CN103420999B

CN103420999B - 一种适合工业化生产达沙替尼的合成方法

Info

Publication number: CN103420999B
Application number: CN201310355231.XA
Authority: CN
Inventors: 陈洁; 汪武卫; 何佳
Original assignee: Jiangsu Chia Tai Qingjiang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Chia Tai Qingjiang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-08-15
Filing date: 2013-08-15
Publication date: 2016-01-20
Anticipated expiration: 2033-08-15
Also published as: CN103420999A

Abstract

本发明公开了达沙替尼的一种制备方法。该方法以中间体II为起始原料，通过中间体III的制备、硫脲衍生物的制备、亚胺的合成、环合生成噻吩和缩合等五步反应制备达沙替尼。该发明为合成达沙替尼提供了一种新的思路和方法，该方法操作简便，反应条件温和、操作简单、便于纯化、适合工业化生产。

Description

一种适合工业化生产达沙替尼的合成方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地说，涉及达沙替尼的一种新的合成方法。

背景技术

达沙替尼是由百时美施贵宝公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，该药于2006年通过美国FDA的优先审批，用于已经治疗，包括甲磺酸伊马替尼（Imatinibmesylate/Gleevec）耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期（慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期）的成人患者。同时，美国FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。达沙替尼属于靶向小分子药物，为络氨酸激酶抑制剂，能阻断破坏肿瘤细胞的信息传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖，最终达到抗肿瘤作用。靶向制剂治疗较普通治疗起效更快、不良反应更少、服用更方便，从而吸引了越来越多的跨国药企和国内制药企业关注这一领域。其结构式为

有关（I）的制备方法的报道很多，主要可以分为以噻吩为原料以及使用合成噻吩两大类，具体的又可以分为以下几种方法：

方法一、达沙替尼化合物专利CN1348370中提到采用2-氨基-5-噻唑甲酸乙酯为起始原料进行合成：

该方法路线长，相对原料价格较高，经济性不好。

方法二、百时美施贵宝公司工艺专利CN1980909中提到，分别以2-氨基-3-氯-甲苯和2-甲基-3-氯-5-氨基嘧啶为原料合成中间体1和2，然后这两个中间体在NBS存在下环合生成中间体3，最后亲电取代生成达沙替尼（I）：

该方法部分原料的成本价格太高，同时部分原料没有工业化产品，所以大规模工业生产受到的限制很大。

方法三、上述专利中另外一种方法是分别合成中间体4和中间体5，将两个中间体通过金属催化缩合得到目标产物。

该方法最后一步是以醋酸钯为催化剂，BINAP为螯合剂，采用柱层析分离，生产成本高，工业化生产受限。

方法四、以2-氨基-3-氯-甲苯为原料，得到中间体，该中间体通过NBS和硫脲合成得到噻吩中间体，再分别和嘧啶以及哌嗪中间体缩合得到达沙替尼（中国医药工业杂志，2009,40（5），321-323）。

该方法路线较短，虽然部分原料价格较高，但反应条件较为温和，也比较适宜于工业化生产。

发明内容

在综合前人工作的基础和实验的基础上，本发明提供了合成达沙替尼的一种新方法。

本发明的发明目的是通过以下技术方案和步骤实现的：

（1）中间体III的制备：4-氨基-5-氯-2-甲基嘧啶（中间体II）和异硫氰基类衍生物在适当的有机溶剂（单一或混合溶剂）中0-100^oC下搅拌10-36小时，反应达到终点后，减压除去大部分溶剂，向残留物中加入正庚烷等弱极性的溶剂，析出固体物质，过滤干燥即得中间体III。

该步骤所述的异硫氰基类衍生物主要包括异硫氰基甲酸乙酯、异硫氰基甲酸甲酯、苯甲酰基异硫氰酸酯等。所采用的有机溶剂可为醚类、酮类、卤代烷烃及其混合物，优选的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚和氯仿，优选的反应温度为回流温度。

（2）硫脲衍生物的合成：中间体III在碱性溶液中于50-80^oC反应2-10小时，达到反应终点后，降温至室温，析出固体物质，过滤收集得到中间体IV。

该处所述的碱性物质包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等强碱性的物质，使用的溶液体系主要有醇类、醚类、酮类、水及其混合物。优选为甲醇、乙醇、异丙醇和水的混合溶剂。

（3）亚胺的合成：中间体IV和N,N-二甲基甲酰胺缩醛在适当的有机溶剂中回流2-16小时，达到反应终点后，降温至0-25^oC，固体析出，过滤、洗涤得到中间体V。

该处所述的N,N-二甲基甲酰胺缩醛主要包括N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二新戊基乙缩醛等。使用的溶液体系主要醇类、醚类、酮类及其混合物。优选为甲醇、乙醇、异丙醇。

（4）噻吩环的合成：中间体V和中间体VI在适当的有机溶剂中加热回流2-16h，降温到0-25^oC，有固体析出，过滤，水洗，得到中间体VII。

使用的溶液体系主要有醇类、醚类、酮类及其混合物。优选为甲醇、乙醇、异丙醇。

（5）达沙替尼的合成：中间体VII和1-（2-羟乙基）哌嗪以适当的有机溶剂作为溶剂体系，在碱性条件下，加热至回流2-24h，.慢慢冷却至室温，再冷却至10^oC，抽滤，洗涤，真空干燥，得到产品。

该步骤适当的有机溶剂可为醚类、醇类、酮类、卤代烷烃、酰胺及其混合物，溶剂也可直接用有机胺，如三乙胺、二异丙基乙胺或者其混合物。该步骤碱性条件指的是有机碱或无机碱存在下进行。其中无机碱可选自碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，碳酸氢钠，有机碱可选自吡啶，DMAP，DIPEA、DBU、三乙胺或三甲胺。其中最优选的有机溶剂为正丁醇，最优选的碱为DIPEA。

该发明为合成达沙替尼提供了一种新的思路和方法，该方法操作简便，反应条件温和、操作简单、便于纯化、适合工业化生产。

具体实施方式

实施例一

（1）准确称取（II）（14.4g,0.10mol）、四氢呋喃（100mL）和异硫氰基甲酸乙酯（17.6mL，0.15mol）加入到250mL的三颈瓶中，加热至回流，所得的物料体系在该温度下反应24h后，停止反应。物料体系在真空下蒸馏除去大部分溶剂，接着向残留物中加入庚烷50mL，析出固体物质，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，干燥后得到中间体III（17.8g，65%）。

（2）加热中间体III（13.7g，0.05mol）和1N氢氧化钠溶液（150mL）到50度搅拌2小时，将反应体系冷却至20-25度，固体物质析出，抽滤收集得到的固体，水洗，干燥得到中间体IV（9.1g,90%）。

（3）加热中间体IV（20.3g，0.1mol）和N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛（14.3g,0.12mol）在乙醇(300mL)中回流4小时，达到反应终点后，降温至0-10度，固体析出，过滤、洗涤得到中间体V（20.5g，80%）。

（4）中间体V（25.7g,0.1mol）和中间体VI（21.8g,0.1mol）在甲醇（250mL）中加热回流24h，达到反应终点后，降温到0-10度，有固体析出，过滤，冷甲醇洗涤，干燥，得到中间体VII（29.3g，74%）。

（5）加热中间体VII（50g，0.126mol），正丁醇（500ml），1-（2-羟乙基）哌嗪（80g，0.614mol），和DIPEA（40g，0.31mol）至118度回流8h，慢慢冷却至室温，再冷却至10度，抽滤，60ml正丁醇洗涤滤饼2次，抽干，干燥产品，得55.3g白色晶体。

实施例二

（1）准确称取（II）（14.4g,0.10mol）、四氢呋喃（100mL）和苯甲酰基异硫氰酸酯（16.3g，0.10mol）加入到250mL的三颈瓶中，加热至回流，所得的物料体系在该温度下反应8h后，停止反应。物料体系在真空下蒸馏除去溶剂直接用于下步反应。

（2）将上述步骤得到的固体、氢氧化钠（40g）、甲醇（300mL）和水（50mL）于60度搅拌2小时，减压蒸馏除去溶剂，加入300mL水，搅拌30min后，过滤固体，收集得到的固体，水洗，干燥得到中间体IV（8.5g）。

（3）加热中间体IV（20.3g，0.1mol）和N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛（14.3g,0.12mol）在甲醇(300mL)中回流4小时，达到反应终点后，降温至0-10度，固体析出，过滤、洗涤得到中间体V（20.5g，80%）。

（4）中间体V（25.7g,0.1mol）和中间体VI（21.8g,0.1mol）在四氢呋喃（250mL）中加热回流24h，达到反应终点后，向体系中加入水（500mL），降温到0-10度，，过滤析出的固体，洗涤，干燥，得到中间体VII（28.2g，71%）。

（5）加热中间体VII（50g，0.126mol），正丁醇（500ml），1-（2-羟乙基）哌嗪（80g，0.614mol），和DIPEA（40g，0.31mol）至118度回流8h，慢慢冷却至室温，再冷却至10度，抽滤，60ml正丁醇洗涤滤饼2次，抽干，干燥产品，得白色晶体（56.4g）。

实施例三

（1）准确称取（II）（28.8g,0.20mol）、氯仿（250mL）和异硫氰基甲酸乙酯（47.0mL，0.4mol）加入到1000mL的三颈瓶中，加热至回流，所得的物料体系在该温度下反应24h后，停止反应。物料体系在真空下蒸馏除去大部分溶剂，接着向残留物中加入庚烷150mL，析出固体物质，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，干燥后得到中间体III（35.6g，65%）。

（2）加热中间体III（27.4g，0.10mol）和1N氢氧化钾溶液（300mL）于80度搅拌2小时，将反应体系冷却至0-10度，固体物质析出，抽滤收集得到的固体，水洗，干燥得到中间体IV（16.7g,82.5%）。

（3）加热中间体IV（20.3g，0.1mol）和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（14.3g,0.12mol）在甲醇(300mL)中回流4小时，达到反应终点后，降温至0-10度，固体析出，过滤、洗涤得到中间体V（20.5g，80%）。

（5）加热中间体VII（300g，0.75mol），正丁醇（3000ml），1-（2-羟乙基）哌嗪（480g，3.68mol）和DIPEA（240g，1.8mol）至118度回流8h，慢慢冷却至室温，再冷却至10度，抽滤，500ml正丁醇洗涤滤饼2次，抽干，干燥产品，得273.3g白色晶体。

Claims

1.一种合成抗肿瘤药达沙替尼（I）的方法，其结构式为：

具体的技术方案通过以下步骤实现：

。

2.根据权利要求书1所述的方法，其特征在于：具体来说主要的步骤为：

a.中间体III的制备：中间体II和异硫氰基类衍生物在适当的有机溶剂中0-100^oC下作用达到反应终点，后处理得到中间体III；

b.硫脲衍生物的合成：中间体III在碱性溶液中50-80^oC反应，达到反应终点后，降温至室温，析出固体物质，过滤收集得到中间体IV；

c.亚胺的合成：中间体IV和N,N-二甲基甲酰胺缩醛类衍生物在适当的有机溶剂反应达到反应终点后，降温至0-25^oC，固体析出，过滤、洗涤得到中间体V；

d.噻唑环的合成：中间体V和中间体VI在适当的有机溶剂中加热回流至反应终点，降温到0-25^oC，有固体析出，过滤，水洗，得到中间体VII；

e.达沙替尼的合成：中间体VII和1-（2-羟乙基）哌嗪以适当的有机溶剂作为溶剂体系，在碱性条件下，加热至回流2-24h，慢慢冷却至室温，再冷却至10^oC，抽滤，洗涤，真空干燥，得到产品。

3.根据权利要求书2所述的方法，其特征在于：中间体III的制备所述的异硫氰基类衍生物为异硫氰基甲酸乙酯、异硫氰基甲酸甲酯、苯甲酰基异硫氰酸酯中的一种；异硫氰基类衍生物与中间体II的配比为0.8-3.0:1；所采用的有机溶剂可为醚类、酮类、卤代烷烃及其混合物；反应温度为回流温度。

4.根据权利要求书2或3所述的方法，其特征在于：中间体III的制备所述的异硫氰基类衍生物与中间体II的配比为1.0:1；所采用的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚和氯仿中的一种或其混合物。

5.根据权利要求书2所述的方法，其特征在于：亚胺的合成步骤所述的N,N-二甲基甲酰胺缩醛为N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二新戊基乙缩醛中的一种；使用的有机溶剂是醇类、醚类、酮类及其混合物。

6.根据权利要求书2或5所述的方法，其特征在于：亚胺的合成步骤使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。

7.根据权利要求书2所述的方法，其特征在于：噻唑环的合成步骤使用的有机溶剂为醇类、醚类、酮类及其混合物。

8.根据权利要求书2或7所述的方法，其特征在于：噻唑环的合成步骤使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。

9.根据权利要求书2所述的方法，其特征在于：噻唑环的合成步骤中间体V和中间体VI的比例为0.8-2.5:1。

10.根据权利要求书2或9所述的方法，其特征在于：噻唑环的合成步骤中间体V和中间体VI的比例为1.0:1。