，并先后用5％的氨水(200毫升)与饱和食盐水(200毫升)洗涤，再用无水硫酸钠(50克)干燥，随后过滤，并减压蒸去约550毫升乙酸乙酯。
将所得的油状液体置于冰水浴中冷却析晶，过滤，得到1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯54克，为白色固体，收率56％；其熔点为71～72℃，纯度为99.6％。
实施例4
一种制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法，具体步骤是：
步骤1、合成中间体环亚硫酸酯，其反应化学通式如下：
具体为：将二溴新戊二醇(200克，0.76摩尔)与二氯甲烷350毫升混合后，加热至低于二氯甲烷的回流温度0～10℃的温度；
滴加氯化亚砜(100克，0.84摩尔)，由于该反应温和放热，溶液温度将会升高，通过控制氯化亚砜的滴加速度使温度保持在二氯甲烷的回流温度±5℃的范围内，用约1小时的时间滴完氯化亚砜；在反应过程中，用碱液吸收固体逐渐溶解后所产生的氯化氢(HCl)气体；
再将反应混合物加热至二氯甲烷的回流温度，并反应4小时；
反应完毕，在减压状态下蒸干二氯甲烷溶液，将所得固体粉碎后，用水(1升×3)拌洗、过滤、并烘干固体至恒重，得到中间体环亚硫酸酯231克，其为白色固体，收率98.6％；该中间体环亚硫酸酯的熔点为43～45℃，纯度为98.9％。
步骤2、合成1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯，其反应化学通式如下：
具体为：将由步骤1得到的环亚硫酸酯(取200克，0.65摩尔)，与锌粉(54克，0.83摩尔)、水(500毫升)一同混合后加热至回流温度，并反应3小时后结束。
趁热过滤滤除含锌废渣，滤液用乙酸乙酯(200毫升×3)提取，合并3次的乙酸乙酯提取液，并先后用5％的氨水(200毫升)与饱和食盐水(200毫升)洗涤，再用无水硫酸钠(50克)干燥，随后过滤，并减压蒸去约550毫升乙酸乙酯。
将所得的油状液体置于冰水浴中冷却析晶，过滤，得到1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯49克，为白色固体，收率51％；其熔点为71～72℃，纯度为99.2％。
实施例5
一种制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法，具体步骤是：
步骤1、合成中间体环亚硫酸酯，其反应化学通式如下：
具体为：将二溴新戊二醇(200克，0.76摩尔)与二氯甲烷350毫升混合后，加热至低于二氯甲烷的回流温度0～10℃的温度；
滴加氯化亚砜(100克，0.84摩尔)，由于该反应温和放热，溶液温度将会升高，通过控制氯化亚砜的滴加速度使温度保持在二氯甲烷的回流温度±5℃的范围内，用约1小时的时间滴完氯化亚砜；在反应过程中，用碱液吸收固体逐渐溶解后所产生的氯化氢(HCl)气体；
再将反应混合物加热至二氯甲烷的回流温度，并反应4小时；
反应完毕，在减压状态下蒸干二氯甲烷溶液，将所得固体粉碎后，用水(1升×3)拌洗、过滤、并烘干固体至恒重，得到中间体环亚硫酸酯231克，其为白色固体，收率98.6％；该中间体环亚硫酸酯的熔点为43～45℃，纯度为98.9％。
步骤2、合成1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯，其反应化学通式如下：
具体为：将由步骤1得到的环亚硫酸酯(取200克，0.65摩尔)，与锌粉(54克，0.83摩尔)、乙醇(500毫升)一同混合后加热至回流温度，并反应4.5小时后结束。
趁热过滤滤除含锌废渣，滤液减压蒸去乙醇后，加水(100毫升)，再用乙酸乙酯(200毫升×3)提取，合并3次的乙酸乙酯提取液，并先后用5％的氨水(200毫升)与饱和食盐水(200毫升)洗涤，再用无水硫酸钠(50克)干燥，随后过滤，并减压蒸去约550毫升乙酸乙酯。
将所得的油状液体置于冰水浴中冷却析晶，过滤，得到1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯59克，为白色固体，收率62％；其熔点为70～71℃，纯度为98.9％。
实施例6
一种制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法，具体步骤是：
步骤1、合成中间体环亚硫酸酯，其反应化学通式如下：
具体为：将二溴新戊二醇(200克，0.76摩尔)与二氯甲烷350毫升混合后，加热至低于二氯甲烷的回流温度0～10℃的温度；
滴加氯化亚砜(100克，0.84摩尔)，由于该反应温和放热，溶液温度将会升高，通过控制氯化亚砜的滴加速度使温度保持在二氯甲烷的回流温度±5℃的范围内，用约1小时的时间滴完氯化亚砜；在反应过程中，用碱液吸收固体逐渐溶解后所产生的氯化氢(HCl)气体；
再将反应混合物加热至二氯甲烷的回流温度，并反应4小时；
反应完毕，在减压状态下蒸干二氯甲烷溶液，将所得固体粉碎后，用水(1升×3)拌洗、过滤、并烘干固体至恒重，得到中间体环亚硫酸酯231克，其为白色固体，收率98.6％；该中间体环亚硫酸酯的熔点为43～45℃，纯度为98.9％。
步骤2、合成1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯，其反应化学通式如下：
具体为：将由步骤1得到的环亚硫酸酯(取200克，0.65摩尔)，与锌粉(54克，0.83摩尔)、DMF(500毫升)一同混合后加热至100℃，在100～120℃下反应2.5小时结束。
趁热过滤滤除含锌废渣，滤液减压蒸去DMF后，加水(100毫升)，再用乙酸乙酯(200毫升×3)提取，合并3次的乙酸乙酯提取液，并先后用5％的氨水(200毫升)与饱和食盐水(200毫升)洗涤，再用无水硫酸钠(50克)干燥，随后过滤，并减压蒸去约550毫升乙酸乙酯。
将所得的油状液体置于冰水浴中冷却析晶，过滤，得到1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯54克，为白色固体，收率56％；其熔点为71～72℃，纯度为99.6％。
综上所述，本发明提供的制备方法以二溴新戊二醇为原料，仅需2步反应，即可得到1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯产品，反应收率高，简化了反应步骤，降低了成本，更有利于工业生产。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。
Claims (10)
1.一种制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法，其特征在于，包含以下步骤：
步骤1、将二溴新戊二醇在第一反应溶剂中，第一反应温度下与二氯亚砜反应1～24小时，期间用碱液吸收该反应所释放出的氯化氢气体，反应结束后蒸干第一反应溶剂，得到固体中间体环亚硫酸酯，其反应化学通式如下：
其中，所述的第一反应温度为30～100℃；
步骤2、将步骤1得到的固体中间体环亚硫酸酯在第二反应溶剂中，第二反应温度下与锌粉反应2～10小时，反应结束后滤去含锌废渣，从滤液中收集产物1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯，其反应化学通式如下：
其中，所述的第二反应温度为65℃～第二反应溶剂的回流温度。
2.如权利要求1所述的制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法，其特征在于，所述的步骤1具体包含以下步骤：
步骤1.1、将二溴新戊二醇与第一反应溶剂混合，加热至低于第一反应温度0～10℃的温度；
步骤1.2、滴加氯化亚砜反应；期间，通过控制滴加的速度将反应温度保持在第一反应温度，并用碱液吸收反应所产生的氯化氢气体；
步骤1.3、氯化亚砜滴加完毕后，对步骤1.2得到的混合物加热并将温度保持在第一反应温度，直至二溴新戊二醇反应完全；
步骤1.4、反应结束后，蒸干第一反应溶剂，并进行拌洗、过滤和烘干，得到环亚硫酸酯。
3.如权利要求1所述的制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法，其特征在于，步骤1中，所述的二氯亚砜与二溴新戊二醇的摩尔数之比为5.0∶1.0～1.0∶1.0。
4.如权利要求1所述的制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法，其特征在于，所述的第一反应溶剂与二溴新戊二醇的质量比为1～10。
5.如权利要求1所述的制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法，其特征在于，步骤1中，所述的第一反应溶剂为烃类溶剂，即石油醚、或正己烷、或正庚烷、或苯、或甲苯、或二甲苯；或者为卤代烃类溶剂，即二氯甲烷、或氯仿、或四氯化碳、或二氯乙烷。
6.如权利要求5所述的制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法，其特征在于，步骤1中，以二氯甲烷作为第一反应溶剂时，所述的第一反应温度为二氯甲烷的回流温度；以石油醚、或正己烷、或正庚烷、或苯、或甲苯、或二甲苯、或氯仿、或四氯化碳、或二氯乙烷作为第一反应溶剂时，所述的第一反应温度为50℃。
7.如权利要求1所述的制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法，其特征在于，步骤2中，所述的锌粉与固体中间体环亚硫酸酯之间的摩尔数之比为5.0∶1.0～1.0∶1.0。
8.如权利要求1所述的制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法，其特征在于，步骤2中，所述的第二反应溶剂与环亚硫酸酯的质量比为2～10。
9.如权利要求1所述的制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法，其特征在于，步骤2中，所述的第二反应溶剂为极性溶剂，即甲醇、或乙醇、或异丙醇、或水、或四氢呋喃、或乙二醇二甲醚、或乙二醇单甲醚、或二氧六环、或N，N-二甲基甲酰胺、或N，N-二甲基乙酰胺、或乙二醇。
10.如权利要求9所述的制备1，1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法，其特征在于，步骤2中，以N，N-二甲基甲酰胺、或N，N-二甲基乙酰胺、或乙二醇作为第二反应溶剂时，所述的第二反应温度为120℃；以甲醇、或乙醇、或异丙醇、或水、或四氢呋喃、或乙二醇二甲醚、或乙二醇单甲醚、或二氧六环作为第二反应溶剂时，所述的第二反应温度分别为该些溶剂的回流温度。
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