CN106083821A - 一种3，5‑二取代‑吡嗪‑2‑甲酰胺化合物的合成方法 - Google Patents

一种3，5‑二取代‑吡嗪‑2‑甲酰胺化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3,5‑二取代‑吡嗪‑2‑甲酰胺化合物的合成方法，具体的说，是一种对参与癌细胞生长的FLT3‑Axl的受体酪氨酸激酶具有优异抑制活性的3,5‑二取代‑吡嗪‑2‑甲酰胺化合物的合成方法，其特征是包含以下步骤：将化合物5进行水解反应，即可；

Description

一种3，5-二取代-吡嗪-2-甲酰胺化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种3,5-二取代-吡嗪-2-甲酰胺化合物的合成方法，具体的说，是一种对参与癌细胞生长的FLT3(FMS样的酪氨酸激酶3，Fms-like tyrosine kinase)和Axl的一种受体酪氨酸激酶具有优异抑制活性的3,5-二取代-吡嗪-2-甲酰胺化合物的合成方法，本发明属于有机合成领域。
背景技术
急性髓细胞性白血病(Acute myeloid leukemia，AML)是髓系造血干/祖细胞恶性疾病。FLT3抑制剂能有效清除骨髓中原幼细胞，ITD和TKD是两种形式的FLT3突变，约30％的AML患者FLT3基因发生了内部重复序列突变，致使多种下游信号传导通路激活，并对DNA修复、细胞周期进程及抗凋亡蛋白水平等细胞功能产生影响，致白血病细胞对蒽环类药物产生耐药。
WO2010128659公开的3,5-二取代-吡嗪-2-甲酰胺化合物I(结构式如下式所示，英文名：Gilteritinib，化学名：6-乙基-3-((3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺，CAS：1254053-43-4)或其盐是参与癌细胞生长的FLT3-Axl受体酪氨酸激酶抑制剂。
Gilteritinib已证明对FLT3内部串联复制(ITD)及酪氨酸激酶结构域(TKD)有抑制活性，Gilteritinib作为FLT3-ITD以及FLT3-TKD突变的强力抑制剂，以FLT3-ITD和FLT3-TKD突变及Axl作为靶点，II期临床试验表明具有FLT3突变的患者能获益，总反应率57％(CRc 43％，PR 15％)，可潜在帮助避免出现目前FLT3-ITD抑制剂所观察到的获得性药物抵抗，并可以增加治疗持续时间。
对于Gilteritinib的合成，WO2010128659示出的操作方法如下式所示，需要将化合物I-1和化合物I-2的混合物在反应惰性的溶剂中或无溶剂条件下，高温150℃～200℃条件下 加热回流制备化合物I-3。由化合物I-3与化合物I-4反应制备化合物Gilteritinib时，需要更高的反应温度或采使用微波反应装置进行反应，且两步收率低于25％。综上所述，目前报道的化合物Gilteritinib的合成路线存在着反应条件苛刻、对反应设备要求较高、收率低等制约其放大生产的因素。工艺化生产中非常需要高效、简便的方法制备3,5-二取代-吡嗪-2-甲酰胺化合物。
发明人认真考察了3,5-二取代-吡嗪-2-甲酰胺化合物的结构特点，尝试在吡嗪2位引入腈基，并在吡嗪的3位和5位引入不同反应活性的溴与氯基团，发明人惊喜的发现，改变取代基后的反应物能以很温和的条件，在吡嗪3位及5位引入不同的侧链，最终将腈基水解，可以得到目标化合物。虽然本发明的步骤相对现有技术略有增加，但本发明方法避免了现有技术中反应温度高、反应条件苛刻的问题，反应总收率也大幅度提高，以下对本发明方法做具体说明。
发明内容
本发明的目的是提供一种3,5-二取代-吡嗪-2-甲酰胺化合物的合成方法，具体的说，是一种对参与癌细胞生长的FLT3-Axl受体酪氨酸激酶具有优异抑制活性的3,5-二取代-吡嗪-2-甲酰胺化合物的合成方法。
其中，R1为H、C1-C6的烷基、C1-C6的环烷基，优选为甲基、乙基；
R2为取代或非取代的C1-C6的环烷基、取代或非取代的五元或六元杂环，优选以下基团：
R3为氢、取代或非取代的C1-C6的烷基、取代或非取代的C1-C6的烷氧基，优选为氢、甲基、三氟甲基、甲氧基；
根据本发明的目的，提供式A所述化合物的合成方法，可用以下流程表示。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。
步骤1：化合物1与化合物2在碱性条件下，通过取代反应制备化合物3，
其中，R1、R2定义如前；
所述的取代反应的方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件，进一步的，所述反应的碱选自二异丙胺、三乙胺、吡啶等有机碱，所述碱与化合物1的摩尔比为3～1:1；所述化合物2与化合物1的摩尔比为1～1.1:1；所述反应使用的溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈或四氢呋喃中的一种或多种；所述反应温度为15～30℃；所述的反应时间以检测反应完成为止；
反应结束后，向反应体系中缓慢加入水，并保持室温搅拌3-16小时，大量固体粗品化合物3析出，化合物3可通过1,4-二氧六环/水体系中粉碎得到固体纯品化合物3；
式中所示的化合物1参考Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，19，(2009)，6524-6528中所给出的合成方法。
步骤2：化合物3与化合物4通过偶联反应制备化合物5，
其中，R1、R2、R3定义如前；
所述的交叉偶联反应的方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件，进一步的，所述的交叉偶联反应包含以下步骤：溶剂中，在碱性助剂的存在下，在钯催化剂和磷配体的作用下，化合物3和化合物4进行交叉偶联反应。所述反应的钯催化剂选自四(三苯基膦)钯、三(双亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等其他钯试剂；所述反应的磷配体选自三苯基膦、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽等常用膦配体；所述钯催化剂、磷配体与化合物3的摩尔比为0.05～0.1:0.1～0.2:1；所述化合物4与化合物3的摩尔比为1～1.1:1；所述反应温度为65～90℃；所述的反应时间以检测反应完成为止；
反应结束后降至室温，过滤固体不溶物，并用甲醇洗涤滤饼，合并所得有机相浓缩得到粗品化合物5，将粗品化合物分散至1N的磷酸水溶液中室温搅拌3-6小时，加入氯仿萃取，分层后，水相中加入1N氢氧化钠水溶液调节pH至9，加入二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥、浓缩后，在乙酸乙酯中粉碎得到固体纯品化合物5。
步骤3：化合物5水解制备化合物A，
其中，R1、R2、R3定义如前；
所述的水解反应的方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件，进一步的，所述水解反应条件为，碱性条件下，溶剂中，双氧水作用下反应。所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱，所述碱与化合物5的摩尔比为2～5:1；所述反应体系所使用的双氧水为30％市售双氧水，所述双氧水与化合物5的摩尔比0～4:1；所述反应温度为15～35℃；所述反应使用的溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、DMF、DMAC、DMSO或上述溶剂的任意组合；所述的反应时间以检测反应完成为止；
反应结束后，将反应液加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥有机相，过滤浓缩得到粗品固体化合物A，得到的粗品A可通过异丙醇-水体系进行重结晶制备纯品化合物A，结晶母液可浓缩后进行二次结晶制备纯品固体化合物A。
本发明方法的优点主要在于
1)较现有技术，改变化合物A的制备方法，改变吡嗪2位甲酰胺的引入方法，并且利用3位溴与5位氯的活性差别，改变吡嗪3位及5位侧链的引入方法，本发明公开的 合成方法避免了现有技术中反应温度高、反应条件苛刻的问题；
2)较现有技术，新路线反应条件温和，反应操作简单，后处理简便，粗品化合物3、化合物5及化合物A均可在简单的萃取、洗涤、干燥、浓缩后，在有机溶剂中粉碎纯化，简化后处理的同时，节约了资源，降低了成本。
3)较现有技术，提高了化合物A的收率，三步反应收率高达60％。
本方法是一条全新的可工业化的合成路线。同时，该路线对开发新的3,5-二取代-吡嗪-2-甲酰胺化合物具有很好的方法学意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20～35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMDChemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷，DMSO表示二甲基亚砜，DMAC表示N,N-二甲基乙酰胺，EA表示乙酸乙酯，DIEA表示N,N-二异丙基乙胺，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺。
实施例1：化合物8的制备
将化合物6(60g，243mmol)和化合物7(33.5g，243mmol)分散于1,4-二氧六环(1.2L)中，加入DIEA(62.7g，486mmol)后，室温搅拌过夜。TLC检测反应完成后，向反应体系中缓慢加入水(2.4L)并保持室温搅拌4h。将析出的固体过滤后，在1,4-二氧六环—水 (1:1，500ml)中粉碎后过滤，得到淡黄色固体纯品化合物8(65.7g，收率87％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ4.30-4.20(m,1H),.4.02-3.97(m,2H),3.60-3.48(m,2H),2.68-2.58(m,2H),1.95-1.87(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.30-1.21(t,3H).
实施例2：化合物10的制备
将上步所得化合物8(40g，128mmol)分散在1,4-二氧六环(800ml)中，向反应体系中加入化合物9(39.1g，128mmol)，醋酸钯(2.9g，12.8mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(14.8g，25.6mmol)和碳酸钾(26.4g，192mmol))，惰性气体置换后，将反应体系90℃搅拌过夜。TLC检测反应完成后，将反应体系降至室温，并分散至甲醇(1.5L)中，过滤，并用甲醇(300ml×3)洗涤滤饼，合并有机相，减压浓缩后加入1N磷酸溶液(500ml)，室温搅拌6小时，加入氯仿萃取(100ml×3)，水相中缓慢加入1N氢氧化钠水溶液，调节pH值至9，加入二氯甲烷(1L×4)萃取，合并有机相，干燥后浓缩，将所得粗产品在乙酸乙酯中粉碎，过滤干燥得到淡黄色固体化合物10(55.0g，收率80％)。
实施例3：化合物11的制备
将化合物10(20g，27mmol)分散至DMSO(100mL)/乙醇(200mL)的混合溶液，加入4N氢氧化钠(34mL，136mmol)后，缓慢加入30％双氧水(14.2mL，150mmol)，保持温度小于20℃。滴加完毕后升至室温继续搅拌3小时。LCMS检测反应完成后，将反应体系用水(600mL)稀释，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到粗品化合物11，将粗品化合物在异丙醇/水(1:1,80mL)体系中重结晶得到淡黄色纯品固体化合物11(17.7g，收率:85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.02(s,1H),7.54(m,1H),7.29-7.24(m,2H),7.03-7.00(m,1H),6.84-6.78(m,2H),4.11(m,1H),3.87-3.96(m,2H),3.81(s,3H),3.19-3.45(m,4H),2.18-2.63(m,13H),2.14(s,3H),1.73-1.90(m,4H),1.44-1.72(m,4H),1.19(t,3H,J＝7.4Hz).
实施例4：化合物13的制备
将化合物12(20g，86mmol)分散于THF(400ml)中，加入反式对氨基环己醇(10.9g，95mmol)及三乙胺(14ml)，35℃搅拌过夜。TLC检测反应完成后，向反应体系中缓慢加入水(800L)并保持室温搅拌8h。将析出的固体过滤后，在1,4-二氧六环—水(1:1，150ml)中粉碎后过滤，得到淡黄色固体纯品化合物13(24.1g，收率90％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ4.42(m,1H),4.30-4.20(m,1H),.4.00(s,3H),1.95-1.87(m,4H),1.76-1.64(m,4H).
实施例5：化合物14的制备
将上步所得化合物13(10g，32mmol)分散在1,4-二氧六环(200ml)中，向反应体系中加入化合物9(10.7g,35.2mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.9g,1.6mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(1.5g,3.2mmol)和碳酸铯(15.6g,48mmol))，惰性气体置换后，将反应体系65℃搅拌过夜。TLC检测反应完成后，将反应体系降至室温，并分散至甲醇(300mL)中，过滤，并用甲醇(50ml×3)洗涤滤饼，合并有机相，减压浓缩后加入1N磷酸溶液(150ml)，室温搅拌6小时，加入氯仿萃取(50ml×3)，水相中缓慢加入1N氢氧化钠水溶液，调节pH值至9，加入二氯甲烷(250L×4)萃取，合并有机相，干燥后浓缩，将所得粗产品在乙酸乙酯中粉碎，过滤干燥得到淡黄色固体化合物14(12.8g，收率75％)。
实施例6：化合物15的制备
将化合物14(10g，18.7mmol)分散至DMF(200mL)中，加入4N氢氧化钾(14mL，56mmol)后，缓慢加入30％双氧水(3.5mL，37.4mmol)，保持温度小于20℃。滴加完毕后升至室温继续搅拌4小时。LCMS检测反应完成后，将反应体系用水(400mL)稀释，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到粗品化合物15，将粗品化合物在异丙醇/水(1:1,80mL)体系中重结晶得到淡黄色纯品固体化合物15(8.2g，收率:80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.80(s,1H),7.56-7.43(m,2H),6.84-6.90(m,2H),6.70(s,1H),5.12(s,1H),4.52(d,1H),3.92-4.04(m,1H),3.85(s,3H),3.66-3.76(m,1H),2.32-2.74(m,16H),2.30(s,3H),2.26-2.02(m,4H),1.94-1.30(m,8H).
实施例7化合物8的制备
将化合物6(10g，40.5mmol)、化合物7(5.08g，36.9mmol)、吡啶(8.76g，110.7mmol)以二氯甲烷(200ml)为溶剂，参照实施例1相同的方法和操作，制备得到黄色固体纯品化合物8(10.2g，收率89％)。
实施例8化合物17的制备
将制备得到的黄色固体纯品化合物8(10g，32.1mmol)分散在1,4-二氧六环(200ml)中，向反应体系中加入化合物16(9.25g，33.7mmol)，醋酸钯(577mg，2.57mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.97g，5.14mmol)和碳酸铯(20.9g，64.2mmol))，惰性气体置换后，将反应体系80℃搅拌过夜。参照实施例2相同的后处理操作，得到淡黄色固体化合物17(12.3g，收率76％)。
实施例9化合物18的制备
将化合物17(12.3g，24.4mmol)分散至DMSO(100mL)/甲醇(100mL)的混合溶液，加入4N氢氧化钾(12.2mL，48.8mmol)后，缓慢加入30％双氧水(2.5mL)，参照实施例3相同的后处理操作，得到淡黄色纯品固体化合物18(9.5g，收率74％)。其核磁数据与专利US201240968A1中的报道一致。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种3,5-二取代-吡嗪-2-甲酰胺化合物A的合成方法，其特征是包含以下步骤：将化合物5进行水解反应，即可；
其中R1为H、C1-C6的烷基、C1-C6的环烷基；R2为取代或非取代的C1-C6的环烷基、取代或非取代的五元或六元杂环；R3为氢、取代或非取代的C1-C6的烷基、取代或非取代的C1-C6的烷氧基。
2.如权利要求1所述一种3,5-二取代-吡嗪-2-甲酰胺化合物A的合成方法，其特征是，所述水解反应条件为，碱性条件下，溶剂中，双氧水作用下反应。
3.如权利要求2所述一种3,5-二取代-吡嗪-2-甲酰胺化合物A的合成方法，其特征是，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱，所述碱与化合物5的摩尔比为2～5:1；所述反应体系所使用的双氧水为30％市售双氧水，所述双氧水与化合物5的摩尔比0～4:1；所述反应使用的溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、DMF、DMAC、DMSO或上述溶剂的任意组合。
4.如权利要求1所述一种3,5-二取代-吡嗪-2-甲酰胺化合物A的合成方法，其特征是，所述化合物5由下列方法制得：将化合物3与化合物4进行交叉偶联反应，即可；
其中R1、R2和R3定义如权利要求1所述。
5.如权利要求4所述一种3,5-二取代-吡嗪-2-甲酰胺化合物A的合成方法，其特征是，所述的交叉偶联反应包含以下步骤：溶剂中，在碱性助剂的存在下，在钯催化剂和磷配体的作用下，将化合物3和4进行交叉偶联反应。
6.如权利要求5所述一种3,5-二取代-吡嗪-2-甲酰胺化合物A的合成方法，其特征是，所述反应的钯催化剂选自四(三苯基膦)钯、三(双亚苄基丙酮)二钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；所述磷配体选自三苯基膦、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；所述钯催化剂、磷配体与化合物3的摩尔比为0.05～0.1： 0.1～0.2：1；所述化合物4与化合物3的摩尔比为1～1.1：1；所述反应温度为65～90℃。
7.如权利要求4-6所述一种3,5-二取代-吡嗪-2-甲酰胺化合物A的合成方法，其特征是，所述化合物3由下列方法制得：化合物1与化合物2在碱性条件下，进行取代反应，即可；
其中R1、R2定义如权利要求1所述。
8.如权利要求7所述一种3,5-二取代-吡嗪-2-甲酰胺化合物A的合成方法，其特征是，所述反应的碱选自二异丙胺、三乙胺、吡啶等有机碱，所述碱与化合物1的摩尔比为3～1：1；所述化合物2与化合物1的摩尔比为1～1.1：1；所述反应使用的溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈或四氢呋喃中的一种或多种。
9.如权利要求1所述一种3,5-二取代-吡嗪-2-甲酰胺化合物A，其特征是，所述R1选自甲基、乙基；所述R3选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基；所述R2选自以下基团，
。
10.其中R1，R2和R3依次不同时为乙基、四氢吡喃-4-基和3-甲氧基。
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