CN103396413A

CN103396413A - 一种硝呋太尔的制备方法

Info

Publication number: CN103396413A
Application number: CN2013103548579A
Authority: CN
Inventors: 杨毅跃; 姚程成; 宗小平; 黄伟; 齐树合
Original assignee: YANCHENG KAILI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: YANCHENG KAILI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2013-08-14
Filing date: 2013-08-14
Publication date: 2013-11-20

Abstract

本发明公开一种硝呋太尔的制备方法，包括粗制和精制两步：以1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇和碳酸二甲酯为原料在甲醇钠作用下环合生成3-氨基-5-甲硫代甲基-2-噁唑烷酮；以5-硝基糠醛二乙酯为原料水解生成5-硝基糠醛；将所得环合产物与水解产物经液相缩合生成硝呋太尔粗品；将所得粗品溶于冰醋酸，活性炭溶解脱色，重结晶，纯化水漂洗，真空干燥，即得硝呋太尔精制品。本发明生产工艺简单，原辅料廉价易得，反应效率高，产品收率和纯度高，环境友好，适宜工业化大规模生产。

Description

一种硝呋太尔的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及硝呋太尔的精制方法。

背景技术

硝呋太尔（Nifuratel),化学名：5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基亚糠基)氨基]-2-噁唑烷酮（5-Methylthiomethyl-3-(5-nitrofurfurylideneamino)-2-oxazolidone），分子式：C₁₀H₁₁N₃O₅S，分子量：285.28，结构式如下：

硝呋太尔最早由意大利普利（PoLi）化学工业公司独家开发生产的一个主要用于治疗妇科混合性感染的新药，对治疗妇科常见的由滴虫、白色念珠菌、细菌等引起的引道感染有较好疗效，尤其是治疗阴道混合感染的效果要好于现有临床常用药物，同时也是SFDA批准的唯一一种孕妇可安全使用的治疗妇科感染疾病的药物。目前，以其为主要成分的片剂、栓剂、油膏剂已在国内外许多国家上市。

目前已报道的硝呋太尔制备方法的专利主要有：申请号200610064888.0的专利采用硫脲与硫酸二甲酯生成甲基异硫尿盐，再与环氧异丙烷在碱性条件下进行相转移催化反应生产2-（甲硫基）-杂环丙烷，然后与水合肼开环形成2-羟基-3-甲硫基代丙烷，在碱性条件下与碳酸二乙酯环合后，最后与5-硝基糠醛二乙酯缩合得硝呋太尔，该方法的缺点是合成步骤多，固相缩合副反应多，收率较低，易发生如下反应：

申请号200810222432.1的专利涉及一种高纯度硝呋太尔的粗制和精制方法，该法采用3-氨基5-[甲硫基(甲基)]-2-恶唑烷酮和5-硝基糠醛二乙酯为起始原料，经水解和缩合二步合成硝呋太尔，经纯化溶剂热溶解，自然冷却结晶获得硝呋太尔成品，该方法中，合成原料3-氨基5-[甲硫基(甲基)]-2-恶唑烷酮昂贵不易得，不宜规模化生产。

申请号201110279681.6涉及一种硝呋太尔化合物的制法，是以硝呋太尔粗品为原料，经脱色、制备型色谱柱分离纯化、浓缩和结晶得到高纯度硝呋太尔成品，该工艺的缺点是制备液相色谱法成本高昂，效率较低，适合精制而非大规模工业化生产。

发明内容

针对现有存在的上述缺陷，本申请人经过研究改进，提供一种硝呋太尔的制备方法。本发明生产工艺简单，原辅料廉价易得，反应效率高，产品收率和纯度高，环境友好。

本发明的技术方案如下：

一种硝呋太尔的制备方法，包括粗制和精制两步：以1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇和碳酸二甲酯为原料在甲醇钠作用下环合生成3-氨基-5-甲硫代甲基-2-噁唑烷酮；以5-硝基糠醛二乙酯为原料水解生成5-硝基糠醛；将所得环合产物与水解产物经液相缩合生成硝呋太尔粗品；将所得粗品溶于冰醋酸，活性炭溶解脱色，重结晶，纯化水漂洗，真空干燥，即得硝呋太尔精制品。

其具体步骤如下：

（1）环合反应：以醇类有机溶剂为反应介质，将所述1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇、碳酸二甲酯和甲醇钠按照1:1.1～1.2:1.25～1.5的摩尔比进行环合反应，环合温度50～90℃，环合时间1～5h，优选的，环合温度为70～80℃，环合时间3h±10min；回收上述醇类有机溶剂，得环合产物即为3-氨基-5-甲硫代甲基-2-噁唑烷酮；

（2）水解反应：在稀硫酸作用下，以无水乙醇为反应介质，将所述5-硝基糠醛二乙酯于30～90℃进行水解反应1～5h，优选的，水解温度76～78℃，水解时间2h±10min，得水解产物即为5-硝基糠醛；

（3）缩合反应：取步骤（2）所得5-硝基糠醛于5～40℃温度下缓慢滴加入步骤（1）所得3-氨基-5-甲硫代甲基-2-噁唑烷酮中，搅拌反应，得缩合产物即为硝呋太尔粗品，优选的，上述温度为10～30℃，搅拌反应时间为1～3h；所述3-氨基-5-甲硫代甲基-2-噁唑烷酮和5-硝基糠醛的摩尔比为1：1.05～1.2；

（4）溶解脱色：将步骤（3）所得粗品溶解于其5～10倍重量的所述冰醋酸中，并加入5～15%所述粗品重量的活性炭，于100～120℃回流反应25～35min，优选的，回流反应温度为112～116℃。

（5）重结晶：趁热过滤除炭，于5～30℃，重结晶1～3h，离心取结晶物；

（6）清洗：取步骤（5）所得结晶物用纯化水反复漂洗至pH值中性，离心，出料；

（7）真空干燥：于真空度0.05～0.12MPa，温度55～65℃的条件下真空干燥4～6h，粉碎过筛，即得硝呋太尔精制品。

其进一步的技术方案为：

步骤（1）所述醇类有机溶剂选自甲醇。

步骤（2）所述稀硫酸浓度为5～40wt%。

步骤（4）所述活性炭选自果壳或竹炭活性炭。

步骤（3）～步骤（7）所述操作均在避光条件下进行。

本发明的有益效果在于：

本发明采用粗制（环合、水解、缩合）和精制（溶解脱色、重结晶、清洗、真空干燥）相结合的方法，与现有硝呋太尔制备工艺相比，具有以下优点：

（1）所选原辅料价格低廉，来源广泛；

（2）环合、水解和缩合反应效率极高，均可达99%以上；

（3）产品收率和纯度高，粗品纯度即可达98.2%，精制纯度可达99.8%以上；

（4）生产工艺简单，成本低，反应介质易回收，环境友好，适宜工业化大规模生产。

附图说明

图1为本发明实施例工艺流程图。

图2为本发明实施例硝呋太尔粗品高效液相色谱图。

图3为本发明实施例硝呋太尔精品高效液相色谱图。

具体实施方式

以下结合附图，并通过实施例对本发明进行具体说明。

制备实施例

一．硝呋太尔的粗制

本实施例包括环合、水解和缩合反应三步：

第一步：环合反应，制备3-氨基5-[甲硫基(甲基)]-2-恶唑烷酮

反应路线图如下：

将48kg1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇投入环合反应罐中，启动搅拌，再将34kg碳酸二甲酯吸入环合反应罐中，继续搅拌10min；将19kg甲醇钠-甲醇溶液（其中甲醇钠含量为27.5wt%）吸入滴加罐中，打开滴加阀，边搅拌边将其滴加入环合反应罐中，约30min滴完；打开片式泠凝器的冷却水，开启蒸汽加热升温，物料开始微回流时开始计时，保持温度74±1℃回流190min；回流结束后，关闭回流阀，打开蒸馏阀，开始蒸馏，回收甲醇，温度控制在60℃～65℃，至基本无物料馏出为止，关闭蒸馏阀和冷却水；开启反应罐夹套的冷却水，继续搅拌至温度40℃以下，即得环合产物3-氨基5-[甲硫基(甲基)]-2-恶唑烷酮；将160kg无水乙醇吸入环合罐中，搅拌10min，稀释备用。用高效液相色谱（HPLC）测得环合反应效率达99.45%以上。

第二步：水解反应，制备5-硝基糠醛

反应路线图如下：

将171.0L纯化水放入水解反应罐中，启动搅拌；打开反应罐夹套的冷冻水，将21.0kg浓硫酸缓缓吸入水解罐中，使水解罐温度不高于50℃，继续搅拌使水解罐温度低于30℃，关闭冷冻水，停止搅拌；将98kg5-硝基糠醛二乙酯投入水解反应罐中，关闭人孔口；开启真空和搅拌，打开吸料阀，将320kg无水乙醇吸入水解反应罐中；开启蒸汽，启动搅拌，加热回流，至溶液开始回流时开始计时，保持温度76℃回流130min；回流结束后关闭蒸汽阀门，开启冷冻水，继续搅拌至温度降到30～35℃，即得水解产物5-硝基糠醛。用高效液相色谱（HPLC）测得5-硝基糠醛二乙酯水解反应效率达99.65%以上。

第三步：缩合反应，制备硝呋太尔粗品

将第二步所制5-硝基糠醛投入缩合反应罐中，开启搅拌和夹套的冷却水；将环合罐中稀释后的环合产物吸入高位槽中，慢慢滴加至缩合反应罐中，约2h滴完，维持物料温度在20±2℃；滴加结束后，保持上述温度继续搅拌1.5h，反应完毕，放料离心，即得硝呋太尔粗品。该步在避光条件下操作。用高效液相色谱法（HPLC）测得缩合反应效率99.60%以上。

二．硝呋太尔的精制

本实施例包括溶解脱色、重结晶、清洗、真空干燥等步骤：

第一步：溶解脱色

将上述硝呋太尔粗品投入脱色反应罐中，并投入其重量10%的竹炭活性炭，再加入其10倍重量的冰醋酸；开启冷凝水，开启溶解脱色罐的搅拌，并开启蒸汽加热，待溶液开始微回流时开始计时，保持温度112℃回流25min。

第二步：重结晶

用0.10～0.15Mpa的洁净压缩空气将脱色反应罐中的物料趁热通过管道，经钛棒过滤器除炭，再经0.45μm微孔过滤器过滤后送至结晶反应罐中；开启冷冻水使结晶罐降温到20℃，搅拌120±10min后，开启离心机排风设施，放料离心得硝呋太尔结晶物。

第三步：清洗

向水洗罐中加入约400kg纯化水，投入甩干后的硝呋太尔结晶物，搅拌10min漂洗，将洗涤后的物料放入另一台平板式离心机中，每次离心至放料结束后，边加入纯化水漂洗边继续离心，待清洗至pH中性，停止漂洗，再离心10min；最后用无水乙醇洗涤物料，继续离心20min后停止，出料。

第四步：真空干燥、粉碎和分装

将清洗后的物料放入双锥真空干燥机中，开启真空，真空度0.12MPa，蒸汽压力0.15MPa，于60℃干燥5小时，冷却至室温后出料；将干燥后的物料经吸尘式粉碎机粉碎，过100目筛、称量、贴标签，放入待验间。

硝呋太尔产品高效液相色谱（HPLC）分析

取上述制备实施例所得硝呋太尔粗品及硝呋太尔精品进行HPLC分析，（试验结果如图2、图3所示，），测得其纯度分别为98.2%、99.8%。

上述实施例所述各原料均为市售商品，所述各试验方法如无特殊说明均为本领域常规方法，所涉及各实验仪器设备均为本领域常规设备。

以上所述的仅是本发明的优选实施方式，本发明不限于以上实施例。可以理解，本领域技术人员在不脱离本发明的精神和构思的前提下直接导出或联想到的其他改进和变化，均应认为包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种硝呋太尔的制备方法，其特征在于包括粗制和精制两步：以1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇和碳酸二甲酯为原料在甲醇钠作用下环合生成3-氨基-5-甲硫代甲基-2-噁唑烷酮；以5-硝基糠醛二乙酯为原料水解生成5-硝基糠醛；将所得环合产物与水解产物经液相缩合生成硝呋太尔粗品；将所得粗品溶于冰醋酸，活性炭溶解脱色，重结晶，纯化水漂洗，真空干燥，即得硝呋太尔精制品。

2.根据权利要求1所述硝呋太尔的制备方法，其特征在于具体步骤如下：

（1）环合反应：以醇类有机溶剂为反应介质，将所述1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇、碳酸二甲酯和甲醇钠按照1:1.1～1.2:1.25～1.5的摩尔比进行环合反应，环合温度50～90℃，环合时间1～5h，回收上述醇类有机溶剂，得环合产物即为3-氨基-5-甲硫代甲基-2-噁唑烷酮。

（2）水解反应：在稀硫酸作用下，以无水乙醇为反应介质，将所述5-硝基糠醛二乙酯于30～90℃进行水解反应1～5h，得水解产物即为5-硝基糠醛；

（3）缩合反应：取步骤（2）所得5-硝基糠醛于5～40℃温度下缓慢滴加入步骤（1）所得3-氨基-5-甲硫代甲基-2-噁唑烷酮中，搅拌反应，得缩合产物即为硝呋太尔粗品；所述3-氨基-5-甲硫代甲基-2-噁唑烷酮和5-硝基糠醛的摩尔比为1：1.05～1.2；

（4）溶解脱色：将步骤（3）所得粗品溶解于其5～10倍重量的所述冰醋酸中，并加入5～15%所述粗品重量的活性炭，于100～120℃回流反应25～35min；

3.根据权利要求2所述硝呋太尔的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述醇类有机溶剂选自甲醇。

4.根据权利要求2所述硝呋太尔的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述环合温度为70～80℃，环合时间3h±10min。

5.根据权利要求2所述硝呋太尔的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述稀硫酸浓度为5～40wt%。

6.根据权利要求2所述硝呋太尔的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述水解温度为76～78℃，水解时间2h±10min。

7.根据权利要求2所述硝呋太尔的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述温度为10～30℃，所述搅拌反应时间为1～3h。

8.根据权利要求2所述硝呋太尔的制备方法，其特征在于：步骤（4）所述活性炭选自果壳或竹炭活性炭。

9.根据权利要求2所述硝呋太尔的制备方法，其特征在于：步骤（4）所述回流反应温度为112～116℃。

10.根据权利要求2所述硝呋太尔的制备方法，其特征在于：步骤（3）～步骤（7）所述操作均在避光条件下进行。